CN102105438A - 取代的4-氨基-嘧啶类化合物的新型合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产式IV化合物的方法，其中R1是氨基保护基团，R2是氢或C1-10烷基，该方法包括：a)使式Ia化合物与铵盐NH4 +X-在溶剂中进行反应，得到式II化合物，其中M+是阳离子，优选地选自由Li+、Na+、K+、1/2Mg2+和1/2Zn2+组成的组，X-是阴离子，优选地选自由氯离子、溴离子、硫酸根和乙酸根组成的组；b)使式II化合物与腈R2-CN在碱的存在下进行反应，得到式IV化合物。本发明还涉及式II化合物及其用于生产维生素B1的用途。

Description

取代的4-氨基-嘧啶类化合物的新型合成方法
本发明涉及N-取代的N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)胺(特别是N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)甲酰胺)向取代的4-氨基-嘧啶的直接转换。具体地，本发明涉及通过N-取代的N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)胺(特别是N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)甲酰胺)和诸如乙腈的烷基腈的环化反应来制备2-烷基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶(特别是制备2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶)的新型反应。
4-氨基-嘧啶类化合物的重要性
4-氨基-嘧啶类化合物及其氨基取代的衍生物是多种抗生素、除草剂和维生素B1的结构单元。
例如，安普罗铵(Amprolium，以商品名CORID
Figure BPA00001306983000011
销售，一种硫胺类似物)竞争性地抑制硫胺的活性转运。双孢子球菌(coccidia)对这种抑制作用的敏感性是其宿主的50倍。它能预防暴露的牛中的双孢子球菌感染，并且在发病时起到临床治疗的作用。通过在小肠内阻止双孢子球菌，CORID
Figure BPA00001306983000012
可以预防在大肠内的更危险的球虫病(coccidiosis)。
Figure BPA00001306983000013
4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的重要性
4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是维生素B1的合成中的重要中间体。维生素B1(硫胺)主要以盐酸盐(1)和硝酸盐的形式使用。
Figure BPA00001306983000021
它在自然界中分布广泛，例如在麦芽中为2.05mg/100g，在大豆中为1.3mg/100g。人类的维生素B1缺乏与脚气病、碳水化合物失调、神经系统的有害效应等相关。人需要每kg体重20-30μg的维生素B1，这对应于每天0.3-1.5mg的允许摄入量。因为从天然来源中萃取硫胺在经济上不合算，所以它必须用化学方法来合成。维生素B1的工业生产始于1937年，由瑞士的Hoffmann-La Roche和美国的Merck进行。硫胺的商业可得形式是其盐酸盐和一硝酸盐。
4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是包含噻唑和嘧啶环的硫胺合成中的关键中间体。硫胺合成中的重要步骤是从4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶和3-氯-5-羟基戊-2-酮(3-巯基酮或对应的乙酸酯)实现嘧啶的合成以及随后的与嘧啶基元连接的噻唑环的形成。已经公开了合成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的多种方法。其构建单元基于C2-单元(例如乙脒)和C1-单元(通常来自CO)。作为C3-单元的丙烯腈可以作为合成的较便宜的起始原料。
现有技术
JP 39022009和JP 39022010公开了通过甲脒盐酸盐与钠和乙醇反应释放出脒然后与2-(乙氧基甲氧基甲基)-3-乙氧基丙腈加成来合成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶。这个方法不是很好，因为它需要额外的反应步骤，即甲脒从盐酸盐的释放和烯醇乙醚的合成。
