JP4079727B2 - 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となる新規化合物の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体とその製造方法、および該製造方法における新規の中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の内、光学活性１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルのみが既知化合物として特許文献１および特許文献２に記載されている。
【特許文献１】
国際公開２００１／０２５２１９号公報
【特許文献２】
国際公開２００２／０３２８６７号公報
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となる新規化合物の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体とその製造方法を提供することにある。
【０００４】
本発明で対象とする光学活性１−（フルオロ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体、光学活性１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルを除く光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体および光学活性１−（トリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体は未だ報告されておらず、新規化合物である。
【０００５】
また、上記特許文献１に記載された光学活性１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの製造方法は、光学活性なリンゴ酸を用いて１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルのラセミ体を光学分割する方法であり、効率的な方法とは言い難いものであった。工業的な観点からは、光学活性な１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルを、不斉合成により直接得ることができれば有利と考えられるが、そのような例は全く知られていない。
【０００６】
また、本発明の技術的課題として、一般式［１１］
【０００７】
【化９】

【０００８】
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹およびＲ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性三級アミンの加水素分解における位置選択的性（ａ ｖｓ． ｂ）の問題がある。すなわち、窒素原子に対して二つの同様なα−アリールアルキル基を持つ基質、特に本発明で対象とする一般式［１１］で示される光学活性三級アミンにおいて、加水素分解がキラル補助基側（ｂ）だけで選択的に進行するか否かについては全く不明であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより光学活性イミンに変換し、次いで該イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることにより光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、目的とする光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体が高い光学純度で収率良く製造できることを見出した。
【００１０】
本発明の製造方法は、次のスキーム１で表される。
【００１１】
【化１０】

【００１２】
本発明によれば、比較的安価な光学活性一級アミンを不斉源として、高い光学純度の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造できる。また、一般式［１１］で示される光学活性三級アミンの加水素分解は、キラル補助基側（ｂ）だけで選択的に進行し、目的とする光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体が効率的に得られるという、特徴的な事実を明らかにした。
【００１３】
さらに本発明者らは、本発明を通じて生成する中間体化合物である、新規の光学活性三級アミンを見出し、本発明の完成に到達した。
【００１４】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１５】
【化１１】

【００１６】
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを塩基の存在下、一般式［２］
【００１７】
【化１２】

【００１８】
［式中、Ｒ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す］で示されるアルキル化剤と反応させることにより、一般式［３］
【００１９】
【化１３】

【００２０】
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹およびＲ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］
【００２１】
【化１４】

【００２２】
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹およびＲ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法である。
【００２３】
また、本発明は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］
【００２４】
【化１５】

【００２５】
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹は炭素数１から６のアルキル基を表す］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］
【００２６】
【化１６】

【００２７】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより、一般式［７］
【００２８】
【化１７】

【００２９】
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、上記の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法である。
【００３０】
また、本発明は、一般式［３］
【００３１】
【化１８】

