JP4763788B2 - O−デスメチルベンラファキシンの合成方法 - Google Patents
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Description
本発明は、O−デスメチルベンラファキシンの合成方法を包含する。
ベンラファクシン(Venlafaxine)、すなわち(±)−1−[2−(ジメチルアミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノールは、最初の種類の抗うつ薬である。ベンラファクシンは、ノルエピネフィリン及びセロトニンの再摂取を阻害することにより作用し、そして三環式抗うつ薬及び選択的再摂取インヒビターに代わるものである。ベンラファキシンは、次の化学式I:
もう1つの態様においては、本発明は、ヒドロキシベンジルシアン化物(OBC)とシクロへキサノンとを反応することを含んで成るシクロヘキシルベンジルシアン化物(COBC)の調製方法を提供し、好ましくは前記反応は、OBC、有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンを組合すことを含んで成る。
もう1つの対応においては、本発明は、上記のようにしてCOBCを調製し、そしてさらに、COBCをO−デスメチルベンラファキシンに転換することを含んで成る、O−デスメチルベンラファキシンの入手方法を提供する。
もう1つの態様においては、ヒドロキシル保護されたシクロヘキシルベンジルシアン化合物(PCOBC)が供給される。また、PCOBCの調製方法が提供される。
もう1つの態様においては、ヒドロキシル保護されたO−デスメチルベンラファキシン(PODV)が供給される。
好ましくは、シクロヘキサノンは、OBC1モル当たり約1〜約2モル、より好ましくは約1.1〜約1.5モルの量で存在する。
本発明の1つの態様においては、ヒドロキシベンジルシアン化物(OBC)及び有機溶媒の溶液又はスラリーはまず、塩基と組合され、続いてその得られる反応混合物はシクロヘキサノンと組合され、COBCが得られる。この初期反応混合物は、シクロヘキサノンの添加の前、冷却され、好ましくは冷却は、約−50℃〜約−80℃、好ましくは約−65℃の温度へである。好ましくは、シクロヘキサノンは、反応混合物に滴下される。
反応は、有機溶媒又は水の存在下で又は不在下で生じる。好ましくは、反応は水の存在下で生じる。
4−ヒドロキシベンジルシアン化物(OBC)上のヒドロキシル基は、OBCと保護試薬とを、任意には有機溶媒において、及び触媒、塩基、又は両者の存在下で組合し、反応混合物を形成し、ヒドロキシル保護されたPOBCを得ることを含んで成る方法により調製され得る。
もう1つの態様においては、本発明は、COBCの調製方法に従って、ヒドロキシル保護されたCOBC(PCOBC)を供給する方法を提供し、ここで出発材料4−ヒドロキシベンジルシアン化物(OBC)は上記スキームに記載されるように、ヒドロキシル保護されたOBC(POBC)である。
1つの態様においては、COBCの溶液、還元剤及び有機溶媒は、ルュイス酸触媒と共に組合され、反応混合物が得られ、続いて、その反応混合物からTDMVが回収される。
好ましいルュイス酸触媒は、三弗化硼素(BF3)である。BF3が使用される場合、それは好ましくは、エーテルにおける複合体(BF3Et3O)として添加されるか、又はその複合体は現場形成され得る。
好ましくは、前記環元剤は、硼水素化ナトリウム(NaBH4)、硼水素化リチウム(LiBH4)、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH)、L−セレクトリド(硼水素化リチウムトリ−sec−ブチル)及びボランから成る群から選択される。より好ましくは、還元剤はNaBH4である。
好ましくは、有機溶媒は、無水有機溶媒である。有機溶媒は、上記の通りである。より好ましくは、有機溶媒のTHFである。
好ましくは、還元剤は、COBC1モル当たり約1〜約10モルの量で、より好ましくはCOBC1モル当たり約4〜約10モルの量で存在する。ルュイス酸触媒、例えばBF3の好ましい量は、COBC1モル当たり約1〜約5モルの量、より好ましくはCOBC1モル当たり約2〜約3モルの量である。
次に、TDMVは反応混合物から、当業界において知られているいずれかの方法により回収され得る。1つの態様においては、反応混合物からのTDMVの回収は、反応混合物を塩基性にし、そして任意には、それからTDMVを、好ましくは酢酸エチルにより抽出し、得られる有機溶液を、好ましくは水及び/又はブラインにより洗浄し、そして好ましくは溶媒の減圧下での蒸発により乾燥し、TDMVを得る段階を含んで成る。
もう1つの態様においては、本発明は、TDMVの調製に従って、ヒドロキシル保護されたトリデスメチルベンラファキシン(PTDMV)を調製する方法を提供し、ここで出発材料は、上記のようにヒドロキシル保護されたPCOBCである。
上記方法のいずれかにより調製されるO−デスメチルベンラファキシンは、塩、好ましくは琥珀酸塩の形で調製され得る。
カラム&充填:Zorbax SB C-18 4.6×250mm Part28105−020又は同等のカラム。
カラム温度:25℃。
緩衝液:4.0mlのトリフルオロ酢酸及び7.0mlのトリエチルアミンを、1Lの水に添加し、そのpHをトリエチルアミンにより3.0に調節する。
溶離剤:
溜めA:30%アセトニトリル及び70%緩衝液。
グラジエント: 時間 溜めA 溜めB
0 100% 0%
21分 100% 0%
55分 45% 55%
平衡化時間:10分
検出器:230nm
サンプル体積:10μl
希釈剤:溶離剤A
移動相組成及び流速は、必要とされるシステム適合性を達成するために変更され得る。
20mlの琥珀色のメスフラスコにおいて約10mgのサンプルを正確に計量する。溶離剤Aにより溶解する。
方法:
クロマトグラフ中にサンプル溶液を注入し、グラジエントの最後までサンプルのクロマトグラフムを続ける。適切な積分器を用いて、個々の溶液における個々のピークについての面積を決定する。
不純物プロフィールの決定:
