KR20040011548A - 시클로헥사놀 유도체의 제조 방법 - Google Patents

시클로헥사놀 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20040011548A KR10-2003-7016739A KR20037016739A KR20040011548A KR 20040011548 A KR20040011548 A KR 20040011548A KR 20037016739 A KR20037016739 A KR 20037016739A KR 20040011548 A KR20040011548 A KR 20040011548A
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

화학식 IV 또는 V의 염기 촉매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 시클로헥사놀 유도체를 제조하는 방법이 기술되어있다. 상기 화학식에서, R1내지 R9, A, B, X 및 p는 명세서에서 정의된 의미를 갖는다.

Description

시클로헥사놀 유도체의 제조 방법{Process for preparation of cyclohexanol derivatives}
1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀과 같은 시클로헥사놀 유도체는, 신경전달물질인 노르에피네프린과 세로토닌의 재도입을 억제함으로써 항우울 효과를 나타내는 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이다. 미국 특허 제4,535,186호에 기술된 바와 같이, 시클로헥사놀 유도체는 시클로알카논 또는 시클로알케논을 적절히 치환된-(오르토(ortho) 또는 파라(para))-페닐아세토니트릴 음이온과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기한 미국 특허 제4,535,186호에 기술된 제조 방법은, 반응 중 페닐아세토니트릴 음이온을 유도하기 위해 유기금속 염기, 예를 들면 n-부틸 리튬을 사용한다. 이러한 유기금속 염기는 그 가격이 비싸고, -50℃이하의 저온에서 반응물에 대해 1 당량 이상이 사용되어야 하며, 특성상 공기 중의 수분에 민감하게 영향을받아 화재 또는 폭발의 위험성이 있고, 50% 미만의 반응 수율로 수득된다. 따라서, 유기금속 염기는 산업적 규모의 합성에 실제 사용하기 어려운 것으로 보인다.
미국 특허 제5,043,466호는 아래의 반응 기전에 나타난 바와 같이, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기금속 염기를 사용하여 시클로헥사놀 유도체를 제조하는 방법을 기술한다. 상기 미국 특허 제5,043,466호는 반응 온도 및 수율을 향상시키기 위하여 탄화수소 용매의 혼합 비를 다양하게 하였으나, 리튬 디이소프로필아미드 염기가 너무 비싸고, 취급하기 어려우며 또한 화재 또는 폭발 위험이 있다는 점에서, 여전히 리튬 디이소프로필아미드 염기가 산업적 규모의 합성에 비실용적이라는 문제가 남아있다.
중국 특허 제1,225,356호(CN01225356A)에서는 시클로헥사놀을 제조하는데 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 및 나트륨 아미드와 같은 염기를 사용하여 0 내지 5℃ 범위에서 반응 온도를 증가시키고 있다. 그러나, 기술된 염기는 반응물에 대해 1당량 이상의 양으로 사용되어야 하며, 연소 또는 폭발되기가 너무 쉬워 위험하다.
상기 공지된 방법은 2 단계, 즉 페닐아세토니트릴과 염기를 반응시켜 음이온을 생성시키는 단계 및 당해 음이온과 케톤 화합물을 커플링시키는 단계를 포함한다. 특히, 음이온 생성 단계의 반응은 단계의 종결점의 판정 및 생성된 음이온의정량분석 면에서 약간의 곤란함을 갖는다. 이러한 문제점은 커플링 단계에서 수율 변동을 야기하므로, 이는 산업적 적용에 곤란하다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 종래 당업계의 문제점 및 단점을 실질적으로 극복한 시클로헥사놀의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 페닐아세토니트릴을 시클로헥사논과 반응시켜 시클로헥사놀 유도체를 경제적이고 합리적으로 대량 생산할 수 있는 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 화재 또는 폭발의 위험성 없이 안전하고, 환경 친화적이며, 반응물을 1회의 반응 중에 모두 혼합함으로써 종래의 합성 보다 간편한 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 일 양상은, 반응 용매의 존재 또는 부재하에, 화학식 IV 또는 V의 비-유기금속 염기 촉매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 시클로헥사놀 유도체를 제조하는 방법이다.