【００３２】
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹およびＲ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性三級アミンである。
【００３３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造方法について詳細に説明する。本発明の製造方法は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより、一般式［７］で示される光学活性イミンに変換する工程（第一工程）、一般式［７］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式［１］で示される光学活性二級アミンに変換する工程（第二工程）、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを塩基の存在下、一般式［２］で示されるアルキル化剤と反応させることにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに変換する工程（第三工程）および一般式［３］で示される光学活性三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体に変換する工程（第四工程）の四工程からなる。
【００３４】
初めに、第一工程の脱水縮合について述べる。第一工程は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンを、一般式［６］で示される光学活性一級アミンと、酸触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００３５】
一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンの（Ｒ）_nとしては、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，３−ジフルオロ、２，４−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、２，３，４−トリフルオロ、３，４，５−トリフルオロ、２，４，５−トリフルオロ、２，３，５−トリフルオロ、２，３，６−トリフルオロ、２，４，６−トリフルオロ、２，３，５，６−テトラフルオロ、２，４，５，６−テトラフルオロ、３，４，５，６−テトラフルオロ、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、２，３−ビス−トリフルオロメチル、２，４−ビス−トリフルオロメチル、２，５−ビス−トリフルオロメチル、２，６−ビス−トリフルオロメチル、３，４−ビス−トリフルオロメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチル、２，３，４−トリス−トリフルオロメチル、３，４，５−トリス−トリフルオロメチル、２，４，５−トリス−トリフルオロメチル、２，３，５−トリス−トリフルオロメチル、２，３，６−トリス−トリフルオロメチル、２，４，６−トリス−トリフルオロメチル、２，３，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、２，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、３，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、２，３，４，５，６−ペンタキス−トリフルオロメチル、２−トリフルオロメトキシ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、２，３−ビス−トリフルオロメトキシ、２，４−ビス−トリフルオロメトキシ、２，５−ビス−トリフルオロメトキシ、２，６−ビス−トリフルオロメトキシ、３，４−ビス−トリフルオロメトキシ、３，５−ビス−トリフルオロメトキシ、２，３，４−トリス−トリフルオロメトキシ、３，４，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，４，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，６−トリス−トリフルオロメトキシ、２，４，６−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、２，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、３，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、２，３，４，５，６−ペンタキス−トリフルオロメトキシが挙げられる。
【００３６】
一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンのＲ¹としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。ここで示した（Ｒ）_nとＲ¹の組み合わせの中には新規化合物も含まれるがTetrahedron Letters No.53, pp. 4647-4650, 1970等を参考にして同様に製造することができる。
【００３７】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンのＡｒとしては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。その中でもフェニルおよび２−ナフチルが好ましく、特にフェニルがより好ましい。
【００３８】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンの不斉炭素における立体化学としては、Ｒ体またはＳ体が存在し、目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００３９】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンのエナンチオマー過剰率としては、通常は９８％ｅｅ以上のものを使用する。
【００４０】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンの使用量としては、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は１〜１０モル当量が好ましく、特に１〜５モル当量がより好ましい。
【００４１】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でもｐ−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸および塩化亜鉛がより好ましい。
【００４２】
酸触媒の使用量としては、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンに対して、触媒量使用すればよく、通常は０．００１〜０．９モル当量が好ましく、特に０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００４３】
本反応は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンの脱水縮合であるため、酸触媒の存在下、副生する水を除きながら反応を行う。好ましくは、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する反応溶媒を使用して、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く。
【００４４】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特にトルエンがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００４５】
反応溶媒の使用量としては、理論的に副生する水の量を共沸除去できるだけの反応溶媒量を必要とするが、ディーン・スターク管を用いることにより使用量を極端に減らすことができる。
【００４６】
温度条件としては、使用する反応溶媒と水の共沸温度から反応溶媒の沸点までの範囲で行なうことができ、特に使用する反応溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００４７】
反応時間としては、通常は１２０時間以内に終了するが、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００４８】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。特に過剰に使用した一般式［６］で示される光学活性一級アミンは、一般式［７］で示される光学活性イミンを含む有機層を塩化アンモニウムの水溶液で洗浄することにより選択的に除去できる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［７］で示される光学活性イミンを高い化学純度で得ることができる。
【００４９】
一般式［７］で示される光学活性イミンの二重結合における立体化学としては、Ｅ体またはＺ体が存在し、採用した反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。
【００５０】
次に、第二工程の不斉還元について述べる。第二工程は、一般式［７］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤と反応させることにより達する。
【００５１】
第二工程の生成物である一般式［１］で示される光学活性二級アミンの、新たに生成した不斉炭素における立体化学としては、Ｒ体またはＳ体が存在する。この結果として、一般式［１］で示される光学活性二級アミンの不斉炭素における立体化学としては、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体の組み合わせが存在し、目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい（ハイフンの前に示した絶対配置は、１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキル基側の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置は、キラル補助剤であるα−アリールエチル基側の絶対配置を表す）。
【００５２】
第二工程に用いるハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）₂ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）₃Ａｌ、［２，６−（ｔ−Ｂｕ）₂−４−ＭｅＰｈ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）₂、ＬｉＡｌＨ₄、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）₃、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）₃、ＮａＡｌＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ₃・ＴＨＦ、ＢＨ₃・ＳＭｅ₂、ＢＨ₃・ＮＭｅ₃、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₄−ＣｅＣｌ₃、ＬｉＢＨ₄、Ｚｎ（ＢＨ₄）₂、Ｃａ（ＢＨ₄）₂、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ₃、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）₃、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、ＮａＢＨ₃ＣＮ、Ｅｔ₄ＮＢＨ₄、Ｍｅ₄ＮＢＨ（ＯＡｃ）₃、（ｎ−Ｂｕ）₄ＮＢＨ₃ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）₄ＮＢＨ（ＯＡｃ）₃、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）₃ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）₃ＢＨ、ＬｉＳｉａ₃ＢＨ、ＫＳｉａ₃ＢＨ、ＬｉＥｔ₃ＢＨ、ＫＰｈ₃ＢＨ、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＣｕＢＨ₄、ＴｈｘＢＨ₂、Ｓｉａ₂ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ₂、Ｉｐｃ₂ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ₃ＳｉＨ、ＰｈＭｅ₂ＳｉＨ、Ｐｈ₂ＳｉＨ₂、ＰｈＳｉＨ₃−Ｍｏ（ＣＯ）₆等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。ここで、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン、Ａｃはアセチル基、Ｓｉａはサイアミル基、Ｅｔはエチル基、Ｔｈｘはテキシル基、Ｉｐｃはｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ基をそれぞれ表す。その中でもＬｉＡｌＨ₄、ジボラン、ＮａＢＨ₄およびＬｉＢＨ₄が好ましく、特にＮａＢＨ₄がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下に使用することもできる。
【００５３】
ハイドライド還元剤の使用量としては、一般式［７］で示される光学活性イミンに対して、０．２５モル当量以上使用すればよく、通常は０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に０．２５〜７．０モル当量がより好ましい。
【００５４】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００５５】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性イミンに対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は１〜５０倍容量が好ましく、特に１〜２０倍容量がより好ましい。
【００５６】
温度条件としては、通常は−１００〜＋１００℃であり、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【００５７】
反応時間としては、通常は７２時間以内に終了するが、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００５８】
第二工程の反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［１］で示される光学活性二級アミンを高い化学純度で得ることができる。
【００５９】
また、この第二工程が終了した段階で、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することにより、そのジアステレオマー過剰率を効率的に向上できる。このため、第二工程終了後、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを塩に誘導して再結晶操作を行うことが特に好ましい。以下、この精製操作について、説明する。
【００６０】
本精製操作に使用する無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。
【００６１】
