CN1267410C - 制备环己醇衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了制备式I表示的环己醇衍生物的方法，该方法是使式II化合物和式III化合物在碱性催化剂式(IV)或(V)存在下进行反应，上式中R1-R9，A，B，X和p的定义如说明书所述。
Description
发明的领域
本发明涉及制备环己醇衍生物如1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇的方法。
相关技术背景
环己醇衍生物如1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇是用于制备化合物如文拉法星(抗抑郁药)的中间体，后者通过抑制再释放神经递质，去甲肾上腺素和血清素具有抗抑郁效果。如USP 4,535,186所述，环己醇衍生物可以通过环烷酮或环状稀酮和适当取代的(邻位或对位)苯乙腈阴离子反应制备。
USP 4,535,186所述的制备方法包括使用有机金属碱如正丁基锂，以便诱导反应中的苯乙腈阴离子。有机金属碱很贵，必须在低于-50℃下至少和反应物等当量使用，特征是在空气中对水敏感，有着火和爆炸的危险，而且产率低于50％，因此有机金属碱对于工业规模的合成是不实际的。
USP 5,043,466公开了使用有机金属碱如二异丙基胺锂制备环己醇衍生物的方法，用以下反应机理说明。USP 5,043,466的方法改变烃类溶剂的混合比，企图改进反应温度和提高产率，但是仍然存在碱二异丙基胺锂的问题，对于工业规模的合成是不实际的，也是因为太贵，必须处理和有着火及爆炸的危险。
中国专利公开No1225356(CN 1225356A)公开了使用碱如甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氨基钠制备环己醇衍生物的方法，以便提高反应温度到0-5℃范围，但是使用碱的数量至少和反应物等当量，因为它们易燃烧和爆炸也是危险的。
上述公知的方法包括两个步骤，即使苯乙腈和碱反应产生阴离子，及将阴离子和酮化合物偶联，特别是产生阴离子步骤的反应有某些困难，如确定该步骤的终点以及产生的阴离子的定量分析。这些问题引起偶联步骤产率的变化，因此也很难用于工业生产。
发明的概述
本发明涉及制备环己醇衍生物的方法，该方法基本上克服了常规工艺的问题和缺点。
本发明的目的是提供通过苯乙腈和环己酮反应制备环己醇衍生物的方法，该方法是经济的，并且有合理的产量。
本发明的另一目的是提供制备环己醇衍生物的方法，该方法安全，对环境有利，没有着火和爆炸的危险，并且因为反应物全混合在一个反应中，比常规的合成方法简单。
本发明的一个方面是制备式I的环己醇衍生物的方法：
其中R6和R7是邻位或对位取代基，独立地选自H，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C7-C9芳氧基，C2-C7烷酰氧基，C1-C6烷基巯基，卤素和三氟甲基；R8是H或C1-C6烷基；p是整数0，1，2，3或4；R9是H或C1-C6烷基；该方法包括使式II化合物和式III化合物反应：
反应在由式IV或式V表示的非有机金属碱催化剂存在下进行，可以有或没有反应溶剂。
其中A是-(CH2)n，其中n是2-4的整数；B是-(CH2)m，其中m是2-5的整数；X是CH2，O，NH或NR′，其中R′是C1-C4烷基或酰基，或烷基载体聚合物；R1-R4中的每一个独立地是H，烷基，环烷基或者是烷基或环烷基载体聚合物；并且R1-R4不全是H；R5是烷基，环烷基或者是烷基或环烷基载体聚合物；其中R9是烷基或烷基化产生的烷基基团。
