JP2002173472A - 光学活性1−(トリフルオロメチルモノ置換フェニル)エチルアミンの製造方法 - Google Patents
光学活性1−(トリフルオロメチルモノ置換フェニル)エチルアミンの製造方法Info
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Abstract
1−(トリフルオロメチルモノ置換フェニル)エチルア
ミンを製造する方法を提供する。 【解決手段】トリフルオロメチルモノ置換フェニルメチ
ルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合
することによって得られる光学活性イミンを不斉還元す
ることにより、光学活性二級アミンに変換し、該二級ア
ミンを加水素分解することにより、光学活性1−(トリ
フルオロメチルモノ置換フェニル)エチルアミンを高い
不斉純度で収率良く製造する。
Description
重要中間体である光学活性1−(トリフルオロメチルモ
ノ置換フェニル)エチルアミンの製造方法に関する。
置換フェニル)エチルアミンは、医薬および農薬の重要
中間体である。該光学活性アミンの製造方法に関して
は、例えば、オルト−トリフルオロメチル体(2−トリ
フルオロメチル体)の場合は、J. Am. Chem. Soc., 11
2, 5741-5747(1990)に報告されており、J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の
不斉還元を参考にして合成している。その化学収率およ
び光学純度は、それぞれ、16%、76%ee(S)で
ある。
ルオロメチル体)の場合は、特開平9−278718に
報告されており、L−マンデル酸による光学分割を行っ
ている。析出したジアステレオマー塩の結晶からの化学
収率および光学純度は、それぞれ、45%、60%ee
(S)であり、母液と結晶の洗浄液からの化学収率およ
び光学純度は、それぞれ、55%、50%ee(R)で
ある。また、オルト−トリフルオロメチル体に記載した
方法によっても合成でき、その化学収率および光学純度
は、それぞれ、19%、87%ee(S)である(J. A
m. Chem. Soc.,112, 5741-5747(1990))。
ルオロメチル体)の場合は、J. Am.Chem. Soc., 105, 1
578-1584(1983)に報告されており、L−N−アセチルロ
イシンによる光学分割において、析出したジアステレオ
マー塩の結晶を3回再結晶している。その化学収率およ
び光学純度は、それぞれ、19%、60%ee(S)で
ある。また、4−ピロリジノピリジンのプラナー−キラ
ル(planar−chiral)誘導体を用いる非酵
素的なエナンチオ選択的なアシル化反応によっても合成
でき、(−)−Ph−PPY*を用いることにより、未
反応のS体が濃縮されることが報告されている。しか
し、その化学収率および光学純度は記載されていない
(Chem. Commun., 2000, 119-120)。
高い光学純度で、且つ、収率良く得ることができず、工
業的にみた場合、簡便で且つ効率の良い製造方法ではな
かった。
性N−(アルキルベンジリデン)−α−メチルベンジル
アミンの不斉還元と、それに引き続く加水素分解があ
る。このタイプのジアステレオ選択的な1、3−不斉還
元の研究は多く行われているが、得られる生成物が下記
一般式[6]に示すような窒素原子に対して二つの同様
なα−アルキルベンジル基を持つことになり、一般的な
キラル補助基の除去方法である加水素分解では、キラル
補助基側(b)だけを選択的に切断することができず、
これらの一連の技術は一般的な光学活性α−アリールエ
チルアミンの不斉合成法としては採用され難かった。
およびAr2は、アリール基を表し、*は、不斉炭素を
表す] 最近、Chemical & Engineering
News、September、4、2000のp34
−39に好例が示されており、次のスキーム1で表され
る通り、(Ar1=フェニル基、Ar2=3,4−メチ
レンジオキシフェニル基、R=n−プロピル基)の場
合、または(Ar1=4−メトキシフェニル基、Ar2
=3−ピリジル基、R=メトキシカルボニルメチル基)
の場合に、キラル補助基側(b)で選択的に切断を行っ
ている。しかしながら、ではn−プロピル基の嵩高さ
と3,4−メチレンジオキシフェニル基の電子的な効果
によりa側での切断が起こりにくいものと考えられ、ま
た、ではキラル補助基の4位メトキシ基の電子供与性
効果を利用したものである。
元において、特に、本発明で対象とする一般式[4]で
示される還元生成物の場合、アルキル基が共にメチル基
であるため、切断箇所における立体的な嵩高さはほとん
ど同じである。このような場合には、アリール基上の置
換基の電子的な効果を利用して選択的に切断するしかな
い。
30, 317-320(1989)では、メトキシ基等の電子供与性基
を複数もつAr2(Rはメチル基、Ar1はフェニル基、
立体化学はSS)の場合、キラル補助基側(b)で選択
的に切断が起こることが報告されている(切断位置での
選択性(a:b)は0:100)。一方、上記の特許
(DE3819438)とJ. Fluorine Chem., 49, 67-73(1990)
では、塩素、またはフッ素の電子求引性基をオルト位
(2位)にもつAr2(Rはメチル基、Ar1はフェニル
基、立体化学はSS)の場合も、キラル補助基側(b)
で選択的に切断が起こることが報告されている。オルト
位(2位)の置換基は、切断位置に最も近接しているこ
とから、立体的および電子的な影響を特に与え易いと考
えられるにもかかわらず、切断位置での選択性(a:
b)は、上記の電子供与性基をもつAr 2の場合に比べ
11:89と著しく低下する。
ルオロメチル基が1個のみ置換した下記一般式[7]で
示される化合物の選択的な加水素分解については報告さ
れていなかった。また、オルト位(2位)、メタ位(3