また有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−トルイル酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヨード安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アニス酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−シアノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、α−，β−またはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１−または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フェニルエタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、４−アミノ酪酸、フェニルグリシン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、Ｎ−アセチル−３，５−ジブロモ−チロシン、Ｎ−アシル−フェニルアラニン、Ｎ−アシル−アスパラギン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、Ｎ−アシルプロリン等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類（Ｎ−アシル基としては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を表す）、その他の有機酸としては、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等が挙げられる。光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類および光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが両方の光学異性体を用いることができる。その中でもフマル酸、フタル酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
【００６２】
無機酸または有機酸の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性二級アミンに対して、０．３モル当量以上使用すればよく、通常は０．３〜５．０モル当量が好ましく、特に０．３〜３．０モル当量がより好ましい。
【００６３】
塩の調製方法としては、一般式［１］で示される光学活性二級アミンと無機酸または有機酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常は再結晶溶媒に一般式［１］で示される光学活性二級アミンと無機酸または有機酸を直接加え混合することにより、または、それぞれの溶液を予め準備し溶液同士を混合することにより調製することができる。
【００６４】
再結晶溶媒としては、一般式［１］で示される光学活性二級アミン、無機酸または有機酸、または、これらから形成される塩と反応しないものであれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。
【００６５】
再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましい。これらの再結晶溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００６６】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。一般式［１］で示される光学活性二級アミンの塩に対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は１〜１００倍容量が好ましく、特に１〜５０倍容量がより好ましい。
【００６７】
本精製に供する、一般式［１］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー過剰率としては、特に制限はないが、１０％ｄｅ以上であることが好ましい。
【００６８】
本精製は、種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。種結晶の使用量としては、精製前の塩に対して、通常は１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に１／２０〜１／５０００重量の添加がより好ましい。
【００６９】
温度条件としては、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常は室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解させ、−４０〜＋８０℃で結晶を析出させることが好ましい。
【００７０】
本精製では、析出した結晶のジアステレオマー過剰率が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いジアステレオマー過剰率の光学活性二級アミンの塩が得られる。また、本精製を繰り返すことにより、さらに高いジアステレオマー過剰率のものが得られる。得られた塩は、そのままで、または、中和して遊離塩基に戻した後で、第三工程のアルキル化に供することができる。塩のままでアルキル化を行う場合には、反応系中で塩を遊離塩基に中和できるだけの充分な塩基を使用して反応を行えばよい。また、中和して遊離塩基に戻す方法としては、無機塩基の水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、効率良く遊離塩基を回収することができる。
【００７１】
本精製操作では、通常、反応混合物中のメジャーな異性体を結晶として析出させることができ、その光学純度を高めることができるが、当該再結晶を行った後の母液について同様の操作を行うと、マイナーな異性体が優先的に結晶化されることもある。
【００７２】
次に、第三工程のアルキル化について述べる。第三工程は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを、一般式［２］で示されるアルキル化剤と、塩基の存在下、反応させることにより達する。
【００７３】
このアルキル化では、原料である一般式［１］で示される光学活性二級アミンがそれぞれＲ−Ｒ体、Ｓ−Ｓ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体である時、生成物である一般式［３］で示される光学活性三級アミンもそれぞれ、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｓ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体となり、不斉炭素の絶対配置は変化しない。
【００７４】
一般式［２］で示されるアルキル化剤のＲ²としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００７５】
一般式［２］で示されるアルキル化剤の脱離基（Ｘ）としては、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート基（ＭｅＳＯ₂Ｏ）、モノクロロメシレート基（ＣＨ₂ＣｌＳＯ₂Ｏ）、トシレート基（ｐ−ＭｅＣ₆Ｈ₄ＳＯ₂Ｏ）、トリフレート基（ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ）等が挙げられる。その中でも臭素、ヨウ素、メシレート基（ＭｅＳＯ₂Ｏ）、トシレート基（ｐ−ＭｅＣ₆Ｈ₄ＳＯ₂Ｏ）およびトリフレート基（ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ）が好ましく、特に臭素、ヨウ素およびメシレート基（ＭｅＳＯ₂Ｏ）がより好ましい。
【００７６】
一般式［２］で示されるアルキル化剤の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性二級アミンに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は１〜５０モル当量が好ましく、特に１〜３０モル当量がより好ましい。
【００７７】
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−トリメチルピリジン、ピリミジン、ピリダジン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムが好ましく、特にトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。これらの塩基は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００７８】
塩基の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性二級アミンに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は１〜５０モル当量が好ましく、特に１〜３０モル当量がより好ましい。
【００７９】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもトルエン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００８０】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミンに対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は１〜５０倍容量が好ましく、特に１〜２０容量がより好ましい。
【００８１】
温度条件としては、通常は−１０〜＋２００℃であり、０〜＋１７５℃が好ましく、特に＋１０〜＋１５０℃がより好ましい。
【００８２】
反応時間としては、通常は７２時間以内に終了するが、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００８３】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［３］で示される光学活性三級アミンを高い化学純度で得ることができる。
【００８４】
最後に、第四工程の加水素分解について述べる。第四工程の加水素分解は、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを水素と反応させることにより達する。
【００８５】
本工程では、一般式［３］で示される光学活性三級アミンがＲ−Ｒ体もしくはＲ−Ｓ体の場合、一般式［４］で示される目的物はＲ体過剰で得られ、一般式［３］で示される光学活性三級アミンがＳ−Ｓ体もしくはＳ−Ｒ体の場合、一般式［４］で示される目的物はＳ体過剰で得られる。
【００８６】
本工程の加水素分解は、遷移金属錯体を用いる接触還元により良好に進行する。遷移金属錯体としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらの遷移金属錯体は、単独または組み合わせて使用することができる。金属を担体に担持させた触媒を使用する場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または、金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油中で保存したものを使用することもできる。
【００８７】
遷移金属錯体の使用量としては、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに対して、金属換算で０．５重量％以下であり、通常は０．００１〜０．４重量％が好ましく、特に０．００５〜０．３重量％がより好ましい。
【００８８】
水素の使用量としては、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。水素圧としては、２ＭＰａ以下であり、通常は０．０１〜１．５ＭＰａが好ましく、特に０．０５〜１．０ＭＰａがより好ましい。
【００８９】
本反応は、添加剤として有機酸または無機酸を加えることにより特に円滑に進行する。添加剤としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸が挙げられる。その中でも酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸および臭化水素酸が好ましく、特に酢酸、塩酸および硫酸がより好ましい。
【００９０】
添加剤の使用量としては、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに対して、０．１モル当量以上使用すればよく、通常は０．１〜１００モル当量が好ましく、特に０．１〜５０モル当量がより好ましい。
【００９１】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でもトルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸および塩酸水溶液が好ましく、特にメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸および塩酸水溶液がより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【００９２】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は１〜１００倍容量が好ましく、特に１〜５０容量がより好ましい。
【００９３】
温度条件としては、＋４０℃以上であり、通常は＋４０〜＋２００℃が好ましく、特に＋４０〜１５０℃がより好ましい。
【００９４】
反応時間としては、通常は７２時間以内に終了するが、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００９５】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。添加剤として有機酸または無機酸を加えた場合には、無機塩基の水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、効率良く遊離塩基を回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を高い光学純度且つ高い化学純度で得ることができる。
【００９６】
本発明によって製造できる一般式［４］で示される化合物としては、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）ペンチルアミンＮ−モノエチル等が例示されるが、これらに限定されない。
【００９７】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００９８】
［実施例１］光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン １４５ｍｌに、４−フルオロフェニルメチルケトン ２０．００ｇ（１４４．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン １９．３０ｇ（１５９．２７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．６０ｇ（４．４０ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で１９時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液、水の順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００９９】
【化１９】

