JP3982993B2 - 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法 - Google Patents
光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3982993B2 JP3982993B2 JP2000387724A JP2000387724A JP3982993B2 JP 3982993 B2 JP3982993 B2 JP 3982993B2 JP 2000387724 A JP2000387724 A JP 2000387724A JP 2000387724 A JP2000387724 A JP 2000387724A JP 3982993 B2 JP3982993 B2 JP 3982993B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- optically active
- trifluoromethylmono
- group
- ethylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを高い光学純度で得るための精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。該光学活性アミンの製造方法に関しては、例えば、オルト−トリフルオロメチル体（２−トリフルオロメチル体）の場合は、J.Am. Chem. Soc., 112, 5741-5747(1990)に報告されており、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の不斉還元を参考にして合成している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１６％、７６％ｅｅ（Ｓ）である。
【０００３】
メタ−トリフルオロメチル体（３−トリフルオロメチル体）の場合は、特開平９−２７８７１８に報告されており、Ｌ−マンデル酸による光学分割を行っている。析出したジアステレオマー塩の結晶からの化学収率および光学純度は、それぞれ、４５％、６０％ｅｅ（Ｓ）であり、母液と結晶の洗浄液からの化学収率および光学純度は、それぞれ、５５％、５０％ｅｅ（Ｒ）である。また、オルト−トリフルオロメチル体に記載した方法によっても合成でき、その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、８７％ｅｅ（Ｓ）である（J. Am. Chem. Soc.,112, 5741-5747(1990)）。
【０００４】
パラ−トリフルオロメチル体（４−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am.Chem. Soc., 105, 1578-1584(1983)に報告されており、Ｌ−Ｎ−アセチルロイシンによる光学分割において、析出したジアステレオマー塩の結晶を３回再結晶している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、６０％ｅｅ（Ｓ）である。また、４−ピロリジノピリジンのプラナー−キラル（ｐｌａｎａｒ−ｃｈｉｒａｌ）誘導体を用いる非酵素的なエナンチオ選択的なアシル化反応によっても合成でき、（−）−Ｐｈ−ＰＰＹ＊を用いることにより、未反応のＳ体が濃縮されることが報告されている。しかし、その化学収率および光学純度は記載されていない（Chem. Commun., 2000, 119-120）。
【０００５】
上述した合成法では、該光学活性アミンを高い光学純度で、且つ、収率良く得ることができず、工業的にみた場合、簡便で且つ効率の良い製造方法ではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの合成中間体を無機酸または有機酸の塩にして再結晶精製することにより、高い光学純度の１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを得ることである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの合成中間体を無機酸または有機酸の塩にして再結晶精製することにより、高い光学純度の１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンが得られることを明らかにした。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【０００９】
【化４】
【００１０】
［式中、Ｒは、Ｃ＊ＨＭｅＡｒで示される光学活性α−アリールエチル基を表し、Ａｒは、フェニル基または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類を無機酸または有機酸の塩にして再結晶精製することを特徴とする精製方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の一般式［１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類としては、式［２］
【００１３】
【化５】
【００１４】
で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと、一般式［３］
【００１５】
【化６】
【００１６】
［式中、Ａｒは、フェニル基または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる一般式［４］
【００１７】
【化７】
【００１８】
［式中、Ａｒは、フェニル基または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンを不斉還元することにより製造することができ、下式に示す３化合物を挙げることができる。その中でも、Ｎ−α−フェニルエチル体（１−ａ）がより好ましい。
【００１９】
＊は、不斉炭素を表し、１−ａ、１−ｂおよび１−ｃの立体化学にはＲ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体の組み合わせがあり（ハイフンの前に示した絶対配置は、１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチル基側の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置は、キラル補助剤であるα−アリールエチル基側の絶対配置を表し、通常、９８％ｅｅ以上のＲ体またはＳ体のキラル補助剤を用いる）、そのジアステレオマー過剰率が１０％ｄｅ以上のものを用いることができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】
本発明で用いられる無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等を挙げることができる。その中でも、
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸がより好ましい。
【００２２】
本発明で用いられる有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−トルイル酸、ｏ，ｍまたはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−クロロ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ヨード安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−アニス酸、ｏ，ｍまたはｐ−アミノ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−シアノ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、α，βまたはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フェニルエタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、４−アミノ酪酸、フェニルグリシン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、Ｎ−アセチル−３，５−ジブロモ−チロシン、Ｎ−アシル−フェニルアラニン、Ｎ−アシル−アスパラギン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、Ｎ−アシルプロリン等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類（Ｎ−アシル基としては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を表す）、その他の有機酸としては、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等を挙げることができる。光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類または光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが、両方の光学異性体を用いることができる。その中でも、フタル酸、ベンゼンスルホン酸がより好ましい。
【００２３】
