WO2005007612A1

WO2005007612A1 - 光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの製造方法

Info

Publication number: WO2005007612A1
Application number: PCT/JP2004/009949
Authority: WO
Inventors: Akihiro Ishii; Masatomi Kanai; Yokusu Kuriyama; Manabu Yasumoto; Kenjin Inomiya; Takashi Ootsuka; Koji Ueda
Original assignee: Central Glass Company, Limited
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2005-01-27
Also published as: JP4437648B2; JP2005035961A

Abstract

　本発明は、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホニル化剤と反応させることによりスルホン酸エステルに変換し、光学活性１−フェニルエチルアミンと反応させることにより二級アミンを製造し、該二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより光学活性二級アミンに精製し、該光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法に関する。この方法により光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンが従来よりも格段に効率良く得られる。

Description

明細書

光学活性 1一（2 -トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンの製造方法技術分野

[0001] 本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性 1一 (2—トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンの製造方法に関する。

発明の背景

[0002] 本発明で対象とする光学活性 1一（2—トリフルォロメチルフヱニル）ェチルアミンは医薬および農薬の重要中間体である。

[0003] 光学活性 1_ (2_トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンの製造方法としては、 1) 2_トリフルォロメチルァセトフエノンの O—メチルォキシムの不斉還元による方法（非特許文献 1、非特許文献 2)、 2) 2_トリフルォロメチルァセトフヱノンと光学活性 1一フエニルェチルァミンから脱水縮合および不斉還元の 2工程により合成した、 2位にトリフルォロメチル基を持つビス（ _α—メチルベンジル）ァミンの位置選択的な加水素分解による方法 (特許文献 1、非特許文献 3)が報告されてレ、る。

[0004] 特許文献 1：米国特許出願公開第 2002/103400号明細書

非特許文献 1 :J. Am. Chem. Soc.，（米国）， 1990年，第 112卷，第 15号， p. 57 41— 5747

非特許文献 2 :J. Chem. Soc. ， Perkin Trans. , (英国）, 1985年，第 1号， p. 2 039—2044

非特許文献 3： Organic Letters, (米国）, 2003年，第 5卷，第 7号， p. 1007— 10 10

発明の概要

[0005] 非特許文献 1と非特許文献 2に記載された不斉還元による方法では、目的とする光学活性 1一（2—トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンの化学収率と光学純度はそれぞれ 16%、 76%e. e. (ェナンチォマー過剰率）と極端に低かった。

[0006] また特許文献 1と非特許文献 3に記載された位置選択的な加水素分解による方法では、 2位にトリフルォロメチル基を持つ基質に限っては、 2位のトリフルォロメチル基の立体障害のために第一工程の脱水縮合と第二工程の不斉還元が良好に進行せず、 2位にトリフルォロメチル基を持つビス（ α _メチルベンジル）アミンを収率良く得ることができなかった。さらに、 3位、 4位または 3, 5位にトリフルォロメチル基を持つビス (ひ一メチルベンジル）ァミンとは異なり、 2位にトリフルォロメチル基を持つ基質につレ、ては塩精製の方法が具体的に開示されておらず、高い光学純度の光学活性 1_ ( 2_トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンを得ることができず、光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンの実用的な合成法とは言い難いものであった。

[0007] このように光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンを工業的に製造できる方法が強く望まれていた。

[0008] 本発明で対象とする、 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホニル化剤と反応させることによりスルホン酸エステルに変換し、光学活性 1一フエニルェチルァミンと反応させることにより二級アミンを製造し、該二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより光学活性二級ァミンに精製し、該光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより光学活性 1一（2-トリフノレォロメチルフエニル)ェチルァミンまたはその塩を製造する方法は未だ報告されてレヽない。

[0009] 本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性 1一 (2-トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンの工業的な製造方法を提供することにある。

[0010] 本発明に依れば、 1- (2-トリフルォロメチルフエニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホ二ルイ匕剤と反応させることによりスルホン酸エステルに変換し、光学活性 1_フエニルェチルァミンと反応させることにより 2位にトリフルォロメチル基を持つビス（ひ一メチルベンジル)ァミン（二級ァミン）が収率良く得られることが見出された。

[0011] また該二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、高いジァステレオマー過剰率の光学活性二級ァミンに精製できることを見出した。特に塩酸塩または光学活性マンデル酸塩を用いることで光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— S体または S— R体のジァステレオマーに効率良く精製でき、一方臭化水素酸塩を用いることで光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— R体または S—S 体のジァステレオマーに効率良く精製できることを見出した。さらにこれらの塩精製を組み合わせることにより両方のジァステレオマーが個別に極めて高いジァステレオマ一過剰率で収率良く回収できることを明らかにした。

[0012] 最後に該光学活性二級ァミンの両方のジァステレオマー（R— R体/ R— S体および S— R体/ S—S体)またはその塩を個別に加水素分解することにより光学活性 1一（2_ トリフルォロメチルフヱニル）ェチルァミンの両方の光学活性体 (R体および S体）またはその塩が高い光学純度で収率良く得られることを見出した。

[0013] また光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンの製造方法において、有用なスルホン酸エステル、および精製工程において、光学活性二級ァミンの塩として該塩酸塩、該臭化水素酸塩および該光学活性マンデル酸塩を見出した。

[0014] 本発明者らは上記のように光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル)ェチルアミンを製造するための新規な方法を見出し、本発明を完成した。

[0015] 本製造方法は各反応工程ともに選択性が高ぐ分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンを工業的に製造するための極めて有効な方法である。

[0016] すなわち、本発明に依れば、式 [1]

[化 1]

[式中、ベンジル位（1位）の立体化学は R体、 S体またはラセミ体である]で示される 1 - (2-トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコールを塩基の存在下、式 [2]

[化 2]

RS0₂X [2]

[式中、 Rはアルキル基、ァリール基またはハロアルキル基を表し、 Xはハロゲンを表す]、または式 [3] (RS0₂)₂0 [3]

[式中、 Rはアルキル基、ァリール基またはハロアルキル基を表す]で示されるスルホニル化剤と反応させることにより、式 [4]

[化 4]

[式中、ベンジル位（1位）の立体化学は R体、 S体またはラセミ体であり、 Rはアルキル基、ァリール基またはハロアルキル基を表す]で示されるスルホン酸エステルに変換し、式 [5]