상기식에서,
R6및 R7은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C7-C9아르알콕시, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬머캅토, 할로 또는 트로플루오로메틸로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 오르토 또는 파라 치환체이고;
R8은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
p는 정수 0, 1, 2, 3 또는 4중의 하나이고;
R9는 수소 또는 Cl-C6알킬이고;
A는 -(CH2)n- (여기서, n이 2 내지 4의 정수이다) 이고;
B는 -(CH2)m- (여기서, m이 2 내지 5의 정수이다) 이고;
X는 CH2, O, NH 또는 NR' (여기서, R'는 C1-C4알킬 또는 아실, 또는 알킬 지지체 중합체이다)이고;
R1내지 R4의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬 또는 시클로알킬 지지체 중합체이고, R1내지 R4전부가 수소는 아니며;
R5는 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬 또는 시클로알킬 지지체 중합체이고, R9가 알킬인 경우 알킬 그룹은 알킬화에 의해 도입된다.
본 발명에서 사용된 비-유기금속 염기는 화학식 IV 또는 V의 아미딘 또는 구아니딘을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 비-유기금속 염기의 예로는 아미딘, 예를 들면 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU) 및 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN); 사이클릭 구아니딘, 예를 들면 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔(TBD) 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔 (MTBD); 알킬 구아니딘, 예를 들면 테트라메틸구아니딘(TMG), 테트라 부틸구아니딘, 펜타 메틸구아니딘, 펜타 부틸구아니딘 및 N'-부틸-N",N"-디시클로헥실구아니딘 등이 있다. 본 발명의 염기 촉매는 균질한 촉매이거나, 또는 중합체 지지체(예: 폴리스티렌) 또는 무기 지지체(예: 실리카)상에 고정화된 아미딘- 또는 구아니딘-계 유기 아민 염기를 함유하는 촉매일 수 있다. 본 발명의 비-유기금속 염기는 위에서 언급된 염기로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 하나 이상의 염기이다.
본 발명의 비-유기금속 염기의 사용량은 특별히 한정되지는 않으나, 화학식 II의 화합물의 1 당량에 대해 약 0.0001 내지 약 2 당량의 범위, 보다 바람직하게는 약 0.005 내지 0.5 당량의 범위일 것이다. 본 발명의 반응은 단지 촉매량으로 사용된 염기 촉매를 사용하여 성공적으로 성취할 수 있으며, 이것이 유리하다.
본 발명은 종래의 합성에서 요구되던 탄화수소 및 에테르를 포함하는 유기 용매를 임의적으로 사용하지 않을 수 있다. 유기 용매의 사용 여부는 당업자에 의해 최적으로 결정되나, 유기 용매를 사용하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀과 같은 시클로헥사놀 유도체를 제조함에 있어서, 반응 온도는 바람직하게는 약 -20 내지 80℃, 보다 바람직하게는 약 10 내지 30℃의 범위이다. 본 발명의 방법은 실온에서도 수행할 수 있으며, 이것이 유리하다.
본 발명은, 반응식 I에 따라 비-유기금속 아민 염기(예: DBU, DBN, TBN, MTBD, TMG 또는 N'-부틸-N",N"-디시클로헥실구아니딘)의 존재하에서, 적절히 치환된 파라-페닐아세토니트릴과 시클로헥사논을 반응시켜, 시클로헥사놀 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 반응식에서, R6내지 R9, 및 p는 위에서 정의한 바와 같고, R9가 알킬인 경우 이는 알킬화에 의해 도입된다.
화학식 I의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀과 같은 시클로헥사놀 유도체를 제조함에 있어서, 아민 염기인 비-유기금속 염기, 예를 들면 DBU, DBN, TBD, MTBD, TMG 또는 N'-부틸-N",N"-디시클로헥실구아니딘이, 종래의 제조방법에서 사용된 n-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 유기금속 염기 대신, 페닐아세토니트릴 음이온을 유도하기 위해 사용된다. 비교적 저렴하고, 수화에 대해 덜 민감하고, 실온에서 작업가능하고, 화재 또는 폭발의 위험성이 없는 비-유기금속 염기를 비교적 소량으로 사용함으로써, 안전하고 비교적 간펀한 산업적 공정을 통한 대량 생산이 가능하다. 비-유기금속 염기의 단지 촉매량만이 본 발명에 필요하며, 이로써 고 순도, 고 수율의 시클로헥사놀 유도체가 수득된다.
