KR20030000217A

KR20030000217A - 시클로헥사놀 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20030000217A
Application number: KR1020010035889A
Authority: KR
Inventors: 김근식; 김광일; 이성우; 박진수; 채기병
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2003-01-06
Also published as: EA007486B1; SG156520A1; AR034609A1; ECSP034920A; KR100874835B1; NO20035586D0; CA2450914A1; PL366613A1; BR0210542A; CN1531524A; EA200400069A1; JP2004531577A; CO5540339A2; CN1267410C; HUP0400867A3; ZA200400451B; WO2003000652A8; TWI250973B; HUP0400867A2; WO2003000652A1

Abstract

본 발명은 시클로헥사놀(Cyclohexanol)유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 다음 일반식 (I);

.......(I)

의 구조를 갖는 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 등의 시클로 헥사놀 유도체를 제조함에 있어, 비유기금속 염기촉매(non-metallic base catalyst)의 존재 하에서 파라 위치에 적절히 치환된 페닐아세토니트릴을 시클로헥사논과 반응시켜 상기 일반식 (I)의 시클로헥사놀 유도체를 제조함을 특징으로 한다.

상기와 같이 구성된 본 발명의 구성에 따라 상기 일반식 (I)의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조함으로서 종래의 제조 방법에 비하여 공업적으로 안전하고 비교적 간단한 공정을 통해 상기 물질을 대량으로 합성할 수 있는 유용한 발명으로, 즉 반응용매로 종래 사용되던 유기 용제를 사용하지 않으므로 환경 친화적인 반응이며, 화재, 폭발 등의 위험요소가 없고, 더욱이 유기금속 염기에 비해 값이 저렴하며 그 사용량을 촉매량 만큼만 사용하여도 고순도 및 고수율로 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀을 합성할 수 있는 유용한 발명이다.

Description

시클로헥사놀 유도체의 제조방법{Process for the preparation of cyclohexanol derivatives}

본 발명은 시클로헥사놀(Cyclohexanol)유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체는 노르에피네프린(norepinephrine)과 세로토닌(serotonin)의 재도입을 억제함으로써 항우울 효과를 나타내는 벤라팍신(Venlafaxine) 제조용 중간체(intermediate)로서 사용될 수 있는 유용한 물질이다. 이러한 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀은 미국 특허 제4,535,186호에 기술된 바와 같이 시클로헥사논(cycloalkanone) 또는 시클로알케논(cycloalkenone)과 오르토(ortho) 또는 파라(para) 위치가 적절히 치환된 페닐아세토니트릴 음이온(phenylacetonitrile anion)의 반응으로 합성할 수 있음이 게시되어 있다.

그런데, 상기한 특허 공보에 개시된 제조방법은 반응 중 페닐아세토니트릴 음이온을 유도하기 위해 n-부틸 리튬(Buthyl Lithium) 등의 유기금속 염기를 사용하는데, 이러한 유기금속 염기는 그 가격이 비싸고 또한 반응물에 대해 1 당량 이상이 사용되어야 하며, -50℃이하의 저온에서 반응을 진행하여야 하고, 특히, 사용 염기의 특성상 공기 중에 존재하는 수분에 민감하게 영향을 받아 화재, 폭발의 위험성이 있고, 반응 수율이 50% 이하로 낮다는 등의 문제점을 가지고 있어 대량 합성공정에의 적용이 어려운 단점이 있다.

한편, 미국 특허 제5,043,466호는 상기한 단점을 극복하기 위하여 제안된 것으로 다음 [반응식I]

로 나타난 바와 같이, 리튬 디이소프로필아미드(Lithium Diisopropylamide) 등의 염기 물질을 사용하며, 또 탄화수소계 용매와 에테르계 용매의 혼합비율을 변화시켜 반응온도 및 반응 수율이 향상 되었으나, 사용하는 염기 물질은 가격이 비싸고, 여전히 취급이 어려우며, 또한 화재, 폭발 위험성 등을 고려할 때, 대량 합성 공정에 적용하기에는 적합하지 않다는 단점이 여전히 있다.