本発明で用いられる酸の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類に対して、０．３モル当量以上使用すればよく、０．３〜５モル当量が好ましく、特に、０．３〜３モル当量がより好ましい。
【００２４】
本発明の塩の調製方法は、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類と酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常、再結晶溶媒に該光学活性アミン類と酸を直接加え混合することにより、または、それぞれの溶液を予め準備し溶液同士を混合することにより調製することができる。
【００２５】
本発明で用いられる再結晶溶媒としては、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類、酸またはその塩と反応しないものであれば、特に制限はなく、精製前のジアステレオマー過剰率、または、目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。かかる再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等を挙げることができる。その中でも、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００２６】
本発明で用いられる再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が、熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば、特に制限はなく、精製前のジアステレオマー過剰率、または、目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。通常、一般式［１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類の塩に対して、１容量以上使用すればよく、１〜１００容量が好ましく、特に、１〜５０容量がより好ましい。
【００２７】
本発明の再結晶操作においては、種結晶を添加することにより、円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。用いられる種結晶の使用量としては、精製前の塩に対して、１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に、１／２０〜１／１０００重量の添加がより好ましい。
【００２８】
本発明の再結晶操作の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常、室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で、精製前の塩を溶解させ、−４０〜８０℃で結晶を析出させることができる。
【００２９】
本発明においては、析出した結晶のジアステレオマー過剰率が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高い純度の１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類の塩を得ることができる。また、再結晶操作を繰り返すことにより、さらに高い純度のものを得ることができる。得られた塩を、そのままで、または、アルカリ性水溶液で遊離塩基にした後で、加水素分解することにより、ラセミ化することなく、目的とする高い光学純度の式［１− d ］で示される１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン
【化９】
を得ることができる（塩のままで加水素分解を行った場合には、反応終了後、アルカリ性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、該光学活性アミンを遊離塩基として回収することができる）。また、得られた該光学活性アミンの粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、精製することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３１】
実施例に示した光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値の符号を比較して決定した。また、合成中間体の絶対配置は、加水素分解を行い、該光学活性アミンに変換して決定した。実施例にある％ｄｅ、％ｅｅは、それぞれジアステレオマー過剰率、エナンチオマー過剰率を表し、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）により決定した。
【００３２】
［実施例１］／Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａのフタル酸塩による再結晶精製
ｉ−プロパノール ３．５ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８６：１４） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とフタル酸 ０．５６ｇ（３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ５ｍｌを加え、室温まで放冷後、６３時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．３６ｇと母液 ０．２０ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９５．８％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、４３．９％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。
【００３３】
【化１０】
【００３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．８０（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．０１（ｑ、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．８８（ｍ、１１Ｈ）、８．４８−８．５９（ｍ、２Ｈ）、１０．６０（ｂｒ、３Ｈ）．
【００３５】
［実施例２］／Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａの臭化水素酸塩による再結晶精製
メタノール ３ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８６：１４） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４７％臭化水素酸 ０．４ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、８０℃で３０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物に、ｉ−プロパノール ６ｍｌとｎ−ヘプタン ６ｍｌを加え、室温で６７時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．０３ｇと母液 ０．２４ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ８０．６％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、２．９％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）であった。さらに、得られた結晶 １．０３ｇをｉ−プロパノール １０ｍｌに加え、熱時溶解し、ｎ−ヘプタン ３ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 ０．７８ｇと母液 ０．２２ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９９．３％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、１０．３％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）であった。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：２．００（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−８．２２（ｍ、９Ｈ）、１０．２０（ｂｒ、２Ｈ）．
【００３８】
［実施例３］／Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａのフタル酸塩による再結晶精製