超过7个步骤的UBE-Takeda方法(EP-A 055 108；EP-A 279 556；DE-A 33 03 815；EP-A 124 780；EP-A 290 888；DE-A 32 22 519)在第一个步骤中包括丙烯腈转化为氰基乙醛-二甲基乙缩醛。这个步骤非常复杂并且需要仔细研究，因为亚硝酸甲酯对丙烯腈的氧化导致含氮气体的形成，这种气体必须重新被氧化成亚硝酸盐(EP-A 055 108)。
超过5个步骤的UBE方法(DE-A 32 18 068，JP 58 065 262)需要两个当量的乙脒盐酸盐。乙脒盐酸盐非常昂贵，因此使用两个当量的乙脒盐酸盐作为起始原料是不利的。
源自BASF的五步法(EP-A 172 515)使用邻氯苯胺来合成对应的烯胺。邻氯苯胺被怀疑可能致癌。烯胺用于后面的步骤与乙脒环化。在形成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶之后，必须使用复杂的方法来分离和循环使用邻氯苯胺。
DE-A 34 31 270公开了与EP-A 172 515相同的技术，特别是使用邻氯苯胺作为胺，其具有强致癌性，并且在最终产物维生素B1中发现了痕量的邻氯苯胺。
在氨的存在下丙烯腈与氨基丙腈(APN)反应。APN是一种在商业上令人感兴趣的中间体，例如它是维生素B1的合成以及泛酸钙的合成中的有用的起始原料(见反应式1)。
这种方法的关键步骤是α-甲酰-β-甲酰氨基丙腈钠盐衍生物与乙脒的环化。这些衍生物可以是例如α-甲酰-β-甲酰氨基丙腈钠盐的烯胺、乙酸酯或甲基烯醇醚(参见例如EP-A 001 760，DE-A 28 18 156，DE-A 23 23 845)。为了进行α-甲酰-β-甲酰氨基丙腈钠盐衍生物与乙脒之间的环化反应，乙脒必须从其盐酸盐中释放出来。为了进行这种方法，商业可得的乙脒盐酸盐必须用一当量的碱(通常使用甲醇钠)进行中和，得到不稳定的游离乙脒碱和一当量的盐废料。乙脒盐酸盐的合成是高度腐蚀性的，并且乙脒本身也是非常昂贵的。因此，这种方法的缺点包括：盐的形成、使用碱的额外成本、包含后处理(例如盐的过滤)的额外反应步骤等。这种胺作为辅助化学试剂，一旦与乙脒反应后就被释放出来，并且可以回收；但是已经发现了伴随着胺的最终产物的损失和污染。
专利申请DE-A 35 11 273公开了α-甲酰-β-甲酰氨基丙腈钠盐与乙脒盐酸盐的直接环化，既不需要对任何上述起始原料进行衍生化，也不需要从其盐酸盐中释放出乙脒：
这个方法包括使最低纯度为92％的α-甲酰-β-甲酰氨基丙腈钠盐与乙脒盐酸盐在例如异丙醇、甲基异丁基甲醇、开链或环化醚的溶剂中回流4至6小时，得到2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶，随后水解得到4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶。报告的产率为57％。然而不幸的是，在报道的条件下得不到所报道的产率。在报道的条件下所能获得的最高产率实际上是35％。
DE-A 35 11 273中公开的方法用于工业规模的应用时的主要缺点是较差的产率和起始原料必须具有92％的最低纯度，这种较差的产率使得该方法在经济上不具有吸引力。此外，仅能使用乙脒的盐酸盐。
J.Heterocyclic Chem.1982，19，493-496公开了通过例如丙腈、苯甲腈或对-氯苯甲腈与3-氨基巴豆腈在氢氧化四甲基铵五水合物或氢氧化钾的存在下进行反应来合成2-取代的4-氨基-6-甲基嘧啶类化合物。
因此，本发明的一个目的是提供一种获得4-氨基-5-氨基甲基-2-烷基嘧啶(式V化合物，特别是4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶)的新方法，
Figure BPA00001306983000042
该方法应在产率方面有显著改善，并且最优选地不需要使用诸如硫酸二甲酯或邻氯苯胺之类的高度有毒试剂。
因此，本发明涉及一种生产式IV化合物的方法
Figure BPA00001306983000051
其中R1是氨基保护基团，R2是氢或C1-10烷基；该方法包括：
a)使式Ia化合物(其中M+是阳离子)
Figure BPA00001306983000052
与铵盐NH4 +X-(其中X-是阴离子)在溶剂中进行反应，得到式II化合物；
Figure BPA00001306983000053