또한, 본 발명의 방법은, 유기 용매의 사용이 배제되므로 유기금속 부산물의 생성을 수반함이 없이 환경 친화적이고, 보다 간편하다.
본 발명은 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀과 같은 시클로헥사놀 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 후술하는 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 기술될 것이나, 본발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
p-메톡시페닐아세토니트릴 100g(0.68mole), 시클로헥사논 100g(1.02mole), 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU) 32g(0.21mole)를 플라스크에 넣고, 15 내지 20℃를 유지하며 48시간 동안 교반하였다. 이후, 1N HCl을 수득된 상기 용액에 가해 pH를 산성 수준으로 조절하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 140g(수율 84% , 융점 123.7℃)을 수득하였다.
1H NMR 분석 (DMSO-d6): δ7.27-6.93 (4H, q, 방향족). 4.85 (1H, s, OH), 4.05 (3H, s, OCH3), 3.76 (1H, s, CHCN), 1.69-1.08 (1OH, m, 시클로헥실)
1H NMR 분석 (CDC13): δ 7.23-6.89 (4H, q, 방향족). 3.82 (3H, s, OCH3), 3.73 (1H, s, CHCN), 1.72-1.16 (10H, m, 시클로헥실)
13C NMR 분석 (DMSO-d6): δ 159.4, 131.3, 125.8, 121.4, 114.1, 72.2, 55.8, 48.8, 36.0, 34.7, 25.9, 22.0, 21.9
질량 스펙트럼 분석: 분자량 245 [C.I.M.S.에 의한 M+]
IR (KBr 팔레트): 3408cm-1(-OH), 2249cm-1(-CN)
실시예 2
p-메톡시페닐아세토니트릴 52.7g(0.36mole), 시클로헥사논 35.8g( 0.36mole), 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 28.6g(0.19mole)를 플라스크에 넣고 15 내지 20℃를 유지하며 90시간 동안 교반하였다. 이후, 1N HCl을 수득된 상기 용액에 가해 pH를 산성 수준으로 조절하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 62g(수율 70%)을 수득하였다.
실시예 3
1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.5 당량을 6일간의 반응에 사용하는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 공정을 수행하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 67g(수율 80%)을 수득하였다.
실시예 4
p-메톡시페닐아세토니트릴 100g(0.68mole), 시클로헥사논 167g(1.70mole),및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 52g(0.34mole)를 플라스크에 넣고 0℃를 유지하며, 60시간 동안 교반하였다. 이후, 1N HCl을 수득된 상기 용액에 가해 pH를 산성 수준으로 조절하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 147g(수율 88%)을 수득하였다.
실시예 5
1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.5 당량을 8일간의 반응에 사용하는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 공정을 수행하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 116g(수율 70%)을 수득하였다.
실시예 6
p-메톡시페닐아세토니트릴 25.4g(0.17mole), 시클로헥사논 41.8g(0.42mole), 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 13.2g(0.087mole)를 플라스크에 넣고 25℃를 유지하며, 24시간 동안 교반하였다. 이후, 1N HCl을 수득된 상기 용액에 가해 pH를 산성 수준으로 조절하였다. 메틸 알코올 50ml를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 23.7g(수율 56.1%)을 수득하였다.
실시예 7
p-메톡시페닐아세토니트릴 50.3g(0.34mole), 시클로헥사논 34.8g( 0.35mole), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 43.3g(0.35mole)를 플라스크에 넣고 20 내지 25℃를 유지하며, 90시간 동안 교반하였다. 수득된 상기 용액에 메틸 알코올 50ml 및 정제수 200ml를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 116g(수율 70%)을 수득하였다.
실시예 8
p-메톡시페닐아세토니트릴 20g(0.14mole), 시클로헥사논 13.7g(0.14mole), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 21.2g(0.14mole)를 플라스크에 넣고, 메틸 알코올 100ml를 가해 희석한 후, 15 내지 20℃를 유지하며 20시간 동안 교반하였다. 수득된 상기 용액에 메틸 알코올 20ml 및 정제수 150ml를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 17.4g(수율 52%)을 수득하였다.