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びTHF(15ml)により充填した。この溶液を−78℃に冷却し、そしてLDA(THF中、2M、16.5ml、33mモル)を、−65℃に温度を維持しながら、ゆっくり添加した。白色固形物が、LDA添加の間、沈殿した。添加の完結の後、混合物を30分間、撹拌した。次に、シクロヘキサノン(1.62g、16.5mモル)を添加し、そしてその混合物を同じ条件下で5時間、続けた。反応を、それを100mlの氷含有の飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐことにより急冷した。
この混合物を、10mlの塩化メチレンに懸濁し、ここで固形物が沈殿した。 そのスラリーを室温で2時間、撹拌し、固形物を濾過し、塩化メチレンにより洗浄し、そして室温で真空乾燥し、1.9gのCOBC(HPLC面積によれば、99%の純度、収率=55%)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(5g、37.5mモル)及びDMSO(5ml)により充填した。フラスコ内の内容物を撹拌し、溶解を完結した(褐色)。KOH(3.2g、56mモル)を添加し、そしてその反応混合物を激しく撹拌した(発熱性)。
次にシクロヘキサノン(5.52g、56mモル)を滴下した。反応を5%HClにより停止し、そして塩化メチレンを添加した。層を分類し、そして固形物を沈殿した。次に、固形物を減圧下で濾過し、そして少量の塩化メチレンにより洗浄し、3.2gのCOBCを得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、トルエン(15ml)及びDMF(2ml)により充填した。その反応混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてNaH(1.2g、30mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(1.7g、17.3mモル)を滴下した。反応をRTで、さらに1時間、撹拌し、21%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、THF(30ml)及びDMF(2ml)により充填した。その反応混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてt-BuOK(3.3g、30mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(1.65g、16.8mモル)を滴下し、そして反応をRTで、さらに3.5時間、撹拌し、19%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、THF(15ml)及びDMF(2ml)により充填した。その混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてNaH(1.2g、30mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(1.7g、17.3mモル)を滴下し、そして反応をRTで、さらに2時間、撹拌し、34%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、メタノール(15ml)及びDMF(2ml)により充填した。その混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてNaOCH3(1.7g、30mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(1.7g、17.3mモル)を滴下し、そして反応をRTで、さらに一晩、撹拌し、30%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、メタノール(10ml)及びDMSO(10ml)により充填した。その混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてNaOCH3(1.7g、30mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(1.7g、17.3mモル)を滴下した。反応をRTで、さらに一晩、撹拌し、32%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びDMSO(10ml)により充填した。その混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてNaOCH3(2.65g、47mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(2g、20.37mモル)を滴下した。反応をRTで、さらに10分間、撹拌し、43%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びDMSO(10ml)により充填した。その混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてNaOCH3(1g、17.6mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(2g、20.37mモル)を滴下した。反応をRTで、さらに45分間、撹拌し、55%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びDMSO(10ml)により充填した。その混合物を、溶解が完結するまで、ほぼ室温(RT)で撹拌し、そしてLiOH(1g、23.8mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(2g、20.37mモル)を滴下した。反応をRTで、さらに8.5時間、撹拌し、35%COBC(%面積HPLC)を得た。