b)使式II化合物与腈R2-CN(式III化合物)在碱的存在下进行反应，得到式IV化合物。
R1是氨基保护基团。此类基团是本领域技术人员公知的。此类基团的例子是Boc(＝叔丁氧羰基)、Cbz(＝苄氧羰基)、烯丙基氧基、苄基和CH2C6H2(OMe)3(三甲氧基苯基亚甲基)以及酰胺基(R1＝C(O)R4，其中R4为氢或直链或支链C1-4烷基)。取代基R4优选为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选地R4为氢或甲基，最优选地R4为氢。
优选地，R1为甲酰基或乙酰基，更优选地R1为甲酰基。
对于R2：所述烷基可以是直链或支链或环化的，优选地所述C1-10烷基是线性的(C1-10烷基)或支化的(C3-10烷基)。优选地，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基或异戊二烯基；更优选地，R2是甲基、异丙基或异戊二烯基；更优选地，R2是甲基。
阳离子M+优选地选自由Li+、Na+、K+、1/2Mg2+和1/2Zn2+组成的组。
式Ia化合物可以使用本领域技术人员已知的任何方法来制备，例如由氨与丙烯腈的加成来制备氨基丙腈，然后用甲酸甲酯和甲醇钠进行甲酰化，如EP-A 205 131和DE-A 2323845所述。
阴离子X-优选地选自由氯离子、溴离子、硫酸根、乙酸根、草酸根、HPO4 2-组成的组，更优选地X-是氯离子，即氯化铵与式Ia化合物反应得到式II化合物。
步骤a)
步骤a)中使用的溶剂并不关键。合适的溶剂例如是醇类(例如甲醇、2-丙醇和1-丁醇)、芳香烃(例如甲苯)、酯类(例如乙酸乙酯)、醚类(例如二乙基醚和四氢呋喃)、腈类(例如乙腈)。溶剂的量也不是关键性的。反应通常在式Ia的烯醇化物在溶剂中的悬浮液中进行，其中起始的烯醇化物的浓度在10-50重量％之间，这个浓度基于悬浮液的总重计算。
优选地使用步骤b)中的腈R2-C≡N(例如乙腈)作为溶剂。为了制备维生素B1，优选使用乙腈作为溶剂。
优选的溶剂混合物的例子是2-丙醇和甲苯的混合物，其体积比在100∶0到0∶100之间；优选的体积比为(80至50)∶(20至50)，特别优选的体积比是从65到35。
进行反应的温度不应超过120℃，因为烯醇化物在120℃以上开始分解。如果烯醇化物的分解温度更低，则反应温度也要相应地降低。优选的温度在60到90℃之间，更优选在70到85℃之间。
反应可以在大气压下进行，也可以在5bar N2的压力下或5bar NH3的压力下进行。
起始原料的摩尔比，即铵盐NH4 +X-与式Ia的烯醇化物的摩尔比，可以在0.9∶1至2.4∶1之间变动。在NH4 +X-与式Ia的烯醇化物的摩尔比为1.3∶1时获得了最好的结果。
不必为了总转换率(total turnover)而去除生成的水。
反应持续时间在30分钟到20小时之间，优选在3到7小时之间，这取决于所用的起始原料的量。
起始原料可以以任何顺序加入到反应容器中。
根据本发明，较佳的是按照如下调整步骤a)的反应条件：
■反应温度在40到120℃之间，优选在60到90℃之间，更优选在70到85℃之间；
■压力在1到5bar之间，优选在1到2bar之间；
■反应时间在0.5到20小时之间，优选在2到10小时之间，更优选在3到7小时之间，最优选在3到5小时之间；
■在保护气氛下进行。
步骤b)
可以成功地使用纯度在75至99％之间的式II化合物。
如果式IV化合物被用于合成Grewe二胺，那么在使用安普罗铵丙腈(R2＝丙基)的情况下，使用乙腈(即R2＝甲基)。
优选地，在步骤a)中已经使用了腈作为溶剂。因此，不必去除步骤a)已在其中进行的溶剂，这说明执行完步骤a)后，仅需要加入碱。
对于碱来说，任何本领域技术人员已知的碱都可以使用。通常，对应的酸的pKa＞9的碱是合适的。合适的碱的例子是氢氧化物，例如碱金属氢氧化物(特别是氢氧化钾和氢氧化钠)和伪碱金属氢氧化物；碱金属氢化物(如NaH)和碱金属醇化物(如甲醇钠和叔丁醇钾)。氢氧化物可以固体形式使用，也可以醇溶液形式使用。也可以使用氢氧化物的水溶液，这说明该反应体系可以容忍一定量的水。只有≥10重量％(基于反应体系的总重)的水含量才需要避免
如果也使用腈作为溶剂，那么腈可以相对于式II化合物过量使用。或者它可以相对于式II化合物以化学计量量使用。优选地，相对于式II化合物，使用至少1.5摩尔当量的腈。
碱可以以催化量使用。相对于所用的式II化合物，通常碱的用量最多为1当量(优选0.01-1当量)。优选地，基于所用的式II化合物的量，使用约0.2mol％的碱。