【０１００】
で示される光学活性イミンの粗生成物 ３５．００ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９８％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．５３（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．５０（Ａｒ−Ｈ，７Ｈ），７．８０−７．９０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（不斉還元）
メタノール １２０ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの粗生成物 ３５．００ｇ（１４４．７８ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム ５．５０ｇ（１４５．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で５時間撹拌した。反応終了液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１０１】
【化２０】

【０１０２】
で示される光学活性二級アミンの粗生成物 ３５．３４ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝９３：７であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２４（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．４５（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
Ｒ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３２（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．７４（ｑ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（塩による再結晶精製）
ｉ−プロパノール ３９．５ｍｌに、不斉還元で製造した光学活性二級アミンの粗生成物の一部 ８．００ｇ（３２．７７ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）とフタル酸 ５．４４ｇ（３２．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、５０℃で溶解し、室温まで放冷し、種結晶を加え、１２時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥し、下記式
【０１０３】
【化２１】

【０１０４】
で示される光学活性二級アミンのフタル酸塩の結晶 １０．０６ｇを得た。結晶のジアステレオマー過剰率は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にし、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９．３％ｄｅであった。脱水縮合から塩による再結晶精製までのトータル収率は７５％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．７８（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ），４．０３（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．３６−７．４８（Ａｒ−Ｈ，７Ｈ），７．５５−７．６５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．４５−８．５５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），１０．４０（ｂｒ，３Ｈ）．
このフタル酸塩の結晶の一部 ６．７０ｇ（１６．３６ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１０５】
【化２２】

【０１０６】
で示される光学活性二級アミンの精製品 ３．９８ｇを得た。回収率は定量的であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２４（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．４５（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド ０．６ｍｌとテトラヒドロフラン ５．６ｍｌの混合溶液に、塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部 １．５０ｇ（６．１６ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化メチル ４．３８ｇ（３０．８６ｍｍｏｌ、５．０１ｅｑ）と無水炭酸カリウム １．７０ｇ（１２．３０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、４５〜５０℃で２４時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１０７】
【化２３】

