UA78511C2 - A process for the preparation of cyclohexanol derivatives - Google Patents
A process for the preparation of cyclohexanol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA78511C2 UA78511C2 UA2004010467A UA2004010467A UA78511C2 UA 78511 C2 UA78511 C2 UA 78511C2 UA 2004010467 A UA2004010467 A UA 2004010467A UA 2004010467 A UA2004010467 A UA 2004010467A UA 78511 C2 UA78511 C2 UA 78511C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- ene
- cyclohexanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N cyclohexanol Chemical class O[13CH]1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1 PACGLQCRGWFBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCC DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 8
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound CCCCC=CCCCC UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- -1 phenylacetonitrile anion Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2N(C)CCCN21 OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AXQUONJGMAVWJA-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3-pentabutylguanidine Chemical compound CCCCN=C(N(CCCC)CCCC)N(CCCC)CCCC AXQUONJGMAVWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNICOKBNZOJQG-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3-pentamethylguanidine Chemical compound CN=C(N(C)C)N(C)C ISNICOKBNZOJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJRXJXSLXNGBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrabutylguanidine Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=N)N(CCCC)CCCC FXJRXJXSLXNGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до способу одержання похідних циклогексанолу таких, як 2 1-(ціаано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанол.The present invention relates to a method of obtaining cyclohexanol derivatives such as 2 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol.
Стан області техніки, що відноситься до проблемиState of the art related to the problem
Похідні циклогексанолу такі, як 1-І(Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанол, являють собою корисні проміжні сполуки для одержання сполук типу венлафаксину, які володіють антидепресантним ефектом за рахунок інгібування повторного поглинання нейромедіаторів, норепінефріну і серотоніну. Як описано в патенті 70. США Мо 4535186, похідні циклогексанолу можна одержати шляхом взаємодії циклоалканону або циклоалкенону з аніоном відповідним чином заміщеного (орто або пара) фенілацетонітрилу.Cyclohexanol derivatives such as 1-I(Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol) are useful intermediates for the preparation of venlafaxine-type compounds that have an antidepressant effect by inhibiting the reuptake of neurotransmitters, norepinephrine and serotonin. As described in patent 70 US Mo. 4535186, cyclohexanol derivatives can be obtained by reacting a cycloalkanone or cycloalkenone with an anion of a suitably substituted (ortho or para) phenylacetonitrile.
Спосіб одержання, описаний в патенті США Мо 4535186, включає використання металоорганічної основи такої, як н-бутиллітій, для утворення в даній реакції аніону фенілацетонітрилу. Металоорганічна основа є дорогою, повинна використовуватися в кількості, щонайменше, одного еквівалента реагенту при низькій 19 температурі нижче за -502С, звичайно чутлива до вологи повітря з ризиком займання або вибуху, і дає низький вихід продукту, менше за 50 процентів. Тому металоорганічні основи вважаються незручними для синтезу в промисловому масштабі.The method of preparation, described in the US patent No. 4535186, includes the use of an organometallic base such as n-butyllithium for the formation of the phenylacetonitrile anion in this reaction. The organometallic base is expensive, must be used in quantities of at least one reagent equivalent at low 19 temperatures below -502C, is usually sensitive to air moisture with a risk of ignition or explosion, and gives a low product yield of less than 50 percent. Therefore, organometallic bases are considered inconvenient for synthesis on an industrial scale.
У патенті США Мо 5043466 описаний спосіб одержання похідних циклогексанолу, в якому використовують металоорганічну основу таку, як діїізопропіламід літію, що показано наступним механізмом реакції. У патентіUS patent No. 5043466 describes a method of obtaining cyclohexanol derivatives, in which an organometallic base such as lithium isopropylamide is used, which is shown by the following reaction mechanism. In the patent
США Мо 5043466 змінюють пропорцію змішування вуглеводневих розчинників, намагаючись поліпшити температуру і вихід реакції, але проблема, пов'язана з основою все ж залишається, причому діізопропіламід літію незручний для синтезу в промисловому масштабі, оскільки він є дуже дорогим, складним в поводженні і може стати причиною виникнення пожежі або вибуху. с основа оз У М о «небу т й Су КУUS Mo 5043466 change the mixing ratio of the hydrocarbon solvents in an attempt to improve the reaction temperature and yield, but the base problem still remains, and lithium diisopropylamide is inconvenient for synthesis on an industrial scale because it is very expensive, difficult to handle, and can become causing a fire or explosion. s the basis of the U M o "presumably Su KU
Й «- зо ме наканаі ке сна оон - зансну, ою кинь. с захисна група -Y "- zome nakanai ke sna oon - zansnu, oyu kin. c protective group -
У китайській патентній публікації Мо 1225356 (СМО1225356А) описано використання таких основ, як метилат натрію, етилат натрію, гідрид натрію і амід натрію для одержання похідних циклогексанолу, щоб підвищити температуру реакції до інтервалу від 0 до 59С. Однак, описані основи використали в кількостях, щонайменше, « одного еквівалента реагенту і, крім того, вони небезпечні, оскільки також схильні до зайнмання або вибуху.Chinese patent publication Mo 1225356 (СМО1225356А) describes the use of bases such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium hydride and sodium amide to prepare cyclohexanol derivatives to increase the reaction temperature to the range of 0 to 59C. However, the bases described were used in quantities of at least one reagent equivalent and, in addition, they are dangerous because they are also prone to ignition or explosion.
Приведені вище відомі способи складаються з двох стадій, тобто взаємодії фенілацетонітрилу з основою для - с утворення аніону і приєднання даного аніону до кетонної сполуки. Зокрема, реакція на стадії утворення аніону а включає деякі складності відносно кінцевої точки даної стадії і кількісного аналізу одержаного аніону. ,» Подібні проблеми приводять до коливань виходу на стадії приєднання і, таким чином, з цієї причини вони також складні для промислового використання.The above-mentioned known methods consist of two stages, that is, the interaction of phenylacetonitrile with a base for the formation of an anion and the addition of this anion to a ketone compound. In particular, the reaction at the stage of formation of anion a includes some complexities regarding the end point of this stage and the quantitative analysis of the obtained anion. ,” Such problems lead to yield fluctuations in the joining stage and thus, for this reason, they are also difficult for industrial use.