温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、シクロヘキサノン(1.7g、17.3mモル)、TBAB(0.26g)、及びNaOH(6ml、10%)により充填した。その反応を、RTで一晩撹拌し、44%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びTHF(15ml)により充填した。その反応混合物を、溶解が完結するまで、RTで撹拌し、そしてt-BuOLi(2g、25mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(2g、20.37mモル)を滴下した。反応をRTで、さらに45分間、撹拌し、19%COBC(%面積HPLC)を得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、THF(15ml)及びDMF(1.5ml)により充填した。その反応混合物を、溶解が完結するまで、RTで撹拌し、そしてt-BuOLi(2.5g、30mモル)を添加した。次に、シクロヘキサノン(2g、20.37mモル)を滴下した。反応をRTで、さらに1.15時間、撹拌し、23.5%COBC(%面積HPLC)を得た。
温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びシクロヘキサノン(2g、20.37mモル)により充填し、そしてTBAB(0.5g)及びNaOH(13ml、10%)を添加した。その反応を、RTで一晩撹拌し、40%COBC(%面積HPLC)を得た。
温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びシクロヘキサノン(2.2g、22.4mモル)により充填した。水(10ml)、TBAB(0.3g)及びKOH(1.9g、30.5mモル)を添加した。その反応を、RTで一晩撹拌し、39%COBC(%面積HPLC)を得た。
温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)及びシクロヘキサノン(2.2g、22.4mモル)により充填した。水(10ml)、TBAB(0.3g)及びLiOH(2g、47.6mモル)を添加した。その反応を、RTで一晩撹拌し、39%COBC(%面積HPLC)を得た。
温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBC(2g、15mモル)、DMA(10ml)及びLiOH(2g、47.7mモル)により充填した。次に、シクロヘキサノン(2.2g、22.4mモル)を滴下した。その反応混合物を、RTで一晩撹拌し、10%COBC(%面積HPLC)を得た。
例18:
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、COBC(2g、8.64mモル)、メタノール(50ml)及び無水CoCl(2.25g、17.32mモル)により充填した。得られる溶液を、氷浴により−10℃に冷却した。NaBH4(3.35g、88.62mモル)をこの温度で少しずつ添加した。氷浴を、最終添加の1時間後、除いた。
反応混合物を、室温で3時間、撹拌し、そして次に、10%HClにより反応を停止した。メタノールを減圧下で除去し、そして水性相を水酸化アンモニウム(25%)により塩基性にし、そしてEtOAcにより抽出した。有機相を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発し、0.4gのTDMVを得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、NaBH4(1.2g、31.74mモル)、及びTHF(10ml)により充填した。この溶液を、氷浴により10℃に冷却した。BF3Et2O (3.95g、27.86mモル)及びCOBC(2g、8.64mモル)を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。
反応混合物を、蟻酸及び水により急冷した。有機相を、NaOH(25%)により塩基性にし、水により洗浄し、そして減圧下で蒸発し、TDMVを得た。
O−デスメチルベンラファキシンの調製:
TDMV(0.5g、2.12mモル)を、CH2Cl2に懸濁した。ヨウ化メチル(0.26ml、4.3mモル)及びトリエチルアミン(0.66ml、4.73mモル)を添加した。反応混合物を、室温で6時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この段階で、ヨウ化メチル(0.5ml)及びNEt3(1.2ml)を添加した。この添加は、温度の上昇を引起した。16時間後、HPLC分析は、ODVの存在を示した。
例21:OBC−DHPの調製:
OBC(0.5g、3.7mモル)を、室温で3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(DHP)(約2ml)において、N2下で溶解した。ピリジニウムp−トルエンスルホネート(PPTS、触媒量)を添加し、そして55℃に45分間、過熱した。反応の最後を、TLC(溶離剤EtOAc:Hex 1:1)により決定した。生成物を、EtOAcにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。淡黄色の粉末を得た(0.74g、純度=HPLCの面積%によれば、98%、収率=91%)。
OBC(5g、37mモル)、11gのTBDMS−Cl、12gのイミダゾール及び25mlのCH2Cl2を、N2雰囲気下で周囲温度で2時間、一緒に撹拌した。生成物を、ブライン、クエン酸の10%水溶液、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去の後、4gの生成物を得た。
例23:COBC−DHPの調製:
OBC−DHP(0.74g、3.4mモル)、シクロヘキサノン(0.5g)、TBAB(0.15g)及びNaOHの10%水溶液(10ml)を室温で混合し、そして撹拌し、2相を形成した。30分の撹拌の後、有機相を、HPLCにより分析し、46%のCOBC−DHP及び48%の未反応OBC−DHPを含んだ。
OBC−DHP(3.25g、15mモル)を、窒素下で無水THFに溶解し、そして−80℃に冷却した。THF/ヘプタン/エチルベンゼン中、2MのLDA(8ml、16mモル)を、−60°下で温度を維持しながら、滴下した。この混合物を−80℃で30分間、撹拌した。シクロヘキサノン(1.65g、16.5mモル)を滴下した。1時間の撹拌の後、サンプルをHPLCにより分析し、41%のCOBC−DHP及び42%の末反応OBC−DHPを含んだ。
例25:
