CN101538201B - 阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法 - Google Patents

阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯类化合物的制备方法。本发明的方法操作简单，将化合物(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸酯一步氧化反应即可制得阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯，具有高选择性，所得产品收率高，一般收率稳定在90％左右，纯度也较高。所用的反应试剂低廉，没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求，非常适于于工业化生产应用。

Description

阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及制备阿戈美拉汀的一种中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，其结构式如下：
Figure G2009100469352D00011
阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
式(V)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体。在欧洲专利说明书EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法：以7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(V)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得化合物(I)，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(II)。如下式所示：
Figure G2009100469352D00021
文献中式(V)的合成方法，如下式：
Figure G2009100469352D00022
第一步的缩合反应在转化为工业规模时，发现难以实施。第一步包括7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯。此缩合反应得到了异构体混合物，其中外型(exo)占大部分，而内型(endo)占小部分，得到的混合物随后需要剧烈的芳构化条件，并导致反应收率低下，重现性差。(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且在皂化后得到混合物，难以纯化得到纯的产品(V)，不适合工业化生产。
同时该步骤需要用苯做溶剂，不符合环保要求。
考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对环保且可工业化生产的方法合成阿戈美拉汀的重要中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯类化合物化合物(A)是很重要的。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(结构式如下式A的化合物)的制备方法，该方法反应路线短，收率高，且反应条件温和，不会涉及到毒性很大的试剂和溶剂等。
阿戈美拉汀的中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法，该方法是将式B化合物氧化：
Figure G2009100469352D00031
其中R为羧基保护基。
上述的羧基保护基R优选苄基、对硝基苄基(PNB)、叔丁基、甲基或乙基，最优选的是甲基或乙基。
所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌(DDQ)，氧化剂的使用量较佳的为化合物B摩尔量的1～3倍，更佳的为1～1.3倍。反应所使用的有机溶剂没有特别限制，只要能够溶解反应原料即可，如常用的二氧六环、四氢呋喃、乙腈、冰醋酸等都是可行的，优选四氢呋喃和冰醋酸的混合溶剂、乙腈和冰醋酸的混合溶剂以及冰醋酸。有机溶剂的用量一般在10～50ml/g化合物B。反应温度较佳的为30～150℃，更佳的为50～100℃。反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为30分钟～12小时。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应收率较高，一般稳定在90％左右；所得产品纯度也较高，适合应用于工业化生产。
本发明的有益效果：本发明的方法操作简单，使用(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸酯一步反应即可制得阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯，具有高选择性，所得产品收率高，一般收率稳定在90％左右，纯度也较高。所用的反应试剂低廉，没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求，总之非常适于于工业化生产应用。
具体实施方式
实施例1：
Figure G2009100469352D00041
将化合物B1(50g)，二氯二氰基苯醌(DDQ)(105g)溶于冰醋酸(200ml)中，80℃下加热反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。蒸发除去醋酸得到目标产物。产率：89％。
实施例2：
Figure G2009100469352D00042
将化合物B2(50g)，DDQ(105g)溶于冰醋酸(200ml)中，升温至80℃反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓缩，除去醋酸得到目标产物。产率：88％。
实施例3：
将化合物B3(5g)，DDQ(10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升温至80℃反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓缩，除去醋酸得到目标产物。产率：84％。
实施例4
Figure G2009100469352D00052
将化合物B3(5g)，DDQ(10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升温至80℃反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓缩，除去醋酸得到目标产物。产率：87％。

Claims (4)

1.(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法，该方法是将式B化合物氧化，所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌，使用的有机溶剂为四氢呋喃和冰醋酸的混合溶剂、乙腈和冰醋酸的混合溶剂或冰醋酸：
Figure FSB00000924254100011
其中R为羧基保护基。
2.如权利要求1所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于：
R为苄基、对硝基苄基、叔丁基、甲基或乙基。
3.如权利要求2所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于：
R为甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于：
氧化剂的使用量较佳的为化合物B摩尔量的1～3倍。
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I.RobertSilvermanetal..Methoxybenzo[a]pyrene4 5-Oxides Labeled with Carbon-13: Electronic Effects in the NIH Shift.《The Journal or Organic Chemistry》.1985

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