Відповідно, даний винахід спрямований на спосіб одержання похідних циклогексанолу, який значною мірою -| долає труднощі і недоліки звичайної області техніки. со Метою даного винаходу є надання способу одержання похідних циклогексанолу шляхом взаємодії фенілацетонітрилу з циклогексанолом, щоб зробити можливим економічне і розумне промислове масове 1 виробництво. шу 20 Наступна мета даного винаходу полягає в наданні способу одержання похідних циклогексанолу, який є безпечним і сприятливим по відношенню до навколишнього середовища без ризику пожежі або вибуху, і більш -. й простим, ніж звичайні синтези, оскільки всі реагенти змішують в одній реакції.Accordingly, the present invention is directed to a method of obtaining cyclohexanol derivatives, which to a large extent -| overcomes the difficulties and shortcomings of the usual field of technology. The purpose of the present invention is to provide a method for obtaining cyclohexanol derivatives by reacting phenylacetonitrile with cyclohexanol to enable economical and reasonable industrial mass production. Another object of the present invention is to provide a method for the preparation of cyclohexanol derivatives, which is safe and environmentally friendly without the risk of fire or explosion, and more -. and simpler than conventional syntheses, since all reagents are mixed in one reaction.
Одним з аспектів даного винаходу є спосіб одержання похідних циклогексанолу формули І,One of the aspects of this invention is a method of obtaining cyclohexanol derivatives of formula I,
Ф) іме) 60 б5 й в. в якій Кб і КК; являють собою орто- або паразаступники, незалежно вибрані з групи, що включає водень, гідроксил, Сі-Св алкил, Сі-Св алкокси, С7-Со аралкокси, Со-С7 алканоїлокси, Сі-Се алкілмеркапто, галоген або трифторметил; Ка являє собою водень або С 4-Се алкіл; Р є одним з цілих чисел 0, 1, 2, З або 4; а Ко являє собою водень або С.-Св алкіл; що включає взаємодію сполуки формули ЇЇ із сполукою формули І, с щі і 6)F) ime) 60 b5 and c. in which Kb and KK; are ortho- or para-substituents, independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, C-C alkyl, C-C alkoxy, C 7-C aralkoxy, C-C 7 alkanoyloxy, C-C alkyl mercapto, halogen or trifluoromethyl; Ka is hydrogen or C 4-Ce alkyl; P is one of the integers 0, 1, 2, C or 4; and Co is hydrogen or C-C alkyl; which includes the interaction of the compound of the formula I with the compound of the formula I, c and 6)
Кр й «- аю їйKr and "- ayu to her
Фо со в присутності не-металоорганічних основних каталізаторів, представлених формулою ІМ або М, в присутності /їч- або за відсутності реакційного розчинника, я В 40 . і: | в - с й н й . » А В п І. в их, 7 я 45 . -І (ее) 1 й й с - 50 7 де А являє собою -(СНа)д-, де п є цілим числом від 2 до 4; В являє собою -(СНо)дг, -З де т є цілим числом від 2 до 5; Х є СН», О, МН або МК, де К' являє собою С 4-С; алкіл або ацил, або алкілнесучий полімер; кожний з К. до К, незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, або алкіл- або циклоалкілнесучий полімер, і всі від К. до К, не є воднями, К 5 є алкілом, циклоалкілом або алкіл- або 59 циклоалкіл-несучим полімером, і де Ко являє собою алкіл, причому алкільна група вводиться алкілуванням.Pho so in the presence of non-organic metal basic catalysts represented by the formula IM or M, in the presence of /ych- or in the absence of a reaction solvent, I B 40 . and: | v - s and n y . » A V p I. v ikh, 7 i 45 . -I (ее) 1 и и с - 50 7 where A represents -(СНа)д-, where п is an integer from 2 to 4; B represents -(СНо)дг, -С where t is an integer from 2 to 5; X is CH", O, MH or MK, where K' is C 4-C; alkyl or acyl, or an alkyl-bearing polymer; each of C to K is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or an alkyl- or cycloalkyl-bearing polymer, and all of K to K are not hydrogen, K 5 is alkyl, cycloalkyl, or an alkyl- or cycloalkyl-bearing polymer , and where Co is alkyl, and the alkyl group is introduced by alkylation.
Ф! Не-металоорганічна основа, що використовується в даному винаході, включає амідини або гуанідини, представлені формулою ІМ або М. Більш конкретно, приклади не-металоорганічних основ даного винаходу де включають амідини, наприклад, 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) і 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен (ОВМ); циклічні гуанідини, наприклад, 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0|дец-5-ен (тво) і 60 7-метил-1,5,7-триазабіцикло|4.4.0)дец-5-ен (МТВО); алкілгуанідини, наприклад, тетраметилгуанідин (ТМС), тетрабутилгуанідин, пентаметилгуанідин, пентабутилгуанідин і М'-бугаїі-М", М"-дициклогексилгуанідин. Основний каталізатор даного винаходу може бути гомогенним каталізатором або може являти собою каталізатор, що містить органічну амінну основу на основі амідину або гуанідину, іммобілізовану на полімерному носії (наприклад, полістиролі), або неорганічному носії (наприклад, оксиді кремнію). Не-металоорганічна основа бо даного винаходу являє собою, щонайменше, одну основу, вибрану з групи, що складається із згаданих вище основ.F! The non-metallic base used in the present invention includes amidines or guanidines represented by the formula IM or M. More specifically, examples of the non-metallic bases of the present invention include amidines, for example, 1,8-diazabicyclo|5.4.0)undec- 7-ene (OB) and 1,5-diazabicyclo|4.3.O|non-5-ene (OBM); cyclic guanidines, for example, 1,5,7-triazabicyclo|4.4.0|dec-5-ene (tvo) and 60 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo|4.4.0)dec-5-ene (MTVO ); alkylguanidines, for example, tetramethylguanidine (TMS), tetrabutylguanidine, pentamethylguanidine, pentabutylguanidine, and M'-bulayl-M", M"-dicyclohexylguanidine. The main catalyst of this invention can be a homogeneous catalyst or can be a catalyst containing an organic amine base based on amidine or guanidine, immobilized on a polymeric carrier (for example, polystyrene) or an inorganic carrier (for example, silicon oxide). The non-organic base of the present invention is at least one base selected from the group consisting of the bases mentioned above.