[化 5]

[式中、 *は不斉炭素を表し、その立体ィ匕学は R体または S体である]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンと反応させることにより、式 [6]

[化 6]

[式中、トリフルォロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（1位）の立体化学は R体、 S体またはラセミ体であり、 *は不斉炭素を表し、その立体化学は R体または S体である]で示される二級アミンを製造する方法（第 1方法）が提供される。 [0017] また、本発明に依れば、上記の第 1方法により製造した、式 [6]で示される二級ァ ΐ ンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、式 [7]

[化 7]

[式中、 *は不斉炭素を表し、その立体ィ匕学は R体または S体である]で示される光学活性二級ァミンに精製し、該光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、式 [8]

[化 8]

[式中、 *は不斉炭素を表し、その立体ィ匕学は R体または S体である]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンまたはその塩を製造する方法 (第 2方法)が提供される。

[0018] また、本発明では、上記の第 2方法において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に塩酸塩を用いてもよい。これによつて、精製により得られる式 [7]で示される光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— S体または S— R体になり得る。

[0019] また、本発明では、上記の第 2方法において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に臭化水素酸塩を用いてもよい。これによつて、精製により得られる式 [7]で示される光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— R体または S— S体になり得る。

[0020] また、本発明では、上記の第 2方法において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に光学活性マンデル酸塩を用いてもよい。これによつて、精製により得られる式 [7]で示される光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— S体または S— R体になり得る。

[0021] また、本発明では、上記の第 2方法において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に塩酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いてもよい。これによつて、式 [8]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンの両方の光学活性体 (R 体および S体)またはその塩を製造できる。

[0022] また、本発明では、上記の第 2方法において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に光学活性マンデル酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いてもよい。これによつて、式 [8]で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル）ェチルァミンの両方の光学活性体 (R体および S体)またはその塩を製造できる。

詳細な説明

[0023] 本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性 1一 (2-トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンの工業的に有利な製造方法を提供する。

本発明の光学活性 1一（2-トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンの製造方法について詳細に説明する。本発明の製造工程は、 1)スルホニル化、 2)縮合、 3)塩精製、 4)加水素分解の 4工程からなる（スキーム 1参照）。

[化 9]

[0024] 本発明にかかる、各化合物の立体化学の相関を次のスキーム 2にまとめる _c

[化 10] スキーム 2

[1 ]、 [4]、 [6]、 [7]、 [8] はそれぞれ、本文中の式番号に対応する化合物を表す。

, Sの意味は、本文中の説明と同じ。

(a) :式 [5] で表されるァミンに R体のものを使用した場合。

(b) :式 [5] で表されるァミンに S体のものを使用した場合，

第 2工程の反応は S_N 2置換で進行するため、ベンジル位の R， Sが反 βする。

[0025] 初めに第一工程のスルホニル化について詳細に説明する。第一工程のスルホニルィ匕は、 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホ二ルイ匕剤と反応させることによりなる。本工程により、式 [4]で示されるスルホン酸エステルを得ることができる。

[0026] 式 [1]で示される 1_(2_トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコールのベンジル位（1位）の立体化学としては、 R体、 S体またはラセミ体が採れ、採用する塩精製の方法と、目的とする式 [8]で示される光学活性 1一（2—トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンまたはその塩の立体化学に応じて適宜使い分ければ良い。

[0027] 式 [1]で示される 1_(2_トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコールのベンジル位（1位）の立体化学カ¾体または S体の場合の光学純度としては、 10%e. e.以上を使用すればよぐ通常は 20%e. e.以上が好ましぐ特に 30%e. e.以上がより好ましい。

[0028] 本願発明は、第三工程の、式 [6]で示される二級ァミンの塩精製が効率よく行える点に大きな特徴がある。このため、式 [1]で示される 1_(2_トリフルォロメチルフエ二ノレ）エチルアルコールとして、光学純度の高いものを用いなくても、最終目的物である、式 [8]で示される光学活性 1_(2_トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンまたはその塩を、高い光学純度で得ることが可能である。このため式 [1]で示される 1 (2- トリフルォロメチルフエニル）エチルアルコールとしては、 30%e. e.未満のものであつても、十分好適に反応に供することができ、その方が経済的に好ましい場合が多い。尤も、 90%e. e.以上のもの、あるいは 99%e. e.以上のものを用いることも差し支えなぐこの場合は、塩精製に依らず、式 [6]で示される二級ァミンとして高いジァステレオマー過剰率のものが得られるため、式 [ 1]で示される 1_ (2_トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコールをベースに考えれば、それだけ高い収率で、式 [8]で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンまたはその塩の光学活性体を得ることができる。

[0029] 式 [1]で示される 1_ (2_トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコールは公知の化合物で、光学活性体およびラセミ体の製造法は上記の非特許文献 1で開示されており、同様の方法で製造することができる。

[0030] 塩基としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ n —プロピルァミン、トリ n—ブチルァミン、ジメチルラウリルァミン、ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、ジメチルベンジルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ（5, 4, 0)ゥンデセン 7、 1 , 4—ジァザビシクロ（2, 2, 2)オクタン、ピリジン、 2, 4, 6—トリメチルビリジン、ヒ。リミジン、ピリダジン、 3, 5 ノレチジン、 2, 6 ノレチジン、 2, 4 ノレチジン、 2, 5-ルチジン、 3, 4-ルチジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素ィ匕リチウム、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でも有機塩基が好ましぐ特にトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジメチルアミノピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ（5， 4， 0)ゥンデセン— 7、ピリジンおよび 2, 6_ノレチジンがより好ましい。

[0031] 塩基の使用量としては、式 [1 ]で示される 1_ (2_トリフルォロメチルフヱニル)ェチルアルコール 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は 1一 10モルが好ましぐ特に 1一 5モルがより好ましい。

[0032] 式 [2]または式 [3]で示されるスルホニル化剤の基 Rにおける、アルキル基、ハロアルキル基としては、特別の制限はなレ、が、例えば、炭素数 1一 6の直鎖または分岐鎖のものを好ましく用いることができ、ハロアルキル基を構成するハロゲン（F, CI, Br, I )としては、 Fと C1が特に好ましい。すなわち、アルキル基、ハロアルキル基としては、メチノレ基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 tーブチル基、トリフルォロメチル基、ペンタフルォロェチル基、ヘプタフルォロプロピル基、ノナフルォロブチル基、トリクロロメチル基、ペンタクロロェチル基、ヘプタクロロプロピル基、ノナクロロブチル基などが例示される。一方、ァリール基としては、フエニル基、トリル基（o—， m—， p—）、キシリル基などが例示される。