本发明使用的非有机金属碱包括式IV或式V表示的脒或胍，更具体地说本发明的非有机金属碱的实例包括脒例如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)；环状胍例如1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]十二-5-烯(TBD)和7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]十二-5-烯(MTBD)；烷基胍例如四甲基胍(TMG)，四丁基胍，五甲基胍，五丁基胍和N′丁基-N″，N″-二环己基胍。本发明的碱催化剂可以是均相催化剂，或者是在聚合物载体(如聚苯乙烯)或无机载体(如二氧化硅)上固定的含有脒或胍基的有机胺碱，本发明的非有机金属碱至少是从上述提到的碱中选择出的一种。
使用的非有机金属碱的数量没有特殊的限制，对于1当量(摩尔)的式II化合物可以是约0.0001-约2当量(摩尔)范围，更优选约0.005-0.5当量(摩尔)范围。本发明的反应能够成功地仅使用催化剂量的碱催化剂完成，这是有利的。其中使用的式II和式III化合物及碱性催化剂的当量(摩尔)比是1∶1-1.5∶0.005-0.5。
本发明可以任选地不使用有机溶剂，包括在常规合成方法中使用的烃类或醚类溶剂，是否使用有机溶剂进行合成，任意由本领域的技术人员确定，但是通常优选不使用有机溶剂。
按照本发明方法制备环己醇衍生物如式I表示的1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇，反应温度优选约-20到80℃范围，更优选约10-30℃，本发明的方法甚至能够在室温进行，这是有利的。
本发明提供在非有机金属胺碱(例如DBU，DBN，TBN，MTBD，TMG或N′-丁基-N″，N″-二环己基胍)存在下，通过适当取代的对-苯乙腈和环己酮反应制备环己醇衍生物的方法，如反应历程I所示：
在上述反应中，R6-R9和p的定义同上述定义，当R9是烷基时，通过烷基化引入。
在制备如式I表示的1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇中，作为胺碱的非有机金属碱如DBU，DBN，TBD，MTBD，TMG或N′-丁基-N″，N″-二环己基胍用来代替常规方法中的有机金属碱如正丁基锂或二异丙基胺锂，诱导产生苯乙腈阴离子。以相对少的数量使用非有机金属碱相对是便宜的，对于水解较少敏感，可以在室温下操作，没有着火和爆炸的危险，产量也较好，是安全且简单的工业化方法，同时本发明仅需要催化剂量的非有机金属碱，能够产生高纯度，高产量的环己醇衍生物。
因为不使用有机溶剂，本发明更简单和对环境有利，不产生有机金属副产物。
优选实施方案的详细说明
参考以下实施例更详细地说明本发明，但是这不限制本发明的范围。
实施例1
100g(0.68摩尔)对甲氧基苯乙腈，100g(1.02摩尔)环己酮和32g(0.21摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)加入到烧瓶中，搅拌下于15-20℃保持48小时，然后往得到的溶液中加入1N盐酸，调节pH到酸性，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到140g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率84％，熔点123.7℃)。
1HNMR分析(DMSO-d6)：δ7.27-6.93(4H，q，芳香基)，4.85(1H，s，OH)，4.05(3H，s，OCH3)，3.76(1H，s，CHCN)，1.69-1.08(10H，m，环己基)；
1HNMR分析(CDCl3)：δ7.23-6.89(4H，q，芳香基)，3.82(3H，s，OCH3)，3.73(1H，s，CHCN)，1.72-1.16(10H，m，环己基)；
13CNMR分析(DMSO-d6)：δ159.4，131.3，125.8，121.4，114.1，72.2，55.8，48.8，36.0，34.7，25.9，22.0，21.9；
质谱分析：分子量245[M+，C.I.M.S.]
