CN101486665B - 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法 - Google Patents

阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备阿戈美拉汀的一种中间体化合物的制备方法。本发明通过将(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯氨解直接得到阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺，反应收率高，使用的试剂低成本，反应条件也比较温和，操作安全，可控性好。另外，整个反应过程中没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求，非常适于工业化的生产应用。

Description

阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，其结构式如下：
Figure G2009100469367D00011
阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
式(VII)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺，在欧洲专利说明书EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法：以7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(V)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得化合物(I)，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(II)。如下式所示：
Figure G2009100469367D00021
但上述方法存在一些缺陷：
(1)用了5步合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)，平均收率小。
(2)在转化为工业规模时，发现难以实施该反应，主要是由第一步的再现性问题导致的，第一步包括7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯。同时该步骤需要用苯做溶剂，考虑到环境因素，不符合工业化生产的要求。
(3)(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且在皂化后得到混合物，难以纯化得到纯的产品(V)。
考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对环保且可工业化生产的方法合成阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺是很重要的。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(式VII)的制备方法，该方法只需一步反应，收率高，且反应条件温和，也不会涉及到毒性很大的试剂和溶剂等。
阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)的制备方法，该方法是在无水条件下，将化合物A氨解得到目标产物
Figure G2009100469367D00031
其中R为羧基保护基。
上述的羧基保护基R优选苄基、对硝基苄基(PNB)、叔丁基、甲基或乙基，最优选的是甲基或乙基。
反应所用的有机溶剂没有特别限制，可选常用的有机溶剂，如二氧六环、四氢呋喃、乙腈以及醇类溶剂等，优选醇类溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。所述有机溶剂的用量一般在10～50ml/g化合物A。反应时间以检测反应物消耗完为止，一般需要3～24h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应所得产品收率高，一般稳定在95％以上；纯度较高，适合于工业化生产。
式A化合物除现有技术的方法制得外，还可以通过将式B化合物氧化，一步反应得到：
Figure G2009100469367D00032
所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌(DDQ)，氧化剂的使用量较佳的为化合物B摩尔量的1～3倍，更佳的为1～1.3倍。反应温度较佳的为30～150℃，更佳的为50～100℃。反应时间以检测反应物消耗完为止，一般在30分钟～12小时。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应收率较高，一般稳定在90％左右；所得产品纯度也较高，适合应用于工业化生产。
本发明所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。
本发明的有益效果：现有技术欧洲专利EP0447285需要5步反应，总收率低，并且有多步反应不稳定。另外在某些反应中还使用了毒性很大的试剂和溶剂，反应条件也比较苛刻，成本高。而本发明使用(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯等到2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺只用了一步反应，且反应收率很高。使用的试剂低成本，反应条件也比较温和，操作安全，可控性好。另外，整个反应过程中没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求。总之本发明方法相比现有技术节约了成本低，非常适于工业化的生产应用。
具体实施方式
实施例1：
Figure G2009100469367D00041
将化合物B1(50g)，二氯二氰基苯醌(DDQ)(105g)溶于冰醋酸(200ml)中，80℃下加热反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。蒸发除去醋酸得到目标产物。产率：89％。
实施例2：
Figure G2009100469367D00051
将化合物B2(50g)，DDQ(105g)溶于冰醋酸(200ml)中，升温至80℃反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓缩，除去醋酸得到目标产物。产率：88％。
实施例3：
Figure G2009100469367D00052
将化合物B3(5g)，DDQ(10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升温至80℃反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓缩，除去醋酸得到目标产物。产率：84％。
实施例4
Figure G2009100469367D00053
将化合物B3(5g)，DDQ(10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升温至80℃反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓缩，除去醋酸得到目标产物。产率：87％。
实施例5
Figure G2009100469367D00054
将化合物A1(4.6g)溶于乙醇(300ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当全部起始底物消失后，减压浓缩去除溶剂，然后在乙醇中重结晶得到最终产物。产率96％。
实施例6
Figure G2009100469367D00061
将化合物A2(50g)溶于甲醇(300ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当全部起始底物消失后，蒸发除去溶剂，然后在乙醇中重结晶得到标题产物。产率：94％。
实施例7：
Figure G2009100469367D00062
将化合物A3(5g)溶于甲醇(30ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当全部起始底物消失后，蒸发除去溶剂，然后在乙醇中重结晶得到标题产物。产率：90％。
实施例8
Figure G2009100469367D00063
将化合物A4(5g)溶于甲醇(30ml)中，向反应体系中通入纯氨气。当全部起始底物消失后，蒸发除去溶剂，然后在乙醇中重结晶得到标题产物。产率：89％。

Claims (6)

1.2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法，该方法是：
1)将式B化合物氧化得到化合物A
Figure FSB00000968011300011
2)在无水条件下，将化合物A氨解
其中R为羧基保护基。
2.如权利要求1所述的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：
R为苄基、对硝基苄基、叔丁基、甲基或乙基。
3.如权利要求2所述的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：
R为甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：
步骤2)所说的无水条件是指在有机溶剂甲醇、乙醇或异丙醇条件下。
5.如权利要求1所述的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：
步骤1)氧化反应所使用的氧化剂为二氯二氰基苯醌。
6.如权利要求5所述的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：
氧化剂的使用量为化合物B摩尔量的1～3倍。
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