[0033] 式 [2]で示されるスルホニル化剤の基 X (F， CI, Br, I)としては、 Fと C1が特に好ましい。

[0034] 式 [2]または式 [3]で示されるスルホニル化剤としては、メタンスルホユルク口ライド、エタンスルホニルクロライド、トリフルォロメタンスルホニルフルオライド、トリフルォロメタンスルホユルク口ライド、ペンタフルォロエタンスルホニルフルオライド、ペンタフノレォロエタンスノレホニノレクロライド、モノクロロメタンスノレホニノレクロライド、ジクロロメタンスノレホニノレクロライド、ベンゼンスノレホニノレクロライド、 p—トノレエンスノレホニノレクロライド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルォロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水 p—トルエンスルホン酸等が挙げられる。その中でもメタンスルホニルクロライド、モノクロロメタンスルホニルクロライドおよび p—トルエンスルホユルク口ライドが好ましく

、特にメタンスルホニルクロライドおよび p—トルエンスルホユルク口ライドがより好ましレ、。

[0035] 式 [2]または式 [3]で示されるスルホニル化剤の使用量としては、式 [1]で示される

1_ (2—トリフルォロメチルフエ二ノレ）エチルアルコール 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は 1一 10モルが好ましぐ特に 1一 5モルがより好ましい。

[0036] 反応溶媒としては、 n-ペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 tーブチノレメチノレエーテノレ、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系、酢酸ェチル、酢酸 n_ブチル等のエステル系、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系等が挙げられる。その中でも n—へブタン、トルエン、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、 tーブチノレメチノレエーテノレおよび酢酸ェチルが好ましぐ特にトノレェン、塩化メチレン、 1 , 2-ジクロロェタンおよび t-ブチルメチルエーテルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

[0037] 反応溶媒の使用量としては、式 [1]で示される 1一（2—トリフルォロメチルフヱニル）エチルアルコール 1モルに対して 0. OIL (リットル）以上を使用すればよぐ通常は 0 . 05— 20Lカ好ましく、特に 0. 1 10L力 Sより好ましレ、₀

[0038] 温度条件としては、—60— + 100°Cであり、通常は—50 + 90°Cが好ましぐ特に —40 + 80°Cがより好ましい。

[0039] 反応時間としては、 0. 1一 48時間である力反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

[0040] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする式 [4]で示されるスルホン酸エステルの粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的とする式 [4]で示されるスルホン酸エステルを高い化学純度で得ることができる。一方後処理操作を一切行わずに反応終了液を直接、または副生した塩を濾過等で取り除いた溶液をそのまま第二工程の縮合に用いることもできる。また反応条件によっては、反応系中で生成した目的とする式 [4]で示されるスルホン酸エステルが副生した塩と連続的に反応して 1_ (2—トリフルォロメチルフエニル）ェチルハライドが得られることもある力 S、該 1_ (2—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ェチルハライドも式 [4]で示されるスルホン酸エステルと同様の反応性を有することから同様に第二工程の縮合に用いることができる。

[0041] 次に第二工程の縮合について詳細に説明する。第二工程の縮合は、第一工程のスルホニル化で製造したスルホン酸エステルを光学活性 1—フヱニルェチルァミンと反応させることによりなる。

[0042] 式 [5]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンの不斉炭素の立体化学としては、 R体または S体が採れ、採用する塩精製の方法と、目的とする式 [8]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフヱニル）ェチルァミンまたはその塩の立体化学に応じて適宜使レ、分ければ良レ、。

[0043] 式 [5]で示される光学活性 1_フエニルェチルァミンの光学純度としては、 95%e. e .以上を使用すればよぐ通常は 97。/oe. e.以上が好ましぐ特に 99。/₀e. e.以上がより好ましい。

[0044] 式 [5]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンの使用量としては、式 [4]で示されるスルホン酸エステル 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は 1一 1 0モノレカ好ましく、特に 1一 5モルがより好ましい。

[0045] 本縮合は塩基の存在下、実施することもでき、塩基およびその使用量としては、上記の第一工程のスルホ二ルイ匕で開示した内容と同様である。

[0046] 反応溶媒としては、 n-ペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 t ブチルメチルエーテル、 1, 4ージォキサン等のエーテル系、酢酸ェチル、酢酸 n ブチル等のエステル系、へキサメチルリン酸トリァミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N メチルピロリドン等のアミド系、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも n ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロ口ェタン、テトラヒドロフラン、 t ブチルメチルエーテル、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N_メチルピロリドン、ァセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましぐ特にトルエン、 1 , 2—ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、 tーブチルメチルエーテル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリノレおよびジメチルスルホキシドがより好ましレ、。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

[0047] 反応溶媒の使用量としては、式 [4]で示されるスルホン酸エステル 1モルに対して 0 . OIL以上を使用すればよぐ通常は 0. 05— 20Lが好ましぐ特に 0. 1 10Lがより好ましい。

[0048] 温度条件としては、—20— + 200°Cであり、通常は—10 + 175°Cが好ましぐ特に 0— + 150°Cがより好ましレ、。

[0049] 反応時間としては、 0. 1一 72時間である力反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

[0050] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする式 [6]で示される二級ァミンの粗生成物を得ることができる。特に未反応の式 [5]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンは、反応終了液または目的とする式 [6]で示される二級アミンを含む有機層を塩ィ匕アンモニゥムの水溶液で洗浄することにより選択的に除去できる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的とする式 [6 ]で示される二級アミンを高い化学純度で得ることができる。本縮合は一般に S 2置

N

換反応により進行するため、反応基質に用いた式 [4]で示されるスルホン酸エステルの立体化学が反転するが、該反転の程度は反応基質および反応条件により異なる。目的とする式 [6]で示される二級ァミンのトリフルォロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（1位）の立体化学は R体、 S体またはラセミ体が採れ、該二級ァミンの立体化学の相対配置は R - R体、 R - S体、 S - R体または S - S体が存在し、何れの立体化学の相対配置を有する該二級アミンも第三工程の塩精製に用いることができる。