또, 중국 특허 제1,225,356호(CN01225356A)에는 메톡시화나트륨(Sodium Methoxide), 에톡시화나트륨(Sodium Ethoxide), 수산화나트륨 (Sodium Hydride), 나트륨아미드(Sodium Amide)등의 염기 물질이 비교적 취급하기 용이하며 반응 온도 또한 0 ~ 5℃로 상기의 문제점들을 보완하였다고 기재하고 있으나, 염기물질을 반응물에 대해 1당량 이상 사용하여야 하며, 여전히 화재, 폭발 등의 문제점이 남아있다.

상기의 합성법은 모두 페닐아세토니트릴과 염기물질의 반응을 거쳐 음이온이 생성되는 단계와 음이온과 케톤 화합물과의 결합 단계인 두 단계로 나눌 수 있으며, 이중 특히, 음이온 생성단계의 반응은 종결점 확인 및 생성된 음이온의 정량분석이 어려워 결합단계에서의 수율 변동 등의 문제가 예상되며, 이는 대량 생산시 단점으로 작용한다.

따라서, 본 발명은 페닐아세토니트릴을 시클로헥사논과 반응시켜 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조함에 있어 종래 기술의 문제점을 해결함으로서 경제적이고 합리적으로 대량 생산할 수 있는 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기의 제조 비용 감소 외에도 공해물질을 발생시키지 않으며, 환경 친화적이며, 반응물을 한번에 혼합하여 반응시킴으로써 음이온 생성 단계 등을 나누는 기존의 합성법에 비해 공정이 간편하고, 더욱이 공정 중의 화재, 폭발의 위험성을 배제한 안전한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자 등은 수 차례의 연구 끝에 본 발명을 완성한 것으로, 본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점 인식을 바탕으로 하여 이와 같은 문제점을 완전히 해결한 제조방법을 제공하여 본 발명을 완성한 것으로 본 발명의 구성은 다음과 같다.

본 발명에 따라 다음 일반식 (I);

.......(I)

여기서;

R은 수소원자이거나 1 내지 6 탄소원자의 알킬기 혹은 제거 가능한 보호기 임.

의 구조를 갖는 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조함에 있어, 다음 일반식 (II)와 일반식 (III);

(II) (III)

을 다음 일반식 (Ⅳ)와 일반식 (Ⅴ);

(Ⅳ) (Ⅴ)

여기서, A는 -(CH₂)_n-, 여기서 n은 2∼4의 정수이고,

B는 -(CH₂)_m-, 여기서 m은 2∼5의 정수이고,

X는 CH₂, O, NH 또는 NR′이며, 여기서 R′는 C1∼C4 알킬, 아씰 또는 알킬지지중합체,

R₁∼R₅는 알킬 또는 알킬지지중합체임.

의 비유기금속 염기 촉매 (non-metallic base catalyst)의 존재 하에서 반응시켜 상기 일반식 (I)의 시클로헥사놀 유도체를 제조함을 특징으로 한다.

본 발명에서 사용된 상기 일반식(IV), (V)의 비유기 금속 염기는 아미딘(Amidine) 계열, 구아니딘(Guanidine) 계열 및 고리형 (cyclic) 아민염기로, 예를 들어, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔{1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene;DBU}, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔{1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene;DBN}등의 아미딘계와, 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔{1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene;TBD}, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔{1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene;MTBD}등의 고리형 구아니딘계와, 그리고 테트라메틸구아니딘(TMG), 테트라부틸구아니딘, 펜타메틸구아니딘, 펜타부틸구아니딘 등의 테트라 알킬 구아니딘 등이 있으며, 또한 폴리스티렌 등의 고분자 지지체 또는 실리카 등의 무기 지지체에 고정화된 아미딘, 구아니딘계의 유기 아민 염기를 함유하는 염기촉매들이며, 본 발명에서는 상기의 염기중에서 선택된 하나 또는 두개 이상이 혼합된 염기임을 특징으로 한다.