步骤b)可以在30到120℃之间的温度下进行，更优选地步骤b)可以在35到60℃之间的温度下进行，甚至更优选地步骤b)可以在40到50℃之间的温度下进行，最优选地步骤b)可以在40到45℃之间的温度下进行(最佳温度：42℃)。
起始原料可以以任何顺序加入到反应容器中。
根据本发明，较佳的是按照如下调整步骤b)的反应条件：
■反应温度在10到120℃之间，优选在20到85℃之间，更优选在40到45℃之间；
■压力在0.5到5bar之间，优选在1到3bar之间；
■反应时间在0.5到20小时之间，优选在2到18小时之间，更优选在7到15小时之间；
■在保护气氛下进行。
式II化合物，尤其是R1为甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基的那些，是新型化合物且迄今为止未被表征。优选的是R1为甲酰基或乙酰基的式II化合物，更优选的是R1为甲酰基的式II化合物。
因此，本发明涉及反式-N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)甲酰胺、顺式-N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)甲酰胺及其任意混合物，也涉及反式-N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)乙酰胺、顺式-N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)乙酰胺及其任意混合物，还涉及式IIa化合物(反式-1-N(叔丁氧羰基)-3-氨基-2-氰基烯丙基胺)、式IIb化合物(顺式-1-N(叔丁氧羰基)-3-氨基-2-氰基烯丙基胺)和式IIc化合物(式IIa化合物和式IIb化合物的任意混合物)。
因为式II化合物(尤其是R1＝甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基的那些)是新型化合物，所以它们的制备方法也是新的。因此，本发明还涉及制备式II化合物的方法
Figure BPA00001306983000092
其中R1是氨基保护基团(具有上文的定义和优选级)，所述方法包括使式Ia化合物(其中M+是阳离子，且具有上文的定义和优选级)，
Figure BPA00001306983000093
与铵盐NH4 +X-(其中X-是阴离子，且具有上文的定义和优选级)在溶剂中进行反应，得到式II化合物。
上面已经公开了该反应的优选方面和优选条件。
本发明的另一个实施方式是式IVa化合物在制备维生素B1的方法中作为中间体的用途，
Figure BPA00001306983000101
其中R1是氨基保护基团，R2是甲基，该式IVa化合物优选地按照本发明的方法获得。
本发明的另一个目的是式II化合物在制备维生素B1的方法中作为中间体的用途
Figure BPA00001306983000102
其中R1是氨基保护基团(具有上文的定义和优选级)，该式II化合物优选地按照本发明的方法获得。
另外，本发明的一个实施方式是生产Grewe二胺(GDA；5-氨基甲基-2-甲基-嘧啶-4-基-胺)的方法，其中氨基保护基团R1从式IVa化合物中被去除。
本发明还包括生产Grewe二胺的方法，其中式IV化合物(R1＝甲酰基或乙酰基，且R2＝甲基)被水解。水解可以在碱(例如氢氧化物)和离子交换剂的存在下进行，例如如WO 2007/104 442、WO 2006/079 504和DE-A 35 11 273所描述的。
所获得的GDA例如可以进一步与二硫化碳和3-氯-5-乙酰氧戊-2-酮或其他氯酮衍生物(例如3-氯-5-羟基戊-2-酮、3-巯基-5-羟基戊-2-酮或3-巯基-5-乙酰氧戊-2-酮或其任意混合物)反应，形成式VI化合物
Figure BPA00001306983000111
其中R3是C1-4-烷酰基，优选是乙酰基(参见例如G.Moine和H-P.Hohmann在Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，Vol.A 27，1996，515-517中的文章及其引用的参考文献)。
因此，这样的生产式VI化合物的方法也是本发明的一部分。
式VI化合物然后可以进一步与酸反应，形成式VII化合物
(参见例如G.Moine和H-P.Hohmann在Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，Vol.A 27，1996，515-517中的文章及其引用的参考文献)。