【０１０８】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 １．９９ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 １．３８ｇを得た。収率は８７％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．１２−７．３２（Ａｒ−Ｈ，７Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール ２．７ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ０．７０ｇ（２．７２ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、酢酸 ０．８１ｇ（１３．４９ｍｍｏｌ、４．９６ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ３４．８ｍｇ（Ｐｄとして０．１２４重量％）を加え、水素圧を０．６ＭＰａに設定し、６５℃で４０時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１０９】
【化２４】

【０１１０】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの酢酸塩の粗生成物を得た。この酢酸塩の粗生成物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１１】
【化２５】

【０１１２】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物 ０．３５ｇを得た。収率は８３％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ９９％、ａ：ｂ＝１：９９、９９．３％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｂｒ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例２］光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
［実施例１］で（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いた代わりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、脱水縮合、不斉還元、塩による再結晶精製、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルを得た。
下記式
【０１１３】
【化２６】

【０１１４】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．１２−７．３２（Ａｒ−Ｈ，７Ｈ）．
また、下記式
【０１１５】
【化２７】

【０１１６】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例１］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例１］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｂｒ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例３］光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン ３００ｍｌに、４−フルオロフェニルエチルケトン ４５．６５ｇ（２９９．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３９．９９ｇ（３３０．００ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ３．２７ｇ（２３．９９ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で４２時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液、水の順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１７】
【化２８】

【０１１８】
で示される光学活性イミンの粗生成物 ７９．２０ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９４％であった。また、粗生成物の異性体比は、¹Ｈ−ＮＭＲにより決定し、Ｅ体：Ｚ体＝７５：２５であった。
Ｅ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．０５（ｔ，７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．９０（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
Ｚ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．０９（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．９０（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（不斉還元）
メタノール ３９０ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの粗生成物 ７９．２０ｇ（２９９．９９ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム １１．３５ｇ（３００．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応終了液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、飽和食塩水で洗浄し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１１９】
【化２９】

【０１２０】
で示される光学活性二級アミンの粗生成物 ７７．５０ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝６８：３２であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．７２（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ，１Ｈ），３．１９（ｔ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．３６（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
Ｒ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．７５（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．３６（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド １９．４ｍｌに、不斉還元で製造した光学活性二級アミンの粗生成物の一部 ５．００ｇ（１９．３５ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化メチル ２７．５０ｇ（１９３．７４ｍｍｏｌ、１０．０１ｅｑ）と無水炭酸カリウム ５．３６ｇ（３８．７８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、５０℃で２５時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２１】
【化３０】

【０１２２】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 ５．４６ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 ４．１１ｇを得た。脱水縮合からアルキル化までのトータル収率は７８％であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．７３（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．４０（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール ３．７ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 １．００ｇ（３．６９ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、酢酸 １．１１ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ、５．０１ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ５０．０ｍｇ（Ｐｄとして０．１２５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１５時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２３】
【化３１】

【０１２４】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチルの酢酸塩の粗生成物を得た。この酢酸塩の粗生成物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２５】
【化３２】

【０１２６】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチルの粗生成物 ０．５１ｇを得た。収率は８２％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、３６％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．７９（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例４］光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル
［実施例３］で（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いた代わりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、脱水縮合、不斉還元、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチルを得た。
下記式
【０１２７】
【化３３】

【０１２８】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
Ｒ−Ｒ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．７３（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．４０（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
また、下記式
【０１２９】
【化３４】

【０１３０】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例３］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例３］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．７９（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例５］光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン ２７ｍｌに、４−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン ５．０２ｇ（２６．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．６７ｇ（３０．２９ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で１５時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液、水の順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３１】
【化３５】

【０１３２】
で示される光学活性イミンの粗生成物 ８．２０ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．５４（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．９４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（不斉還元）
メタノール ２２ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの粗生成物 ８．２０ｇ（２６．６８ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム １．０６ｇ（２８．０２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、同温度で５．５時間撹拌した。反応終了液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３３】
【化３６】

【０１３４】
で示される光学活性二級アミンの粗生成物 ７．９１ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８４：１６であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２７（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．４５（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．６７（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
Ｒ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．６７（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（塩による再結晶精製）
ｉ−プロパノール １０．５ｍｌに、不斉還元で製造した光学活性二級アミンの粗生成物の一部 ３．００ｇ（１０．１２ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）とフタル酸 １．６８ｇ（１０．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、７０℃で４０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン １５ｍｌを加え、室温まで放冷し、１２時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、下記式
【０１３５】
【化３７】

【０１３６】
で示される光学活性二級アミンのフタル酸塩の結晶 ３．７４ｇを得た。結晶のジアステレオマー過剰率は、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にし、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９４．２％ｄｅであった。さらに、ｉ−プロパノール ９ｍｌに、このフタル酸塩の結晶の一部 ３．６０ｇを加え、７０℃で４０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ６ｍｌを加え、室温まで放冷し、１２時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級アミンのフタル酸塩の結晶 ３．３０ｇを得た。結晶のジアステレオマー過剰率は、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にし、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９．１％ｄｅであった。脱水縮合から塩による再結晶精製までのトータル収率は７４％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．８０（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ），４．０４（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．７３（Ａｒ−Ｈ，１１Ｈ），８．４５−８．５５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），１０．６０（ｂｒ，３Ｈ）．
このフタル酸塩の結晶の一部 ３．００ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３７】
【化３８】