[0051] 次に第三工程の塩精製について詳細に説明する。第三工程の塩精製は、第二ェ程の縮合で製造した二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することによりなる。

[0052] 式 [7]で示される光学活性二級アミンを、ジァステレオマー過剰率の特に高い状態で得るためには、式 [6]で示される二級ァミンとして 10%d. e. (ジァステレオマー過剰率）以上のものを使用することが好ましぐ 20%d. e.以上がより好ましぐ特に 30 %d. e.以上がさらにより好ましい。し力、しながら、式 [6]で示される二級ァミンとして、トリフルォロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（1位）の立体化学がラセミ体のもの（0%d. e. )を用いることも十分可能であり（実施例 3 5)、この場合も、下記の塩精製を行うことにより、高い d. e. %の式 [7]で示される光学活性二級アミンを得ること力 Sできる。塩精製によって得られた、式 [7]で示される光学活性二級ァミンに対して、同様の塩精製を繰り返すことによって、さらに高い d. e. Q/oの式 [7]で示される光学活性二級アミンを得ることができる（実施例 8、 9)。このように、塩精製を繰り返すことにより、式 [6]で示される二級ァミンの d. e. %によらず、高い d. e. %の、式 [7 ]で示される光学活性二級アミンを得ることができるの力本発明の特徴である。

[0053] 本工程に用いられる酸としては、無機酸および有機酸が挙げられる。

[0054] 無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホゥ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも特に塩酸および臭化水素酸がより好ましレ、。本塩精製に塩酸塩を用いることで二級ァミンの立体化学の相対配置が R— S体または S— R体のジァステレオマーの塩が優先的に結晶として析出し、一方臭化水素酸塩を用いることで二級ァミンの立体化学の相対配置が R— R体または S—S体のジァステレオマーの塩が優先的に結晶として析出する。

[0055] この方法によって「式 [7]で示される光学活性二級ァミンのうち、立体化学の相対配置が R— S体または S— R体であるものの塩酸塩」ならびに「式 [7]で示される光学活性二級ァミンのうち、立体化学の相対配置が R— R体または S— S体であるものの臭化水素酸塩」を得ることができる。

[0056] 有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、へキサン酸、ヘプタン酸、シクロへキサンカルボン酸、オクタン酸、フエニル酢酸、 3_フエ二ルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロ口酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロ口酢酸、フルォロ酢酸、ジフルォロ酢酸、トリフルォロ酢酸、ブロモ酢酸、ョード酢酸、 2—クロ口プロピオン酸、 3—クロ口プロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、ク口トン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、 cisまたは trans—ケィ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、 o—， m—または p—トルィル酸、 o—， m—または p—フルォロ安息香酸、 ο-, m—または p_クロ口安息香酸、 o—， m_または p_ブロモ安息香酸、 o -, m—または p_ョード安息香酸、 o—， m—または p—ヒドロキシ安息香酸、 o—， m—または p—ァニス酸、 ο-, m—または p—アミノ安息香酸、 o—， m—または p—ニトロ安息香酸、 o—， m—または p_シァノ安息香酸、 o—， m—または p—ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、ひ一， /3—または γ—ピコリン酸、 2, 6—ピリジンジカルボン酸、 1_または 2_ナフトェ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トノレエンスルホン酸、 p フエノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾィル酒石酸、 2_フエニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス 2_ ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フエニルエタンスノレホン酸、 10—カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、 2， 2≡- (1 , 1≡ —ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、 4ーァミノ酪酸、フエニルダリシン、ァスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、 N—ァセチルー 3, 5—ジブロモ— チロシン、 N—ァシルーフエ二ルァラニン、 N—ァシルーァスパラギン酸、 N—ァシルグルタミン酸、 N—ァシルプロリン等の光学活性 N—ァシルアミノ酸類（N—ァシル基としては、ァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、ベンゾィル基、ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等を表す）、その他の有機酸としては、ギ酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シァノ酢酸、クェン酸、グリコール酸、ダリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、ォキサ口酢酸、メルカプト酢酸、フヱノキシ酢酸、ピクリン酸等が挙げられる。光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類および光学活性 N -ァシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが両方の光学異性体を用いることができる。その中でも特に光学活性マンデル酸がより好ましい。本塩精製に光学活性マンデル酸塩を用いることで二級ァミンの立体化学の相対配置が R— S体または S— R体のジァステレオマーの塩が優先的に結晶として析出する。二級ァミンの R— S体は (R) マンデル酸との塩が析出し易ぐ一方二級ァミンの S— R体は（S) マンデル酸との塩が析出し易い。

[0057] この方法によって「式 [7]で示される光学活性二級ァミンのうち、立体化学の相対配置が R— S体または S— R体であるものの光学活性マンデル酸塩」を得ることができる。

[0058] 酸の使用量としては、式 [6]で示される二級アミン 1モルに対して 0. 1モル以上を使用すればよぐ通常は 0. 2 5モルが好ましぐ特に 0. 3— 3モルがより好ましい。

[0059] 塩の調製方法としては、式 [6]で示される二級ァミンと酸の組み合わせにより適宜決めればよぐ通常は再結晶溶媒に式 [6]で示される二級ァミンと酸を直接カ卩ぇ混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備し溶液同士を混合することにより調製すること力 Sできる。結晶の析出は、調製した塩の溶液から直接行うこともできるが、調製した塩の溶液を一度濃縮して再び再結晶溶媒に溶解してから行うこともできる。 [0060] 再結晶溶媒としては、式 [6]で示される二級ァミン、酸またはこれらから調製される塩と反応しないものであれば特に制限はなレ、が、精製前のジァステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジァステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めれば良い。

[0061] 再結晶溶媒としては、 n-ペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n-ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 t一ブチルメチルエーテル、 1 , 4_ジォキサン等のエーテル系、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエステル系、ァセトニトリル、プロピォニトリル等の二トリル系、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも n キサン、 n プタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 t ブチルメチルエーテル、ァセトン、メチルェチルケトン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i プロパノール、 n—ブタノールおよび水が好ましぐ特に n キサン、 n— ヘプタン、トルエン、メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノール、 n-ブタノールおよび水がより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用レ、ることができる。

[0062] 再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はなレ、が、精製前のジァステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジァステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めれば良い。精製前の式 [6]で示される二級ァミンの塩 1モルに対して 0. OIL以上を使用すればよく、通常 fま 0. 05 30Lカ好ましく、特に 0. 1 20L力 Sより好ましレ、。