Кількість не-металоорганічної основи, що використовується спеціально не обмежена і може знаходитися в інтервалі від близько 0,0001 до близько 2 еквівалентів, а більш переважно, від близько 0,005 до близько 0,5 еквівалентів відносно одного еквівалента сполук формули ІІ. Реакцію даного винаходу можна успішно здійснити при використанні основних каталізаторів лише в каталітичній кількості, що є переважним.The amount of non-organometallic base used is not particularly limited and may range from about 0.0001 to about 2 equivalents, and more preferably, from about 0.005 to about 0.5 equivalents relative to one equivalent of the compounds of formula II. The reaction of this invention can be successfully carried out using basic catalysts only in a catalytic amount, which is preferable.
У даному винаході можна за вибором не використовувати органічний розчинник, що включає вуглеводні або прості ефіри, які потрібні при звичайному синтезі. Використовувати органічний розчинник чи ні, оптимально вирішується фахівцем в даній області але звичайно вважають за краще не використовувати органічний 7/0 розчинник.In this invention, it is possible to choose not to use an organic solvent, including hydrocarbons or ethers, which are required in conventional synthesis. Whether to use an organic solvent or not is optimally decided by a specialist in the field, but it is usually preferred not to use an organic 7/0 solvent.
При одержанні похідних циклогексанолу таких, як 1-(Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанол, представлених формулою І, відповідно до даного винаходу, температура реакції переважно знаходиться в інтервалі від близько -20 до 802, більш переважно, від близько 10 до 3092. Спосіб даного винаходу можна здійснювати навіть при кімнатній температурі, що є переважним.When obtaining cyclohexanol derivatives such as 1-(Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol, represented by formula I, according to this invention, the reaction temperature is preferably in the range from about -20 to 802, more preferably from about 10 to 3092 The method of this invention can be carried out even at room temperature, which is preferable.
Даний винахід являє собою спосіб одержання похідних циклогексанолу шляхом взаємодії відповідним чином заміщеного парафенілацетонітрилу і циклогексанону в присутності не-металоорганічної амінної основи (наприклад, ОВО, ОВМ, ТВМ, МТВО, ТМО або М'-буТті-М", М"-дициклогексилгуанідину) відповідно до механізму реакції І. каталізатор о «- «-The present invention is a method of obtaining cyclohexanol derivatives by the interaction of suitably substituted paraphenylacetonitrile and cyclohexanone in the presence of a non-organic amine base (for example, OVO, OVM, TVM, MTVO, TMO or M'-butyl-M", M"-dicyclohexylguanidine) respectively to the mechanism of reaction I. catalyst o "- "-
ФО І юFO I yu
У приведеній вище реакції Ко-Ка і Р такі, як визначено вище, а де Ку» є алкілом, його вводять алкілуванням. Ге)In the above reaction Co-Ka and P are as defined above, and where Ku» is an alkyl, it is introduced by alkylation. Gee)
При одержанні похідних циклогексанолу таких, як 1-(Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанол, представлених формулою І, для утворення аніону фенілацетонітрилу використовують не-металоорганічну - основу таку, як ОВО, ОВМ, ТВО, МТВО, ТМО або М'-бугті-М", М"-дициклогексилгуанідин, що являє собою амінну основу, замість металоорганічної основи такої, як н-бутиллітий або діїзопропіламід літію, що використовуються в звичайних способах. Використання не-металоорганічної основи у відносно невеликій кількості, яка порівняно « недорога, менш чутлива до гідратації, з якою можна працювати при кімнатній температурі, без ризику пожежі або 70 вибуху, дає можливість здійснювати виробництво в промисловому масштабі за допомогою безпечного і відносно З с простого промислового способу. Лише каталітичні кількості не-металоорганічної основи потрібні в даному з» винаході, згідно з яким одержують похідні циклогексанолу високої чистоти, з високим виходом.In the preparation of cyclohexanol derivatives such as 1-(Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol, represented by formula I, a non-metal-organic base such as ОВО, ОВМ, ТВО, МТВО, ТМО or М'- bugti-M",M"-dicyclohexylguanidine, which is an amine base, instead of an organometallic base such as n-butyllithium or lithium diisopropylamide used in conventional methods. The use of a non-organic base in a relatively small amount, which is relatively "inexpensive, less sensitive to hydration, which can be handled at room temperature without risk of fire or explosion, enables production on an industrial scale by a safe and relatively simple industrial process. Only catalytic amounts of non-organic base are required in this c" invention, according to which cyclohexanol derivatives of high purity are obtained with high yield.
Крім того, даний винахід є більш простим і сприятливим по відношенню до навколишнього середовища, не приводить до металоорганічних побічних продуктів, оскільки в ньому уникають використання органічних розчинників. і Тепер даний винахід буде детально описаний з посиланням на наступні приклади, які не призначені дляIn addition, this invention is simpler and more favorable to the environment, does not lead to organometallic by-products, as it avoids the use of organic solvents. and The present invention will now be described in detail with reference to the following examples, which are not intended for
Го) обмеження об'єму даного винаходу.Ho) limitation of the scope of this invention.