【０１３８】
で示される光学活性二級アミンの精製品 １．９２ｇを得た。回収率は定量的であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２７（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．４５（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．６７（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド ２．７ｍｌに、塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部 ０．８０ｇ（２．７３ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化メチル ３．８８ｇ（２７．３４ｍｍｏｌ、１０．０１ｅｑ）と無水炭酸カリウム ０．７５ｇ（５．４３ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶液（１：１０）で希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３９】
【化３９】

【０１４０】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 ０．９８ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９８％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 ０．６２ｇを得た。収率は７４％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６３（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール １．６ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ０．５０ｇ（１．６３ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、酢酸 ０．４９ｇ（８．１６ｍｍｏｌ、５．０１ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ２４．９ｍｇ（Ｐｄとして０．１２５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１３．５時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４１】
【化４０】

【０１４２】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの酢酸塩の粗生成物を得た。この酢酸塩の粗生成物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４３】
【化４１】

【０１４４】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物 ０．３１ｇを得た。収率は９４％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：１００、９９．１％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．５１（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例６］光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
［実施例５］で（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いた代わりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、脱水縮合、不斉還元、塩による再結晶精製、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルを得た。
下記式
【０１４５】
【化４２】

【０１４６】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６３（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
また、下記式
【０１４７】
【化４３】

【０１４８】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例５］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例５］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．５１（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例７］光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド ２．７ｍｌに、［実施例５］の塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部 ０．８０ｇ（２．７３ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化エチル ８．５１ｇ（５４．５６ｍｍｏｌ、１９．９９ｅｑ）と無水炭酸カリウム ０．７５ｇ（５．４３ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）を加え、１００℃で２１時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４９】
【化４４】

【０１５０】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 ０．８２ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 ０．７７ｇを得た。収率は８８％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８３（ｔ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．５７（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール ２．２ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ０．７０ｇ（２．１８ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、酢酸 ０．６５ｇ（１０．８２ｍｍｏｌ、４．９６ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ３５．０ｍｇ（Ｐｄとして０．１２５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１７時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５１】
【化４５】

【０１５２】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチルの酢酸塩の粗生成物を得た。この酢酸塩の粗生成物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５３】
【化４６】

【０１５４】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチルの粗生成物 ０．４２ｇを得た。収率は８９％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、９９．１％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．０８（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ，１Ｈ），２．３８−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．５８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例８］光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル
［実施例６］の塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部を用いて、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチルを得た。
下記式
【０１５５】
【化４７】

【０１５６】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８３（ｔ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．５７（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
また、下記式
【０１５７】
【化４８】

【０１５８】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例７］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例７］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．０８（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ，１Ｈ），２．３８−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．５８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例９］光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン １００ｍｌに、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン １０．００ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ４．９６ｇ（４０．９３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物 ０．３７ｇ（１．９５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で２４時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。回収有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５９】
【化４９】

【０１６０】
で示される光学活性イミンの粗生成物 １４．３４ｇを得た。収率は定量的であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．５５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．３１（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．３８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（不斉還元）
メタノール １５６ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの粗生成物 １４．３４ｇ（３９．０４ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム １．４８ｇ（３９．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で５時間撹拌した。反応終了液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６１】
【化５０】

【０１６２】
で示される光学活性二級アミンの粗生成物 １４．３１ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８４：１６であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２８（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．３９（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．４４（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
Ｒ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（塩による再結晶精製）
ｉ−プロパノール ２３．４ｍｌに、不斉還元で製造した光学活性二級アミンの粗生成物 １４．３１ｇ（３９．０４ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物 ７．４３ｇ（３９．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、６０℃で４０分間撹拌し、ｎ−ヘプタン ２８．１ｍｌを加え、室温まで放冷し、１２時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥し、下記式
【０１６３】
【化５１】

【０１６４】
で示される光学活性二級アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶 １０．９０ｇを得た。結晶のジアステレオマー過剰率は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にし、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９．７％ｄｅであった。 脱水縮合から塩による再結晶精製までのトータル収率は５２％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ_６）、δ ｐｐｍ：１．５５（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．３８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４３（Ａｒ−Ｈ，３Ｈ），７．４７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．１０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．２０（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ，２Ｈ）．
このｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶の一部 ８．００ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６５】
【化５２】

【０１６６】
で示される光学活性二級アミンの精製品 ５．４２ｇを得た。回収率は定量的であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２８（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．３９（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．４４（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド ２．６ｍｌとテトラヒドロフラン ７．８ｍｌの混合溶液に、塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部 ３．７８ｇ（１０．４６ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化メチル ２．９６ｇ（２０．８５ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）と無水炭酸カリウム ２．８９ｇ（２０．９１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、５８℃で４３時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６７】
【化５３】

【０１６８】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 ５．７２ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９４％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 ３．５０ｇを得た。
収率は８９％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール ８．０ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ３．００ｇ（７．９９ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ６０．０ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６９】
【化５４】