ｉ−プロパノール ３．５ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８４：１６） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とフタル酸 ０．５６ｇ（３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ５ｍｌを加え、室温まで放冷後、２３時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．２４ｇと母液 ０．３０ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９３．８％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、５１．５％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。さらに、得られた結晶 １．２０ｇをｉ−プロパノール ３ｍｌに加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ２ｍｌを加え、室温まで放冷後、２時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．０８ｇと母液 ０．１２ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９９．０％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、２６．１％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）であった。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．８０（ｄ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．０４（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．７３（ｍ、１１Ｈ）、８．４５−８．５５（ｍ、２Ｈ）、１０．６０（ｂｒ、３Ｈ）．
【００４１】
［実施例４］／Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａのベンゼンスルホン酸塩による再結晶精製
ｉ−プロパノール ３．５ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８４：１６） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とベンゼンスルホン酸・一水和物 ０．６０ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ５ｍｌを加え、室温まで放冷後、１日間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．３２ｇと母液 ０．２０ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ８０．９％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、１１．７％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。さらに、得られた結晶 １．３２ｇをｉ−プロパノール ３．９ｍｌに加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ２ｍｌを加え、室温まで放冷後、終夜放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．０５ｇと母液 ０．２１ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９８．６％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、１７．６％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。
【００４２】
【化１３】
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．８４（ｄ、５．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．８４（ｑ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ、１２Ｈ）、８．０３−８．１７（ｍ、２Ｈ）、９．７３（ｂｒ、２Ｈ）．
【００４４】
［実施例５］／精製したＳ−Ｓ−メタ−１−ａ・フタル酸塩の光学活性１−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンへの変換
トルエン １０ｍｌに、実施例１で精製したＳ−Ｓ−メタ−１−ａ・フタル酸塩（９５．８％ｄｅ） １．００ｇ（２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液 １７．４ｍｌ（８．７２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、室温で３０分間撹拌し、静定分液後、回収水層をトルエン ５ｍｌで抽出し、合わせた回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造のＳ−Ｓ−メタ−１−ａを定量的収率で得た。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
得られたＳ−Ｓ−メタ−１−ａをメタノール ２．２ｍｌに溶解し、５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １２．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｓ）−１−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。粗生成物の変換率と光学純度は、キラルＧＣ分析により決定し、それぞれ９６％、９５．６％ｅｅであった。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
［実施例６］／精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・フタル酸塩の光学活性１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンへの変換
トルエン １０ｍｌに、実施例３で精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・フタル酸塩（９９．０％ｄｅ） １．００ｇ（２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液 １７．４ｍｌ（８．７２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、室温で３０分間撹拌し、静定分液後、回収水層をトルエン ５ｍｌで抽出し、合わせた回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造のＳ−Ｓ−パラ−１−ａを定量的収率で得た。
【００４９】
【化１６】
【００５０】
得られたＳ−Ｓ−パラ−１−ａをメタノール ２．２ｍｌに溶解し、５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １２．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｓ）−１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。粗生成物の変換率と光学純度は、キラルＧＣ分析により決定し、それぞれ９７％、９８．９％ｅｅであった。
【００５１】
【化１７】
【００５２】
［実施例７］／精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・ベンゼンスルホン酸塩の光学活性１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンへの変換
トルエン １０ｍｌに、実施例４で精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・ベンゼンスルホン酸塩（９８．６％ｄｅ） １．００ｇ（２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液 １３．３ｍｌ（６．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、室温で３０分間撹拌し、静定分液後、回収水層をトルエン ５ｍｌで抽出し、合わせた回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造のＳ−Ｓ−パラ−１−ａを定量的収率で得た。
【００５３】
【化１８】
【００５４】
得られたＳ−Ｓ−パラ−１−ａをメタノール ２．２ｍｌに溶解し、５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １３．０ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｓ）−１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。粗生成物の変換率と光学純度は、キラルＧＣ分析により決定し、それぞれ９７％、９８．４％ｅｅであった。
【００５５】
【化１９】