Приклад 1 іні У колбу вміщували 100г (0,68 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 100г (1,02 моль) циклогексанону і 32г -о 70 (0,21 моль) 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену (ОВ) і витримували при 15-202С при перемішуванні протягом 48 щк годин. Потім до одержаного розчину додавали ін НС1 для доведення рН до кислого рівня. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі осад, що утворювався, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 140г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 84965, температура плавлення 123,72). 25 Аналіз "Н ЯМР (ДМСО-сіб): 5 7,27-6,93 (4Н, кв, ароматичні), 4,85 (1Н, с, ОН), 4,05 (ЗН, с, ОСНУ), 3,76 (1Н, (Ф; с, СНОМ), 1,69-1,08 (1ОН, м, циклогексил) ко Аналіз "'ЯМР (СОС15): 5 7,23-6,89 (4Н, кв, ароматичні), 3,82 (ЗН, с, ОСНаУ), 3,73 (1Н, с, СНСМ), 1,72-1,16 (ТОН, м, циклогексил) 60 Аналіз ЗСЯМР (ДМСО-66): 5 159,4, 131,3, 125,8, 121,4, 114,1, 72,2, 55,8, 48,8,36,0,34,7,25,9,22,0,21,9Example 1 100g (0.68 mol) p-methoxyphenylacetonitrile, 100g (1.02 mol) cyclohexanone and 32g -o70 (0.21 mol) 1,8-diazabicyclo|5.4.O)undec-7- were placed in a flask. enu (OV) and kept at 15-202C with stirring for 48 hours. Then HC1 was added to the resulting solution to bring the pH to an acidic level. After stirring for one hour at room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration and washed with purified water, then ethyl acetate and n-hexane to give 140g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 84965 , melting point 123.72). 25 Analysis of "H NMR (DMSO-sib): 5 7.27-6.93 (4Н, sq, aromatic), 4.85 (1Н, с, ОН), 4.05 ( ZH, c, OSNU), 3.76 (1H, (F; c, CHOM), 1.69-1.08 (1OH, m, cyclohexyl) co NMR analysis (SOC15): 5 7.23-6 ... DMSO-66): 5 159.4, 131.3, 125.8, 121.4, 114.1, 72.2, 55.8, 48.8,36,0.34,7,25.9, 22,0,21,9
Мас-спектральний аналіз: молекулярна маса 245 |М"за С.І.М.5.)Mass spectral analysis: molecular weight 245 |M" according to S.I.M.5.)
ІЧ (таблетка КВг): 3408 см"! (-ОН), 2249 см"! (- СМ)IR (tablet KVg): 3408 cm"! (-OH), 2249 cm"! (- CM)
Приклад 2Example 2
У колбу вміщували 52,7г (0,36 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, З35,8г (0,36 моль) циклогексанону і 28,6бг бо (0,19 моль) 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену і витримували при 15-202С при перемішуванні протягом 90 годин.52.7 g (0.36 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile, 35.8 g (0.36 mol) of cyclohexanone and 28.6 g of bo (0.19 mol) of 1,8-diazabicyclo(5.4.O)undec-7 were placed in the flask. -ena and kept at 15-202C with stirring for 90 hours.
Потім до одержаного розчину додавали їн НС1 для доведення рН до кислого рівня. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 62 г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 70905).Then, to the resulting solution was added sodium HC1 to bring the pH to an acidic level. After stirring for one hour at room temperature, the resulting precipitate was filtered off and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane to give 62 g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 70905).
Приклад ЗExample C
Дії здійснювали аналогічно тим, як описано в прикладі 1, за винятком того, що використали 0,5 еквіваленту 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену в б-денній реакції одержуючи 67 г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 80965). 70 Приклад 4The operations were carried out similarly to those described in Example 1, except that 0.5 equivalents of 1,8-diazabicyclo|5.4.0)undec-7-ene were used in the b-day reaction to give 67 g of a white solid as the target compound , 1-(Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 80965). 70 Example 4
У колбу вміщували 100г (0,68 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 167г (1,70 моль) циклогексанону і 52г (0,34 моль) 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену і витримували при 02С при перемішуванні протягом 60 годин.100 g (0.68 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile, 167 g (1.70 mol) of cyclohexanone, and 52 g (0.34 mol) of 1,8-diazabicyclo|5.4.0)undec-7-ene were placed in the flask and kept at 02С at stirring for 60 hours.
Потім до одержаного розчину додавали їн НС1 для доведення рН до кислого рівня. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною 75 Водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 147г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-Іщано(4-метоксифеніл)метилі|циклогексанолу (вихід 8890).Then, to the resulting solution was added sodium HC1 to bring the pH to an acidic level. After stirring for one hour at room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration and washed with purified water at 75°C, then with ethyl acetate and n-hexane, yielding 147g of a white solid as the target compound, 1-Ischano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 8890 ).
Приклад 5Example 5
Дії здійснювали аналогічно тим, як описано в прикладі 1, за винятком того, що використали 0,5 еквіваленту 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену в 8-годинній реакції, одержуючи 116бг білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 7090).The procedure was carried out similarly to that described in Example 1, except that 0.5 equivalents of 1,8-diazabicyclo|5.4.O)undec-7-ene were used in an 8-hour reaction, yielding 116 g of a white solid as the target compound , 1-Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 7090).
Приклад 6Example 6
У колбу вміщували 25,4г (0,17 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 41,8г (0,42 моль) циклогексанону і 13,2г (0,087 моль) 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену і витримували при 2592 при перемішуванні протягом 24 годин.25.4 g (0.17 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile, 41.8 g (0.42 mol) of cyclohexanone and 13.2 g (0.087 mol) of 1,8-diazabicyclo|5.4.O)undec-7-ene and kept at 2592 with stirring for 24 hours.
Потім до одержаного розчину додавали їн НС1 для доведення рН до кислого рівня. Після додання 50 мл Га б метилового спирту і однієї години перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 23,7 г білої твердої і) речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 56,190).Then, to the resulting solution was added sodium HC1 to bring the pH to an acidic level. After adding 50 ml of Hb methyl alcohol and stirring for one hour at room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane, obtaining 23.7 g of a white solid i) as the target compound, 1- (cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 56.190).