또 다른 구성에 의하면 본 발명에서 사용되는 상기 비유기금속 염기의 사용량은 특별히 한정되지는 않으나 0.0001 내지 2 당량의 범위로 사용하며, 보다 바람직하게는 0.003 ~ 0.5당량을 사용함을 특징으로 한다.

또한, 본 발명에서는 종래의 제조공정에서 필수적으로 사용되어야 했던 탄화수소류 및 에테르류로 구성된 용매를 임의적으로 사용하거나 또는 사용하지 않을 수 있음을 특징으로 한다.

더욱이, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물이 p-메톡시페닐아세토니트릴 임을 특징으로 하면 보다 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 상기 일반식 (I)의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조함에 있어서, 반응 온도를 -20 내지 80℃로 함이 바람직하며, 보다 바람직하기는 10 내지 30℃이다.

즉, 상기와 같이 구성되는 본 발명은 비유기금속 염기인 고리형 아민 염기인 DBU, DBN, TBD, MTBD 등을 사용하여 파라 위치에 적절히 치환된 페닐아세토니트릴과 시클로헥사논 과의 반응으로 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀을 합성하는 방법으로 다음 경로를 포함한다.

[ 반응식 II ]

상기와 같이 구성된 본 발명의 구성에 따라 상기 일반식 (I)의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조함으로서 공업적으로 안전하고 비교적 간단한 공정을 통해 상기 물질을 대량으로 합성할 수 있는 것으로 그 작용효과는 구체적으로 다음과 같다.

먼저, 상기 일반식 (I)의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조하는 공정에 있어서, 종래의 제조방법에서 페닐아세토니트릴 음이온을 유도하기 위해 사용하는 n-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필 아미드등의 유기금속 염기를 사용하지 않고 본 발명의 구성에 따른 고리형 아민 염기인 DBU, DBN, TBD, MTBD, TMG등의 비유기금속 염기를 사용함을 특징으로 하는데, 이와 같이 반응 중 종래의 유기용제를 반응용매로 사용하지 않으므로 제조 공정이 간편하고, 종래 공정에 있어서의 부산물인 유기금속 물질이 생성되지 않아서 환경 친화적인 반응이다. 더욱이, 상술한 바와 같이 종래 공정에서 사용되었던 유기금속 염기는 그 가격이 비싸고 또한 당량 이상이 사용되어야 하며, 0℃이하의 저온에서 반응을 진행하여야 하고, 특히, 염기자체의 활성으로 인해 공기 중 수분 등에 민감하게 영향을 받아 화재, 폭발의 위험성이 있는 등의 문제점을 가지고 있어 대량 합성공정에의 적용이 힘들었으나, 본 발명에 따라 수분에 대한 민감도가 낮고 상온에서 활발히 반응하는 비유기금속 염기를 사용함으로서 반응상 위험요소가 없고, 더욱이 유기금속 염기에 비해 값이 저렴하며 그 사용량도 극히 소량, 즉 촉매량 만큼만 사용하여도 고 순도 및 고 수율로 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀을 합성할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시 예로 보다 자세히 설명하지만 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1) : 일반 공정, DBU=0.3eq., cyclohexanone=1.5eq.

p-메톡시페닐아세토니트릴 100g(0.68mole), 시클로헥사논 100g(1.02mole), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 32g(0.21mole)를 반응 플라스크에 넣고 15-20℃를 유지하며 48시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 1N HCl을 가해 pH를 산성으로 조절하고 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 140g(수율 84% , 융점 123.7℃)을 얻었다.

