TWI250973B - Process for the preparation of cyclohexanol derivatives - Google Patents

Description

1250973 m日她料及申請專 經濟部智慈財產局貨工消費合作社印製 【發明領域】 本發明係關於一種環己醇衍生物之製備製程，其特別是 關於1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇。 【先前技術】 如1-[氛基（4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔l-[Cyan〇(4_ methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol〕之環己醇衍生物係 爲製造venlafaxine等化合物之常用中間體，該化合物係可 藉由抑制神經傳導物質、正腎上腺素及血淸素的回收而具 有抗憂鬱作用。如美國專利第4,535，186號所述，環己醇 之衍生物係可藉由將環院酮類〔cycloalkanone〕或環烯酮 類〔cycloalkenone〕與適當之取代性〔鄰位或對位〕卞基 、氰〔phenylacetonitrile〕陰離子反應而生成。 f上述第4,535，186號美國專利所揭示之製備方法係使用 如正-丁基鋰〔n-butyl lithium〕之金屬有機鹼性物質，以 供在反應時誘導苄基氰陰離子。該金屬有機鹼性物質價格 昂貴，且需在低於-50°C之溫度下使用相當於反應物之至少 一當量之用量，其亦特別容易受大氣中的水汽影響而具有 燃燒或爆炸之風險，且產率亦低於50%。因此，一般認爲 金屬有機鹼性物質不適合用於工業規模之合成反應中。 美國專利第5,043,466號發明專利揭示一種環己醇衍生 物之製備製程，其係使用如二異丙醯胺化鋰〔lithium di-isopropylamide〕之金屬有機鹼性物質，而其反應機制係如 下所示。該第5,043,466號專利係藉由改變碳氫化合物溶 液之混合比例，以供改善反應溫度及產率，但其仍因二異 (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 訂 C:\LimU\PF r«l\TFl 197.doc

05/()9/27Λ)4:«2 I'M 本紙張尺度適用中國國家標進（CNS ) A4規格（2!OX 297公釐） 1250973 94年9月28曰專利說明書及申請專 利範圍修正本 丙醯胺鋰等鹼性物質具有價格昂貴、難以處理及燃燒或爆 炸風險等缺點，而不適合用於工業規模合成反應中。

Rr-CH2 H〇HOR2

BASE

θ (·) 广CHM <y M=Li，Na，K,MgHal OR 2

R^CN.-C 0-N(CH3)2 -C-S-N(CH3)2 R2=H,CH3 .Protective Group 濟- 部- 4° I- 財- 產 局 m 費 合 作 社 印 製 中國專利公告第1，225,356號專利揭示在環己醇衍生物 之製備製程中使用甲氧化鈉〔sodium methoxide〕、乙醇化 鈉〔sodium ethoxide〕、氫氧化鈉及醯胺化鈉，以使反應 溫度僅需介於〇至5°C間。然而，上述之鹼性物質需使用 目當於反應物之至少一當量之用量，且仍具有易於燃燒或 爆炸之危險。 上述習用環己醇衍生物之製備製程係包含二步驟，亦即 使苄基氰〔phenylacetonitrile〕與一鹼性物質反應以生成 一陰離子化合物，並以一酮類耦合該陰離子化合物。特別 是，該反應在產生陰離子化合物之步驟中係遭遇許多困難 ，例如該步驟反應終點之決定，及合成之陰離子化合物之 定量分析。上述問題導致耦合步驟之產率變化，並因而使 其難以適用於工業規模應用。 有鑑於此，本發明係關於一種環己醇衍生物之製備製程 ，其大致係可克服上述習用技術之問題及缺點。 【發明槪要】 本發明之主要目的係提供一種環己醇衍生物之製備製 5-5,fwra. I e—士 ，-·! a F先閱讀背而之注意事項再填舄本頁) 丁> 、\'5 ▼線 C:\LinOa\PF Pet\PFH97.doc 05Λ)9/27ΛΜ：06 ΓΜ 太紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐 1250973 :圍9修月正28本曰專利說明書及申請專 經 濟· 部. 智 慧- 財 產’ 局 消 費 合 作 社 印 製 y'： 程，其係藉由卞基氰與環己酮之反應，使本發明能符合經 濟效益及合理化的大量生產。 本發明之次要目的係提供一種環己醇衍生物之製備製 程，其係於一反應中將反應物全部混合，而使本發明具有 安全性、不危害環境、不具燃燒或爆炸危險，且較習用合 成反應簡單之優點。 、另一方面，本發明係提供一種環己醇衍生物之製備製程 ’其環己醇衍生物係如下列分子式I所示：