【００５６】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く高い光学純度に精製できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを高い光学純度で得るための精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。該光学活性アミンの製造方法に関しては、例えば、オルト−トリフルオロメチル体（２−トリフルオロメチル体）の場合は、J.Am. Chem. Soc., 112, 5741-5747(1990)に報告されており、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の不斉還元を参考にして合成している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１６％、７６％ｅｅ（Ｓ）である。
【０００３】
メタ−トリフルオロメチル体（３−トリフルオロメチル体）の場合は、特開平９−２７８７１８に報告されており、Ｌ−マンデル酸による光学分割を行っている。析出したジアステレオマー塩の結晶からの化学収率および光学純度は、それぞれ、４５％、６０％ｅｅ（Ｓ）であり、母液と結晶の洗浄液からの化学収率および光学純度は、それぞれ、５５％、５０％ｅｅ（Ｒ）である。また、オルト−トリフルオロメチル体に記載した方法によっても合成でき、その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、８７％ｅｅ（Ｓ）である（J. Am. Chem. Soc.,112, 5741-5747(1990)）。
【０００４】
パラ−トリフルオロメチル体（４−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am.Chem. Soc., 105, 1578-1584(1983)に報告されており、Ｌ−Ｎ−アセチルロイシンによる光学分割において、析出したジアステレオマー塩の結晶を３回再結晶している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、６０％ｅｅ（Ｓ）である。また、４−ピロリジノピリジンのプラナー−キラル（ｐｌａｎａｒ−ｃｈｉｒａｌ）誘導体を用いる非酵素的なエナンチオ選択的なアシル化反応によっても合成でき、（−）−Ｐｈ−ＰＰＹ＊を用いることにより、未反応のＳ体が濃縮されることが報告されている。しかし、その化学収率および光学純度は記載されていない（Chem. Commun., 2000, 119-120）。
【０００５】
上述した合成法では、該光学活性アミンを高い光学純度で、且つ、収率良く得ることができず、工業的にみた場合、簡便で且つ効率の良い製造方法ではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの合成中間体を無機酸または有機酸の塩にして再結晶精製することにより、高い光学純度の１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを得ることである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの合成中間体を無機酸または有機酸の塩にして再結晶精製することにより、高い光学純度の１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンが得られることを明らかにした。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【０００９】
【化４】
【００１０】
［式中、Ｒは、Ｃ＊ＨＭｅＡｒで示される光学活性α−アリールエチル基を表し、Ａｒは、フェニル基または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類を無機酸または有機酸の塩にして再結晶精製することを特徴とする精製方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の一般式［１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類としては、式［２］
【００１３】
【化５】
【００１４】
で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと、一般式［３］
【００１５】
【化６】
【００１６】
［式中、Ａｒは、フェニル基または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる一般式［４］
【００１７】
【化７】
【００１８】
［式中、Ａｒは、フェニル基または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンを不斉還元することにより製造することができ、下式に示す３化合物を挙げることができる。その中でも、Ｎ−α−フェニルエチル体（１−ａ）がより好ましい。
【００１９】
＊は、不斉炭素を表し、１−ａ、１−ｂおよび１−ｃの立体化学にはＲ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体の組み合わせがあり（ハイフンの前に示した絶対配置は、１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチル基側の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置は、キラル補助剤であるα−アリールエチル基側の絶対配置を表し、通常、９８％ｅｅ以上のＲ体またはＳ体のキラル補助剤を用いる）、そのジアステレオマー過剰率が１０％ｄｅ以上のものを用いることができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】
本発明で用いられる無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等を挙げることができる。その中でも、
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸がより好ましい。
【００２２】
本発明で用いられる有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−トルイル酸、ｏ，ｍまたはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−クロロ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ヨード安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−アニス酸、ｏ，ｍまたはｐ−アミノ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−シアノ安息香酸、ｏ，ｍまたはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、α，βまたはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フェニルエタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、４−アミノ酪酸、フェニルグリシン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、Ｎ−アセチル−３，５−ジブロモ−チロシン、Ｎ−アシル−フェニルアラニン、Ｎ−アシル−アスパラギン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、Ｎ−アシルプロリン等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類（Ｎ−アシル基としては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を表す）、その他の有機酸としては、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等を挙げることができる。光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類または光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが、両方の光学異性体を用いることができる。その中でも、フタル酸、ベンゼンスルホン酸がより好ましい。
【００２３】
本発明で用いられる酸の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類に対して、０．３モル当量以上使用すればよく、０．３〜５モル当量が好ましく、特に、０．３〜３モル当量がより好ましい。
【００２４】
本発明の塩の調製方法は、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類と酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常、再結晶溶媒に該光学活性アミン類と酸を直接加え混合することにより、または、それぞれの溶液を予め準備し溶液同士を混合することにより調製することができる。
【００２５】
本発明で用いられる再結晶溶媒としては、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類、酸またはその塩と反応しないものであれば、特に制限はなく、精製前のジアステレオマー過剰率、または、目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。かかる再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等を挙げることができる。その中でも、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００２６】