位)、またはパラ位(4位)にトリフルオロメチル基が
置換した場合の切断位置での選択性(a:b)について
は全く不明であった。
しくは2−ナフチル基を表し、*は、不斉炭素を表す] 本発明者は、光学活性α−メチル−ビス−3,5−(ト
リフルオロメチル)ベンジルアミンの製造方法(特願2
000−142460号)において、下記一般式[8]
で示される化合物の加水素分解がキラル補助基側(b)
で選択的に起こることを明らかにしているが、トリフル
オロメチル基が1個のみ置換した上記一般式[7]にお
いて選択的な加水素分解が起こるかについては全く不明
であった。
しくは2−ナフチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメ
チルモノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミ
ンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる光
学活性イミンを不斉還元することにより、光学活性二級
アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解することに
より、光学活性1−(トリフルオロメチルモノ置換フェ
ニル)エチルアミンが高い不斉純度で収率良く製造でき
ることを見出した。
る。
しくは2−ナフチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]
で示される光学活性イミンを不斉還元することにより、
一般式[4]
しくは2−ナフチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]
で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミン
を加水素分解することにより、式[5]
る光学活性1−(トリフルオロメチルモノ置換フェニ
ル)エチルアミンを製造する方法である。また、本発明
は、一般式[3]で示される光学活性イミンが、式
[1]
ェニルメチルケトンと、一般式[2]
しくは2−ナフチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]
で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合
することによって得られる光学活性イミンである上記の
製造方法である。
[2]、または[5]で示される化合物の立体化学が、
R体(またはS体)である上記の製造方法である。
しくは2−ナフチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]
で示される光学活性イミンである。
しくは2−ナフチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]
で示される光学活性二級アミンである。
[4]で示される化合物の立体化学が、R体(またはS
体)である上記の化合物である。
リフルオロメチルモノ置換フェニル)エチルアミンの製
造方法について詳細に説明する。
モノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを
酸性条件下、脱水縮合することにより光学活性イミンを
製造する過程(第一過程)、該光学活性イミンを不斉還
元することにより光学活性二級アミンを製造する過程
(第二過程)および該光学活性二級アミンを加水素分解
することにより光学活性1−(トリフルオロメチルモノ
置換フェニル)エチルアミンを製造する過程(第三過
程)の三つよりなる。
で示される光学活性イミンを以下の方法により工業的に
簡便で且つ効率良く製造することができる。
ロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと一般式[2]
で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合
することにより製造することができる。
ンとしては、1−フェニルエチルアミン、1−1’−ナ
フチルエチルアミン、1−2’−ナフチルエチルアミン
が挙げられる。その中でも、1−フェニルエチルアミン
および1−2’−ナフチルエチルアミンが好ましく、特
に、1−フェニルエチルアミンがより好ましい。また、
該光学活性一級アミンにはR体またはS体が存在するた
め、それから誘導される一般式[3]で示される光学活
性イミンにもR体またはS体が存在するが、これらの鏡
像体は目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分
ければよい。
ンの使用量は、通常は式[1]で示されるトリフルオロ
メチルモノ置換フェニルメチルケトンに対して、1モル
当量以上使用すればよく、1〜10モル当量が好まし
く、特に、1〜5モル当量がより好ましい。
般式[2]で示される光学活性一級アミンの脱水縮合で
あるため、酸性条件下、副生する水を除きながら反応を
行う。好ましくは、水と混和せず、水よりも比重が小さ
く、水と共沸する溶媒を用いて、還流条件下、ディーン
・スターク管で副生する水を除く。
媒であればよく、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、キシレンおよびメシチレン等の芳香族炭化水素系が
好ましく、特に、トルエンがより好ましい。これらの溶
媒は、単独または組み合わせて用いることができる。溶
媒の使用量としては、理論的に副生する水の量を共沸除
去できるだけの溶媒量を必要とするが、ディーン・スタ
ーク管を用いることにより使用量を極端に減らすことが
できる。
ては、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
10−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、
リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられ
る。その中でも、p−トルエンスルホン酸、硫酸および
塩化亜鉛が好ましく、特に、p−トルエンスルホン酸お
よび塩化亜鉛がより好ましい。
れるケトンに対して、触媒量使用すればよく、0.00
1〜1モル当量が好ましく、特に、0.005〜0.5
モル当量がより好ましい。
水の共沸温度から溶媒の沸点までの範囲で行なうことが
でき、特に、使用する溶媒の沸点付近がより好ましい。
応終了後、通常の後処理操作を行うことによって、粗生
成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、
活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の
精製操作を行い、目的の一般式[3]で示される光学活
性イミンを高い純度で得ることができる。また、単離精
製せずに第二過程の不斉還元に用いることができる。具
体的には、反応終了液をそのまま、または反応終了液を
炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等のアルカ
リ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫
酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過して得られる該
光学活性イミンのトルエン溶液等を用いることができ
る。
[4]で示される光学活性二級アミンを以下の方法によ
り工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
すなわち、第一過程で製造した一般式[3]で示される
光学活性イミンを遷移金属錯体を用いる接触還元(第二
過程法)またはハイドライド還元(第二過程法)す
ることにより製造することができる。
(第二過程法)について詳細に説明する。
活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニ
ッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラ
ネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸
化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸
化ルテニウム、ルテニウム/活性炭等のルテニウム触
媒、ロジウム/活性炭、ロジウム/アルミナ、ロジウム
−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジ
ウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム
/活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウ
ム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸ストロンチウム、
パラジウム/炭酸カルシウム、パラジウム/炭酸カルシ
ウム−二酢酸鉛、パラジウム/硫酸バリウム−キノリ
ン、パラジウム/アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化
パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセ
トナート、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウ
ム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラ
ジウム、ジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィノ)メタ
ン]パラジウム、ジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)エタン]パラジウム、ジクロロ[1、3−ビス(ジ
フェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム、ジクロロ
[1、4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラ
ジウム、ジクロロ(1、5−シクロオクタジエン)パラ
ジウム、ジクロロ[ビス(ベンゾニトリル)]パラジウ
ム、ジクロロ[ビス(アセトニトリル)]パラジウム、
酢酸[ビス(トリフェニルホスフィン)]パラジウム等
のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白金触
媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特
に、白金/活性炭、ロジウム/活性炭およびパラジウム
/活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独または
組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持さ
せた触媒を用いる場合、その担持量は、0.1〜50重
量%であり、0.5〜30重量%が好ましく、特に、1
〜20重量%がより好ましい。また、取り扱いの安全性
を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、
水、鉱油等にからませたものを使うこともできる。
[3]で示される光学活性イミンに対して、0.01〜
50重量%であり、0.1〜30重量%が好ましく、特
に、0.2〜20重量%がより好ましい。
[3]で示される光学活性イミンに対して、1モル当量
以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で
行うため大過剰使用する。
aであり、0.05〜5MPaが好ましく、特に、0.