Приклад 7Example 7
У колбу вміщували 50,3г (0,34 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 34,8г (0,35 моль) циклогексанону і 43,3Г "че (0,35 моль) 1,5-діазабіцикло|4.3.О|Інон-5-ену (ОВМ) і витримували при 20-25 при перемішуванні протягом 90 годин. До одержаного розчину додавали 50мл метилового спирту і 200мл очищеної води. -50.3 g (0.34 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile, 34.8 g (0.35 mol) of cyclohexanone and 43.3 g (0.35 mol) of 1,5-diazabicyclo|4.3.O|Inone- 5-ene (OVM) and kept at 20-25 with stirring for 90 hours. 50 ml of methyl alcohol and 200 ml of purified water were added to the resulting solution.
Після однієї години перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і юю промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 116бг білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 70905). соAfter stirring for one hour at room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane to give 116 g of a white solid as the target compound, 1-(Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 70905).
Приклад 8 М.Example 8 M.
У колбу вміщували 20г (0,14 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 13,7г (0,14 моль) циклогексанону і 21,2г (0,14 моль) 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф0)ундец-7-ену, розбавляли 100 мл метилового спирту і витримували при 15-202С при перемішуванні протягом 20 годин. До одержаного розчину додавали 20 мл метилового спирту і 150 мл « очищеної води. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 17,4г білої твердої - с речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 5296). и Приклад 9 "» Дії здійснювали аналогічно тим, як описано в прикладі 1, за винятком того, що використали 0,1 еквіваленту 1,8-діазабщикло!|5.4.0)ундец-7-ену в б-денній реакції, одержуючи 76,1 г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 90,590). - і Приклад 10 со У колбу вміщували 25,4г (0,17 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 83,6бг (0,85 моль) циклогексанону і 26,7г (0,17 моль) 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену і витримували при 20-252С при перемішуванні протягом 24 годин. 1 До одержаного розчину додавали 5Омл метилового спирту і 200мл очищеної води. Після однієї години щ-уУ 20 перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 18,0г білої твердої речовини як цільової сполуки, "6 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 42,690).20 g (0.14 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile, 13.7 g (0.14 mol) of cyclohexanone and 21.2 g (0.14 mol) of 1,8-diazabicyclo(5.4.F0)undec-7-ene were placed in the flask. diluted with 100 ml of methyl alcohol and kept at 15-202C with stirring for 20 hours. 20 ml of methyl alcohol and 150 ml of purified water were added to the resulting solution. After stirring for one hour at room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane to give 17.4 g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl| cyclohexanol (yield 5296). and Example 9 "» Actions were carried out similarly to those described in Example 1, except that 0.1 equivalent of 1,8-diazabschyl!|5.4.0)undec-7-ene was used in b -day reaction, obtaining 76.1 g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 90.590). of p-methoxyphenylacetonitrile, 83.6 g (0.85 mol) of cyclohexanone and 26.7 g (0.17 mol) of 1,8-diazabicyclo|5.4.O)undec-7-ene and kept at 20-252C with stirring for 24 hours 1. 5 ml of methyl alcohol and 200 ml of purified water were added to the resulting solution. After one hour of stirring at room temperature, the resulting precipitate was separated by a filter by filtration and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane, obtaining 18.0 g of a white solid as the target compound, "6 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol) (yield 42.690).
Приклад 11Example 11
Дії здійснювали аналогічно тим, як описано в прикладі 1, за винятком того, що температуру реакції підтримували в інтервалі від 35 до 409, одержуючи З30,бг білої твердої речовини як цільової сполуки,The operations were carried out similarly to those described in Example 1, except that the reaction temperature was maintained in the range of 35 to 40°C, yielding C30.bg of a white solid as the target compound,
ГФ! 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 36,890).GF! 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 36.890).
Приклад 12 о У колбу вміщували 100 г (0,68 моль) п-метоксифенілацетонігрилу, 100 г (1,02 моль) циклогексанону і 0,47 г (0,0034 моль) 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0)дец-5-ену (ТВО) і витримували при 20-252С при перемішуванні протягом 60 від 10 до 12 годин. До одержаного розчину додавали ін НС1 для доведення рН до кислого рівня. Після однієї години перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 128 г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 77905).Example 12: 100 g (0.68 mol) of p-methoxyphenylacetonigril, 100 g (1.02 mol) of cyclohexanone and 0.47 g (0.0034 mol) of 1,5,7-triazabicyclo|4.4.0) were placed in a flask. dec-5-ene (TVO) and kept at 20-252C with stirring for 60 from 10 to 12 hours. Another HC1 was added to the resulting solution to bring the pH to an acidic level. After stirring for one hour at room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane to give 128 g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 77905).
Приклад 13 бо Дії здійснювали аналогічно тим, як описано в прикладі 1, за винятком того, що використали 0,03 еквіваленту 7-метил-1,5,7-триазабіцикло(4.4.0)дец-5-ену (МТВО) в 20-22-годинній реакції, одержуючи 128 г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 7790).Example 13 The operations were carried out similarly to those described in Example 1, except that 0.03 equivalents of 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo(4.4.0)dec-5-ene (MTBO) were used in 20 -22-hour reaction, yielding 128 g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 7790).