CN

[η 其中，^及R7係鄰位或對位之取代基，其分別選自氫原 子、羥基、〇至c6烷基、〇至(：6烷氧基、c7至C9芳烷氧基 、匕至c7烷醇氧基、〇至C6烷氫硫基、鹵素或三氟甲基所 組成之族群；R8係氫原子或C!至C6烷基；P代表〇、1、2 、3或4之一整數値；R9係氫原子或0至C6烷基；其包含 使分子式II之化合物與分子式m之化合物產生反應， (CNS ) A4規格（210X297公釐） 1·- lis Jji πίυί SI n in ! 353..i K4S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250973 咖汹書及申請專 發明説g (4

〇 π v(ch2)p Π〕 閱 讀 上述反應係在存有分子式1V或V之非金屬有機鹼性催 化劑下，及在存有或不存有一反應溶劑之下進行， .r5 再

Ri\ /R4 N N R3 f 裝 經«-部智各敗產局員工消費合作社印製 其中，A係-(CH2)n-，而η係爲2至4之一整數値；B係 -(CH2)m-，而m係2至5之一整數値；X係CH2，0，或NR， ，而R’係選自C!至C4之烷基或醯基，或烷基支撐性聚合物 所組成之族群；义至R4分別選自氫原子、烷基、環烷基， 或烷基或環烷基支撐性聚合物所組成之族群，但R!至R4 不可同時爲氫原子；及R5係選自烷基、環烷基、烷基或環 烷基支撐性聚合物所組成之族群；及R9係爲烷基，該烷基 係由烷化反應所導入。 本發明使用之非金屬有機鹼性物質係包含脒類〔 amidines〕或胍類〔guandines〕，其係以分子式IV或V表 示之。特別是，本發明使用之非金屬有機鹼性物質係包含 :脒類，例如1，8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯〔1，8-

C:\Und«\PF Pal\PFII97.doc · 9 _ 〇5ΛΙ9/27/〇4:06 I'M 本紙張尺度適用is國家標準（CNS ) A4規格（2!GX]97公釐） ~