1〜2MPaがより好ましい。接触還元の水素源は、分
子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン
等を用いることができる。
ペンタン、n−ヘキサン、c−ヘキサン、n−ヘプタン
等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、
クロロホルム、1、2−ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
t−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル
系、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル系、メタ
ノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノ
ール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の
カルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、p−トルエン
スルホン酸、10−カンファースルホン酸等の酸性水溶
液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エ
チル、メタノール、エタノール、i−プロパノール、酢
酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノ
ール、i−プロパノール、塩酸水溶液がより好ましい。
これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることがで
きる。
であり、−25〜120℃が好ましく、特に、0〜10
0℃がより好ましい。
(第二過程法)について詳細に説明する。
u)2AlH、(i−Bu)3Al、[2、6−(t−B
u)2−4−Me]Al(i−Bu)2、LiAlH4、
LiAlH(OMe)3、LiAlH(O−t−B
u)3、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2等のアル
ミニウムハイドライド系、ジボラン、BH3・THF、
BH3・SMe2、BH3・NMe3、9−BBN、NaB
H4、NaBH4−CeCl3、LiBH4、Zn(B
H4)2、Ca(BH4)2、Lin−BuBH3、NaB
H(OMe)3、NaBH(OAc)3、NaBH3C
N、Et4NBH4、Me4NBH(OAc)3、(n−B
u)4NBH3CN、(n−Bu)4NBH(OAc)3、
Li(s−Bu)3BH、K(s−Bu)3BH、LiS
ia3BH、KSia3BH、LiEt3BH、KPh3B
H、(Ph3P)2CuBH4、ThxBH2、Sia2B
H、カテコールボラン、IpcBH2、Ipc2BH等の
ホウ素ハイドライド系、Et3SiH、PhMe2Si
H、Ph2SiH2、PhSiH3−Mo(CO)6等のケ
イ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、Li
AlH4、ジボラン、NaBH4およびLiBH4が好ま
しく、特に、LiAlH4およびNaBH4がより好まし
い。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存
在下、行うこともできる。
般式[3]で示される光学活性イミンに対して、0.2
5モル当量以上使用すればよく、0.25〜10モル当
量が好ましく、特に、0.25〜7モル当量がより好ま
しい。
は、n−ペンタン、n−ヘキサン、c−ヘキサン、n−
ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、
キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチ
レン、クロロホルム、1、2−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、t−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエー
テル系、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル系、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メ
タノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパ
ノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等
のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエー
テル、メタノール、エタノール、i−プロパノールが好
ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタ
ノール、i−プロパノールがより好ましい。これらの溶
媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
〜100℃であり、−80〜80℃が好ましく、特に、
−60〜60℃がより好ましい。本発明の第二過程の後
処理においては、、反応終了後、通常の後処理操作を行
うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた
粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことによ
り、目的の一般式[4]で示される光学活性二級アミン
を高い純度で得ることができる。
[5]で示される光学活性1−(トリフルオロメチルモ
ノ置換フェニル)エチルアミンを以下の方法により工業
的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
[4]で示される光学活性二級アミンを加水素分解する
ことにより製造することができる。加水素分解の反応条
件は、第二過程の遷移金属錯体を用いる接触還元の反応
条件と基本的に同じであるが、加水素分解は不斉還元よ
りも厳しい反応条件を必要とする。従って、緩和な反応
条件を選択することにより不斉還元だけを進行させ、反
応終了液を取り出さずに、同じ耐圧反応容器中で引き続
き加水素分解を行うこともできる。その際、遷移金属錯
体を追加したり、水素圧または反応温度を上げることに
より加水素分解を効率的に行うことができる。
応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成
物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応
じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式[5]
で示される光学活性1−(トリフルオロメチルモノ置換
フェニル)エチルアミンを高い純度で得ることができ
る。
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
モノ置換フェニル)エチルアミンの絶対配置は、旋光度
の実測値の符号と文献値を比較して決定した。また、そ
れぞれの変換率、切断位置での選択性(前述のa:
b)、ジアステレオマー比および光学純度は、キラルG
C(CP−Chirasil−Dex CB)により決
定した。
ル体/脱水縮合 トルエン 27mlに、オルト−トリフルオロメチルフ
ェニルメチルケトン 5.02g(26.70mmo
l、1eq)、(S)−1−フェニルエチルアミン3.