本発明で用いられる再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が、熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば、特に制限はなく、精製前のジアステレオマー過剰率、または、目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。通常、一般式［１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類の塩に対して、１容量以上使用すればよく、１〜１００容量が好ましく、特に、１〜５０容量がより好ましい。
【００２７】
本発明の再結晶操作においては、種結晶を添加することにより、円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。用いられる種結晶の使用量としては、精製前の塩に対して、１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に、１／２０〜１／１０００重量の添加がより好ましい。
【００２８】
本発明の再結晶操作の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常、室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で、精製前の塩を溶解させ、−４０〜８０℃で結晶を析出させることができる。
【００２９】
本発明においては、析出した結晶のジアステレオマー過剰率が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高い純度の１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類の塩を得ることができる。また、再結晶操作を繰り返すことにより、さらに高い純度のものを得ることができる。得られた塩を、そのままで、または、アルカリ性水溶液で遊離塩基にした後で、加水素分解することにより、ラセミ化することなく、目的とする高い光学純度の式［１− d ］で示される１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン
【化９】
を得ることができる（塩のままで加水素分解を行った場合には、反応終了後、アルカリ性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、該光学活性アミンを遊離塩基として回収することができる）。また、得られた該光学活性アミンの粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、精製することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３１】
実施例に示した光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値の符号を比較して決定した。また、合成中間体の絶対配置は、加水素分解を行い、該光学活性アミンに変換して決定した。実施例にある％ｄｅ、％ｅｅは、それぞれジアステレオマー過剰率、エナンチオマー過剰率を表し、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）により決定した。
【００３２】
［実施例１］／Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａのフタル酸塩による再結晶精製
ｉ−プロパノール ３．５ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８６：１４） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とフタル酸 ０．５６ｇ（３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ５ｍｌを加え、室温まで放冷後、６３時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．３６ｇと母液 ０．２０ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９５．８％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、４３．９％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。
【００３３】
【化１０】
【００３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．８０（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．０１（ｑ、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．８８（ｍ、１１Ｈ）、８．４８−８．５９（ｍ、２Ｈ）、１０．６０（ｂｒ、３Ｈ）．
【００３５】
［実施例２］／Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａの臭化水素酸塩による再結晶精製
メタノール ３ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−メタ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８６：１４） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４７％臭化水素酸 ０．４ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、８０℃で３０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物に、ｉ−プロパノール ６ｍｌとｎ−ヘプタン ６ｍｌを加え、室温で６７時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．０３ｇと母液 ０．２４ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ８０．６％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、２．９％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）であった。さらに、得られた結晶 １．０３ｇをｉ−プロパノール １０ｍｌに加え、熱時溶解し、ｎ−ヘプタン ３ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 ０．７８ｇと母液 ０．２２ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９９．３％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、１０．３％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）であった。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：２．００（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−８．２２（ｍ、９Ｈ）、１０．２０（ｂｒ、２Ｈ）．
【００３８】
［実施例３］／Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａのフタル酸塩による再結晶精製
ｉ−プロパノール ３．５ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８４：１６） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とフタル酸 ０．５６ｇ（３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ５ｍｌを加え、室温まで放冷後、２３時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．２４ｇと母液 ０．３０ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９３．８％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、５１．５％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。さらに、得られた結晶 １．２０ｇをｉ−プロパノール ３ｍｌに加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ２ｍｌを加え、室温まで放冷後、２時間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．０８ｇと母液 ０．１２ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９９．０％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、２６．１％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）であった。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．８０（ｄ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．０４（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．７３（ｍ、１１Ｈ）、８．４５−８．５５（ｍ、２Ｈ）、１０．６０（ｂｒ、３Ｈ）．