-1250973 94年9月28曰專利說明書及申請專 利範圍修正本 ^ ^-r.VL-A i 5 ) diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene，DBU〕及 1，5-重氮雙環 [4,3,0]九碳-5-嫌〔l，5-diazabicyclo[4,3,0]undec-5-ene， DBN〕；環烷胍類，例如1，5,7-三氮雙環[4,4,0]十碳-5-烯 〔l，5,7-diazabicyclo[4,4,0]dec-5-ene，TBD〕及 7-甲基-1，5,7-三氮雙環[4,4,0]十碳-5-烯〔7-methyl-l，5,7-diazabicyclo[4,4,0]dec-5-ene，MTBD〕；及院胍類，例如四 甲基胍〔TMG〕、四丁基胍，五甲基胍、五丁基胍及Ν’-丁 基-Ν，’，Ν，’’-二環己基胍〔N’-biityl-N’’，N，”-dicyclohexylguanidine ) 〇 本發明之鹼性催化物亦可爲一種均相催化劑〔 homogeneous catalyst〕或爲一種催化劑，其包含以脒或胍 主要成份之有機胺鹼性物質，而該鹼性物質係固定於一 繁合物支撐體〔例如聚苯乙烯〕或一無機性支撐體〔例如 二氧化矽〕。本發明之非金屬有機鹼性物質係爲選自上述 鹼性物質所組成族群之至少一種鹼性物質。 該非金屬有機鹼性物質之用量並未加以限制，其與分子 式Π之化合物反應時，較佳係使用0.0001至約2當量’最 佳係使用0.005至0.5當量。再者，分子式Π化合物、分 子式瓜化合物與該鹼性催化劑所使用之當量比係爲1 : (1 至 1.5) ·· (0.0001 至 2)，較佳係爲 1 ·· (1 至 1.5) : (〇·〇〇5 至 0.5)。因而，本發明僅需使用一催化量之鹼性催化劑即可 使反應順利完成，此即爲本發明之優點。 本發明可選擇性的不使用一般合成反應必需使用之含 有碳氫化合物或醚類之一有機溶劑。是否使用有機溶劑較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨CX 297公釐） (諸先閲讀背:Γα之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部智基財產局員工消費合作社印製 1250973 94年9月28日專利說明書及申請專 利範圍修正本 •明説明（6 佳係由熟悉該項技術者決定，但本發明一般不需使用有機 溶劑。 在本發明製備如分子式I之1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基] 環己醇之環己醇衍生物時，其反應溫度較佳係介於約-20 至80°C間，最佳係介於約1〇至3〇°C間。因而，本發明之 製程可在室溫下進行，此亦爲本發明之優點。 、本發明揭示一種環己醇衍生物之製備製程，其係在存有 非金屬有機胺鹼性物質〔例如DBU、DBN、TBN、MTBD 、TMG或Ν’-丁基-N’’，N’’’-二環己基胍〕下，使適當之取 代性對-苄基氰與環己酮依反應式I進行反應。 (访先閱讀背面之注念事項再填寫本页)

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經聲、命智给故產局員工消費合作社印製 〔η , 在上述反應中，r6至r9及ρ係相同於先前界定族群， 及r9係爲烷基，該烷基係由烷化反應所導入。 在製備如分子式I之1-[氰基(4-曱氧苯基）甲基]環己醇 之環己醇衍生物時，本發明係使用屬於胺類鹼性物質之一 種非金屬有機鹼性物質〔例如DBU、DBN、TBD、MTBD 、TMG或Ν’-丁基-N’’，N’’’-二環己基胍〕以代替習用製程 使用之金屬有機鹼性物質〔例如正丁基鋰或二異丙醯胺化 鋰〕，供誘導苄基氰陰離子。該非金屬有機鹼性物質之用 量相對較少，因而具有價格較低、不易產生水合作用、可 -11- 〇5Λ>9/27Λ)4:()6 |»\| 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） 1250973 經 濟- 部- 智 慧' 吋- 屋 局 費 合 作 社 印 製 94年9月28曰專利說明書及申請專 利範圍修正本 發明説明（7 在室溫下使用、無燃燒或爆炸之風險，及能以安全且較簡 單之工業製程進行量產等優點。本發明僅需使用一催化量 之非金屬有機鹼性物質，即可生產高純度、高產率之環己 醇衍生物。 本發明之製程可避免使用有機溶劑，因而更爲簡化且不 危害環境，及亦不會產生金屬有機副產物。 【發明說明】 本發明將以下列實施例詳細敘述之，但其並非用以限制 本發明之範圍。 第一實施例： 將100克〔0.68莫耳〕之對-甲氧苄基氰〔P-methoxyphenylacetonitrile〕、100 克〔1 ·02 莫耳〕之環己 酮及32克〔0.21莫耳〕之1,8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯〔DBU〕加入燒杯中並在15至20°C下攬拌48小時。接 著，將1N氫氯酸加入上述反應溶液中，以調節其pH値至 酸性。再於室溫下攪拌1小時後，藉由過濾將形成之沈澱 物分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯及正己烷洗濯，即可 產出140克白色固體狀標的化合物Η氰基(4-甲氧苯基）甲 基]環己醇〔產率84%，熔點123.7°C〕。 4 核磁共振分析〔DMS0-d6〕： 5 7.27 至 6·93〔 4H， q ’ 芳香族基〕、4·85〔 1H，s，0H〕、4.05〔 3H ’ s ’ 0CH3 〕、3.76〔 1H，s，CHCN〕、1.69 至 1 ·〇8〔 10H，m，環 己基〕。 4 核磁共振分析〔CDC13〕： 5 7.23 至 6、·89〔 4H，q C：\Lindll\f»FpeWFM, -12- 05/09/27/04:06 ΓΜ