Приклад 14Example 14
У колбу вміщували 50г (0,34 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 5Ог (0,51 моль) циклогексанону і 0,24г (0,0017 моль) 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0)дец-5-ену (ТВО) і витримували при 20-252С при перемішуванні протягом 19 годин. Реакційну суміш розчиняли в 5О0Омл етилацетату і, після додання 200мл очищеної води, нейтралізовували бн НС1. Після розділення фаз при 30-35 «С, органічний розчинник видаляли у вакуумі, а до фільтрату додавали 500Омл етилацетату і 200мл очищеної води. Після однієї години перемішування при кімнатній 70 температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи 7аг білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 8995).50 g (0.34 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile, 5 g (0.51 mol) of cyclohexanone and 0.24 g (0.0017 mol) of 1,5,7-triazabicyclo|4.4.0)dec-5-ene ( TVO) and kept at 20-252C with stirring for 19 hours. The reaction mixture was dissolved in 500 ml of ethyl acetate and, after adding 200 ml of purified water, it was neutralized with bn HCl. After phase separation at 30-35 °C, the organic solvent was removed under vacuum, and 500 ml of ethyl acetate and 200 ml of purified water were added to the filtrate. After stirring for one hour at room temperature, the precipitate formed was filtered off and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane to give 7g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 8995).
Приклад 15Example 15
У колбу вміщували 25г (0,17 моль) п-метоксифенілацетонітрилу, 25г (0,25 моль) циклогексанону і 2,5г 75 Х0,0090 моль) М'-вбуТті-М", М"-дициклогексилгуанідину і витримували при 20-252С при перемішуванні протягом 24 годин. До одержаного розчину додавали їн НС1 для доведення рН до кислого рівня. Після одного часу перемішування при кімнатній температурі осад, що утворився, відділяли фільтруванням і промивали очищеною водою, потім етилацетатом і н-гексаном, одержуючи ЗОг білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метилі)| циклогексанолу (вихід 7296).25 g (0.17 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile, 25 g (0.25 mol) of cyclohexanone and 2.5 g of 75 x 0.0090 mol) M'-vbuTti-M", M"-dicyclohexylguanidine were placed in the flask and kept at 20-252С with stirring for 24 hours. Sodium HC1 was added to the resulting solution to bring the pH to an acidic level. After stirring for one time at room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration and washed with purified water, then with ethyl acetate and n-hexane to give 3g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl)| cyclohexanol (output 7296).
Порівняльний приклад 1Comparative example 1
Б5Ог (0,34 моль) п-метоксифенілацетонітрилу розбавляли 250 мл сухого тетрагідрофурану (ТГФ) і охолоджували до -7092С7 в атмосфері азоту. До одержаного розчину додавали по краплях 210 мл (0,34 моль) н-бутиллітію (п-Ви! Її), підтримуючи температуру розчину нижче за -502С. Після цього розчин перемішували протягом ЗО хвилин і, після додання 50г (0,51 моль) циклогексанону, перемішували ще 45 хвилин, в той час як с температуру розчину підтримували нижче за -502С. Після цього температуру реакційного розчину підняли до о 02 і додали насичений розчин хлориду амонію, щоб спричинити розділення фаз. Водний шар екстрагували діетиловим ефіром і об'єднували з органічним шаром. Потім органічний розчинник видаляли при зниженому тиску, одержуючи 25,2г цільової сполуки, 1-(щано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 342905).B5Og (0.34 mol) of p-methoxyphenylacetonitrile was diluted with 250 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -7092С7 in a nitrogen atmosphere. 210 ml (0.34 mol) of n-butyllithium (n-Vy!) was added dropwise to the resulting solution, maintaining the solution temperature below -502C. After that, the solution was stirred for 30 minutes and, after adding 50 g (0.51 mol) of cyclohexanone, it was stirred for another 45 minutes, while the temperature of the solution was kept below -502C. After that, the temperature of the reaction solution was raised to 0 2 and saturated ammonium chloride solution was added to cause phase separation. The aqueous layer was extracted with diethyl ether and combined with the organic layer. The organic solvent was then removed under reduced pressure, yielding 25.2 g of the target compound, 1-(sano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 342905).
Температура плавлення: від 123 до 12626. -Melting point: from 123 to 12626. -
Мас-спектральний аналіз: молекулярна маса 245 |М за С.І.М.5) --Mass spectral analysis: molecular weight 245 |M according to S.I.M.5) --
Аналіз: ЯМР (ДМСО-сіб): 5 7,32, 6,95 (4Н, кв, п-заміщена ароматика), 3,8 (ЗН, с, ОСНз), 3,76 (Ш, юAnalysis: NMR (DMSO-sib): δ 7.32, 6.95 (4H, qu, p-substituted aromatics), 3.8 (ЗН, с, ОСН3), 3.76 (Ш, ю
С.СНеСМ), 1,56 (ТОН, м, аліфатичний циклогексил)S.SNeSM), 1.56 (TON, m, aliphatic cyclohexyl)
Порівняльний приклад 2 соComparative example 2 so
Підтримуючи внутрішню температуру нижче за 102С, 76,5г п-метоксифенілацетонітрилу, розбавленого 75мл їм толуолу, повільно додавали до розчину діізопропіламіду літію, одержаного при доданні 7Змл діїзопропіламіну доKeeping the internal temperature below 102C, 76.5 g of p-methoxyphenylacetonitrile, diluted with 75 ml of toluene, was slowly added to the lithium diisopropylamide solution obtained by adding 7 ml of diisopropylamine to
З25мл ЄМ Ви і і ЗоОбмл толуолу в атмосфері азоту. Після ЗО хвилин перемішування повільно додавали 46,0 г циклогексанону, розбавленого 50 мл толуолу, підтримуючи внутрішню температуру нижче за 109С, і перемішували ще близько 30 хвилин. Після цього одержаний розчин додавали до 100мл водного розчину 12н « 40. НС і 1 л холодної очищеної води. Після фільтрування фільтрат розбавляли хлористим метиленом і промивали шщ с очищеною водою. Замінивши й хлористий метилен на діїзопропіловий ефір, розчинник видаляли при зниженому тиску, фільтрат «» охолоджували і фільтрували, одержуючи 91,0 г білої твердої речовини як цільової сполуки, 1-(ціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу (вихід 7995).With 25ml of EM you and 2Obml of toluene in a nitrogen atmosphere. After 30 minutes of stirring, 46.0 g of cyclohexanone, diluted in 50 ml of toluene, was slowly added, maintaining the internal temperature below 109C, and stirred for another 30 minutes. After that, the obtained solution was added to 100 ml of an aqueous solution of 12 N « 40. NS and 1 l of cold purified water. After filtration, the filtrate was diluted with methylene chloride and washed thoroughly with purified water. After replacing methylene chloride with isopropyl ether, the solvent was removed under reduced pressure, the filtrate "" was cooled and filtered, obtaining 91.0 g of a white solid as the target compound, 1-(cyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol (yield 7995).