【０１７０】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物 ２．０４ｇを得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ９７％、ａ：ｂ＝１：９９、９９．７％ｅｅであった。さらに、粗生成物を蒸留で精製することにより、光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの精製品 １．５８ｇを得た。収率は７３％であった。
沸点：９０〜９５℃／１０７０Ｐａ．
［α］²⁵ _D：−３４．７．
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例１０］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
［実施例９］で（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いた代わりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、脱水縮合、不斉還元、塩による再結晶精製、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルを得た。
下記式
【０１７１】
【化５５】

【０１７２】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
また、下記式
【０１７３】
【化５６】

【０１７４】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例９］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例９］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例１１］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（塩による再結晶精製）
［実施例９］の塩による再結晶精製で得られた母液を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１７５】
【化５７】

【０１７６】
で示される光学活性二級アミンの母液回収品 ６．９７ｇを得た。回収率は定量的であった。母液回収品のジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝６７：３３であった。ｉ−プロパノール ２．２ｍｌとｎ−ヘプタン ２２．３ｍｌの混合溶液に、この母液回収品の全量 ６．９７ｇ（１８．６１ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）とフマル酸 １．０８ｇ（９．３０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間撹拌し、室温まで放冷し、１２時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥し、下記式
【０１７７】
【化５８】

【０１７８】
で示される光学活性二級アミンのフマル酸塩の結晶 ２．０２ｇを得た。結晶のジアステレオマー過剰率は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にし、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９８．５％ｄｅであった。さらに、ｉ−プロパノール ７．３ｍｌに、このフマル酸塩の結晶の一部 ２．００ｇを加え、８０℃で溶解し、室温まで放冷し、１２時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級アミンのフマル酸塩の結晶 １．７２ｇを得た。結晶のジアステレオマー過剰率は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離塩基にし、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％ｄｅであった。［実施例９］の塩による再結晶精製で得られた母液からの光学活性二級アミン（Ｒ−Ｓ体）のフマル酸塩の回収率は５９％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ ｐｐｍ：１．２６（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ，３Ｈ），３．６７（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．００−７．２５（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．８１（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
このフマル酸塩の結晶の一部 １．７０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１７９】
【化５９】

【０１８０】
で示される光学活性二級アミンの精製品 １．２９ｇを得た。回収率は定量的であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド ３．０ｍｌに、塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部 １．０８ｇ（２．９９ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化メチル ４．３３ｇ（３０．５１ｍｍｏｌ、１０．２０ｅｑ）と無水炭酸カリウム ０．８３ｇ（６．０１ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１８１】
【化６０】

【０１８２】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 １．１１ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 ０．９７ｇを得た。収率は８７％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７２（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール ２．４ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ０．９０ｇ（２．４０ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １８．０ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１７．５時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１８３】
【化６１】

【０１８４】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物 ０．６０ｇを得た。収率は９２％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、１００％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例１２］光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
［実施例１０］の塩による再結晶精製で得られた母液を用いて、塩による再結晶精製、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルを得た。
下記式
【０１８５】
【化６２】

【０１８６】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７２（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
また、下記式
【０１８７】
【化６３】

【０１８８】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例１１］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例１１］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例１３］光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド ４．２ｍｌに、［実施例９］の塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部 １．５０ｇ（４．１５ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化エチル ９．７１ｇ（６２．２６ｍｍｏｌ、１５．００ｅｑ）と無水炭酸カリウム １．１５ｇ（８．３２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、１００℃で２１時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶液（１：１）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１８９】
【化６４】

【０１９０】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 ２．１２ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９２％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 １．３２ｇを得た。収率は８１％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８９（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６８（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．７７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール １．７ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ０．６６ｇ（１．７０ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、酢酸 ０．８３ｇ（１３．８２ｍｍｏｌ、８．１３ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ５３．３ｍｇ（Ｐｄとして０．２０２重量％）を加え、水素圧を０．５〜０．６ＭＰａに設定し、６０〜７０℃で３６時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１９１】
【化６５】

【０１９２】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチルの粗生成物 ０．４３ｇを得た。収率は９０％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、９９．７％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．０９（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例１４］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル
［実施例１０］の塩による再結晶精製で製造した光学活性二級アミンの精製品の一部を用いて、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチルを得た。
下記式
【０１９３】
【化６６】

【０１９４】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８９（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４３（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６８（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．７７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
また、下記式
【０１９５】
【化６７】

【０１９６】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例１３］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例１３］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．０９（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例１５］光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン １００ｍｌに、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルｎ−ブチルケトン ６．５６ｇ（２２．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．４０ｇ（２８．０６ｍｍｏｌ、１．２８ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．３０ｇ（２．２０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で１０１時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液、１．４Ｎ塩化アンモニウム水溶液の順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１９７】
【化６８】

【０１９８】
で示される光学活性イミンの粗生成物 ８．８９ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９８％であった。また、粗生成物の異性体比は、¹Ｈ−ＮＭＲにより決定し、Ｅ体：Ｚ体＝８５：１５であった。
Ｅ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．９２（ｔ，８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｔ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｑ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．５５（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．８８（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．２６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
Ｚ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．９２（ｔ，８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｔ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．５５（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），８．０９（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．５１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（不斉還元）
メタノール ８８ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの粗生成物 ８．８９ｇ（２２．００ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、−２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム １．００ｇ（２６．４３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、同温度から０℃で１２時間撹拌した。反応終了液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１９９】
【化６９】