(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

1250973 94年9月28曰專利說明書及申請專 利範圍修正本 ’方香方矢〕、3·82〔 3H，s，OCH3 ]、3.73〔 1H，s，CHCN 〕、1.72 至 1·16〔 10H，m，環己基〕。 13C 核磁共振分析〔DMSO-d6〕： 3159.4、131.3、125.8 、121.4、114.卜 72·2、55.8、48·8、36.0、34·7、25.9、22·0 、21.9 〇 質譜分析：分子量245[Μ+ by C.I.M.S.] Ί紅外線光譜分析〔溴化鉀顆粒〕：3408cm·1〔 -OH〕、 2249CHT1〔 -CN〕。 第二實施例： 將52.7克〔0.36莫耳〕之對-甲氧芣基氰、35.8克〔0.36 莫耳〕之環己酮及28·6克〔0.19莫耳〕之1，8-重氮雙環 十一碳-7-烯加入燒杯中並在15至20Χ：下攪拌90小 時。接著，將1Ν氫氯酸加入上述反應溶液中，以調節其 pH値至酸性。再於室溫下攪拌1小時後，藉由過濾將形成 之沈澱物分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯及正己烷洗濯 ，即可產出62克白色固體狀標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯 基）甲基]環己醇〔產率70%〕。 第三實施例： 本實施例之步驟大致相同於上述第一實施例，但其係使 用0.5當量之1，8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯，並使其反 應6天，以產出67克白色固體狀標的化合物1-[氰基(4-甲 氧苯基）甲基]環己醇〔產率80%〕。 第四實施例： 將100克〔0.68莫耳〕之對-甲氧苄基氰、'167克〔1.70

CW 賺丨 w -13- »5/09/27/04:06 PM 本紙張尺度適用中國園家標準（CNS ) Λ4規袼（2!C;.< 297公釐） ，先間讀背而之注念事項再填寫本頁) -! ! I.. i 丁 、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250973

:㈣正28本曰專利說明書及申請專 發明説明 9 變 濟* 部- t 慧· 財- A 局 員 X 消 費 合 作 社 製 莫耳〕之環己酮及52克〔0.34莫耳〕之M-重氮雙環 [5>450H^一碳-7-烯加入燒杯中並在0°C下攪拌60小時。接 著，將1N氫氯酸加入上述反應溶液中，以調節其PH値至 酸性。再於室溫下攪拌1小時後，藉由過濾將製得之沈澱 物分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯及正己烷洗濯，即可 產出丨47克白色固體狀標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲 基]環己醇〔產率88%〕。 ^實施例： 本實施例之步驟大致相同於上述第一實施例，但其係使 用〇.5當量之1，8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯，並使其反 應8小時，以產出116克白色固體狀標的化合物[氰基(心 氧苯基）甲基]環己醇〔產率70%〕。 衣實施例： 將25·4克〔0.17莫耳〕之對-甲氧苄基氰、41.8克〔0.42 矣耳〕之環己酮及13.2克〔0.087莫耳〕之1，8-重氮雙環 [5,4,0]十一碳-7-烯加入燒杯中並在25°C下攪拌24小時。 接著，將1N氫氯酸加入上述反應溶液中，以調節其pH値 至酸性。再加入50ml甲醇並於室溫下攪拌1小時後，藉 由過濾將製得之沈澱物分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯 及正己烷洗濯，即可產出23.7克白色固體狀標的化合物 1-[氰基(4_甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率56.1%〕。 第七實施例： 將50.3克〔0.34莫耳〕之對-甲氧苄基氰、34.8克〔0.35 莫耳〕之環己酮及43.3克〔0.35莫耳〕之1;5-重氮雙環