Посилальний приклад -і 12г (0,05 моль) 1-(Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу, одержаного в прикладі 1, розчиняли в 250мл суміші аміаку і етанолу при співвідношенні змішування 2:8 (об./06.) і додавали 2,8г 59о-ного родію на оксиді бо алюмінію, щоб викликати реакцію гідрування. Каталізатор відфільтровували і промивали етанолом, фільтрат «сл концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку у вигляді масла, яке потім розбавляли 100мл толуолу і 5ор Підкислювали до рН 2. Після фільтрування одержували 9Уг білої твердої речовини як цільової сполуки, - 1-(2-аміно-1-(4-метоксифеніл)етил|циклогексанолу (вихід 57905). - М Температура плавлення: від 168 до 17220.Reference example - and 12 g (0.05 mol) of 1-(Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol, obtained in example 1, was dissolved in 250 ml of a mixture of ammonia and ethanol at a mixing ratio of 2:8 (vol./06.) and 2.8g of 59o rhodium on aluminum oxide was added to cause a hydrogenation reaction. The catalyst was filtered off and washed with ethanol, the filtrate was concentrated under reduced pressure, obtaining the compound in the form of an oil, which was then diluted with 100ml of toluene and acidified to pH 2 for 5 hours. After filtration, 9Ug of a white solid was obtained as the target compound, - 1-(2-amino-1-(4-methoxyphenyl)ethyl|cyclohexanol (yield 57905). - M Melting point: 168 to 17220.
Мас-спектральний аналіз: молекулярна маса 250 |М за С.І.М.5)Mass spectral analysis: molecular weight 250 |M according to S.I.M.5)
Аналіз "НЯМР (ДМСО-сіб): 5 7,85 (ЗН, с, МНУУ, 3,75 (ЗН, с, ОСНУ), 3,20 (ЗН, м, СНСН»), 1,35 (10Н, м, 22 аліфатичний циклогексил)NMR analysis (DMSO-sib): 5 7.85 (ZN, s, MNUU, 3.75 (ZN, s, OSNU), 3.20 (ZN, m, CHSN"), 1.35 (10Н, m , 22 aliphatic cyclohexyl)
ГФ! Як описано вище, в даному винаході наданий безпечний і відносно простий спосіб виробництва в промисловому масштабі похідних циклогексанолу таких, як 1-(Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанол, згідно о з формулою І. Даний винахід застосовує дійсно недорогу, не-металоорганічну основу в невеликих кількостях, яка є сприятливою по відношенню до навколишнього середовища і дозволяє уникнути використання органічних 60 розчинників, для одержання 1-Іціано(4-метоксифеніл)метил|циклогексанолу високої чистоти з високим виходомGF! As described above, the present invention provides a safe and relatively simple process for the industrial scale production of cyclohexanol derivatives such as 1-(Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol, according to formula I. The present invention utilizes a truly inexpensive, non-organometallic base in small quantities, which is favorable to the environment and avoids the use of organic 60 solvents, to obtain 1-Icyano(4-methoxyphenyl)methyl|cyclohexanol of high purity and high yield
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020010035889A KR20030000217A (en) | 2001-06-22 | 2001-06-22 | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives |
| PCT/US2002/019753 WO2003000652A1 (en) | 2001-06-22 | 2002-06-21 | Process for preparation of cyclohexanol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78511C2 true UA78511C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=36604137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010467A UA78511C2 (en) | 2001-06-22 | 2002-06-21 | A process for the preparation of cyclohexanol derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1397344A1 (en) |
| JP (1) | JP2004531577A (en) |
| KR (2) | KR20030000217A (en) |
| CN (1) | CN1267410C (en) |
| AR (1) | AR034609A1 (en) |
| BR (1) | BR0210542A (en) |
| CA (1) | CA2450914A1 (en) |
| CO (1) | CO5540339A2 (en) |
| EA (1) | EA007486B1 (en) |
| EC (1) | ECSP034920A (en) |
| HU (1) | HUP0400867A3 (en) |
| IL (1) | IL159448A0 (en) |
| MX (1) | MXPA03011401A (en) |
| NO (1) | NO20035586D0 (en) |
| NZ (1) | NZ530594A (en) |
| PL (1) | PL366613A1 (en) |
| SG (1) | SG156520A1 (en) |
| TW (1) | TWI250973B (en) |
| UA (1) | UA78511C2 (en) |
| WO (1) | WO2003000652A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200400451B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100651353B1 (en) * | 2002-02-01 | 2006-11-28 | 에스케이 주식회사 | A continuous method for preparing venlafaxine intermediates with high yield |
| WO2005049560A2 (en) * | 2003-09-29 | 2005-06-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of anti-depressant compound |
| PE20050954A1 (en) * | 2003-10-02 | 2005-12-20 | Wyeth Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS OF 1- [CYANE (PHENYL) METHYL] -CYCLOHEXANOL |
| KR20080031910A (en) * | 2005-06-29 | 2008-04-11 | 와이어쓰 | Process for the preparation of 1-[cyano(4-hydroxyphenyl)methyl]cyclohexanol compounds |
| MX2007016179A (en) | 2006-04-17 | 2008-03-11 | Teva Pharma | Polymorphic forms of tegaserod maleate. |
| WO2008013990A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine |
| JP4763788B2 (en) * | 2006-07-26 | 2011-08-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Method for synthesizing O-desmethylvenlafaxine |
| WO2011121452A2 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate |
| BR112016021706A2 (en) * | 2014-03-28 | 2018-07-10 | Cummins Filtration Ip Inc | ash-free oil additives and their use as tbn boosters. |