[0063] 本塩精製は種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。

[0064] 種結晶のジァステレオマー過剰率としては、 95%d. e.以上を使用すればよぐ通常は 97%d. e.以上が好ましぐ特に 99。/₀d. e.以上がより好ましい。

[0065] 種結晶の使用量としては、精製前の式 [6]で示される二級ァミンの塩 1モルに対し TO. OOlg以上を使用すれ ίまよく、通常 ίま 0· 005— 20g力 S好ましく、特に 0· 01— 1 0gがより好ましい。

[0066] 温度条件としては、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常は室温 (25°C)から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解し、徐々に降温し、—30— + 30°Cで充分に結晶を析出させることが好ましい。種結晶の添加は、通常は降温中に行うことが好ましい。

[0067] 本塩精製では、析出した結晶のジァステレオ過剰率が向上する場合には、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いジァステレオ過剰率の塩が得られる。一方母液のジァステレオ過剰率が向上する場合には、析出した結晶を濾過等で取り除くことにより、高いジァステレオ過剰率の塩を含む溶液が得られる。さらにこれらの精製操作を繰り返すことにより、さらに高いジァステレオ過剰率に精製できる。

[0068] 第四工程の加水素分解には、得られた塩をそのままで、または中和して遊離塩基に戻してから用いることができる。遊離塩基に戻す方法としては、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、遊離塩基を効率良く回収することができる。

[0069] 最後に第四工程の加水素分解について詳細に説明する。第四工程の加水素分解は、第三工程の塩精製で精製した光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することによりなる。

[0070] 本加水素分解では、式 [7]で示される光学活性二級アミンまたはその塩の R— R体または R— S体からは、式 [8]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフヱニル）ェチルァミンの R体またはその塩が光学純度を損なうことなく得られる。一方 S— R体または S_S体からは、 S体が光学純度を損なうことなく得られる。

[0071] 本加水素分解は、 VIII族（8—10族）の金属触媒を用いて水素雰囲気下で行うことができる。 VIII族の金属触媒としては、酸化白金、白金 Z活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケ触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム/活性炭等のルテユウム触媒、ロジウム Z活性炭、ロジウム Zアルミナ、ロジウム—酸ィ匕白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パラジウム/活性炭、水酸化パラジウム、パラジゥム黒、パラジウム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸ストロンチウム、パラジウム/炭酸カルシウム、パラジウム/炭酸カルシウム一二酢酸鉛、パラジウム/硫酸バリウム一キノリン、パラジウム/アルミナ、パラジウムスポンジ、塩ィ匕パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムァセチルァセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ [ビス（トリフエニルホスフィン）]パラジゥム、ジクロロ [ビス（ジフエニルホスフイノ）メタン]パラジウム、ジクロロ [ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン]パラジウム、ジクロロ [1， 3_ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン]パラジウム、ジクロロ [1， 4_ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン]パラジウム、ジクロロ（1 , 5—シクロォクタジェン）パラジウム、ジクロロ [ビス（ベンゾニトリル）]パラジウム、ジクロ口 [ビス（ァセトニトリル）]パラジウム、酢酸 [ビス（トリフエニルホスフィン）]パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ニッケノレ触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましぐ特に白金/活性炭、ラネーニッケル、ルテニウム/活性炭、ロジウム/活性炭およびパラジウム/活性炭がより好ましい。これらの VIII族の金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合には、その担持量としては、 0. 1一 50重量 %であり、通常は 0. 5— 30重量％が好ましぐ特に 1一 20重量％がより好ましい。また取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または鉱油中で保存したものを用いることもできる。

[0072] VIII族の金属触媒の使用量としては、式 [7]で示される光学活性二級アミンまたはその塩 1モルに対して触媒量を使用すればよぐ通常は金属換算で 0· 001— 20gが好ましく、特に 0. 005— 10gカより好ましレヽ。

[0073] 水素の使用量としては、式 [7]で示される光学活性二級アミンまたはその塩 1モルに対して 1モル以上を使用すればよいが、通常は反応を水素雰囲気下で行い、大過剰を使用する。

[0074] 水素圧としては、 5MPa以下であり、通常は 0. 01 3MPaが好ましぐ特に 0. 05 一 2MPaがより好ましい。

[0075] 本加水素分解は酸の存在下、実施することもできる。 [0076] 酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、へキサン酸、ヘプタン酸等が挙げられる。その中でも酢酸、プロピオン酸および酪酸が好ましぐ特に酢酸およびプロピオン酸がより好ましい。

[0077] 酸の使用量としては、式 [7]で示される光学活性二級アミンまたはその塩 1モルに対して 0. 1モル以上を使用すればよぐ通常は 0. 2 20モルが好ましぐ特に 0. 3 一 10モルがより好ましい。

[0078] 反応溶媒としては、 n-ペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 t一ブチルメチルエーテル、 1 , 4ージォキサン等のエーテル系、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエステル系、メタノ一ノレ、エタノール、 _n_プロパノール、 i_プロパノール、 n—ブタノール、 n—ペンタノール、 n—へキサノール、シクロへキサノール、 n—へプタノール、 n—ォクタノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、 p トルエンスルホン酸、 10—カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でもトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i プロパノール、 n—ブタノール、酢酸、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液が好ましぐ特にメタノール、エタノール、 n プロパノール、 i -プロパノール、 _nーブタノール、酢酸、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液がより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

[0079] 反応溶媒の使用量としては、式 [7]で示される光学活性二級アミンまたはその塩 1 モルに対して 0. OIL以上を使用すればよぐ通常は 0. 05 20L力 S好ましく、特に 0 . 1一 10Lがより好ましい。

[0080] 温度条件としては、 0— 200°Cであり、通常は 10— 175°Cが好ましぐ特に 20 15 0°Cがより好ましい。

[0081] 反応時間としては、通常は 0. 1 48時間であるが、反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい [0082] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする式 [8]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンまたはその塩の粗生成物を得ることができる。反応基質として式 [7]で示される光学活性二級ァミンの塩を用いて反応を行った場合、酸の存在下に反応を行った場合、または反応溶媒としてカルボン酸系または酸の酸性水溶液を用いて反応を行つた場合には、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、目的とする式 [8]で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル）ェチルアミンを遊離塩基として効率良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的とする式 [8]で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル）ェチルァミンを高レ、ィ匕学純度で得ることができる。