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()5/<»9/27/()4：〇6 PM '1Ϊ: . .-a 士^ 請先閱讀背Vg之注意事項再填寫本頁) 、-口 -線 本紙泵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（2丨0X 297公釐 1250973 94年9月28曰專利說明書及申請專 利範圍修正本 yV --ί ·Γΐ ·； '-： 10 Μ 濟· 部- 4° 財- 產 局 消 費 合 作 社 印 製 [4,3,0]九碳-5-烯〔DBN〕加入燒杯中並在20至25°C下攪 拌90小時。接著，將50ml甲醇及200ml純水加入上述反 應溶液中。再於室溫下攪拌1小時後，藉由過濾將製得之 沈澱物分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯及正己烷洗濯， 即可產出116克白色固體狀標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯 基）甲基]環己醇〔產率70%〕。 第八實施例： 將20克〔0.14莫耳〕之對-甲氧苄基氰、13.7克〔0.14 莫耳〕之環己酮及21.2克〔0.14莫耳〕之1，8-重氮雙環 [5,4,0H^一碳_7_烯加入燒杯中並以l〇〇ml甲醇稀釋，及在 15至20°C下攪拌20小時。接著，將20ml甲醇及150ml 卜'、 水加入上述反應溶液中。再於室溫下攪拌1小時後，藉 由過濾將製得之沈澱物分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯 及正己烷洗濯，即可產出17.4克白色固體狀標的化合物 1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率52%〕。 第九實施例： 本實施例之步驟大致相同於上述第一實施例，但其係使 用0·1當量之1,8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯，並使其反 應6天，以產出76.1克白色固體狀標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率90.5%〕。 墓十實施例： 將25.4克〔0.17莫耳〕之對-甲氧苄基氰、83.6克〔0.85 莫耳〕之環己酮及26.7克〔0.17莫耳〕之1，8-重氮雙環 [5Λ0]十一碳-7-烯加入燒杯中並在20至25°C下攪拌24小 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 C:\Liwla\PF Pat\PFI I97.doc 15