【０２００】
で示される光学活性二級アミンの粗生成物 ８．９９ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８５：１５であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８２（ｔ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．３５（ｑ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７７（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
Ｒ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８６（ｔ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．６８（ｑ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６３（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド ５．０ｍｌに、不斉還元で製造した光学活性二級アミンの粗生成物の一部 １．１０ｇ（２．６９ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、ヨウ化メチル ３．００ｇ（２１．１４ｍｍｏｌ、７．８６ｅｑ）と無水炭酸カリウム ０．７５ｇ（５．４３ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）を加え、室温で４３時間撹拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０２０１】
【化７０】

【０２０２】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 １．９９ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９５％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５０）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 ０．８９ｇを得た。収率は７９％であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８４（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７７（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
Ｒ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８５（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール １．４ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ０．５７ｇ（１．３７ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １０．０ｍｇ（Ｐｄとして０．０４重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１４時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０２０３】
【化７１】

【０２０４】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物 ０．４２ｇを得た。収率は９８％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝９９：１、７０％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８６（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｔ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７８（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
［実施例１６］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチル
［実施例１５］で（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いた代わりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、脱水縮合、不斉還元、アルキル化、加水素分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチルを得た。
下記式
【０２０５】
【化７２】

【０２０６】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
Ｒ−Ｒ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８４（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７７（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
Ｓ−Ｒ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８５（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．６１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
また、下記式
【０２０７】
【化７３】

【０２０８】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ペンチルアミンＮ−モノメチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例１５］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例１５］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：０．８６（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｔ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７８（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
［実施例１７］光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン ２４．５ｍｌに、４−トリフルオロメトキシフェニルメチルケトン ５．００ｇ（２４．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．２６ｇ（２６．９０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．２３ｇ（１．６９ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加え、加熱還流条件下で２２時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を１．５％水酸化ナトリウム水溶液、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液の順に洗浄した。回収有機層は、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０２０９】
【化７４】

【０２１０】
で示される光学活性イミンの粗生成物 ７．６１ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９６％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．５３（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２３（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．８８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（不斉還元）
メタノール １８．７ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの粗生成物７．６１ｇ（２４．４９ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、−５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム ０．９３ｇ（２４．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で２時間撹拌した。反応終了液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、トルエンで抽出した。回収有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０２１１】
【化７５】

【０２１２】
で示される光学活性二級アミンの粗生成物 ７．６６ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８５：１５であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．２４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），３．４６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３７（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
Ｒ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｑ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．３７（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（アルキル化）
ジメチルホルムアミド １．０ｍｌとテトラヒドロフラン １０．２ｍｌの混合溶液に、不斉還元で製造した光学活性二級アミンの粗生成物の一部 ３．５０ｇ（１１．１９ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、メチルメタンスルホネート ２．４９ｇ（２２．６１ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）と２，６−ルチジン ２．４２ｇ（２２．５９ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、トルエンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０２１３】
【化７６】

【０２１４】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物 ３．９３ｇを得た。粗生成物の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９５％であった。さらに、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製することにより、光学活性三級アミンの精製品 ３．０４ｇを得た。脱水縮合からアルキル化までのトータル収率は８４％であった。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３２（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４６（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール ３．０ｍｌに、アルキル化で製造した光学活性三級アミンの精製品の一部 ０．９７ｇ（３．００ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）、酢酸 ０．９０ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ４８．５ｍｇ（Ｐｄとして０．１２５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０２１５】
【化７７】

【０２１６】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの酢酸塩の粗生成物を得た。この酢酸塩の粗生成物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０２１７】
【化７８】

【０２１８】
で示される光学活性（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物 ０．５９ｇを得た。収率は８９％であった。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）とエナンチオマー過剰率は、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、７０％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．３３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例１８］光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
［実施例１７］で（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いた代わりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、脱水縮合、不斉還元、アルキル化、加水分解を順次同様に行い、光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルを得た。
下記式
【０２１９】
【化７９】

【０２２０】
で示される光学活性三級アミンの機器データを下に示す。
Ｓ−Ｓ体の¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３２（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４６（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
また、下記式
【０２２１】
【化８０】

【０２２２】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの機器データを下に示す。キラルガスクロマトグラフィーにおいて、メジャーのエナンチオマーのピークは、［実施例１７］のマイナーのエナンチオマーのピークに重なり、マイナーのエナンチオマーのピークは、［実施例１７］のメジャーのエナンチオマーのピークに重なった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ：１．３４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．３３（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
【０２２３】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体となる新規化合物の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体とその製造方法を提供する。

Claims (3)

1. 一般式［１］
   

   

   ［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを塩基の存在下、一般式［２］
   

   

   ［式中、Ｒ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す］で示されるアルキル化剤と反応させることにより、一般式［３］
   

   

   ［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹およびＲ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］
   

   

   ［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹およびＲ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
2. 一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］
   

   

   ［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹は炭素数１から６のアルキル基を表す］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］
   

   

   ［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより、一般式［７］
   

   

   ［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項１に記載した光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
3. 一般式［３］
   

   

   ［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ¹およびＲ²は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性三級アミン。