1H NMR Analysis(DMSO-d6) : δ7.27-6.93(4H, q, aromatic), 4.85(1H, bs, OH), 4.05(3H, s, OCH3), 3.76(1H, s, CHCN), 1.69-1.08(10H, m, cyclohexyl)

1H NMR Analysis(CDCl3) : δ7.28-6.89(4H, q, aromatic), 3.82(3H, s, OCH3), 3.73(1H, s, CHCN), 1.72-1.16(10H, m, cyclohexyl)

13C NMR Analysis(DMSO-d6) : δ159.4, 131.3, 125.8, 121.4, 114.1, 72.2, 55.8, 48.8, 36.0, 34.7, 25.9, 22.0, 21.9

Mass Spectral Analysis : Molecular weight 245 [M⁺by C.I.M.S.]

IR(KBr pallet) : 3408 cm-1 ( - OH ), 2249 cm-1 ( -CN )

실시예 2) : DBU=0.5eq. , 시클로헥사논=1.0eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 52.7g(0.36mole), 시클로헥사논 35.8g( 0.36mole), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 28.6g(0.19mole)를 반응 플라스크에 넣고 15-20℃를 유지하며 90시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 1N HCl을 가해 pH를 산성으로 조절하고 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 62g(수율 70%)을 얻었다.

실시예 3) : DBU=0.5eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 사용량을 0.5 당량으로 변화하여 상기 실시예 1)에서 언급한 방법으로 6일동안 반응을 진행하여 백색고체로 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 67g(수율 80%)을 얻었다.

실시예 4) : DBU=0.5eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 100g(0.68mole), 시클로헥사논 167g(1.70mole), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 52g(0.34mole)를 반응 플라스크에 넣고 0℃를 유지하며 60시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 1N HCl을 가해 pH를 산성으로 조절하고 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 147g(수율 88%)을 얻었다.

실시예 5) : DBU=0.5eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 사용량을 0.5 당량으로 변화하고 상기 실시예 1)에서 언급한 방법으로 8시간의 단시간 반응을 진행하여 백색고체로 목적화합 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 116g(수율 70%)을 얻었다.

실시예 6) : DBU=0.5eq. , 시클로헥사논=2.5eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 25.4g(0.17mole), 시클로헥사논 41.8g( 0.42mole), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 13.2g(0.087mole)를 반응 플라스크에 넣고 25℃를 유지하며 24시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 1N HCl을 가해 pH를 산성으로 조절하고 메틸 알코올 50ml를 첨가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 23.7g(수율 56.1%)을 얻었다.

실시예 7) DBN=1.0eq. , 시클로헥사논=1.0eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 50.3g(0.34mole), 시클로헥사논 34.8g( 0.35mole), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 43.3g(0.35mole)를 반응 플라스크에 넣고 20-25℃를 유지하며 90시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 메틸 알코올 50ml와 순수 200ml를 가하고 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 116g(수율 70%)을 얻었다.

실시예 8) : DBU=1.0eq. , 시클로헥사논=1.0eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 20g(0.14mole), 시클로헥사논 13.7g(0.14mole), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 21.2g(0.14mole)를 반응 플라스크에 넣고, 메틸 알코올 100ml를 가해 희석한 후 15-20℃를 유지하며 20시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 메틸 알코올 20ml와 순수 150ml를 가하고 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 17.4g(수율 52%)을 얻었다.

실시예 9) : DBU=0.1eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 사용량을 0.1 당량으로 변화하여 상기 실시예 1)에서 언급한 방법으로 6일동안 반응을 진행하여 백색고체로 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 76.1g(수율 90.5%)을 얻었다.

실시예 10) : DBU=1.0eq. , 시클로헥사논=5.0eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 25.4g(0.17mole), 시클로헥사논 83.6g( 0.85mole), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 26.7g(0.17mole)를 반응 플라스크에 넣고 20-25℃를 유지하며 24시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 메틸 알코올 50ml와 순수 200ml를 가하고 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 18.0g(수율 42.6%)을 얻었다.

실시예 11) : DBU=0.3eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

반응온도는 35-40℃를 유지하며 상기 실시예 1)에서 언급한 방법으로 24시간동안 반응을 진행하여 백색고체로 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 30.6g(수율 36.8%)을 얻었다.