67g(30.33mmol、1.14eq)と塩化亜
鉛 0.55g(4.04mmol、0.15eq)を
溶解し、43.5時間加熱還流し、副生する水をディー
ン・スターク管で除いた。反応終了液を5%水酸化ナト
リウム水溶液で1回、1.5N塩化アンモニウム水溶液
で3回、水で1回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
成物 6.64gを得た。粗生成物の変換率は、キラル
GCにより決定し、77%であった。粗生成物は、1H
および1 9F−NMRより、アトロプ異性を含め3つの異
性体の混合物であることを確認した。粗生成物は、未反
応のオルト−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン
を除くため蒸留精製を実施し、精製品 3.97g(収
率51%)を得た。蒸留精製の前後で異性体比に変化が
認められた。GC純度と異性体比の結果を表1にまとめ
た。
6.4Hz)&1.42(d、6.4Hz)&1.56
(d、6.4Hz)/トータルで3H、2.20(s)
&2.32(s)&2.34(s)/トータルで3H、
4.06(q、6.4Hz)&4.08(d、6.4H
z)&4.81(d、6.4Hz)/トータルで1H、
6.70−7.80(m、9H).19F−NMR(C6
F6、CDCl3):103.7、102.0、101.
9.
ル体/不斉還元 メタノール 4mlに、実施例1で製造した光学活性イ
ミン(3a)の精製品1.42g(4.89mmol、
1eq)を溶解し、0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリ
ウム 0.42g(10.97mmol、2.24e
q)を加え、同温度で5時間、さらに室温で62時間撹
拌した。反応混合液に1N塩酸水溶液を加えて反応を終
了させ、1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
粗生成物 1.53gを得た。粗生成物の変換率とジア
ステレオマー比は、キラルGCにより決定し、それぞれ
56%、59:41であった。 メジャージアステレオマーの1H−NMR(TMS、C
DCl3):1.26(d、6.8Hz、3H)、1.
36(d、6.8Hz、3H)、1.57(br、1
H)、3.48(q、6.8Hz、1H)、4.06
(q、6.8Hz、1H)、6.70−8.00(m、
9H). マイナージアステレオマーの1H−NMR(TMS、C
DCl3):1.26(d、6.5Hz、3H)、1.
32(d、6.5Hz、3H)、1.57(br、1
H)、3.63(d、6.5Hz、1H)、4.33
(q、6.5Hz、1H)、6.70−8.00(m、
9H).
ル体/不斉還元−加水素分解 メタノール 3mlに、実施例1で製造した光学活性イ
ミン(3a)の精製品878mg(3.02mmol)
と5%パラジウム/活性炭(50重量%含水)17.3
mg(2重量%)を加え、水素圧を0.5MPaに設定
し、60℃で5日間撹拌した。反応終了液をセライト濾
過、濃縮、真空乾燥し、下記式
ルオロメチルフェニル)エチルアミン(5a)の粗生成
物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性(前
述のa:b)と光学純度は、キラルGCにより決定し、
それぞれ100%、a:b=1:99、50%eeであ
った。1 H−NMR(TMS、CDCl3):1.41(d、
6.6Hz、3H)、1.56(br、2H)、4.5
6(q、6.6Hz、1H)、7.33(t、7.9H
z、1H)、7.57(t、7.9Hz、1H)、7.
61(d、7.9Hz、1H)、7.74(d、7.9
Hz、1H).