실시예 9
1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.1 당량을 6일간의 반응에 사용하는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 공정을 수행하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 76.1g(수율 90.5%)을 수득하였다.
실시예 10
p-메톡시페닐아세토니트릴 25.4g(0.17mole), 시클로헥사논 83.6g( 0.85mole), 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 26.7g(0.17mole)를 플라스크에 넣고 20 내지 25℃를 유지하며, 24시간 동안 교반하였다. 수득된 상기 용액에 메틸 알코올 50ml 및 정제수 200ml를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 18.0g(수율 42.6%)을 수득하였다.
실시예 11
반응 온도를 35 내지 40℃의 범위로 유지하는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 공정을 수행하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 30.6g(수율 36.8%)을 수득하였다.
실시예 12
p-메톡시페닐아세토니트릴 100g(0.68mole), 시클로헥사논 100g(1.02mole), 및 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔(TBD) 0.47 g(0.0034 mol)를 플라스크에 넣고 20 내지 25℃를 유지하며, 10 내지 12시간 동안 교반하였다. 이후, 1N HCl을 수득된 상기 용액에 가해 pH를 산성 수준으로 조절하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색의 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 128g(수율 77%)을 수득하였다.
실시예 13
7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔(MTBD) 0.03 당량을 20 내지 22 시간의 반응에서 사용하는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 공정을 수행하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 128g(수율 77%)을 수득하였다.
실시예 14
p-메톡시페닐아세토니트릴 50g(0.34mole), 시클로헥사논 50g(0.51mole), 및 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔(TBD) 0.24 g(0.0017 mol)를 플라스크에 넣고 20 내지 25℃를 유지하며, 19시간 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500ml중에 용해시키고, 정제수 200ml를 첨가한 후 6N HCl로 중화시켰다. 30 내지 35℃에서 상 분리를 한 후, 유기 용매를 감압하에 제거하고, 당해 여액에 에틸 아세테이트 500 ml 및 정제수 200 ml를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 74g(수율 89%)을 수득하였다.
실시예 15
p-메톡시페닐아세토니트릴 25g(0.17mole), 시클로헥사논 25g(0.25mole), 및 N'-부틸-N",N"-디시클로헥실구아니딘 2.5g(0.0090 mol)를 플라스크에 넣고 20 내지 25℃를 유지하며, 24시간 동안 교반하였다. 이후, 1N HCl을 수득된 상기 용액에 가해 pH를 산성 수준으로 조절하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 정제수로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 30g(수율 72%)을 수득하였다.
비교 실시예 1
p-메톡시페닐아세토니트릴 50g(0.34mole)을 무수 테트라히드로푸란(THF) 250ml으로 희석시키고, 질소 대기 하에서 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(n-BuLi) 210ml(0.34mol)를 수득된 상기 용액에 적하하고, 당해 용액의 온도를 -50℃ 이하로 유지하였다. 당해 용액을 30분 동안 교반하고, 시클로헥사논50g(0.51mole)을 가한 후, 45분 동안 추가로 교반하면서, 당해 용액의 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 이후, 반응 용액의 온도를 0℃로 상승시키고, 포화 염화암모늄 용액을 가하여, 상 분리를 중지시켰다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하여, 유기층과 합하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하여, 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 25.2g(수율 34.2%)을 수득하였다.
융점: 123 내지 126℃
질량 스펙트럼 분석: 분자량 245 [C.I.M.S.에 의한 M+]
1H NMR 분석 (DMSO-d6): δ 7.32, 6.95 (4H, q, p-치환된 방향족), 3.8 (3H, s, O-CH3), 3.76 (1H, s, CH-CN), 1.56 (1OH, m, 지방족 시클로헥실)
비교 실시예 2
질소 대기하에서 디이소프로필 아민 73ml를 6M BuLi 325ml 및 톨루엔 300ml에 가해 제조한 리튬 디이소프로필 아미드 용액에 톨루엔 75ml로 희석시킨 p-메톡시페닐아세토니트릴 76.5g을, 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하며, 천천히 가했다. 30분 동안 교반한 후, 톨루엔 50ml로 희석시킨 시클로헥사논 46.0g을 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하며 천천히 가한 후, 약 30분 이상 더 교반하였다. 이후, 수득된 용액을 12N 염산 수용액 100ml 및 정제된 냉수 1L에 가하였다. 여과 후, 여액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 정제수로 세척하였다. 디클로로메탄을 디이소프로필에테르로 대체한 후, 감압하에 용매를 제거하고 여액을 냉각한 다음, 여과하여백색 고체로서 목적 화합물 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 91.0g (수율79%)을 수득하였다.