실시예 12) : TBD=0.005eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 100g(0.68mole), 시클로헥사논 100g(1.02mole), 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔 0.47 g(0.0034 mol)를 반응 플라스크에 넣고 20-25℃를 유지하며 10-12시간 교반하였다. 이후, 반응용액에 1N HCl을 가해 pH를 산성으로 조절하고 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 128g(수율 77%)을 얻었다.

실시예 13) : MTBD=0.03eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔 사용량을 0.03 당량으로 변화하여 상기 실시예 1)에서 언급한 방법으로 20-22시간 동안 반응을 진행하여 백색고체로 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 128g(수율 77%)을 얻었다.

실시예 14) : TBD=0.005eq. , 시클로헥사논=1.5eq. ,

p-메톡시페닐아세토니트릴 50g(0.34mole), 시클로헥사논 50g(0.51mole), 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔 0.24 g(0.0017 mol)를 반응 플라스크에 넣고 20-25℃를 유지하며 19시간 교반하였다. 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 500ml로 반응 혼합물을 녹이고 순수 200ml를 첨가한 후 6N HCl용액으로 반응물을 중화하고 30 ~ 35oC에서 층 분리하였다. 감압 농축하여 유기용매를 제거하고 여액에 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 500 mL와 순수 200 mL를 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 고체를 모으고 순수로 고체를 씻어준 후 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)와 n-헥산(n-Hexane) 으로 세척하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 74g(수율 89%)을 얻었다.

비교 예 1)

p-메톡시페닐아세토니트릴 50g(0.34mole)을 수분이 없는 테트라히드로퓨란 (dry THF) 250ml에 묽히고 질소 분위기 하에서 -70℃로 냉각하였다. n-부틸 리튬(n-BuLi) 210ml(0.34mol)를 방울방울 가하여 반응용액 온도가 -50℃ 이상이 되지 않도록 하였다. n-부틸리튬(n-BuLi) 투입이 끝나면 반응용액 온도를 -50℃ 이하를 유지하며 30분동안 교반한 후 시클로헥사논 50g(0.51mole)을 가하고 45분 더 교반하였다. 이후 반응물의 온도를 0℃로 올리고 포화 암모늄 클로라이드(saturated ammonium chloride) 용액을 가하여 층 분리하고 수용액 층은 디에틸 에테르(diethyl ether)로 추출하여 유기층에 합하였다. 유기용매를 감압 농축하여 제거하여 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 25.2g(수율 34.2%)을 얻었다.

Melting Point : 123°-126℃

Mass Spectral Analysis : Molecular weight 245 [M⁺by C.I.M.S.]

1H NMR Analysis (DMSO-d6) : δ7.32, 6.95(4H, quartet, p-substituted aromatic), 3.8(3H, singlet, O-CH3), 3.76(1H, singlet,CH-CN), 1.56(10H, multiplet, aliphatic cyclohexyl)

비교 예 2)

질소 분위기하에서 6M 부틸리튬(BuLi) 325ml와 톨루엔 300ml용액에 디이소프로필 아민(Diisopropylamine) 73ml를 가해 만든 리튬 디이소프로필 아미드(Lithium Diisopropylamide) 용액에 톨루엔 75ml로 희석한 p-메톡시페닐아세토니트릴 76.5g을 내부온도 10℃이하를 유지하며 천천히 가했다. 30분 교반 후 톨루엔 50ml에 묽힌 시클로헥사논 46.0g을 내부온도 10℃이하를 유지하며 천천히 가한 후 30분 정도 더 교반 한 후 반응물을 12N 염산 수용액 100ml와 순수 1L의 찬 수용액에 가하여 녹지 않는 물질은 여과하여 거르고 여액은 디클로로메탄(dichloromethane)으로묽히고 순수로 씻어주었다. 디클로로메탄(dichloromethane)을 디이소프로필에테르(diisopropyl ether)로 대체한 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 여액을 냉각한 후 여과하여 백색의 목적화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 91.0g (수율79%)을 얻었다.