体/脱水縮合 トルエン 27mlに、メタ−トリフルオロメチルフェ
ニルメチルケトン 5.02g(26.70mmol、
1eq)、(S)−1−フェニルエチルアミン3.67
g(30.33mmol、1.14eq)と塩化亜鉛
0.11g(0.81mmol、0.03eq)を溶解
し、8時間加熱還流し、副生する水をディーン・スター
ク管で除いた。反応終了液を5%水酸化ナトリウム水溶
液で1回、1.5N塩化アンモニウム水溶液で3回、水
で1回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
成物 8.22gを得た。粗生成物の変換率は、キラル
GCにより決定し、96%であった。粗生成物は、さら
に精製を行わず不斉還元に用いた。1 H−NMR(TMS、CDCl3):1.54(d、
6.6Hz、3H)、2.29(s、3H)、4.85
(q、6.6Hz、1H)、7.24(t、7.8H
z、1H)、7.34(t、7.8Hz、2H)、7.
46(d、7.8Hz、2H)、7.49(t、8.0
Hz、1H)、7.63(d、8.0Hz、1H)、
8.03(d、8.0Hz、1H)、8.09(s、1
H).
体/不斉還元 メタノール 22mlに、実施例4で製造した光学活性
イミン(3b)の粗生成物 8.22g(25.63m
mol、1eq)を溶解し、0℃に冷却後、水素化ホウ
素ナトリウム 1.07g(28.16mmol、1.
10eq)を加え、同温度で6.75時間撹拌した。反
応混合液に1N塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、1
N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエン
で抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃
縮、真空乾燥し、下記式
粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー
比は、キラルGCにより決定し、それぞれ100%、S
S:SR=86:14であった。粗生成物は、カラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:n−ヘキ
サン=1:6)による精製を実施し、精製品 7.11
g(収率95%)を得た。 SSの1H−NMR(TMS、CDCl3):1.27
(d、6.7Hz、3H)、1.28(d、6.7H
z、3H)、1.57(br、1H)、3.43(q、
6.7Hz、1H)、3.57(q、6.7Hz、1
H)、7.14−7.56(m、9H). SRの1H−NMR(TMS、CDCl3):1.35
(d、6.5Hz、3H)、1.36(d、6.5H
z、3H)、1.57(br、1H)、3.76(q、
6.5Hz、1H)、3.82(q、6.5Hz、1
H)、7.14−7.56(m、9H).
体/加水素分解 メタノール 1.5mlに、実施例5で製造した光学活
性二級アミン(4b)の精製品 440mg(1.50
mmol)と5%パラジウム/活性炭(50重量%含
水) 8.8mg(2重量%)を加え、水素圧を0.5
MPaに設定し、60℃で12時間撹拌した。反応終了
液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
オロメチルフェニル)エチルアミン(5b)の粗生成物
を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性(前述
のa:b)と光学純度は、キラルGCにより決定し、そ
れぞれ76%、a:b=3:97、72%eeであっ
た。1 H−NMR(TMS、CDCl3):1.41(d、
6.7Hz、3H)、1.55(br、2H)、4.2
0(q、6.7Hz、1H)、7.40−7.59
(m、3H)、7.61(s、1H).
体/脱水縮合 トルエン 27mlに、パラ−トリフルオロメチルフェ
ニルメチルケトン 5.02g(26.70mmol、
1eq)、(S)−1−フェニルエチルアミン3.67
g(30.33mmol、1.14eq)と塩化亜鉛
0.11g(0.81mmol、0.03eq)を溶解
し、15時間加熱還流し、副生する水をディーン・スタ
ーク管で除いた。反応終了液を5%水酸化ナトリウム水
溶液で1回、1.5N塩化アンモニウム水溶液で3回、
水で1回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
成物 8.20gを得た。粗生成物の変換率は、キラル
GCにより決定し、99%であった。粗生成物は、さら
に精製を行わず不斉還元に用いた。1 H−NMR(TMS、CDCl3):1.54(d、
6.6Hz、3H)、2.29(s、3H)、4.85
(q、6.6Hz、1H)、7.24(t、7.6H
z、1H)、7.34(t、7.6Hz、2H)、7.