[0083] 以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

[0084] [実施例 1] スルホ二ル化ー 1

下記式

[化 11]

[0085] で示される 1_ (2_トリフルォロメチルフエニル）エチルアルコールのラセミ体 15. 47 g (81. 35mmol、 1. OOeq)とトリエチノレアミン 10. 30g (101. 79mmol、 1. 25eq) のトノレェン溶液（トルエン使用量 325ml)に、氷冷下、メタンスルホユルク口ライド 1 1. 18g (97. 60mmol、 1. 20eq)をカロえ、同温度で 5時間 10分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 100%であった。反応終了液に水をカロえ、トルエンで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式 [化 12]

[0086] で示されるスルホン酸エステルの粗生成物 22. 88gを得た。粗生成物の有機物の回収率は定量的であった。 H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルを下に示す。

NMR (基準物質： TMS,溶媒： CDC1 ) , δ ppm: l . 72 (d, 6. 4Hz, 3H)， 2

3

. 82 (s， 3H) , 6. 10 (q, 6. 4Hz， 1H)， 7. 47 (Ar-H, 1H)， 7. 66 (Ar-H, 2H) , 7. 76 (Ar-H, IH) .

19

F—NMR (基準物質： C F，溶媒： CDC1 )， δ ppm : 103. 42 (s, 3F)。

6 6 3

[0087] [実施例 2] 縮合一 1

実施例 1で製造したスルホン酸エステルの粗生成物全量 22. 88g (81. 35mmol とする、 1. OOeq)のトルエン溶液（トルエン使用量 85ml)に、（R)— 1—フエ二ルェチノレアミン 31. 00g (255. 82mmol、 3. 14eq)をカロえ、 130。Cで 17時間 30分携枠した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 100%であった。反応終了液を 1. 5M塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 13]

[0088] で示される二級ァミンの粗生成物 16. 45gを得た。実施例 1と実施例 2の 2ステップの粗生成物の有機物のトータル回収率は 69%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は 88· 5%であった。 H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルを下に示す。

-NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1 ) R— R体/ δ ppm:l.24 (d, 6.4Hz, 6H) , 1.69 (br, IH), 3.48 (q, 6.4Hz,

IH), 4.07 (q, 6.4Hz, IH), 7.10-7.95(Ar_H, 9H) .

S— R体/ δ ppm:l.32 (d, 6.4Hz, 3H) , 1.36 (d, 6.4Hz, 3H) , 1.59 (br,

IH), 3.63 ( 6.4Hz， IH), 4.34 (q, 6.4Hz， 1H)， 7.10—7.75(Ar— H, 9

H).

F—NMR (基準物質： C F，溶媒： CDC1 )，

R— R体/ δ ppm:103.28 (s, 3F) .

S— R体/ δ ppm:103.42 (s, 3F)。

[0089] [実施例 3] 塩精製一 1

実施例 2で製造した二級ァミンの粗生成物の一部 2.00g(6.82mmol、 1. OOeq )と（S)—マンデノレ酸 1.04g(6.84mmol、 1. OOeq)に、 i—プロノノーノレ 12mlと n —ヘプタン 12mlをカ卩え、 80°Cで加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜を力 4ナて室温（25°C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式

[化 14]

[0090] で示される光学活性二級ァミンの塩の粗結晶 1.20gを得た。 — NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルを下に示す。

H—NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1), δ ppm:l.40 (d, 6.4Hz, 3H) , 1

.48 (d, 6.4Hz, 3H), 3.91 (q, 6.4Hz, IH), 4.31 (q, 6.4Hz, IH), 4.91 ( s, IH), 5.80 (br, 3H) , 7.15-7.75(Ar-H, 14H) .

¹⁹F-NMR (基準物質： C F ,溶媒： CDC1 ), δ ppm: 103· 33 (s, 3F) · 本粗結晶全量 1.20gを IN水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 15]

[0091] で示される光学活性二級ァミンの遊離塩基の粗体 0. 79gを回収した。二級アミンの S— R体に対する回収率は 79%であった。粗結晶から得た遊離塩基の¹ H— NMR スペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 90. 0%d. e. (S_R体）であった。本遊離塩基の¹ H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルは、実施例 2に記載したものと同様であった。

[0092] また、再結晶母液全量を減圧下濃縮し、真空乾燥し、残查を 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 16]

[0093] で示される光学活性二級ァミンの遊離塩基の粗回収物 1. 08gを回収した。二級ァミンの R— R体に対する回収率は 108%であった。再結晶母液から得た遊離塩基の¹ H—NMRスペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 89. 3%d. e. (R _R体）であった。本遊離塩基の¹ H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルは、実施例 2に記載したものと同様であつた。

[0094] [実施例 4] 塩精製一 2

実施例 2で製造した二級ァミンの粗生成物の一部 2. 00g (6. 82mmol、 1. OOeq )に、 1M塩酸メタノール lOmKlO. 00mmol、 1. 47eq)をカロえ、室温（25°C)で撹拌し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 17]

[0095] で示される二級ァミンの塩の粗体 2.41gを得た。本二級ァミンの塩の粗体全量 2 .41gに、トルエン 15mlと n_ヘプタン 10mlを加え、 90°Cで加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（25°C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式

[化 18]

[0096] で示される光学活性二級ァミンの塩の粗結晶 0.60gを得た。二級ァミンの S— R体に対する回収率は 54%であった。本粗結晶の¹⁹ F—NMRスペクトル力らジァステレオマー過剰率を決定したところ、 92.5%d. e. (S_R体）であった。 — NMRスぺタトルと¹⁹ F—NMRスペクトルを下に示す。

H—NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1), δ ppm:l.81 (d, 6.8Hz, 3H) , 1

.84 (d, 6.8Hz, 3H), 4.12(q, 6.8Hz, IH), 4.71 (br, IH), 7.16-7.60( Ar-H, 8H), 8.36(Ar— H, IH), 9.82 (br, IH), 10.67 (br, IH).