因此，这样的生产式VII化合物的方法也是本发明的一部分。
式VII化合物然后可以进一步被氧化(优选使用H2O2来氧化)，得到式VIII的维生素B1
Figure BPA00001306983000113
(参见例如G.Moine和H-P.Hohmann在Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，Vol.A 27，1996，515-517中的文章及其引用的参考文献)。
因此，本发明包括生产维生素B1的方法，其中从式IVa化合物
Figure BPA00001306983000121
去除氨基保护基团R1从而获得Grewe二胺，由此获得的Grewe二胺进一步反应得到式VII化合物(优选按照上文所详细地描述的方法进行)
Figure BPA00001306983000122
由此获得的式VII化合物被进一步氧化(优选使用H2O2来氧化)，得到维生素B1。
优选地，式IV化合物中的R1是C(O)R4，其中R4为氢或直链或支链C1-4烷基(式IVa化合物)，
Figure BPA00001306983000123
从而基团C(O)R4被水解获得Grewe二胺，例如按照上文提到的参考文献中描述的方法进行。
从式I化合物开始来生产维生素B1的总反应方程式在图1中示出。
本发明还包括如上所述根据本发明的方法获得的式IVa化合物在生产维生素B1过程中作为中间体的用途。
最后本发明包括如上所述获得的GDA在生产维生素B1过程中作为中间体的用途。
下面利用非限制性的实施例来进一步说明本发明。
实施例
实施例1：由α-甲酰-β-甲酰氨基丙腈钠盐制备烯胺
Figure BPA00001306983000131
装置：1000ml双颈圆底烧瓶，氩气供应，机械搅拌器，油浴
将100.0g的α-甲酰-β-甲酰氨基丙腈钠盐(纯度88％)和37.3g的氯化铵悬浮于500ml的异丙醇∶甲苯(65∶35 Vol％)混合物中并加热到130℃油浴温度。在缓慢搅拌(每分钟50转)下混合物回流3小时。在这3小时后使混合物冷却至25℃。将悬浮液在P3玻璃过滤器上过滤，并用MeOH洗涤。在减压下(40℃水浴温度，50mbar)蒸发溶剂。获得淡黄色的粘稠油状物。产率：滤液71.52g(纯度75.6％)∶75％。
纯化
30g的粗产物在400g SiO2上纯化。利用7L的甲醇(MeOH)∶二氯甲烷(CH2Cl2)混合物(1∶9；Vol％)以150mL/min的流速和13bar的压强使物质吸附到Hydromatrix上。最后，获得20g产物(纯度为90％)。
光谱表征：
1 H-NMR，DMSO-d6，以ppm表示：Z异构体＝3.65(d，J＝5.65Hz，2H，CH2)；6.45(d，3J＝11.11Hz，2H，NH2)；6.86(t，3J＝11.11Hz，1H，C＝CH)；7.98(d，J＝1.69Hz，1H，HCO)，8.15(m，1H，NH).E异构体：＝3.72(d，J＝6.03Hz，2H，CH2)；6.62(d，J＝10.7Hz，2H，NH2)，6.94(t，J＝10.7，1H，C＝CH)，8.03(d，J＝1.69Hz，1H，HCO)，8.35(m，1H，NH)。
13 C-NMR，DMSO-d6，以ppm表示：E异构体：＝32.9，73.8，123.5，148.9，161.4。
Z异构体：37.6，71.8，119.9，150.8，160.8。
MS(电子冲击)：M+269(双-三甲基硅烷加合物)。
实施例2-8
使用同样的方案重复实施例1，但使用不同的溶剂和反应时间。反应温度是相应溶剂的回流温度。
Figure BPA00001306983000141
使用同样的方案重复实施例1，但是改变所用的NH4Cl的量。
Figure BPA00001306983000142
实施例9：N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)甲酰胺与乙腈反应形成N-甲酰基Grewe二胺
Figure BPA00001306983000151
装置：
20mL双颈烧瓶，配备磁性搅拌器、温度计、回流冷凝器和氩气供应
制备方法：
250mg的N-(3-氨基-2-氰基烯丙基)甲酰胺溶于7.5mL乙腈，加入74.8mg的氢氧化四甲基铵五水合物。在42℃下搅拌溶液16小时。然后蒸发溶剂。N-甲酰基Grewe二胺的产率为58％，基于转化的烯胺计算(转化率80％)。
使用同样的方案重复实施例9，但是改变所用温度。
  实施例   温度   产率[％]
  10   120℃   29