46(d、7.6Hz、2H)、7.63(d、8.3
Hz、2H)、7.94(d、8.3Hz、2H).
体/不斉還元 メタノール 22mlに、実施例7で製造した光学活性
イミン(3c)の粗生成物 8.20g(26.43m
mol、1eq)を溶解し、0℃に冷却後、水素化ホウ
素ナトリウム 1.06g(27.89mmol、1.
06eq)を加え、同温度で5.5時間撹拌した。反応
混合液に1N塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、1N
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで
抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃
縮、真空乾燥し、下記式
粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー
比は、キラルGCにより決定し、それぞれ100%、S
S:SR=84:16であった。粗生成物は、さらに精
製を行わず加水素分解に用いた。 SSの1H−NMR(TMS、CDCl3):1.27
(d、6.6Hz、3H)、1.29(d、6.6H
z、3H)、1.59(br、1H)、3.45(q、
6.6Hz、1H)、3.57(q、6.6Hz、1
H)、7.12−7.67(m、9H). SRの1H−NMR(TMS、CDCl3):1.37
(d、6.8Hz、6H)、1.59(br、1H)、
3.76(q、6.8Hz、1H)、3.84(q、
6.8Hz、1H)、7.12−7.67(m、9
H).
体/加水素分解 メタノール 1.5mlに、実施例8で製造した光学活
性二級アミン(4c)の粗生成物 440mg(1.5
0mmol)と5%パラジウム/活性炭(50重量%含
水) 8.8mg(2重量%)を加え、水素圧を0.5
MPaに設定し、60℃で12.7時間撹拌した。反応
終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
オロメチルフェニル)エチルアミン(5c)の粗生成物
を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性(前述
のa:b)と光学純度は、キラルGCにより決定し、そ
れぞれ58%、a:b=3:97、68%eeであっ
た。1 H−NMR(TMS、CDCl3):1.40(d、
6.8Hz、3H)、1.60(br、2H)、4.1
9(q、6.8Hz、1H)、7.46(d、8.2H
z、2H)、7.59(d、8.2Hz、2H).
活性1−(トリフルオロメチルモノ置換フェニル)エチ
ルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く製造できる。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式[3] 【化1】 [式中、Arは、フェニル基、または1もしくは2−ナ
フチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]で示される光
学活性イミンを不斉還元することにより、一般式[4] 【化2】 [式中、Arは、フェニル基、または1もしくは2−ナ
フチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]で示される光
学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解
することにより、式[5] 【化3】 [式中、*は、不斉炭素を表す]で示される光学活性1
−(トリフルオロメチルモノ置換フェニル)エチルアミ
ンを製造する方法。 - 【請求項2】 請求項1に記載した一般式[3]で示さ
れる光学活性イミンが、式[1] 【化4】 で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチル
ケトンと、一般式[2] 【化5】 [式中、Arは、フェニル基、または1もしくは2−ナ
フチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]で示される光
学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによ
って得られる光学活性イミンである請求項1に記載した
製造方法。 - 【請求項3】一般式[3]、[4]、[2]、または
[5]で示される化合物の立体化学が、R体(またはS
体)である請求項1または2に記載した製造方法。 - 【請求項4】 一般式[3] 【化6】 [式中、Arは、フェニル基、または1もしくは2−ナ
フチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]で示される光
学活性イミン。 - 【請求項5】 一般式[4] 【化7】 [式中、Arは、フェニル基、または1もしくは2−ナ
フチル基を表し、*は、不斉炭素を表す]で示される光
学活性二級アミン。 - 【請求項6】一般式[3]または[4]で示される化合
物の立体化学が、R体(またはS体)である請求項4ま
たは5に記載した化合物。
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JP2011506531A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-03 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 一段階還元的アミノ化 |
JP2011507814A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | キラルイミンのジアステレオ選択的転化方法 |
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- 2000-12-04 JP JP2000369007A patent/JP3982991B2/ja not_active Expired - Fee Related
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WO2005007612A1 (ja) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Central Glass Company, Limited | 光学活性1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンの製造方法 |
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JP2011507814A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | キラルイミンのジアステレオ選択的転化方法 |
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