0Sm/27/04:06 PM 本紙坎尺度適周中國國家標辛（CNS〉A4規格（210χ·297公釐） 1250973 94年9月28日專利說明書及申請專 利範圍修正本 發丨 11 經、i滑部智慧財產局員工消費合作社印製 時。接著，將50ml甲醇及200ml純水加入上述反應溶液 中。再於室溫下攪拌1小時後，藉由過濾將製得之沈澱物 分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯及正己烷洗濯，即可產 出18.0克白色固體狀標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基 ]環己醇〔產率42.6%〕。 第十一實施例= ，本實施例之步驟大致相同於上述第一實施例，但其係使 反應溫度維持在35至40°C間，其產出30.6克白色固體狀 標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率36.8% )° 第十二實施例： 將100克〔0.68莫耳〕之對·甲氧苄基氰、100克〔1.02 莫耳〕之環己酮及〇·47克〔0.0034莫耳〕之l，5,7-三氮雙 環[4,4,0]十碳-5-烯〔TBD〕加入燒杯中並在20至25t下 攪拌10至12小時。接著，將1N氫氯酸加入上述反應溶 液中，以調節其pH値至酸性。再於室溫下攪拌1小時後 ，藉由過爐將製得之沈澱物分離出，並依序以淸水、乙酸 乙酯及正己烷洗濯，即可產出128克白色固體狀標的化合 物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率77%〕。 第十三實施例： 本實施例之步驟大致相同於上述第一實施例，但其係使 用〇·〇3當量之7-甲基-1，5,7·三氮雙環[4,4,0]十碳-5-烯〔 MTBD〕，並於反應20至22小時後，產出128克白色固 體狀標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率 C:\Und*\PF Γ*Ι\ΡΡΙ 197.doc - 16 · ,1 1 31 —.-a- !ί ϋ . (諸先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 ▼線 05/09/27/04:06 ΡΜ 本纸張又度適用中國國家標率（CNS ) Α4規袼（210 X 297公釐） 1250973 94年9月28曰專利說明書及申請專 利範圍修正本 77%〕。 第十四實施例： 將50克〔0.34莫耳〕之對-甲氧苄基氰、5〇克〔〇·51莫 耳〕之環己酮及0.24克〔0.0017莫耳〕之1，5,7-三氮雙環 [4,4,0]十碳-5-烯〔TBD〕力D入燒杯中並在20至25°C下攪 拌19小時。接著，將上述反應混合物溶解於500ml乙酸 2酯中，並再加入200ml純水，之後以6N氫氯酸加以中 和。隨後在3 0至3 5 °C間進行液相分離，將該有機層溶液 於真空下抽除，並將500ml乙酸乙酯及200ml純水加入濾 出液中。於室溫下攪拌1小時後，藉由過濾將製得之沈澱 物分離出，並依序以淸水、乙酸乙酯及正己烷洗濯，即可 產出74克白色固體狀標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲 環己醇〔產率89%〕。 第十五實施例： 將25克〔0.17莫耳〕之對-甲氧苄基氰、25克〔0.25莫 耳〕之環己酮及2.5克〔0.0090莫耳〕之Ν’-丁基-Ν’’，Ν’’’-二環己基胍加入燒杯中並在20至25°C下攪拌24 小時。接著，將1N氫氯酸加入上述反應溶液中，以調節 其pH値至酸性。再加入50ml甲醇並於室溫下攪拌1小時 後，藉由過濾將製得之沈澱物分離出，並依序以淸水、乙 酸乙酯及正己烷洗濯，即可產出30克白色固體狀標的化合 物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率72%〕。 比較實施例I : 將50克〔0.34莫耳〕之對-甲氧苄基氰以、250ml之無水

ClNUniU^F PaL\PFI I97.doc · 17 _ 05/09/27/04:06 I'M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） ϊ—si -1 I .i.s 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經济朱智备財·產局員工消費合作社印製 1250973 以圍9ii8本曰專利說明書及申請專 B7

四氫呋喃〔tetrahydrofuran，THF〕加以稀釋，並於液態氮 下冷卻至-70°C。將210ml〔 0.34莫耳〕之正丁基鋰〔η一 BuLi〕滴定入上述反應溶液中，同時使該溶液溫度保持在 -50°C以下。接著，攪拌該溶液30分鐘，並加入50克〔0.51 莫耳〕之環己酮，之後再攪拌45分鐘，同時使該溶液溫度 保持在-50°C以下。此後，使反應溶液之溫度上升至〇°C， 並加入一飽和氯化銨溶液以形成液相分離。該水層利用二 乙醚〔diethyl ether〕萃取並聯結該有機層。接著，以減壓 方式抽除該有機層，即可產出25.2克白色固體狀標的化合 物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率34.2%〕。 熔點：123至126°C 廣譜分析：分子量245[M+ by C.I.M.S.] 4 核磁共振分析〔DMS0-d6〕： 5 7·32 至 6·95〔 4Η， q，芳香族〕、3.8〔 3H ’ s ’ 0CH3〕、3.76〔lH’s’CH-CN〕、1·56〔 10H，m，脂肪族之環己基〕。