IR(KBr)：3408cm-1(-OH)，2249cm-1(-CN)
实施例2
52.7g(0.36摩尔)对甲氧基苯乙腈，35.8g(0.36摩尔)环己酮和28.6g(0.19摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)加入到烧瓶中，搅拌下于15-20℃保持90小时，然后往得到的溶液中加入1N盐酸，调节pH到酸性，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到62g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率70％)。
实施例3
除了使用0.5当量(摩尔)的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯反应6天以外，和实施例1所述相同的方法操作，得到67g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率80％)。
实施例4
100g(0.68摩尔)对甲氧基苯乙腈，167g(1.70摩尔)环己酮和52g(0.34摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)加入到烧瓶中，搅拌下于0℃保持60小时，然后往得到的溶液中加入1N盐酸，调节pH到酸性，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到147g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率88％)。
实施例5
除了使用0.5当量(摩尔)的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯反应8小时以外，和实施例1所述相同的方法操作，得到116g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率70％)。
实施例6
25.4g(0.17摩尔)对甲氧基苯乙腈，41.8g(0.42摩尔)环己酮和13.2g(0.087摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)加入到烧瓶中，搅拌下于25℃保持24小时，往得到的溶液中加入1N盐酸，调节pH到酸性，加入50ml甲醇和室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到23.7g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率56.1％)。
实施例7
50.3g(0.34摩尔)对甲氧基苯乙腈，34.8g(0.35摩尔)环己酮和43.3g(0.35摩尔)1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)加入到烧瓶中，搅拌下于20-25℃保持90小时，往得到的溶液中加入50ml甲醇和200ml纯水，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到116g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率70％)。
实施例8
20g(0.14摩尔)对甲氧基苯乙腈，13.7g(0.14摩尔)环己酮和21.2g(0.14摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯加入到烧瓶中，用100ml甲醇稀释，搅拌下于15-20℃保持20小时，往得到的溶液中加入20ml甲醇和150ml纯水，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到17.4g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率52％)。
实施例9
除了使用0.1当量(摩尔)的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯反应6天以外，和实施例1所述相同的方法操作，得到76.1g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率90.5％)。
实施例10
25.4g(0.17摩尔)对甲氧基苯乙腈，83.6g(0.85摩尔)环己酮和26.7g(0.17摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯加入到烧瓶中，搅拌下于20-25℃保持24小时，往得到的溶液中加入50ml甲醇和200ml纯水，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到18.0g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率42.6％)。
实施例11
除了反应温度保持在35-40℃以外，和实施例1所述相同的方法操作，得到30.6g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率36.8％)。
实施例12
100g(0.68摩尔)对甲氧基苯乙腈，100g(1.02摩尔)环己酮和0.47g(0.0034摩尔)1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]十二-5-烯(TBD)加入到烧瓶中，搅拌下于20-25℃保持10-12小时，往得到的溶液中加入1N盐酸，调节pH到酸性，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到128g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率77％)。
实施例13
除了用0.03当量(摩尔)的7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]十二-5-烯(MTBD)反应20-22小时以外，和实施例1所述相同的方法操作，得到128g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率77％)。
实施例14
50g(0.34摩尔)对甲氧基苯乙腈，50g(0.51摩尔)环己酮和0.24g(0.0017摩尔)1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]十二-5-烯(TBD)加入到烧瓶中，搅拌下于20-25℃保持19小时，反应混合物溶解在500ml乙酸乙酯中，加入200ml纯水以后，用6N盐酸中和，在30-35℃进行相分离，真空下除去有机溶剂，将500ml乙酸乙酯和200ml纯水加入到滤液中，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到74g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率89％)。
实施例15
25g(0.17摩尔)对甲氧基苯乙腈，25g(0.25摩尔)环己酮和2.5g(0.0090摩尔)N′-丁基-N″，N″-二环己基胍加入到烧瓶中，搅拌下于20-25℃保持24小时，往得到的溶液中加入1N盐酸，调节pH到酸性，室温搅拌1小时以后，过滤分离形成的沉淀，用纯水洗涤，再用乙酸乙酯及正己烷洗涤，得到30g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率72％)。
比较例1
50g(0.34摩尔)对甲氧基苯乙腈用250ml无水四氢呋喃(THF)稀释，在氮气气氛下冷却到-70℃，将210ml(0.34摩尔)正丁基锂(n-BuLi)滴加到得到的溶液中，维持溶液温度在-50℃以下，搅拌溶液30分钟，加入50g(0.51摩尔)环己酮以后，继续搅拌45分钟，同时溶液的温度维持在低于-50℃，然后将反应溶液的温度提高到0℃，加入饱和氯化铵溶液使相分离，水相用乙醚萃取，合并有机相，减压下除去有机相，得到25.2g目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率34.2％)。
熔点：123-126℃
质谱分析：分子量245[M+，C.I.M.S.]