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、PCOBC(8.64mモル)、メタノール(50ml)及び無水CoCl(17.32mモル)により充填した。得られる溶液を、氷浴により−10℃に冷却した。NaBH4(88.62mモル)をこの温度で少しずつ添加した。氷浴を、最終添加の1時間後、除いた。
反応混合物を、室温で3時間、撹拌し、そして次に、10%HClにより反応を停止した。メタノールを減圧下で除去し、そして水性相を水酸化アンモニウム(25%)により塩基性にし、そしてEtOAcにより抽出した。有機相を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発し、PTDMVを得た。
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、NaBH4(31.74mモル)、及びTHF(10ml)により充填した。この溶液を、氷浴により10℃に冷却した。BF3Et2O (27.86mモル)及びPCOBC(8.64mモル)を添加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。
反応混合物を、蟻酸及び水により急冷した。有機相を、NaOH(25%)により塩基性にし、水により洗浄し、そして減圧下で蒸発し、PTDMVを得た。
例27:
P-TDMV(2.12mモル)を、CH2Cl2に懸濁した。ヨウ化メチル(4.3mモル)及びトリエチルアミン(4.73mモル)を添加した。反応混合物を、室温で6時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この段階で、ヨウ化メチル(0.5ml)及びNEt3(1.2ml)を添加した。この添加は、温度の上昇を引起した。16時間後、HPLC分析は、PODVの存在を示した。
例28:
PODV(2.12mモル)を、メタンスルホン酸(6mモル)の存在下で懸濁した。反応を周囲温度で一晩、撹拌した。そのようにして得られた混合物に、まずEtOAcを添加し、そして有機相をブライン、飽和Ha2CO3及び水により洗浄した。次に、有機相を、減圧下で濃縮し、ODVを得た。
Claims (26)
- 前記COBCの還元が、COBCと、還元剤、有機溶媒及びルュイス酸触媒とを組合すことを含んで成る請求項1記載の方法。
- 前記組合せ段階が、COBC、還元剤及び有機溶媒を組合し、溶液を形成し、続いて、前記溶液とルュイス酸触媒とを組合すことを含んで成る請求項2記載の方法。
- 前記溶液が、その溶液とルュイス酸触媒との組合せの前、約10℃以下の温度に冷却される請求項3記載の方法。
- 前記ルュイス酸触媒が、三弗化硼素(BF3)である請求項2〜4のいずれか1項記載の方法。
- 前記環元剤が、硼水素化ナトリウム(NaBH4)、硼水素化リチウム(LiBH4)、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH)、L−セレクトリド及びボランから成る群から選択される請求項2〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記環元剤がNaBH4である請求項6記載の方法。
- 前記有機溶媒が、C2-8エーテル、極性非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、C1-6アルコール及びアセトニトリルから成る群から選択される請求項2〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、キシレン、及びベンゼンから成る群から選択される請求項8記載の方法。
- 前記有機溶媒がTHFである請求項9記載の方法。
- 前記有機溶媒が無水有機溶媒である請求項2〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記環元剤が、COBC1モル当たり約1〜約10モルの量で存在し、そしてルュイス酸触媒がCOBC1モル当たり約1〜約5モルの量で存在するBF3である請求項2〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、TDMVを得るために十分な時間、維持される請求項2〜12のいずれか1項記載の方法。
- 前記時間が、約1〜約24時間である請求項13記載の方法。
- 前記混合物が、約15〜約35℃の温度で維持される請求項14記載の方法。
- 前記環元が、触媒の存在下での水素化により行われる請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
- 前記触媒が、Ni, Co, Pd/C又はPt触媒である請求項16記載の方法。
- O−デスメチルベンラファキシン(ODV)の調製方法であって、
a)ヒドロキシベンジルシアンニド(OBC)とシクロヘキサノンとを反応せしめ、シクロヘキシルベンジルシアンニド(COBC)を得;
b)COBCのシアノ基を還元し、トリ−デスメチルベンラファキシン(TDMV)を得;そして
c)TDMVをODVに転換することを含んで成る方法。 - 前記段階a)の反応が、OBC、有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンを組合すことを含んで成る請求項18記載の方法。
- 前記段階a)の反応が、COBCを得るために、ヒドロキシベンジルシアン化物(OBC)、相トランスファー触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物を供給する請求項18記載の方法。
- 前記段階b)におけるCOBCの還元が、COBCと、還元剤、有機溶媒及びルュイス酸触媒とを組合し、反応混合物を形成することを含んで成る請求項18記載の方法。
- 前記ルュイス酸触媒が、弗化硼素(BF3)である請求項21記載の方法。
- TDMVのODVへの転換が、TDMVの選択的アルキル化を包含する請求項18〜22のいずれか1項記載の方法。
- TDMVのODVへの転換が、TDMVとメチル化剤とを組合すことを含んで成る請求項23記載の方法。
- TDMVのODVへの転換が、塩基の存在下で行われる請求項24記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである請求項25記載の方法。
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