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裝 j 經 濟-部· 智i 慧， 財」 產！ 局I 員I 工 消 費 合 S 社I 印I 製i 比較實施例II : 當使內溫保持在10°C以下時’將以75ml之甲苯稀釋之 76.5克對-甲氧苄基氰緩慢的加入二異丙醯胺化鋰溶液中 ，其中該二異丙醯胺化鋰溶液係藉由在液態氮下將73ml 二異丙醯胺化鋰加至325ml之6M 丁基鋰〔BuLi〕及 300ml甲苯中所製得。攪拌30分鐘後，將以50ml甲苯稀 釋之46.0克環己酮緩慢加入上述反應溶液中，並使其內溫 保持在10°C以下，並再攪拌約3〇分鐘。接著，該反應溶 液加至100ml之12N氫氯酸水溶液及1L冰純水中。經過 C:\UmU\PF P*i\PFI !97.doc -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 ί 0 X 297公釐）

1250973 Λ , 日柄崎及中請專 發明説明（14 經 濟· 部- 智 慧一 敗丨 產 C* 3 /-7 1 消 費 合 ί 社 印 製 滤後’該滤出液以一氯甲院稀釋’並以純水洗濯。當二氯 甲烷被二異丙醚取代後，以減壓方式抽除該溶液，並冷卻 該濾出液及進行過濾，即可產出91.0克白色固體狀標的化 合物1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇〔產率79%〕。 參考實施例= 將第一實施例製得之12克〔0·05莫耳〕1-[氰基(4-甲氧 苯基）甲基]環己醇溶解於250ml之氨及乙醇混合溶液中〔 氨及乙醇之混合體檳比爲2:8〕，並加入2.8克之5%铑〔 置於氧化鋁內〕以形成氫化反應。將該催化劑濾除，並以 乙醇洗濯，及利用減壓方式濃縮該濾出液，以形成油狀化 合物，接著將其利用l〇〇ml甲苯稀釋，並使其酸性達到pH2 在過濾後，可得到9克標的化合物1-[氰基(4-甲氧苯基） 基]環己醇〔產率57%〕。 熔點：168至172°C 質譜分析：分子量250[M+ by C.I.M.S.] 4 核磁共振分析〔DMSO-d6〕： 5 7.85〔 3H，s，NH3+ 〕、3·75〔 3H，s，OCH3〕、3·20〔 3H，m，CHCH2〕、1·35 〔10H，m，脂肪族之環己基〕。 如上所述，本發明提供安全且較簡單之工業規格量產製 程以製造如分子式I之1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇之 環己醇衍生物。本發明僅需使用價格較低之少量非金屬鹼 性物質，其不會危害環境且能避免使用有機溶液，即可生 產高純度、高產率之1-[氰基(4-甲氧苯基）甲基]環己醇。 雖然本發明已以前述較佳實施例揭示，然其並非用以限 v.i ,「,1 1 裝！s . (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 C：\I r«l\PFI J97.doc -19- 本紙張尺度適用中國g家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1250973 94年9月28日專利說明書及申請專 利範圍修正本 •明説明（15 定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和 範圍內，當可作各種之更動與修改，因此本發明之保護範 圍當視後附之申請專利範圍所界定者爲準° (、：τ先間讀背而之注意事項再填寫本頁)

濟， 部， 智 慧. 局 員 消 費 合 作 社 印 製 -20-

05/09/27/04:06 PM 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規袼（210X 297公釐）

Claims (1)

1. ^ 1250973

   M年9月28日專别說明書及申請專 範圍修正本' _____________ 1、一種環己醇衍生物之製備製程，其環己醇衍生物係如 下列分子式I所示·· CN or9