참고 예 )

실시예 1)에서 합성한 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 12g(0.05mol)을 암모니아/에탄올 혼합물(2:8, v/v)250ml에 녹이고 5% 로듐/알루미나(Rh on alumina) 2.8g을 첨가한 후 수소화 반응을 진행하였다. 이후 촉매를 여과하고 에탄올로 씻어준 후 여액을 감압 농축하여 얻어진 오일 형태의 화합물을 톨루엔 100ml에 묽히고 pH 2로 산성화하여 얻어진 고체를 여과하여 백색의 목적화합물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 9g (수율 57%)을 얻었다.

Melting Point : 168°-172℃

Mass Spectral Analysis : Molecular weight 250 [M⁺by C.I.M.S.]

1H NMR Analysis (DMSO-d6) : δ7.85(3H, s, NH3+) , 3.75(3H, singlet, O-CH3), 3.20(3H, multiplet,CHCH2), 1.35(10H, multiplet, aliphatic cyclohexyl)

상기와 같이 구성된 본 발명의 구성에 따라 상기 일반식 (I)의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조함으로서 종래의 제조 방법에 비하여 공업적으로 안전하고 비교적 간단한 공정을 통해 상기 물질을 대량으로 합성할 수 있는 유용한 발명으로, 즉 종래 공정에 있어서의 유기용제를 반응용매로 사용하지 않아 환경 친화적인 반응이며, 화재, 폭발 등의 반응 상 위험요소가 없고, 더욱이 유기금속 염기에 비해 값이 저렴하며 그 사용량을 촉매량 만큼만 사용하여도 고 순도 및 고 수율로 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀을 합성할 수 있는 유용한 발명이다.

Claims

다음 일반식 (I);

......(I)

여기서;

R은 수소원자이거나, 1 내지 6 탄소원자의 알킬기 혹은 제거가능한 보호기 임.

의 구조를 갖는 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀등의 시클로헥사놀 유도체를 제조함에 있어, 다음 일반식 (II)와 일반식 (III);

(II) (III)

을 다음 일반식 (Ⅳ)와 일반식 (Ⅴ);

(Ⅳ) (Ⅴ)

여기서, A는 -(CH₂)_n-, 여기서 n은 2∼4의 정수이고,

B는 -(CH₂)_m-, 여기서 m은 2∼5의 정수이고,

X는 CH₂, O, NH 또는 NR′이며, 여기서 R′는 C1∼C4 알킬, 아씰 또는 알킬지지중합체,

R₁∼R₅는 알킬 또는 알킬지지중합체임.

의 비유기금속 염기 촉매 (non-metallic base catalyst)의 존재 하에서 반응시켜 상기 일반식 (I)의 시클로헥사놀 유도체를 제조함을 특징으로 하는 시클로헥사놀 유도체의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 비유기금속 염기는 고리형 (cyclic) 아민 염기인 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔{1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene;DBU}, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔{1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene;DBN}, 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔{1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene;TBD}, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔{1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene;MTBD}에서 선택된 하나 또는 두개 이상의 혼합 염기임을 특징으로 하는 시클로헥사놀 유도체의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 비유기금속 염기의 사용량은 상기 일반식(Ⅱ) 사용량에 대해 0.003 내지 1.1 당량의 범위로 사용함을 특징으로 하는 시클로헥사놀 유도체의 제조방법.
제 1항에 있어서, 반응 용매를 사용하지 않는 것을 특징으로 하는 시클로 헥사놀 유도체의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ) 의 화합물이 p-메톡시페닐아세토니트릴임을 특징으로 하는 시클로헥사놀 유도체의 제조방법.
제 1항에 있어서, 반응 온도를 10 내지 30℃로 함을 특징으로 하는 시클로헥사놀 유도체의 제조방법.
제 1항에 있어서, 일반식 (II), 일반식 (III) 및 반응에 사용하는 염기 촉매량을 1 : (1~1.5) : (0.005~0.5) 의 당량 비로 사용함을 특징으로 하는 시클로헥사놀 유도체의 제조방법.