  11   82℃   27.4
  12   40℃   58
使用同样的方案重复实施例9，但是改变所用温度和使用的碱。
  实施例  碱  量[mol％]   温度   产率[％]
  13  NaOCH3  0.2   82℃   13.8
  14  (CH3)3COK  0.2   82℃   20
  15  KOH  0.2   82℃   15

Claims (16)

1.式II化合物的反式异构体，其中R是氨基保护基团，优选地R是甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基
Figure FPA00001306982900011
2.式II化合物的顺式异构体，其中R是氨基保护基团，优选地R是甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基
Figure FPA00001306982900012
3.根据权利要求1和2所述的反式异构体和顺式异构体的混合物
4.生产式II化合物的方法，
Figure FPA00001306982900014
其中R1是氨基保护基团，该方法包括如下步骤：
使式Ia化合物
Figure FPA00001306982900021
与铵盐NH4 +X-在溶剂中进行反应，得到式II化合物，其中M+是阳离子，X-是阴离子。
5.生产式IV化合物的方法
Figure FPA00001306982900022
其中R1是氨基保护基团，R2是氢或C1-10烷基，该方法包括：
a)使式Ia化合物
Figure FPA00001306982900023
与铵盐NH4 +X-在溶剂中进行反应，得到式II化合物，其中M+是阳离子，X-是阴离子
Figure FPA00001306982900024
b)使式II化合物与腈R2-CN在碱的存在下进行反应，得到式IV化合物。
6.根据权利要求4和/或5所述的方法，其中R1是甲酰基或乙酰基，优选地R1是甲酰基。
7.根据权利要求5和/或6所述的方法，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基或异戊二烯基；优选地，R2是甲基、异丙基或异戊二烯基；更优选地，R2是甲基。
8.生产Grewe二胺的方法，其中氨基保护基团R1被从式IV化合物中去除。
9.生产Grewe二胺的方法，其中式IV化合物被水解，其中R1＝甲酰基或乙酰基，且R2＝甲基。
10.生产式VI化合物的方法
Figure FPA00001306982900031
其中R3是C1-4-烷酰基，优选是乙酰基，
其特征在于：优选按照权利要求8或9所述方法得的Grewe二胺与二硫化碳和氯酮衍生物反应，形成式VI化合物，所述氯酮衍生物优选地选自由3-氯-5-羟基戊-2-酮、3-氯-5-乙酰氧戊-2-酮、3-巯基-5-羟基戊-2-酮、3-巯基-5-乙酰氧戊-2-酮和其任意混合物组成的组。
11.生产式VII化合物的方法
Figure FPA00001306982900032
其特征在于：优选按照权利要求10所述方法得的式VI化合物进一步与酸反应，形成式VII化合物。
12.生产维生素B1的方法，其特征在于：
从式IVa化合物
Figure FPA00001306982900041
去除氨基保护基团R1获得Grewe二胺，由此获得的Grewe二胺进一步反应得到式VII化合物，
优选地按照权利要求11所述的方法进行，由此获得的式VII化合物被进一步氧化获得维生素B1，氧化优选地利用H2O2来进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R1是C(O)R4，R4是氢或直链或支链C1-4烷基(式IVa化合物)，并且基团C(O)R4被水解来获得Grewe二胺
Figure FPA00001306982900043
14.根据权利要求8或9所述的方法获得的Grewe二胺在制备维生素B1的方法中作为中间体的用途。
15.式IVa化合物在制备维生素B1的方法中作为中间体的用途
Figure FPA00001306982900044
其中R1是氨基保护基团，其中式IVa化合物根据权利要求5-7中任一项所述方法获得。
16.式II化合物在制备维生素B1的方法中作为中间体的用途
Figure FPA00001306982900051
其中R1是氨基保护基团，其中式II化合物根据权利要求4所述方法获得。
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