| KR20200105483A (en) | 2018-01-10 | 2020-09-07 | 헌트스만 인터내셔날, 엘엘씨 | Polyurethane comprising an agent having isocyanate functionality |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| GB8902209D0 (en) | 1989-02-01 | 1989-03-22 | Wyeth John And Brother Limited | Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates |
| TWI228118B (en) * | 2000-08-30 | 2005-02-21 | Ciba Sc Holding Ag | Process for the preparation of substituted phenylacetonitriles |
-
2001
- 2001-06-22 KR KR1020010035889A patent/KR20030000217A/en not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-21 HU HU0400867A patent/HUP0400867A3/en unknown
- 2002-06-21 EP EP02744526A patent/EP1397344A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-21 PL PL02366613A patent/PL366613A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 TW TW091113830A patent/TWI250973B/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CN CNB028124669A patent/CN1267410C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 SG SG200508264-9A patent/SG156520A1/en unknown
- 2002-06-21 WO PCT/US2002/019753 patent/WO2003000652A1/en active Application Filing
- 2002-06-21 KR KR1020037016739A patent/KR100874835B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 BR BR0210542-0A patent/BR0210542A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CA CA002450914A patent/CA2450914A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-21 EA EA200400069A patent/EA007486B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 IL IL15944802A patent/IL159448A0/en unknown
- 2002-06-21 NZ NZ530594A patent/NZ530594A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 UA UA2004010467A patent/UA78511C2/en unknown
- 2002-06-21 MX MXPA03011401A patent/MXPA03011401A/en not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 JP JP2003507059A patent/JP2004531577A/en not_active Ceased
- 2002-06-21 AR ARP020102341A patent/AR034609A1/en unknown
-
2003
- 2003-12-15 NO NO20035586A patent/NO20035586D0/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 EC EC2003004920A patent/ECSP034920A/en unknown
- 2003-12-22 CO CO03111625A patent/CO5540339A2/en not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-21 ZA ZA2004/00451A patent/ZA200400451B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200400069A1 (en) | 2004-06-24 |
| KR20030000217A (en) | 2003-01-06 |
| WO2003000652A1 (en) | 2003-01-03 |
| JP2004531577A (en) | 2004-10-14 |
| CN1531524A (en) | 2004-09-22 |
| HUP0400867A3 (en) | 2005-04-28 |
| AR034609A1 (en) | 2004-03-03 |
| CO5540339A2 (en) | 2005-07-29 |
| BR0210542A (en) | 2004-06-22 |
| CA2450914A1 (en) | 2003-01-03 |
| NZ530594A (en) | 2006-06-30 |
| KR100874835B1 (en) | 2008-12-19 |
| MXPA03011401A (en) | 2004-04-05 |
| IL159448A0 (en) | 2004-06-01 |
| HUP0400867A2 (en) | 2004-08-30 |
| ZA200400451B (en) | 2005-06-29 |
| KR20040011548A (en) | 2004-02-05 |
| NO20035586L (en) | 2003-12-15 |
| NO20035586D0 (en) | 2003-12-15 |
| TWI250973B (en) | 2006-03-11 |
| CN1267410C (en) | 2006-08-02 |
| SG156520A1 (en) | 2009-11-26 |
| ECSP034920A (en) | 2004-02-26 |
| EA007486B1 (en) | 2006-10-27 |
| PL366613A1 (en) | 2005-02-07 |
| EP1397344A1 (en) | 2004-03-17 |
| WO2003000652A8 (en) | 2004-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8049010B2 (en) | Synthetic method and intermediates of Rosuvastatin calcium and preparation methods of intermediates | |
| ES2392898T3 (en) | Process for the preparation of 1- (2-ethyl-butyl) -cyclohexanecarboxylic acid | |
| EP1940759A1 (en) | Intramolecular prins reaction and catalysts suitable therefor (citronellal to isopulegol) | |
| UA78511C2 (en) | A process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| CA3212491A1 (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| US20040106818A1 (en) | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| EP2274278B1 (en) | New process for the preparatiion of cyclohexanecarboxylic acid dericatives | |
| CN111763163B (en) | Preparation method of diphenyl disulfide compound | |
| CN109516986A (en) | Five nitros of 2,4,4,8,8- -2-aza-adamantane and its synthetic method | |
| KR20140116153A (en) | Catalytic synthesis of vitamin a intermediate | |
| KR20080019609A (en) | Method for the production of substituted azoles | |
| KR101318092B1 (en) | Process for the preparation of phenyl 2-pyrimidinyl ketones and their novel intermediates | |
| US20040186310A1 (en) | Process for preparation of cyclohexanol derivatives | |
| FR2996846A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING FORMAMIDINES | |
| CN115368258B (en) | Preparation process of amide compound | |
| JPS58208264A (en) | Manufacture of chemical intermediate | |
| CN102942464B (en) | Synthesis method of compound 1-(2-halogenophenyl)-3-methyl-butanone-1 | |
| CN115322116B (en) | Preparation process of nitrile compound | |
| EP1700852A1 (en) | Processes for producing alkyl 3-(4-tetrahydropyranyl)-3-oxopropionate compound and 4-acyltetrahydropyran | |
| CN116102391A (en) | Disulfide transfer reagent and synthesis and application thereof | |
| JP5981747B2 (en) | Azadirs-Alder reaction catalyst and method for producing tetrahydropyridine compound using the same | |
| CN116410218A (en) | Synthesis method of monofluoro alkenyl silicon | |
| AU2002345776A1 (en) | Process for preparation of cycloalkanol (and cycloalkenol) derivatives | |
| JP2005179270A (en) | Method for producing pyran compound | |
| JP2019135225A (en) | Iodination of aromatic ring by hydrochloric acid solution of monochloroiodine |