1⁹F-NMR (基準物質： C F ,溶媒： CDC1 ), δ ppm: 103· 66 (s, 3F)。

[0097] [実施例 5] 塩精製一 3

実施例 3で再結晶母液から回収した光学活性二級ァミンの遊離塩基の粗回収物の — ¾ 1.00g(89.3%d. e.、： R—R体、 3.41mmol、 1. OOeq)と 47%臭ィ匕水素酸

0.59g(3.43mmol、 1. Oleq)に、メタノール 3mlを加え、室温（25。C)で撹拌し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 19]

[0098] で示される光学活性二級ァミンの塩の粗体を得た。本光学活性二級ァミンの塩の粗体全量に、 i一プロパノール 30mlと n—へブタン 6mlをカロえ、 80°Cで加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（25°C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級ァミンの塩の粗結晶 0· 77gを得た。光学活性二級ァミンの R— R体に対する回収率は 64%であつた。 H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルを下に示す。

iH—NMR (基準物質： TMS,溶媒： CDC1 ) , δ ppm: 2. 00 (d, 6. 8Hz, 3H)， 2

3

. 04 (d, 6. 8Hz， 3H)， 4. 17 (br, 1H)， 4. 56 (br, 1H) , 7. 25-7. 85 (Ar— H, 8H) , 8. 64 (Ar-H, 1H) , 10. 14 (br, 1H) , 10. 31 (br, 1H) .

1⁹F_NMR (基準物質： C F，溶媒： CDC1 )， δ ppm : 102. 46 (s, 3F)。

6 6 3

[0099] 本粗結晶から得た遊離塩基の¹ H—NMRスペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 98. 9%d. e. (R— R体）であった。

[0100] [実施例 6] スルホ二ル化— 2

下記式

[化 20]

[0101] で示される 1_ (2—トリフルォロメチルフエニル）エチルアルコールのラセミ体 50· 00 g (262. 94mmol、 1. OOeq)とトリエチノレアミン 33. 30g (329. 08mmol、 1. 25eq )のトルエン溶液（トルエン使用量 1050ml)に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド 36. 15g (315. 58mmol、 1. 20eq)をカロえ、同温度で 1時間 15分撐拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 100%であった。反応終了液に水を加え、トルエンで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 21]

[0102] で示されるスルホン酸エステルの粗生成物 81. 82gを得た。粗生成物の有機物の回収率は定量的であった。 — NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルは、実施例 1 に記載したものと同様であつた。

[0103] [実施例 7] 縮合一 2

実施例 6で製造したスルホン酸エステルの粗生成物全量 81. 82g (262. 94mm olとする、 1. OOeq)のトルエン溶液（トルエン使用量 270ml)に、（R) _l_フエニルェチノレアミン 47. 80g (394. 45mmol 1. 50eq)をカロえ、還流条件下で 17時間撐拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 99%であった。反応終了液を 1. 5M塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 22]

[0104] で示される二級ァミンの粗生成物 39. 69gを得た。実施例 6と実施例 7の 2ステップの粗生成物の有機物のトータル回収率は 51%であった。 ^—NMRスペクトルと¹⁹ F— NMRスペクトルは、実施例 2に記載したものと同様であった。

[0105] [実施例 8] 塩精製一 4

実施例 7で製造した二級ァミンの粗生成物の一部 36. 96g (126. 00mmol 1. OOeq)と（S)—マンデノレ酸 19. 17g (125. 99mmol 1. OOeq)に、 i—プロノノーノレ

120mlと n ブタン 120mlを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（25°C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式

[化 23]

[0106] で示される光学活性二級ァミンの塩の 1回目再結晶品 21. 94gを得た。 ¹ H— NMR スペクトルと¹⁹ F— NMRスペクトルは、実施例 3に記載したものと同様であった。 1回目再結晶品の¹⁹ F-NMRスペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 73. 2%d. e. (S— R体）であった。 1回目再結晶品全量 21. 94gに、 i一プロパノール 1 00mlと n—ヘプタン 100mlを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（25°C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級ァミンの塩の 2回目再結晶品 14. 10gを得た。 2回目再結晶品の¹⁹ F-NMRスペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 93. 7%d. e. (S—R体）であった。 2回目再結晶品全量 14. 10gに、 i—プロパノール 70mlと n—ヘプタン 70mlをカロえ、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（25°C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級ァミンの塩の 3回目再結晶品 1 2. 35gを得た。 3回目再結晶品の¹⁹ F—NMRスペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 99. 0%d. e. (S—R体）であった。二級ァミンの S—R体に対する塩精製（再結晶 3回）のトータル回収率は 44%であった。

[0107] [実施例 9] 塩精製一 5

実施例 8の 1回目再結晶母液全量 (R - R体をメジャーに含む）を減圧下濃縮し、真空乾燥し、残查を 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 24]

[0108] で示される光学活性二級ァミンの粗回収物 17. 17gを回収した。二級ァミンの R— R 体に対する回収率は 93%であった。再結晶母液から得た遊離塩基の¹ H - NMRスぺクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 66. 8%d. e. (R_R体）であつた。本遊離塩基の¹ H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルは、実施例 2に記載したものと同様であった。 1回目再結晶母液から回収した光学活性二級ァミンの粗回収物全量 17. 17g (66. 8%d. e. 、： R—R体、 58. 53mmol、 1. OOeq)に、 47%臭ィ匕水素酸 11. 08g (64. 36mmol、 1. 10eq)をカロえ、室温（25。C)で携枠し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 25]

[0109] で示される光学活性二級ァミンの塩の粗体を得た。本光学活性二級ァミンの塩の粗体全量に、 i一プロパノール 180mlと n—へブタン 150mlを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（25°C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級ァミンの塩の 1 回目再結晶品 13. 63gを得た。 H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルは、実施例 5に記載したものと同様であった。 1回目再結晶品の¹⁹ F— NMRスペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 98. 5%d. e. (R— R体）であった。 1回目再結晶品全量 13. 63gに、 i—プロノノーノレ 250ml、メタノーノレ 40mlと n_ヘプタン 150mlをカ卩え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（25 °C)まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級ァミンの塩の 2回目再結晶品 9. 90gを得た。 2回目再結晶品の¹⁹ F—NMRスペクトルからジァステレオマー過剰率を決定したところ、 99. l%d. e . (R— R体)であった。二級ァミンの R— R体に対する塩精製（再結晶 2回）のトータル回収率は 54%であった。