1HNMR分析(DMSO-d6)：δ7.32，6.95(4H，q，p-取代的芳香基)，3.8(3H，s，O-CH3)，3.76(1H，s，CH-CN)，1.56(10H，m，脂肪族环己基)。
比较例2
维持内温在10℃以下，将用75ml甲苯稀释的76.5g对甲氧基苯乙腈慢慢加入到二异丙基胺锂溶液(于氮气气氛下通过将73ml二异丙基胺加入到325ml 6M丁基锂和300ml甲苯制备)中，搅拌30分钟以后，于内温在10℃以下慢慢加入用50ml甲苯稀释的46.0g环己酮，再搅拌30分钟，将得到的溶液加入到100ml 12N的HCl水溶液和1L冷却的纯水中，过滤以后滤液用二氯甲烷稀释，用纯水洗涤，二氯甲烷用二异丙醚代替，减压除去溶剂，冷却滤液，过滤得到91.0g白色固体为目的化合物1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(产率79％)。
参考例
12g(0.05摩尔)实施例1制备的1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶解于250ml氨和乙醇的混合物中，混合比为2∶8(v/v)，加入载于矾土上的2.8g 5％的铑，使发生氢化反应，过滤出催化剂，用乙醇洗涤，减压浓缩滤液，得到油状的化合物。用100ml甲苯稀释，酸化到pH2，过滤以后得到9g白色固体作为目的化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(产率57％)。
熔点：168-172℃
质谱分析：分子量250[M+，C.I.M.S.]
1HNMR分析(DMSO-d6)：δ7.85(3H，s，NH3+)，3.75(3H，s，OCH3)，3.20(3H，m，CHCH2)，1.35(10H，脂肪族环己基)。
如上所述，本发明提供安全和相对简单的工业规模方法生产环己醇衍生物如式I表示的1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇，本发明使用相对便宜的少量非金属碱，这对环境有利，并且避免使用有机溶剂，能够以高产率得到高纯度的1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇。
Claims (11)
1.制备式I的环己醇衍生物的方法：
其中R6和R7是邻位或对位取代基，独立地选自H，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C7-C9芳氧基，C2-C7烷酰氧基，C1-C6烷基巯基，卤素和三氟甲基；R8是H或C1-C6烷基；p是2；R9是H或C1-C6烷基；
该方法包括使式II化合物和式III化合物反应：
反应在由式IV或式V表示的非有机金属碱催化剂存在下进行，有或没有反应溶剂；
其中A是-(CH2)n，其中n是2-4的整数；B是-(CH2)m，其中m是2-5的整数；X是CH2，0，NH或NR′，其中R′是C1-C4烷基或酰基，或烷基载体聚合物；R1-R4中的每一个独立地是H，烷基，环烷基或者是烷基或环烷基载体聚合物；并且R1-R4不全是H；R5是烷基，环烷基或者是烷基或环烷基载体聚合物；其中R9是烷基或烷基化产生的烷基基团。
2.按照权利要求1的方法，其中式II化合物是对甲氧基苯基乙腈。
3.按照权利要求1的方法，其中式III化合物是环己酮。
4.按照权利要求1-3中的任何一项的方法，其中非有机金属碱催化剂是选自一种或多种式(IV)或(V)的脒或胍的催化剂混合物。
5.按照权利要求1-3中的任何一项的方法，其中碱性催化剂是均相的或固定在聚合物载体上的。
6.按照权利要求1-3中的任何一项的方法，其中非有机金属碱选自1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯，1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]十二-5-烯，7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]十二-5-烯，四甲基胍和N′-丁基-N″，N″-二环己基胍。
7.按照权利要求1-3中的任何一项的方法，其中使用的非有机金属碱的数量相对于1摩尔式II化合物为约0.005到约0.5摩尔。
8.按照权利要求1-3中的任何一项的方法，其中不使用溶剂。
9.按照权利要求1-3中的任何一项的方法，其中反应温度范围约-20℃到80℃。
10.按照权利要求9的方法，其中反应温度范围是约10-30℃。
11.按照权利要求1-3中的任何一项的方法，其中使用的式II和式III化合物及碱性催化剂的摩尔比是1∶1-1.5∶0.005-0.5。
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