   ⑴ _7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中’ R6及R7係鄰位或對位之取代基，其分別 選自氫原子、羥基、（^至C6烷基、匕至<：6烷氧基、 〇7至c9芳烷氧基、C2至C7烷醇氧基、Ci至c6烷氫 硫基、鹵素、三氟甲基所組成之族群；R8係氫原子、 Ci至C6院基；p代表0、1、2、3、4之一^整數値；R9 係氫原子、匕至c6烷基； 其包含使分子式II之化合物與分子式ΠΙ之化合物 產生反應，

   Π XCH2)p Π 上述反應係在存有分子式IV或V之非金屬有機鹼 性催化劑下，及在存有或不存有一反應溶劑之下進行 C:\Und«\J»F Pet\PFl I97.doc -21 - ()5Λ>9/27/〇4:()8 PM 本纸最尺汶適用中國圍家操準（CNS ) A4規格ί 2I0X 公釐） 1250973 94年9月28曰專利說明書及申請專 利範圍修正本 \-：7 · 乳.

   ,R5 N N R”

   .R4 N R3 經濟部智慧財.4局員工消費合作社印製 C:\Linai\PF P»t\I>FI I97.ik« 〔V〕 其中，A係-(CH2)n-，而n係爲2至4之一整數値 ,;B係-(CH2)m-，而m係2至5之一整數値；X係CHL· ，0，或NR’，而R’係選自G至G之烷基、醯基、烷 基支撐性聚合物所組成之族群；仏至R4分別選自氫原 子、烷基、環烷基、烷基/環烷基支撐性聚合物所組成 之族群，1至R4不同時爲氫原子；及R5係選自烷基、 環烷基、烷基/環烷基支撐性聚合物所組成之族群；及 R9係爲院基’該院基係由院化反應所導入；及 其中上述反應之溫度係介於-20至80°c間；且分 子式π化合物、分子式m化合物與該鹼性催化劑所使 用之當量比係爲1 : (1至1.5) : (0.0001至2)。 2、 依申請專利範圍第1項所述之環己醇衍生物之製備製 程，其中該分子式Π之化合物係對-甲氧苄基氰。 3、 依申請專利範圍第1項所述之環己醇衍生物之製備製 程，其該分子式瓜之化合物係環己酮。 4、 依申請專利範圍第1、2或3項所述之環己醇衍生物 之製備製程，其中該非金屬有機鹼性催化劑係一催化 劑混合物，其選自一種以上之分子式Wv之脒類、 胍類催化劑。 . 5、 依申請專利範圍第1、2或3項所述之環己醇衍生物 -22- 訂 05/09/27/04:08 VW 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規詻（21〇>:巧公釐） 1250973 94年9月28日專利說明書及申請專 利範圍修正本 Φ· \六 專刮範圍 & 之製備製程，其中該鹼性催化劑係爲均相催化型催化 劑、固定於一聚合物支撐體之催化劑。 依申請專利範圍第1、2或3項所述之環己醇衍生物 之製備製程，其中該非金屬有機鹼性催化劑物質係選 自1,8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯〔DBU〕、1,5-重 氮雙環[4,3,0]九碳-5-烯〔DBN〕、1，5,7-三氮雙環 [4.4.0] 十碳-5-烯〔TBD〕、7-甲基·1，5,7-三氮雙環 [4.4.0] 十碳-5-烯〔MTBD〕、四甲基胍〔TMG〕及 Ν，-丁基-Ν’’，Ν’’’-二環己基胍所組成之族群。 依申請專利範圍第1、2或3項所述之環己醇衍生物 之製備製程，其中相對於1當量之分子式Π化合物， 該非金屬有機鹼性催化劑物質之用量係介於0.005至 0.5當量。 依申請專利範圍第1、2或3項所述之環己醇衍生物 之製備製程，其中不使用溶劑。 依申請專利範圍第1項所述之環己醇衍生物之製備製 程，其中反應溫度係介於10至30°C間。 尤 ·; 項 訂 經濟部智慧財產局員工消資合作社印製 -23- 05/09/27/04:08 PM 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規签（210公釐）