[0110] [実施例 10] 加水素分解 1

メタノーノレ 27mlに、実施例 8で精製した光学活性二級ァミンの塩（S— R体の（S)_ マンデル酸塩、 3回目再結晶品、化学純度 > 99. 0%,ジァステレオマー過剰率 99 . 0%d. e. )全量 12. 35g (27. 72mmol、 1. OOeq)と 5%Pd/C (50wt. % we t) (活性炭 95gあたり 5gの Pd金属が担持された「パラジウム一カーボン粉末」に対し、これと同重量の水を混合して調湿したもの。以下同様） 0. 62g (Pd (金属換算） 0 . 56g/基質 1. OOmol)をカロ免、水素圧を 0. 5MPaに設定し、 60。Cで 16時間 15 分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 100%であった。反応終了液をセライト濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、残查を 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 26]

[0111] で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンの粗生成物 3 . 10gを得た。本粗生成物全量 3. 10gを単蒸留（59°CZl330Pa)し、上記式で示される光学活性 1一 (2—トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンの蒸留精製品 2. 3 8gを得た。収率は 45%であった。ェナンチォマー過剰率は、ベンズアミド誘導体に誘導し、キラル液体クロマトグラフィーにより決定し、 99. 0%e. e. (S体）であった。 ¹ H— NMRスペクトルを下に示す。

H—NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1 ) , δ ppm: l . 41 (d, 6. 6Hz, 3H) , 1

3

. 56 (br, 2H) , 4. 56 (q, 6. 6Hz, 1H) , 7. 33 (Ar_H, 1H) , 7. 57 (Ar_H, 1H ) , 7. 61 (Ar-H, 1H) , 7. 74 (Ar~H, 1H)。

[0112] [実施例 11] 加水素分解 2 実施例 9で精製した光学活性二級ァミンの塩 (R - R体の臭化水素酸塩、 2回目再結晶品、化学純度 > 99. 0%、ジァステレオマー過剰率 99. l %d. e. )全量 9. 9 0g (26. 45mmol、 1. OOeq)を IN水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 27]

[0113] で示される光学活性二級ァミンの遊離塩基の精製品 7. 76gを得た。メタノーノレ 26 mlに、本光学活性二級ァミンの遊離塩基の精製品全量 7. 76g (26. 45mmolとする、 1. OOeq)、酢酸 7. 94g (132. 22mmol、 5. OOeq)と 5%Pd/C (50wt. % wet) 0. 39g (Pd (金属換算） 0. 37gZ基質 1. OOmol)をカロえ、水素圧を 0. 5 MPaに設定し、 60°Cで 18時間 15分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィ一により決定し、 100%であった。反応終了液をセライト濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、残查を 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[化 28]

[0114] で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンの粗生成物 3.

96gを得た。本粗生成物全量 3. 96gを単蒸留（67°CZl870Pa)し、上記式で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンの蒸留精製品 2. 26 gを得た。収率は 45%であった。ェナンチォマー過剰率は、ベンズアミド誘導体に誘導し、キラル液体クロマトグラフィーにより決定し、 > 99. 0%e. e. (R体）であった。 ¹ H—NMRスペクトルは、実施例 10に記載したものと同様であった

Claims

請求の範囲

[1] 式 [1]

[化 29]

[1】

[化 30]

RS0₂X [2]

[式中、 Rはアルキル基、ァリール基またはハロアルキル基を表し、 Xはハロゲンを表す]、または式 [3]

[化 31]

(RS0₂)₂0 [3]

[化 32]

[化 33]

[化 34]

[式中、トリフルォロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（1位）の立体化学は R体、 S体またはラセミ体であり、 *は不斉炭素を表し、その立体化学は R体または S体である]で示される二級アミンを製造する方法。

[2] 請求項 1により製造した、式 [6]で示される二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、式 [7]

[化 35]

[化 36]

[8] [式中、 *は不斉炭素を表し、その立体ィ匕学は R体または S体である]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンまたはその塩を製造する方法

[3] 請求項 2において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に塩酸塩を用いる、式 [8]で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル）ェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[4] 請求項 3において、精製により得られる式 [7]で示される光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— S体 (ハイフンの前に示した立体化学はトリフルォロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（1位）の立体化学を表し、ハイフンの後に示した立体化学は光学活性 1ーフヱニルェチルァミンに由来するベンジル位（1位）の立体化学を表す。以下同様)または S-R体である、式 [8]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[5] 請求項 2において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に臭化水素酸塩を用いる、式 [8 ]で示される光学活性 1_ (2_トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[6] 請求項 5において、精製により得られる式 [7]で示される光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— R体または S-S体である、式 [8]で示される光学活性 1一（2-トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[7] 請求項 2において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に光学活性マンデル酸塩を用いる、式 [8]で示される光学活性 1- (2-トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[8] 請求項 7において、精製により得られる式 [7]で示される光学活性二級ァミンの立体化学の相対配置が R— S体または S— R体である、式 [8]で示される光学活性 1一 (2—トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[9] 請求項 2において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に塩酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いる、式 [8]で示される光学活性 1_ (2—トリフルォロメチルフヱニル)ェチルァミンの両方の光学活性体 (R体および S体)またはその塩を製造する方法。

[10] 請求項 2において、式 [6]で示される二級ァミンの塩に光学活性マンデル酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いる、式 [8]で示される光学活性 1一 (2-トリフルォロメチルフエニル)ェチルァミンの両方の光学活性体 (R体および S体）またはその塩を製造する方法。

[11] 式 [4]

[化 37]

[式中、ベンジル位（1位）の立体化学は R体、 S体またはラセミ体であり、 Rはアルキル基、ァリール基またはハロアルキル基を表す]で示されるスルホン酸エステル。

[12] 請求項 11におレ、て、式 [4]で示されるスルホン酸エステルの Rカチル基であるスルホン酸：

[13] 式 [7]

[化 38]

[式中、 *は不斉炭素を表し、その立体ィ匕学は R体または S体である]で示される光学活性二級ァミンのうち、立体化学の相対配置が R— S体または S— R体であるものの、塩酸塩。

[14] 式 [7]

[化 39]

[式中、 *は不斉炭素を表し、その立体ィ匕学は R体または S体である]で示される光学活性二級ァミンのうち、立体化学の相対配置が R— R体または S— S体であるものの、臭化水素酸塩。

[15] 式 [7]

[化 40]

[式中、 *は不斉炭素を表し、その立体ィ匕学は R体または S体である]で示される光学活性二級ァミンのうち、立体化学の相対配置が R— S体または S— R体であるものの、光学活性マンデル酸塩。