참조 실시예
실시예 1에서 제조된 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀 12g(0.05mol)을 2:8(v/v) 혼합비의 암모니아/에탄올 혼합물 250ml중에 용해시키고, 알루미나상의 5% 로듐 2.8g을 첨가하여 수소화 반응을 일으켰다. 촉매를 여과로 제거하고 에탄올로 세척한 다음, 여액을 감압하에 농축하여, 오일 형태로 화합물을 수득한 다음, 이를 톨루엔 100ml로 희석시키고 pH 2로 산성화하였다. 여과 후, 백색 고체로서 목적 화합물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 9g (수율 57%)을 수득하였다.
융점: 168 내지 172℃
질량 스펙트럼 분석: 분자량 250 [C.I.M.S.에 의한 M+]
1H NMR 분석 (DMSO-d6): δ 7.85 (3H, s, NH3+), 3.75 (3H, s, O-CH3), 3.20 (3H, m, CHCH2), 1.35 (1OH, m, 지방족 시클로헥실)
상기한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀과 같은 시클로헥사놀 유도체를 산업적 규모로 대량 생산하기 위한 안전하고 비교적 간편한 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 비교적 저렴하고, 환경친화적인 비-금속 염기를 소량으로 사용하고, 유기 용매를 배제하여, 고순도의 1-[시아노(4-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀을 고수율로 제조한다.

Claims (11)

  1. 반응 용매의 존재 또는 부재하에, 화학식 IV 또는 V의 비-유기금속 염기 촉매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 시클로헥사놀 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    상기식에서,
    R6및 R7은 수소, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C7-C9아르알콕시, C2-C7알카노일옥시, C1-C6알킬머캅토, 할로 또는 트로플루오로메틸로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 오르토 또는 파라 치환체이고;
    R8은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    p는 정수 0, 1, 2, 3 또는 4중의 하나이고;
    R9는 수소 또는 Cl-C6알킬이고;
    A는 -(CH2)n- (여기서, n이 2 내지 4의 정수이다) 이고;
    B는 -(CH2)m- (여기서, m이 2 내지 5의 정수이다) 이고;
    X는 CH2, O, NH 또는 NR' (여기서, R'는 C1-C4알킬 또는 아실, 또는 알킬 지지체 중합체이다)이고;
    R1내지 R4의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬 또는 시클로알킬 지지체 중합체이고, R1내지 R4전부가 수소는 아니며;
    R5는 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬 또는 시클로알킬 지지체 중합체이고, R9가 알킬인 경우 알킬 그룹은 알킬화에 의해 도입된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 p-메톡시-페닐아세토니트릴인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 시클로헥사논인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 비-유기금속 염기 촉매가 하나 이상의 화학식 IV 또는 V의 아미딘 또는 구아니딘으로 부터 선택된 촉매의 혼합물인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 염기 촉매가 균질하거나 또는 중합체 지지체상에 고정된 방법.
  6. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 있어서, 비-유기금속 염기가 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 1,5,7-트리아자비시클로[4,4,0]데크-5-엔(TBD), 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로 [4,4,0]데크-5-엔 (MTBD), 테트라메틸구아니딘(TMG), 및 N'-부틸-N",N"-디시클로헥실구아니딘으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 방법.
  7. 제1항 내지 제6항중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 비-유기금속 염기의 양이 화학식 II의 화합물의 1 당량에 대해 약 0.005 내지 약 0.5 당량인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 사용되지 않는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 -20 내지 80℃인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 반응 온도가 약 10 내지 30℃인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 및 III의 화합물 및 염기 촉매가 1 : 1 내지 1.5 : 0.005 내지 0.5의 당량비로 사용되는 방법.
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