【００４１】
［実施例４］／Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａのベンゼンスルホン酸塩による再結晶精製
ｉ−プロパノール ３．５ｍｌに、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類（Ｓ−Ｓ−パラ−１−ａ、ジアステレオマー比／Ｓ−Ｓ体：Ｒ−Ｓ体＝８４：１６） １．００ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とベンゼンスルホン酸・一水和物 ０．６０ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ５ｍｌを加え、室温まで放冷後、１日間放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．３２ｇと母液 ０．２０ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ８０．９％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、１１．７％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。さらに、得られた結晶 １．３２ｇをｉ−プロパノール ３．９ｍｌに加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、ｎ−ヘキサン ２ｍｌを加え、室温まで放冷後、終夜放置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶 １．０５ｇと母液 ０．２１ｇを得た。それぞれのｄｅは、０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で遊離塩基にして、キラルＧＣ分析したところ、それぞれ９８．６％ｄｅ（メジャー体はＳ−Ｓ体）、１７．６％ｄｅ（メジャー体はＲ−Ｓ体）であった。
【００４２】
【化１３】
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．８４（ｄ、５．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．８４（ｑ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ、１２Ｈ）、８．０３−８．１７（ｍ、２Ｈ）、９．７３（ｂｒ、２Ｈ）．
【００４４】
［実施例５］／精製したＳ−Ｓ−メタ−１−ａ・フタル酸塩の光学活性１−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンへの変換
トルエン １０ｍｌに、実施例１で精製したＳ−Ｓ−メタ−１−ａ・フタル酸塩（９５．８％ｄｅ） １．００ｇ（２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液 １７．４ｍｌ（８．７２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、室温で３０分間撹拌し、静定分液後、回収水層をトルエン ５ｍｌで抽出し、合わせた回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造のＳ−Ｓ−メタ−１−ａを定量的収率で得た。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
得られたＳ−Ｓ−メタ−１−ａをメタノール ２．２ｍｌに溶解し、５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １２．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｓ）−１−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。粗生成物の変換率と光学純度は、キラルＧＣ分析により決定し、それぞれ９６％、９５．６％ｅｅであった。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
［実施例６］／精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・フタル酸塩の光学活性１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンへの変換
トルエン １０ｍｌに、実施例３で精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・フタル酸塩（９９．０％ｄｅ） １．００ｇ（２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液 １７．４ｍｌ（８．７２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、室温で３０分間撹拌し、静定分液後、回収水層をトルエン ５ｍｌで抽出し、合わせた回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造のＳ−Ｓ−パラ−１−ａを定量的収率で得た。
【００４９】
【化１６】
【００５０】
得られたＳ−Ｓ−パラ−１−ａをメタノール ２．２ｍｌに溶解し、５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １２．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｓ）−１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。粗生成物の変換率と光学純度は、キラルＧＣ分析により決定し、それぞれ９７％、９８．９％ｅｅであった。
【００５１】
【化１７】
【００５２】
［実施例７］／精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・ベンゼンスルホン酸塩の光学活性１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンへの変換
トルエン １０ｍｌに、実施例４で精製したＳ−Ｓ−パラ−１−ａ・ベンゼンスルホン酸塩（９８．６％ｄｅ） １．００ｇ（２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液 １３．３ｍｌ（６．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、室温で３０分間撹拌し、静定分液後、回収水層をトルエン ５ｍｌで抽出し、合わせた回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造のＳ−Ｓ−パラ−１−ａを定量的収率で得た。
【００５３】
【化１８】
【００５４】
得られたＳ−Ｓ−パラ−１−ａをメタノール ２．２ｍｌに溶解し、５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １３．０ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｓ）−１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。粗生成物の変換率と光学純度は、キラルＧＣ分析により決定し、それぞれ９７％、９８．４％ｅｅであった。
【００５５】
【化１９】
【００５６】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く高い光学純度に精製できる。
Claims (7)
- 一般式［１］
- 無機酸が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸よりなる群から選ばれる請求項１に記載した精製方法。
- 有機酸が、ベンゼンスルホン酸、フタル酸よりなる群から選ばれる請求項１に記載した精製方法。
- 一般式［１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類が、下記式［１− a ］
で示される構造である、請求項１に記載の方法。 - 再結晶溶媒としてｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールよりなる群から選ばれる少なくとも１種を用いることにより行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。
- 一般式［１］の＊の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
- 請求項１乃至請求項６の何れかに記載の方法で得られた、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン類の無機酸または有機酸の塩を、そのままで、または、アルカリ性水溶液で遊離塩基にした後で、加水素分解することを特徴とする、式［１− d ］で示される１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミン
の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000387724A JP3982993B2 (ja) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法 |
| US09/853,085 US6797842B2 (en) | 2000-05-11 | 2001-05-11 | Process for producing optically active 1-(fluoro- or trifluoromethyl-substituted phenyl) ethylamine and process for purifying same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000387724A JP3982993B2 (ja) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002187873A JP2002187873A (ja) | 2002-07-05 |
| JP3982993B2 true JP3982993B2 (ja) | 2007-09-26 |
Family
ID=18854601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000387724A Expired - Fee Related JP3982993B2 (ja) | 2000-05-11 | 2000-12-20 | 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3982993B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003335737A (ja) | 2002-05-21 | 2003-11-28 | Central Glass Co Ltd | 光学活性（ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン |
| JP4437648B2 (ja) * | 2003-07-18 | 2010-03-24 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの製造方法 |
| JP4904945B2 (ja) * | 2006-06-30 | 2012-03-28 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法 |
| JP5233299B2 (ja) * | 2008-02-05 | 2013-07-10 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの精製方法 |
| JP2013216647A (ja) * | 2012-03-14 | 2013-10-24 | Toppan Forms Co Ltd | β−ケトカルボン酸銀の製造方法 |
-
2000
- 2000-12-20 JP JP2000387724A patent/JP3982993B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002187873A (ja) | 2002-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327958B1 (no) | Pregabalin og metode for fremstilling av slike forbindelser | |
| US7368609B2 (en) | Optically active 1-(fluoro-, trifluoromethyl- or trifluoromethoxy- substituted phenyl)alkylamine N-monoalkyl derivatives and process for producing same | |
| JP2005531633A (ja) | キラルアミノニトリルの調製 | |
| JP3982993B2 (ja) | 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの精製方法 | |
| IL141690A (en) | Process for preparation of rasagiline and its salts | |
| JP4287703B2 (ja) | 光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの製造方法 | |
| JP3902384B2 (ja) | 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン類の精製方法 | |
| US7459586B2 (en) | Optically active 1-aryl-2-fluoro-substituted ethylamine and method for producing same | |
| JP4049548B2 (ja) | 光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの精製方法 | |
| US6797842B2 (en) | Process for producing optically active 1-(fluoro- or trifluoromethyl-substituted phenyl) ethylamine and process for purifying same | |
| JP4904945B2 (ja) | 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法 | |
| JP4437648B2 (ja) | 光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの製造方法 | |
| WO2013058241A1 (ja) | （ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法 | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP5510040B2 (ja) | 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割 | |
| WO2002085833A1 (fr) | Procede de preparation d'acide 2-benzyl-succinique a activite optique et de monamides de l'acide 2-benzyl-succinique a activite optique | |
| JP4339074B2 (ja) | 光学活性な１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの製造方法 | |
| US7081551B2 (en) | Optically active (R)-1-(4-trifluoromethylphenyl)ethylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7421 Effective date: 20060421 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070306 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070425 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070703 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070703 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100713 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100713 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100713 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110713 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110713 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120713 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120713 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120713 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130713 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130713 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |