WO2013058241A1 - （ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法 - Google Patents

（ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法 Download PDF

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WO2013058241A1
WO2013058241A1 PCT/JP2012/076710 JP2012076710W WO2013058241A1 WO 2013058241 A1 WO2013058241 A1 WO 2013058241A1 JP 2012076710 W JP2012076710 W JP 2012076710W WO 2013058241 A1 WO2013058241 A1 WO 2013058241A1
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amino
optically active
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ethylhexanol
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文 吉田
義則 平井
西山　章
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株式会社カネカ
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    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing (R) -2-amino-2-ethylhexanol useful as a pharmaceutical intermediate.
  • (R) -2-amino-2-ethylhexanol for example, the following methods are known. (1) Sodium hydride is allowed to act on ethyl N-benzylidene-2-aminobutanoate and then reacted with n-butyl iodide to produce ethyl racemic N-benzylidene-2-amino-2-ethylhexanoate.
  • the following method is known as a method for producing a (R) -2-amino-2-ethylhexanoic acid derivative used as a precursor of (R) -2-amino-2-ethylhexanol.
  • An acetal derivative is formed from ethyl 2-acetylbutanoate and (S, S) -1,2-hexanediol (specifically, (S, S) -cyclohexane-1,2-diol)
  • isopropylamide and n-butyl iodide followed by acid treatment, ethyl (S) -2-acetyl-2-ethylhexanoate is produced.
  • a method of obtaining ethyl (R) -2-acetylamino-2-ethylhexanoate by reacting this with hydrogen azide (specifically, sodium azide) (Non-patent Document 1).
  • Prior art (1) obtains the target compound by optical resolution of the racemate using esterase (PLE) derived from pig liver.
  • the problems of this production method include the point that the industrial availability of PLE is difficult, and the low productivity that the yield of the compound having the desired configuration is halved at the stage close to the final process. .
  • the optical resolution was actually carried out according to the example described in the prior art (1), the yield of the target compound having the desired steric structure was 39%, and the optical purity was 31% ee. In order to increase the optical purity to a practical level, much labor and cost are expected.
  • the target compound is obtained in the form of an amino acid in the aqueous layer.
  • lithium aluminum hydride used in the next step is sensitive to moisture, it is necessary to remove moisture strictly by operations such as crystallization. It becomes complicated.
  • the prior art (2) has a problem in that an ultra-low temperature of -78 ° C. is required, and further, the yield of each process is never high.
  • the present invention relates to the following formula (1) containing (S) -2-amino-2-ethylhexanol as impurities:
  • a salt is formed from an optically active acid represented by the following formula to precipitate the solid, thereby removing the impurities:
  • a salt is formed from an optically active acid represented by the following formula to precipitate the solid, thereby removing the impurities:
  • an optically active N-benzylidene-2-amino-2-ethyl-4-hexenoic acid ester derivative represented by Compound (12) is produced by hydrogenation and reduction of olefin.
  • a solid of (R) -2-amino-2-ethylhexanol salt can be produced easily and efficiently by a method suitable for industrial implementation.
  • an optically active 2-amino-2-ethylhexanol salt solid can be produced easily and efficiently by a method suitable for industrial practice.
  • Ar represents a C6 to C12 aryl group.
  • the aryl group may have one or more substituents.
  • substituents include a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom, an alkoxy group such as a methoxy group, and a nitro group (the same applies to the following substituents).
  • Specific examples of Ar include a phenyl group, p-chlorophenyl group, p-fluorophenyl group, p-methoxyphenyl group, p-nitrophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, and 1-naphthyl group. It is done. Preferably, it is a phenyl group or a p-chlorophenyl group.
  • R represents a hydrogen atom or a C1-C5 alkyl group.
  • the alkyl group may have one or more substituents. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a neopentyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group is preferable, and an ethyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group is more preferable.
  • the compound (4) can be produced with reference to the method described in Patent Document 1. Specifically, for example, 2-aminohexanoic acid ethyl hydrochloride is produced by reacting 2-aminohexanoic acid with thionyl chloride in ethanol, followed by reacting benzaldehyde with triethylamine in the presence of anhydrous sodium sulfate. Can be manufactured.
  • the ethyl halide is preferably ethyl chloride, ethyl bromide or ethyl iodide, and more preferably ethyl iodide.
  • the upper limit is preferably 10 times the molar amount, more preferably 5 times the molar amount relative to the compound (4). Preferably it is 2 times molar amount.
  • the lower limit is preferably 0.5-fold molar amount, more preferably 0.8-fold molar amount, and particularly preferably 1-fold molar amount relative to compound (4).
  • optically active phase transfer catalyst examples include an optically active quaternary ammonium salt phase transfer catalyst, an optically active quaternary phosphonium salt phase transfer catalyst having a biphenyl skeleton and / or a binaphthyl skeleton, and a complex with an optically active metal atom.
  • the formed phase transfer catalyst is mentioned.
  • optically active quaternary ammonium salt having biphenyl skeleton and / or binaphthyl skeleton, optically active tartaric acid type quaternary ammonium salt, or optically active cinchona alkaloid type quaternary ammonium salt, biphenyl skeleton and / or binaphthyl skeleton
  • an optically active quaternary phosphonium salt phase transfer catalyst having nickel, a nickel or copper catalyst complexed with an N, N′-bis (salicylidene) -1,2-cyclohexanediamine derivative (Jacobsen ligand) .
  • the use amount of the optically active phase transfer catalyst is not preferable from the viewpoint of cost if it is too much, and therefore the upper limit is preferably a 1-fold molar amount, more preferably 0.5-fold, relative to the compound (4).
  • the molar amount is particularly preferably 0.1 times the molar amount.
  • the lower limit is preferably 0.000001 times the molar amount relative to the compound (4), more preferably 0.00001 times the molar amount, and particularly preferably 0.0001 times the molar amount.
  • Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide and other alkali metal hydroxides; lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and other alkali carbonates; lithium hydrogen carbonate, carbonate Alkaline hydrogen carbonates such as sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, cesium hydrogen carbonate; organic lithium reagents such as n-butyl lithium and phenyl lithium; sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyl Alkali metal amides such as disilazide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, lithium tert-butoxide Sodium tert- butoxide, alkali metal alkoxides such as potassium tert- butoxide.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide
  • alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • Alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide, and more preferably alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and cesium hydroxide.
  • the upper limit of the amount of the base used is preferably 20-fold molar amount, more preferably 10-fold molar amount, and particularly preferably 5-fold molar amount with respect to compound (4).
  • the lower limit is preferably 0.1-fold molar amount, more preferably 0.5-fold molar amount, and particularly preferably 1-fold molar amount relative to compound (4).
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Specifically, for example, water; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol, etc.
  • Alcohol solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; ethyl acetate, n-propyl acetate, acetic acid Ester solvents such as isopropyl; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; pens Aliphatic hydrocarbon solvents such as ethylene, hexane, heptane, methylcyclohexane; halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; sulfoxide solvents such as dimethyl
  • the mixing ratio is not particularly limited.
  • water ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; hydrocarbon solvents such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • Solvent Halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, more preferably water, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, hexane, toluene, methylene chloride, or 1,2-dichloroethane.
  • Particularly preferred is water, toluene, or methyl tert-butyl ether.
  • the upper limit is preferably 100 times weight, more preferably 50 times weight, especially with respect to compound (4).
  • the weight is preferably 20 times.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of the compound (4), more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • the reaction temperature in this reaction is not particularly limited and may be set as appropriate.
  • the upper limit is preferably 120 ° C., more preferably 50 ° C., and particularly preferably 30 ° C.
  • the lower limit is preferably ⁇ 80 ° C., more preferably ⁇ 50 ° C., and particularly preferably ⁇ 20 ° C.
  • the reaction time in this reaction is not particularly limited and may be appropriately set.
  • the upper limit is preferably 120 hours, more preferably 100 hours, and particularly preferably 80 hours.
  • the lower limit is preferably 0.1 hour, more preferably 0.5 hour, and particularly preferably 1 hour.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • the reaction solution after completion of the reaction is subjected to an extraction operation using water, a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • the target product thus obtained has a sufficient purity that can be used in the subsequent steps.
  • crystallization, fractional distillation, solution washing, column chromatography, and the like are generally used.
  • the purity may be further increased by a simple purification method.
  • the acid aqueous solution is preferably an aqueous solution of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid or trifluoroacetic acid, and more preferably an aqueous hydrochloric acid solution.
  • the amount of acid used is determined based on the pH of the reaction solution.
  • the pH is preferably 3 or less, more preferably 1 or less.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Specifically, for example, water; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol, etc.
  • Alcohol solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; ethyl acetate, n-propyl acetate, acetic acid Ester solvents such as isopropyl; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; pens Aliphatic hydrocarbon solvents such as ethylene, hexane, heptane, methylcyclohexane; halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; sulfoxide solvents such as dimethyl
  • the mixing ratio is not particularly limited.
  • water and ester solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate and isopropyl acetate; hydrocarbon solvents such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; methylene chloride, 1,2- A two-layer mixed solvent with a halogen-based solvent such as dichloroethane, more preferably water and ethyl acetate, hexane, toluene, methylene chloride, or 1,2-dichloroethane.
  • the upper limit is preferably 100 times weight, more preferably 50 times weight, especially with respect to compound (5).
  • the weight is preferably 20 times.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of the compound (5), more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • the reaction temperature in this reaction is not particularly limited and may be set as appropriate.
  • the upper limit is preferably 100 ° C., more preferably 70 ° C., and particularly preferably 50 ° C.
  • the lower limit is preferably ⁇ 50 ° C., more preferably ⁇ 30 ° C., and particularly preferably 0 ° C.
  • the reaction time in this reaction is not particularly limited and may be appropriately set.
  • the upper limit is preferably 24 hours, more preferably 12 hours, and particularly preferably 6 hours.
  • the lower limit is preferably 0.1 hour, more preferably 0.5 hour, and particularly preferably 1 hour.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • the organic layer is separated from the reaction solution after completion of the reaction, and the remaining aqueous layer is neutralized by adding an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate or the like.
  • an extraction operation is performed using a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • the target product thus obtained has a sufficient purity that can be used in the subsequent steps.
  • crystallization, fractional distillation, solution washing, column chromatography, and the like are generally used.
  • the purity may be further increased by a simple purification method.
  • the reducing agent used in the reduction include, for example, diborane, borane / diethyl ether, borane / tetrahydrofuran, borane / dimethyl sulfide, borane / pyridine, borane / picoline, etc .; lithium borohydride, hydrogenation Boron hydride metal compounds such as sodium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride, lithium triethylborohydride, sodium triethylborohydride, potassium triethylborohydride, sodium cyanoborohydride; lithium aluminum hydride, hydrogenated Examples thereof include aluminum hydride metal compounds such as sodium aluminum, diisobutylaluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.
  • lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride more preferably sodium borohydride , Potassium borohydride or lithium aluminum hydride, particularly preferably sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
  • an activator such as methanol, iodine, sulfuric acid, or trifluoroborane may be present together.
  • the amount of the activator used is preferably 5 times the molar amount, more preferably 3 times the molar amount, and particularly preferably 1 time the molar amount with respect to sodium borohydride. Further, the lower limit is preferably 0.01 times the molar amount, more preferably 0.1 times the molar amount, and particularly preferably 0.5 times the molar amount relative to sodium borohydride.
  • the upper limit is preferably 15 times the molar amount, more preferably 10 times the molar amount relative to the compound (9). Particularly preferred is a 5-fold molar amount. Further, the lower limit is preferably 0.01 times the molar amount, more preferably 0.05 times the molar amount, and particularly preferably 0.1 times the molar amount relative to the compound (9).
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, and ethylene glycol are used.
  • Solvents; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; fats such as pentane, hexane, heptane, methylcyclohexane Group hydrocarbon solvents can be used.
  • the mixing ratio is not particularly limited.
  • methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, toluene, hexane, heptane, or methylcyclohexane more preferably methanol, ethanol, n- Propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, toluene, hexane, and particularly preferably tetrahydrofuran.
  • the upper limit is preferably 100 times weight, more preferably 50 times weight, particularly with respect to compound (9).
  • the weight is preferably 20 times.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of the compound (9), more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • the reaction temperature in this reaction is not particularly limited and may be set as appropriate.
  • the upper limit is preferably 150 ° C., more preferably 100 ° C., and particularly preferably 70 ° C.
  • the lower limit is preferably ⁇ 50 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C., and particularly preferably 0 ° C.
  • the reaction time in this reaction is not particularly limited and may be appropriately set.
  • the upper limit is preferably 48 hours, more preferably 24 hours, and particularly preferably 12 hours.
  • the lower limit is preferably 0.1 hour, more preferably 0.5 hour, and particularly preferably 1 hour.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • water is added to the reaction solution after completion of the reaction, or an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, an aqueous potassium carbonate solution, an aqueous sodium carbonate solution, an aqueous potassium hydrogen carbonate solution, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, or hydrochloric acid
  • sulfuric acid Hydrolysis is carried out by adding an aqueous acid solution such as the above, followed by neutralization as necessary, and extraction is performed using a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • the target product obtained in this way has sufficient purity that can be used in the subsequent steps.
  • general purification techniques such as fractional distillation, transfer dissolution washing, column chromatography, etc. To further increase the purity.
  • the (S) -form N-benzylidene-2-amino-2-ethylhexanoic acid ester derivative can be produced, but the (R) -form optical selectivity in this step 4 is relatively low.
  • the optical purity of the compound of formula (5) obtained or the compound of formula (1) obtained by deriving the compound of formula (5) is, for example, 40% ee or higher, preferably 60% ee or higher, more preferably It is 70% ee or more.
  • Ar represents a C6 to C12 aryl group.
  • the aryl group may have one or more substituents.
  • Specific examples of Ar include a phenyl group, p-chlorophenyl group, p-fluorophenyl group, p-methoxyphenyl group, p-nitrophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, and 1-naphthyl group. It is done. Preferably, it is a phenyl group or a p-chlorophenyl group.
  • R represents a C1-C5 alkyl group.
  • the alkyl group may have one or more substituents. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a neopentyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group is preferable, and an ethyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group is more preferable.
  • the compound (6) can be produced with reference to the method described in Patent Document 1. Specifically, for example, 2-aminobutanoic acid ethyl hydrochloride is produced by reacting 2-aminobutanoic acid with thionyl chloride in ethanol, and then produced by reacting benzaldehyde and triethylamine in the presence of anhydrous sodium sulfate. can do.
  • n-butyl halide is preferably n-butyl chloride, n-butyl bromide or n-butyl iodide, more preferably n-butyl iodide.
  • the upper limit is preferably 10 times the molar amount, more preferably 5 times the molar amount relative to the compound (6). Particularly preferred is a 2-fold molar amount.
  • the lower limit is preferably 0.5-fold molar amount, more preferably 0.8-fold molar amount, and particularly preferably 1-fold molar amount relative to compound (6).
  • optically active phase transfer catalyst the base, the solvent, the reaction temperature, the reaction time, the mixing order of the reagents, the treatment after the reaction, and the like are the same as in Step 1.
  • the optical selectivity of this step 5 is relatively high, and the optical purity of the compound of formula (7) or the compound of formula (1) obtained by deriving the compound of formula (7) is, for example, 40% ee or more, Preferably it is 50% ee or more, more preferably 70% ee or more.
  • the crotyl halide is preferably crotyl chloride, crotyl bromide or crotyl iodide, more preferably crotyl bromide.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step 4 except that n-butyl halide is changed to crotyl halide.
  • Step 6 the compound (7) is treated with an acid aqueous solution to carry out debenzylidene formation, whereby the (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoic acid ester derivative (compound (8)) is obtained.
  • This step can be performed in the same manner as in step 2, and the detailed conditions of this step are the same as in step 2.
  • Step 7 the olefin of the compound (8) is hydrogenated to produce the (R) -2-amino-2-ethylhexanoic acid ester derivative (compound (9)).
  • the transition metal catalyst include metals such as platinum, rhodium, palladium, nickel, cobalt, ruthenium, iridium, and rhenium, alloys, and chlorides thereof.
  • a catalyst dispersed in a powder carrier from the viewpoints of catalytic activity, reproducibility, storage stability, operability, and recycling.
  • the powder carrier include carbon, alumina, silica-alumina, silica, barium carbonate, barium sulfate, calcium carbonate, titanium oxide, zirconium oxide, and zeolite.
  • the powder carrier is supported on these powder carriers. Platinum, rhodium, or palladium metal.
  • transition metal catalysts may be used alone or in combination of two or more.
  • the transition metal catalyst is preferably palladium-carbon, palladium (II) hydroxide-carbon, rhodium-carbon, platinum-carbon, ruthenium-carbon, or Raney nickel, and more preferably palladium-carbon or Raney nickel.
  • the upper limit is preferably 10 times the weight, more preferably 5 times the weight, particularly preferably the compound (8). 1 times the weight.
  • the lower limit is preferably 0.0001 times the weight of the compound (8), more preferably 0.001 times the weight, and particularly preferably 0.01 times the weight.
  • the hydrogen pressure in this reaction is not particularly limited and may be set as appropriate.
  • the upper limit is preferably 10 MPa, more preferably 0.9 MPa, and particularly preferably 0.5 MPa.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • Specific examples include water; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol and the like.
  • Alcohol solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; benzene, toluene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, and methylcyclohexane can be used. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited.
  • water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, toluene, hexane, heptane, or methylcyclohexane more preferably water.
  • the upper limit is preferably 100 times weight, more preferably 50 times weight, particularly with respect to compound (8).
  • the weight is preferably 20 times.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of the compound (8), more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • the reaction temperature in this reaction is not particularly limited and may be set as appropriate. However, in order to reduce the production of by-products, the upper limit is preferably 100 ° C., more preferably 70 ° C., and particularly preferably 50 ° C. The lower limit is preferably ⁇ 20 ° C., more preferably 0 ° C., and particularly preferably 20 ° C.
  • the reaction time in this reaction is not particularly limited and may be appropriately set.
  • the upper limit is preferably 48 hours, more preferably 24 hours, and particularly preferably 12 hours.
  • the lower limit is preferably 0.1 hour, more preferably 0.5 hour, and particularly preferably 1 hour.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed. After the transition metal catalyst is filtered off, the target product is obtained by evaporating the reaction solvent from the filtrate by heating under reduced pressure or the like.
  • the target product obtained in this way has sufficient purity that can be used in the subsequent steps.
  • general purification techniques such as fractional distillation, transfer dissolution washing, column chromatography, etc. To further increase the purity.
  • Step 9 In this step, (R) -2-amino-2-ethylhexanol (compound (9)) is produced by hydrogenating the olefin of the compound (10).
  • This step can be performed in the same manner as step 7, and the detailed conditions of this step are the same as those described in step 7.
  • Step 10 When (R) -2-amino-2-ethylhexanol represented by the formula (1) is not sufficiently high in optical purity to be used as a pharmaceutical intermediate that requires high optical purity in some cases. There is. As a result of intensive studies, the present inventors preferably have 95% ee or more (where% ee represents an enantiomeric excess), more preferably 98% ee or more, and particularly preferably 99% ee or more (R)- A method for improving the optical purity of 2-amino-2-ethylhexanol was found.
  • H + A ⁇ represents an acid capable of releasing at least one proton, that is, a monovalent or higher acid, and a divalent or higher acid capable of releasing two or more protons, for example, It is meant to include compounds that can be expressed as 2H + ⁇ A ′ 2 ⁇ , 3H + ⁇ A ′′ 3 ⁇ .
  • the formula (3) also means that at least one compound of the formula (1) forms a salt with an acid, and two or more compounds of the formula (1) are divalent or higher acid (for example, the 2H + ⁇ a '2-, 3H + ⁇ a' also meant to form a '3, etc.) and salt.
  • optically active acid examples include optically active organic compounds having at least one acid group selected from a carboxylic acid group and a sulfonic acid group.
  • optically active acid is not particularly limited, but it is desirable to use a monovalent acid and a divalent acid in the present invention.
  • Preferred optically active acids include acids having an aromatic ring.
  • the upper limit of the amount of the optically active acid used is preferably 5 times the molar amount relative to the compound (1), more preferably 3 times the molar amount, and particularly preferably 1.5 times the molar amount. is there.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the molar amount, more preferably 0.3 times the molar amount, particularly preferably 0.5 times the molar amount relative to the compound (1).
  • the optically active acid is such that the amount of acidic proton is preferably 5 times mol or less, more preferably 3 times mol or less, particularly preferably 1.5 times mol or less with respect to compound (1). May be.
  • the acidic proton amount may be an amount that is preferably 0.2 times mol or more, more preferably 0.6 times mol amount or more, and particularly preferably 1.0 times mol amount or more.
  • the solvent used for the precipitation of the solid in this step is not particularly limited. Specifically, for example, water; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, and ethylene glycol are used.
  • Solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Ketone solvents such as acetonitrile and propionitrile
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatics such as pentane, hexane, heptane and methylcyclohexane
  • Hydrogen halide solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • dimethylpropylene Urea solvents such as urea
  • phosphonic acid triamide solvents such as hexamethylphosphonic acid triamide can be used.
  • these may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the upper limit is preferably 100 times the weight, more preferably 50 times the weight of the compound (1).
  • the weight is preferably 20 times.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of the compound (1), more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • a method of depositing a solid by mixing the compound (1) and an optically active acid in a solvent A method in which compound (1) and an optically active acid are mixed in a solvent and then cooled to precipitate a solid.
  • B A method in which compound (1) and an optically active acid are mixed in a solvent and then cooled to precipitate a solid.
  • C A method in which a compound (1) and an optically active acid are mixed in a solvent and then concentrated to precipitate a solid.
  • D A method in which a compound (1) and an optically active acid are mixed in a solvent, and then a solid is precipitated by adding a poor solvent.
  • E A method in which a compound (1) and an optically active acid are mixed in a solvent and then concentrated and replaced with a poor solvent to precipitate a solid.
  • a solid may be precipitated by appropriately combining the methods (a) to (e). When the solid is precipitated, a seed solid may be added.
  • Examples of the solvent used in the method for precipitating the solid include the same solvents as those described above, and examples of the poor solvent used in the method (e) include ethyl acetate, toluene, hexane, and the like.
  • the operating temperature in the method for precipitating the solids (a) to (e) is not particularly limited, but may be appropriately selected depending on the type of salt to be generated and the type of solvent used, and preferably the solvent type or mixed solvent type to be used. In addition, it may be set at a temperature lower than the temperature at which the compound (3) is dissolved, depending on the target precipitation amount and solid quality.
  • Compound (3) deposited by the method of depositing solids (a) to (e) can be separated and obtained by a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation. Further, when the mother liquid remains in the obtained solid and the optical purity (% ee) of the solid is lowered, the quality can be improved by further washing with a solvent as necessary.
  • the method is again applied to the method of precipitating any of the solids (a) to (e) or the compound (3) is washed with a solvent.
  • the solid may be precipitated again by a method according to any of (a) to (e).
  • the compound (3) obtained by the above method can be obtained as a compound (1) with improved optical purity (% ee) by subjecting it to salt removal as necessary.
  • the salt-dissolving method includes liberating compound (1) by adding an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, ammonia, etc. to compound (3), and then ethyl acetate, toluene, methyl Extraction may be performed using an organic solvent such as tert-butyl ether, and the extraction solvent may be distilled off by heating under reduced pressure.
  • the compound (3) obtained by this process is a novel compound which has not been described in the literature, and naturally it is not known to become a solid.
  • the solid of the present invention represents a crystal, amorphous, or a mixture thereof, and the mixing ratio is arbitrary.
  • the compound (3) is preferably the following formula (11):
  • Example 9 Method for producing isopropyl (R) -2-amino-2-ethylhexanoate 0.120 g (0) isopropyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate obtained in Example 8 .600 mmol), a solution consisting of 12.0 mg of 10 wt% palladium carbon (containing 50 wt% water) and ethyl acetate (1 mL) was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours under an atmospheric hydrogen atmosphere. Palladium on carbon was filtered off under reduced pressure and washed with ethyl acetate (5 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.112 g, yield 93%).
  • Example 12 Method for producing tert-butyl (R) -2-amino-2-ethylhexanoate tert-butyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate obtained in Example 11
  • Example 14 Method for producing tert-butyl (R) -2-amino-2-ethylhexanoate tert-butyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate obtained in Example 13 According to the method described in Example 12, the optical purity was determined to be 79.0% ee after being derived into (R) -2-amino-2-ethylhexanol.
  • Example 16 Method for producing tert-butyl (R) -2-amino-2-ethylhexanoate tert-butyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate obtained in Example 15 According to the method described in Example 12, the optical purity was 93.4% ee after being derived into (R) -2-amino-2-ethylhexanol.
  • Example 18 Production method of tert-butyl (R) -2-amino-2-ethylhexanoate tert-butyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate obtained in Example 17 According to the method described in Example 12, the optical purity was 93.7% ee after being derived into (R) -2-amino-2-ethylhexanol.
  • Example 21 Production method of tert-butyl (R) -2-amino-2-ethylhexanoate tert-butyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate obtained in Example 20 According to the method described in Example 12, the optical purity was 85.9% ee after being derived into (R) -2-amino-2-ethylhexanol.
  • reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 48 hours, and water (2 mL) was added. Extraction was performed with toluene (5 mL), and water (2 mL) was added to the organic layer. After adjusting the pH to 0.5 with concentrated hydrochloric acid, the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The organic layer was separated and the aqueous layer was washed with toluene (2 mL). A 30% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 12.5, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (2 mL).
  • Example 23 Method for producing tert-butyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate (15bS) -14,14-dibutyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro -1,12-bis (3,4,5-trifluorophenyl) -13H- [1,6] benzodioxetino [9.8,7-def] [2] benzazepinium bromide (trade name: ( S) -dioxazepine, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd., product number 10531-68), except that 52.1 mg (0.10 mmol) of N-anthracenylcinconium chloride was used instead of 3.7 mg (0.005 mmol) Performed as in Example 20. As a result, 134 mg (yield 61%) of the title compound was obtained.
  • Example 24 Method for producing tert-butyl (R) -2-amino-2-ethylhexanoate tert-butyl (R) -2-amino-2-ethyl-4-hexenoate obtained in Example 23 According to the method described in Example 12, the optical purity was determined to be 58.3% ee after derivatization to (R) -2-amino-2-ethylhexanol.

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Abstract

　煩雑な操作を行うことなく、簡便且つ効率的に医薬品中間体として有用な（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを製造する。Ｎ－ベンジリデン－２－アミノエステル誘導体に、光学活性な相間移動触媒を用いて不斉アルキル化を行い、続いて脱ベンジリデン化、還元などを行うことにより（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを製造する。更に、光学活性な酸と塩を形成させて固体を析出させることにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体を取得して光学純度を向上させる。

Description

（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法
　本発明は、医薬品中間体として有用な（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法に関する。
　（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法としては、例えば、以下の方法が知られている。
（１）Ｎ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エチルに水素化ナトリウムを作用させた後、ｎ－ブチルヨージドと反応させることにより、ラセミＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エチルを製造する。これを塩酸で処理して脱ベンジリデン化を行うことにより、２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エチルを製造し、続いてブタ肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）を用いて不斉水解することにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸を製造する。最後に、水素化アルミニウムリチウムで還元を行うことにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを得る方法（特許文献１）。
　また、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの前駆体として使用される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸誘導体の製造法として、以下の方法が知られている。
（２）２－アセチルブタン酸エチルと（Ｓ，Ｓ）－１，２－ヘキサンジオール（具体的には（Ｓ，Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジオール）からアセタール誘導体を形成し、リチウムジイソプロプルアミドとｎ－ブチルヨージドを反応させ、続いて酸処理することにより、（Ｓ）－２－アセチル－２－エチルヘキサン酸エチルを製造する。次に、これとアジ化水素（具体的にはアジ化ナトリウム）を反応させることにより、（Ｒ）－２－アセチルアミノ－２－エチルヘキサン酸エチルを取得する方法（非特許文献１）。
ＷＯ９３／１６０５５
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，２６６７－２６７３．
　先行技術（１）は、ブタ肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）を用い、ラセミ化合物の光学分割を行うことにより目的化合物を得ている。この製法の課題として、ＰＬＥの工業的入手が困難な点、また最終工程に近い段階で、所望の立体配置を有する化合物の収量が半分になってしまうという生産性の低さの点が挙げられる。実際に先行技術（１）に記載の実施例に従い、光学分割を行ったところ、所望の立体を有する目的化合物の収率は３９％であり、その光学純度は３１％ｅｅという結果であった。これを実用可能なレベルまで光学純度を高めるには、多大な労力やコストが見込まれる。さらに目的化合物は、水層中にアミノ酸の形として得られるが、次工程で用いる水素化アルミニウムリチウムは水分に敏感であるため、晶析等の操作により水分を厳密に取り除く必要があり、操作が煩雑となる。先行技術（２）は、－７８℃という超低温が必要であり、更には各工程収率が決して高くない点に課題を有している。
　上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、簡便且つ効率よく（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを製造する方法を見出した。更には、得られた（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの光学純度を、医薬品中間体として十分に満足できるレベルに向上させうる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、（Ｓ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを不純物として含む下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールと下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ａ－はカウンター陰イオンを表す。）で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(式中、Ａ－は前記に同じである。)
で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体の製造法に関する。
　また本発明は、下記式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩にも関する。
　また、本発明は、光学異性体を不純物として含む下記式（１２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　　
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノールと下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ａ－はカウンター陰イオンを表す。）で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする、下記式（１３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
(式中、Ａ－は前記に同じである。)
で表される光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体の製造法も包含する。当該方法で使用される化合物（１２）は、例えば、下記（Ａ）～（Ｃ）のいずれかの方法によって製造してもよい。
（Ａ）光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノヘキサン酸エステル誘導体とエチルハライドを反応させることにより、下記式（１４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ａｒ、Ｒ、＊は前記に同じである。）で表される光学活性なＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことによって化合物（１２）を製造する； 
（Ｂ）光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とｎ－ブチルハライドを反応させることにより、下記式（１４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ａｒ、Ｒ、＊は前記に同じである。）で表される光学活性なＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことによって化合物（１２）を製造する；
（Ｃ）光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とクロチルハライドを反応させることにより、下記式（１５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ａｒ、Ｒ、＊は前記に同じである。）で表される光学活性なＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化とオレフィンの水素化と還元を行うことによって化合物（１２）を製造する。
　本発明にかかる方法によれば、工業的実施に適した方法で、簡便且つ効率よく（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体を製造することができる。また工業的実施に適した方法で、簡便且つ効率よく光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体を製造できる。
　続いて、本発明を具体的に述べる。本発明における（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法を図で表すと、以下の通りである。各工程を順に追って説明する。本願においては、特に記載のない限り、各工程を別個独立に実施することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
工程１
　本工程では、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノヘキサン酸エステル誘導体とエチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
で表される（Ｒ）－Ｎ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造する。
　ここで、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表す。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基は、例えば、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、メトキシ基などのアルコキシ基、ニトロ基などである（以下の置換基においても同様）。Ａｒとしては、具体的には例えば、フェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－フルオロフェニル基、ｐ－メトキシフェニル基、ｐ－ニトロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、１－ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、又はｐ－クロロフェニル基である。
　Ｒは水素原子、又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。アルキル基としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、更に好ましくはエチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　前記化合物（４）は、特許文献１に記載の方法を参考に製造することができる。具体的には例えば、エタノール中、２－アミノヘキサン酸と塩化チオニルを反応させることにより、２－アミノヘキサン酸エチル塩酸塩を製造し、続いて無水硫酸ナトリウムの存在下、ベンズアルデヒドとトリエチルアミンを反応させることにより製造することができる。
　前記エチルハライドとして好ましくは、エチルクロリド、エチルブロミド、エチルヨージドであり、更に好ましくはエチルヨージドである。
　前記エチルハライドの使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（４）に対して、好ましくは１０倍モル量であり、更に好ましくは５倍モル量であり、特に好ましくは２倍モル量である。下限としては化合物（４）に対して、好ましくは０．５倍モル量であり、更に好ましくは０．８倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。
　前記光学活性な相間移動触媒としては、光学活性な４級アンモニウム塩系相間移動触媒、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相間移動触媒、光学活性な金属原子で錯形成された相間移動触媒が挙げられる。好ましくは、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級アンモニウム塩、光学活性な酒石酸型４級アンモニウム塩、又は光学活性なシンコナアルカロイド型４級アンモニウム塩、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相間移動触媒、Ｎ，Ｎ’－ビス（サリシリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミン誘導体（Ｊａｃｏｂｓｅｎ配位子）と錯形成されたニッケル、又は銅触媒が挙げられる。更に好ましくは、
（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）－β－ナフチル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－β－ナフチル－ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ－ベンジルシンコニジニウムクロリド；Ｎ－ベンジルシンコニウムクロリド；Ｎ－アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ－アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ－アントラセニルキニジニウムクロリド；Ｎ－アントラセニルキニウムクロリド；Ｎ－（１－ナフチル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ－（１－ナフチル）シンコニウムクロリド；Ｎ－（２－ナフチル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ－（２－ナフチル）シンコニウムクロリド；Ｎ－（２，５－ジフルオロベンジル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ－（２，５－ジフルオロベンジル）シンコニウムクロリド；Ｎ－（２，５－トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ－（２，５－トリフルオロメチルベンジル）シンコニウムクロリド；Ｎ－（２，５－ジクロロベンジル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ－（２，５－ジクロロベンジル）シンコニウムクロリド；６,１０－ジベンジル－Ｎ,Ｎ’－ジメチル－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラキス(４－メチルベンジル)－１,４－ジオキサスピロ[４．５]デカン－(２Ｒ,３Ｒ)－ジイルビス(メチルアンモニウム)テトラフルオロボラート（(Ｒ,Ｒ)-ＴａＤｉＡＳ）；６,１０－ジベンジル－Ｎ,Ｎ’－ジメチル－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラキス(４－メチルベンジル)－１,４－ジオキサスピロ[４．５]デカン－(２Ｓ,３Ｓ)－ジイルビス(メチルアンモニウム)テトラフルオロボラート（(Ｓ,Ｓ)-ＴａＤｉＡＳ）であり、特に好ましくは（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）－β－ナフチル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－β－ナフチル－ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ－アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ－アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ－（１－ナフチル）シンコニジニウムクロリドである。
　前記光学活性な相間移動触媒の使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（４）に対して、好ましくは１倍モル量であり、更に好ましくは０．５倍モル量であり、特に好ましくは０．１倍モル量である。下限としては化合物（４）に対して、好ましくは０．０００００１倍モル量であり、更に好ましくは０．００００１倍モル量であり、特に好ましくは０．０００１倍モル量である。
　前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等のアルカリ炭酸水素塩；ｎ－ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等であり、更に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物である。
　前記塩基の使用量として、上限としては化合物（４）に対して、好ましくは２０倍モル量であり、更に好ましくは１０倍モル量であり、特に好ましくは５倍モル量である。下限としては化合物（４）に対して、好ましくは０．１倍モル量であり、更に好ましくは０．５倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。
　本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－ε－カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒であり、更に好ましくは水、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、又は１，２－ジクロロエタンである。特に好ましくは水、トルエン、又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
　前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（４）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（４）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは５０℃であり、特に好ましくは３０℃である。下限としては好ましくは－８０℃であり、更に好ましくは－５０℃であり、特に好ましくは－２０℃である。
　本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
　本工程の化合物（４）、エチルハライド、光学活性な相間移動触媒、塩基、溶媒の混合順序について特に制限はない。
　反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
工程２
　本工程では、前記化合物（５）を、酸水溶液で処理して脱ベンジリデン化を行うことにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体（化合物（９））を製造する。
　前記酸水溶液として好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸の水溶液であり、更に好ましくは塩酸水溶液である。
　前記酸の使用量は、反応液のｐＨを基準にして決定する。ｐＨとして、好ましくは３以下であり、更に好ましくは１以下である。なお、前記ｐＨが維持されるように、酸を逐次添加するとよい。
　本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－ε－カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは水と、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との二層系混合溶媒であり、更に好ましくは水と酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、又は１，２－ジクロロエタンである。
　前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（５）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（５）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１００℃であり、更に好ましくは７０℃であり、特に好ましくは５０℃である。下限としては好ましくは－５０℃であり、更に好ましくは－３０℃であり、特に好ましくは０℃である。
　本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは２４時間であり、更に好ましくは１２時間であり、特に好ましくは６時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
　本工程の化合物（５）、酸水溶液、溶媒の混合順序について特に制限はない。
　反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から有機層を分離し、残った水層に水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ水溶液を加えて中和する。続いて、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
工程３
　本工程では、前記化合物（９）を還元することにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール（化合物１）を製造する。
　前記還元に用いる還元剤として具体的には例えば、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・ジメチルスルフィド、ボラン・ピリジン、ボラン・ピコリン等の水素化ホウ素化合物；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム等の水素化アルミニウム金属化合物等が挙げられる。好ましくは水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、又はナトリウム水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムであり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化アルミニウムリチウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化アルミニウムリチウムである。
　前記水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用する際は、メタノール、ヨウ素、硫酸、トリフルオロボランなどの活性化剤を共存させるとよい。
　前記活性化剤の使用量としては、上限としては水素化ホウ素ナトリウムに対して、好ましくは５倍モル量であり、更に好ましくは３倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。また、下限としては水素化ホウ素ナトリウムに対して、好ましくは０．０１倍モル量であり、更に好ましくは０．１倍モル量であり、特に好ましくは０．５倍モル量である。
　前記還元剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては化合物（９）に対して、好ましくは１５倍モル量であり、更に好ましくは１０倍モル量であり、特に好ましくは５倍モル量である。また、下限としては化合物（９）に対して、好ましくは０．０１倍モル量であり、更に好ましくは０．０５倍モル量であり、特に好ましくは０．１倍モル量である。
　本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
　前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（９）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（９）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１５０℃であり、更に好ましくは１００℃であり、特に好ましくは７０℃である。下限としては好ましくは－５０℃であり、更に好ましくは－２０℃であり、特に好ましくは０℃である。
　本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは４８時間であり、更に好ましくは２４時間であり、特に好ましくは１２時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
　本工程の化合物（９）、溶媒、還元剤の混合順序について特に制限はない。
　反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加えるか、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、若しくは塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて加水分解した後、必要に応じて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
工程４
　本工程では、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とｎ－ブチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で表される（Ｒ）－Ｎ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造する。言うまでもなく、本工程４によれば、（Ｓ）体のＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造できるが、本工程４における（Ｒ）体の光学選択性は比較的高く、得られる式（５）化合物或いは該式（５）化合物を誘導することによって得られる式（１）化合物の光学純度は、例えば、４０％ｅｅ以上、好ましくは６０％ｅｅ以上、さらに好ましくは７０％ｅｅ以上である。
　ここで、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表す。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。Ａｒとしては、具体的には例えば、フェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－フルオロフェニル基、ｐ－メトキシフェニル基、ｐ－ニトロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、１－ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、又はｐ－クロロフェニル基である。
　ＲはＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。アルキル基としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、更に好ましくはエチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
　前記化合物（６）は特許文献１に記載の方法を参考に製造することができる。具体的には例えば、エタノール中、２－アミノブタン酸と塩化チオニルを反応させることにより２－アミノブタン酸エチル塩酸塩を製造し、続いて無水硫酸ナトリウムの存在下、ベンズアルデヒドとトリエチルアミンを反応させることにより製造することができる。
　前記ｎ－ブチルハライドとして好ましくは、ｎ－ブチルクロリド、ｎ－ブチルブロミド、ｎ－ブチルヨージドであり、更に好ましくはｎ－ブチルヨージドである。
　前記ｎ－ブチルハライドの使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（６）に対して、好ましくは１０倍モル量であり、更に好ましくは５倍モル量であり、特に好ましくは２倍モル量である。下限としては化合物（６）に対して、好ましくは０．５倍モル量であり、更に好ましくは０．８倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。
　前記光学活性な相間移動触媒、前記塩基、溶媒、反応温度、反応時間、試剤の混合順序、反応後の処理などについては、工程１と同様である。
工程５
　本工程では、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とクロチルハライドを反応させることにより、下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で表される（Ｒ）－Ｎ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸エステル誘導体を製造する。本工程５の光学選択性は比較的高く、得られる式（７）化合物或いは該式（７）化合物を誘導することによって得られる式（１）化合物の光学純度は、例えば、４０％ｅｅ以上、好ましくは５０％ｅｅ以上、さらに好ましくは７０％ｅｅ以上である。
　前記クロチルハライドとして好ましくは、クロチルクロリド、クロチルブロミド、クロチルヨージドであり、更に好ましくはクロチルブロミドである。
　なお、ｎ－ブチルハライドをクロチルハライドに変えた点以外は、工程４と同様にして、反応を行うことができる。
工程６
　本工程では、前記化合物（７）を、酸水溶液で処理して脱ベンジリデン化を行うことにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸エステル誘導体（化合物（８））を製造する。本工程は、工程２と同様にして行うことが可能であって、本工程の詳細な条件は、工程２と同様である。
工程７
　本工程では、前記化合物（８）のオレフィンを水素化することにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体（化合物（９））を製造する。
　前記オレフィンを水素化する方法としては、遷移金属触媒存在下に水素化する方法が挙げられる。
　前記遷移金属触媒としては、具体的には例えば、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、コバルト、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、もしくはその塩化物等が挙げられる。これらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いる方が好ましい。粉末担体としては、具体的に例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、又はゼオライト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属等である。具体的には例えば、白金－炭素、白金（ＩＩ）スルフィド－炭素、白金－アルミナ、白金－シリカーアルミナ、白金－シリカ、白金－炭酸バリウム、白金－硫酸バリウム、白金－炭酸カルシウム、白金－酸化チタン、白金－酸化ジルコニウム、白金－ゼオライト、白金－アスベスト、白金ロジウム合金－炭素、白金パラジウム合金－炭素、ロジウム－炭素、ロジウム－アルミナ、ロジウム－シリカ、ロジウム－炭酸カルシウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）－炭素、パラジウム（ＩＩ）スルフィド－炭素、パラジウム－アルミナ、パラジウム－シリカーアルミナ、パラジウム－シリカ、パラジウム－炭酸バリウム、パラジウム－硫酸バリウム、パラジウム－炭酸カルシウム、パラジウム－酸化チタン、パラジウム－酸化ジルコニウム、パラジウム－ゼオライト、パラジウム－アスベスト、ルテニウム－炭素、ルテニウム－アルミナ、ルテニウム－シリカ、ルテニウム－炭酸カルシウム、イリジウム－炭素、イリジウム－アルミナ、イリジウム－シリカ、イリジウム－炭酸カルシウム、ラネーニッケル等が挙げられる。
　これら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　遷移金属触媒として好ましくは、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）－炭素、ロジウム－炭素、白金－炭素、ルテニウム－炭素、又はラネーニッケルであり、更に好ましくはパラジウム－炭素、又はラネーニッケルである。
　前記遷移金属触媒の使用量は、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（８）に対して、好ましくは１０倍重量であり、更に好ましくは５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。下限としては化合物（８）に対して、好ましくは０．０００１倍重量であり、更に好ましくは０．００１倍重量であり、特に好ましくは０．０１倍重量である。
　また、本反応における水素圧には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限として好ましくは１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．９ＭＰａであり、特に好ましくは０．５ＭＰａである。
　本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンであり、特に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールである。
　前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（８）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（８）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１００℃であり、更に好ましくは７０℃であり、特に好ましくは５０℃である。下限としては好ましくは－２０℃であり、更に好ましくは０℃であり、特に好ましくは２０℃である。
　本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは４８時間であり、更に好ましくは２４時間であり、特に好ましくは１２時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
　本工程の化合物（８）、遷移金属触媒、溶媒の混合順序について特に制限はないが、水素は最後に添加するとよい。
　反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。遷移金属触媒を濾別した後、濾過液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。
　このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
工程８
　本工程では、前記化合物（８）を還元することにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセノール（化合物（１０））を製造する。本工程は、工程３と同様にして行うことが可能であって、本工程の詳細な条件は、工程３で行った説明と同様である。
工程９
　本工程では、前記化合物（１０）のオレフィンを水素化することにより、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール（化合物（９））を製造する。本工程は、工程７と同様にして行うことが可能であって、本工程の詳細な条件は、工程７で行った説明と同じである。
工程１０
　前記式（１）で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールは、場合により、高い光学純度を求められる医薬品中間体として使用するには光学純度が十分高いとは言えない場合がある。本発明者らは鋭意検討の結果、好ましくは９５％ｅｅ以上（ここで％ｅｅはエナンチオマー過剰率を表す。）、更に好ましくは９８％ｅｅ以上、特に好ましくは９９％ｅｅ以上まで（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの光学純度を向上させる方法を見出した。
　即ち、本工程では、（Ｓ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを不純物として含む前記化合物（１）と下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、光学純度が向上した下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ａ－はカウンター陰イオンを表す。）で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体を製造する。なお式（２）：Ｈ+Ａ-は、少なくとも１つのプロトンを放出し得る酸、すなわち１価以上の酸を表しており、２個以上のプロトンを放出し得る２価以上の酸、例えば、２Ｈ+・Ａ'2-、３Ｈ+・Ａ''3-と表記出来るような化合物を含む意味である。また式（３）も、少なくとも１つの式（１）化合物が酸と塩を形成することを意味しており、２つ以上の式（１）化合物が２価以上の酸（例えば、前記２Ｈ+・Ａ'2-、３Ｈ+・Ａ''3-など）と塩を形成することも意味する。
　前記光学活性な酸としては、カルボン酸基及びスルホン酸基から選ばれる酸基を１つ以上有する光学活性な有機化合物が挙げられ、例えば、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ－リンゴ酸、（Ｒ）－マンデル酸、（Ｓ）－マンデル酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、ジ－（ｐ－トルオイル）－Ｌ－酒石酸、ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸、ジ－（ｐ－トルオイル）－Ｄ－酒石酸、（Ｓ，Ｓ）－タルトラニル酸、（Ｓ，Ｓ）－４’－クロロタルトラニル酸、（Ｒ，Ｒ）－タルトラニル酸、（Ｒ，Ｒ）－４’－クロロタルトラニル酸、ベンソイル－Ｌ－乳酸、ｐ－トルオイル－Ｌ－乳酸、ｐ－クロロベンゾイル－Ｌ－乳酸、ｐ－ニトロベンソイル－Ｌ－乳酸、３，５－ジクロロベンゾイル－Ｌ－乳酸、ベンソイル－Ｄ－乳酸、ｐ－トルオイル－Ｄ－乳酸、ｐ－クロロベンゾイル－Ｄ－乳酸、ｐ－ニトロベンソイル－Ｄ－乳酸、３，５－ジクロロベンゾイル－Ｄ－乳酸、Ｏ－フェニル－Ｌ－乳酸、Ｏ－フェニル－Ｄ－乳酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－アラニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－トシル－Ｌ－アラニン、Ｎ－トシル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－トシル－Ｄ－アラニン、（＋）－１０－カンファースルホン酸、（－）－１０－カンファースルホン酸、（＋）－カンファー酸、（－）－カンファー酸等が挙げられる。好ましくは、（Ｒ）－マンデル酸、又はジ－（ｐ－トルオイル）－Ｄ－酒石酸、又は（＋）－カンファー酸であり、更に好ましくは（Ｒ）－マンデル酸である。
　前記光学活性な酸の価数は、特に限定されるものではないが、本発明では、１価の酸及び２価の酸を使用することが望ましい。好ましい光学活性な酸には、芳香族環を有する酸が含まれる。
　前記光学活性な酸の使用量として、上限としては化合物（１）に対して、好ましくは５倍モル量であり、更に好ましくは３倍モル量であり、特に好ましくは１．５倍モル量である。下限としては化合物（１）に対して、好ましくは０．１倍モル量であり、更に好ましくは０．３倍モル量であり、特に好ましくは０．５倍モル量である。
　また光学活性な酸は、その酸性プロトン量が、化合物（１）に対して、好ましくは５倍モル以下、更に好ましくは３倍モル以下、特に好ましくは１．５倍モル以下になる量であってもよい。また酸性プロトン量が、好ましくは０．２倍モル以上、更に好ましくは０．６倍モル量以上、特に好ましくは１．０倍モル量以上となる量であってもよい。
　本工程の固体の析出に用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、又はトルエンであり、特に好ましくはアセトニトリル、又は酢酸エチルである。
　前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（１）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（１）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　本工程の固体を析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
　（ａ）～（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。また、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
　上記固体を析出させる方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。
　（ａ）～（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されないが、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、化合物（３）が溶解する温度未満で、目標とする析出量と固体の品質に応じて設定すればよい。
　（ａ）～（ｅ）の固体を析出させる方法により析出した化合物（３）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体の光学純度（％ｅｅ）が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
　固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
　また、充分に光学純度（％ｅｅ）が向上しなかった場合は再度、前記（ａ）～（ｅ）のいずれかの固体を析出させる方法に付すか、又は化合物（３）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）～（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
　前記方法によって取得した化合物（３）は、必要に応じて解塩することにより、光学純度（％ｅｅ）の向上した化合物（１）として取得することができる。前記解塩する方法としては例えば、化合物（３）に、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等のアルカリ水溶液を添加することにより化合物（１）を遊離させ、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去することにより行うとよい。
　なお、本工程で得られる化合物（３）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。なお、本発明の固体とは、結晶、アモルファス、又はそれらの混合物を表し、その混合比は任意である。
また、回収率と光学純度の向上のしやすさの観点から化合物（３）として好ましくは、下記式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩である。
　言うまでもないが、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを不純物として含む（Ｓ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールと光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、光学純度の向上した（Ｓ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを取得することも可能である。この場合、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの光学純度を向上させる場合とは逆の立体化学の光学活性な酸を用いればよく、これについても本発明の範囲に含まれる。すなわち、前記工程１～工程１０の説明において、「Ｒ」を「Ｓ」と読み替えかつ「Ｓ］を「Ｒ」と読み替えた発明も本発明に含まれる。
　なお本願は、２０１１年１０月１８日に出願された日本国特許出願第２０１１－２２９０４７号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１１年１０月１８日に出願された日本国特許出願第２０１１－２２９０４７号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
　[光学純度分析法（イソクラテックＨＰＬＣ法）]
取得した（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール（１５ｍｇ）に炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）、水（０．５ｍＬ）、酢酸エチル（０．２ｍＬ）、クロロ蟻酸ベンジル（２０ｍｇ）を添加し、数分間撹拌させた。酢酸エチル層を分離して薄層クロマトグラフで精製後、ＨＰＬＣで分析した。
（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム　　　　：ダイセルキラルセルＯＤ－Ｈ　４．６×２５０ｍｍ
移動相　　　　：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５
カラム温度　　：３５℃
流速　　　　　：１．０ｍＬ／分
検出波長　　　：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間　　　：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－エチルヘキサノール＝２４．９分、（Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－エチルヘキサノール＝３１．４分
　（実施例１）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩の製造法
　（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール（８９％ｅｅ）２８．７ｇ（０．１９８ｍｏｌ）に酢酸エチル（２７６ｇ）、（Ｒ）－マンデル酸３３．４ｇ（０．２２０ｍｏｌ)を添加し、４０℃で保持した。種晶を添加し１時間撹拌後、１時間かけて２５℃まで冷却した。３０分熟成させた後に、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（１３０ｍＬ）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより表題化合物（４１．３g、９７％ｅｅ、Ｒ体の回収率７８％)を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）１．３７－１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．１７－１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例２）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩の製造法
　（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩（９７％ｅｅ）４０．１ｇ（０．１３５ｍｏｌ）に酢酸エチル（５２６ｇ）を添加後、５０℃まで昇温し、１時間撹拌した。２時間で室温まで冷却し、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（１２７ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物（３７．０ｇ、９９％ｅｅ、Ｒ体の回収率９３％）を得た。
　（実施例３）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩の製造法
　（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩（９７％ｅｅ）３７．９ｇに酢酸エチル（３０１ｇ）、アセトニトリル（３８．０ｇ）を添加し、内温５５℃まで昇温すると均一溶液となった。４８℃まで冷却した時点で固体の析出が観測され、その後２時間かけて２８℃まで冷却し、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物（３８．９ｇ、９９％ｅｅ、Ｒ体の回収率９３％)を得た。
　（実施例４）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（１Ｒ、３Ｓ）－（＋）－カンファー酸塩の製造法
　（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール（８９％ｅｅ）０．５０８ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（５ｍL）、アセトニトリル（５ｍＬ）、（１Ｒ、３Ｓ）－（＋）－カンファー酸０．７０５ｇ（３．５２ｍｍｏｌ)を添加し、５０℃で１時間保持した。２５℃まで冷却し、１時間熟成させた後に、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより表題化合物（０．５４９g、９７％ｅｅ、Ｒ体の回収率６７％)を得た。ＮＭＲから（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールと（１Ｒ、３Ｓ）－（＋）－カンファー酸は２：１（モル比）で塩を形成していることを確認した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５３－２．５７（ｍ、０．５Ｈ）、２．１９－２．２４（ｍ、０．５Ｈ）、１．９４－２．０１（ｍ、０．５Ｈ）、１．６４－１．７２（ｍ、０．５Ｈ）、１．１４－１．３７（ｍ、８．５Ｈ）、１．０９（ｓ、１．５Ｈ）、１．０３（ｓ、１．５Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、１．５Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例５）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／ジ－（ｐ－トルオイル）－Ｄ－酒石酸塩の製造法
　（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール（８９％ｅｅ）０．４６０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（１０ｍL）、ジ－（ｐ－トルオイル）－Ｄ－酒石酸０．６１１ｇ（１．５８ｍｍｏｌ)を添加し、５０℃で１時間保持した。２５℃まで冷却し、１時間熟成させた後に、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより表題化合物（０．９０５g、９６％ｅｅ、Ｒ体の回収率８５％)を得た。ＮＭＲから（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールとジ－（ｐ－トルオイル）－Ｄ－酒石酸は２：１（モル比）で塩を形成していることを確認した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３４－１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．１４－１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例６）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エチルの製造法
　Ｎ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エチル０．４３８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルヨージド０．５５２ｇ（３．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド１８．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）の混合物に２５℃で水酸化セシウム０．６００ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、水（０．０７２ｇ）を加えた。反応液を２５℃で２０時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加えた。トルエン（５ｍＬ）で抽出し、有機層に水（２ｍＬ）を加えた。濃塩酸でｐＨを０．５とした後、２５℃で１８時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄した。水層に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１２．５とし、酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（６９．１ｍｇ、収率１８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると８５．２％ｅｅであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．２０（ｑ、Ｊ＝３．６、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．４８－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２６－１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７－１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例７）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法
　水素化アルミニウムリチウム１．９０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）からなる溶液中に、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エチル９．３５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を２５℃、３０分で滴下した。２５℃、３０分撹拌後、６０℃に加温して３時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１．５ｇ）をゆっくり加え、続いて３０重量％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｇ）、水（１．５ｇ）を加えた。２５℃、３０分撹拌後、析出物をセライトで濾別し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧乾燥し、残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和食塩水（３ｍＬ）を加えて撹拌し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（６．０５ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．３０（ｓ、２Ｈ）、１．２３－１．４８（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例８）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸イソプロピルの製造法
　Ｎ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸イソプロピル０．２６３ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．１８８ｇ（１．４０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１－６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３４０ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１９時間撹拌した。反応液にトルエン（１ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、１時間撹拌後、分液した。水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２．８とした。酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１２６ｇ、収率６３％、トランス体／シス体＝８１／１９）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．５２－５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．２７－５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．００－５．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．８Ｈｚ、０．１９Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．８Ｈｚ、０．８１Ｈ）、１．５０－１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例９）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸イソプロピルの製造法
　実施例８で得た（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸イソプロピル０．１２０ｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、１０重量％パラジウム炭素１２．０ｍｇ（５０重量％含水）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃、１．５時間撹拌した。パラジウム炭素を減圧濾別し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗いこんだ。濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１１２ｇ、収率９３％）を得た。実施例１０に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると６８．５％ｅｅであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．０３（ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２６－１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例１０）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールの製造法
　水素化アルミニウムリチウム６９．９ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸イソプロピル０．２４７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１日間撹拌した。反応液に水（０．１ｍＬ）、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、固体を濾別し、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（０．１５２ｇ、収率８５％）を得た。
　（実施例１１）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　Ｎ－（ｐ－クロロベンジリデン）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２０３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１－６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１５時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．５とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０９ｇ、収率５１％、トランス体／シス体＝８０／２０）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．６６－５．６３（ｍ、０．２Ｈ）、５．５９－５．５２（ｍ、０．８Ｈ）、５．３５－５．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．３０（ｍ、０．２Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．８Ｈｚ、０．８Ｈ）、１．８４－１．７２（ｍ、1Ｈ）、１．６７－１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例１２）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　実施例１１で得た（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．１０９ｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）、１０重量％パラジウム炭素１０．９ｍｇ（５０重量％含水）、酢酸エチル（２．５ｍＬ）からなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃、３日間撹拌した。パラジウム炭素を減圧濾別し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗いこんだ。濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０８ｇ、収率９８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると８６．３％ｅｅであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２６－１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．０５－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
　（実施例１３）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　Ｎ－（ｐ－クロロベンジリデン）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２０３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド（関東化学社製、製品番号１１３４８－６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１５時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．５とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０９ｇ、収率５１％、トランス体／シス体＝８０／２０）を得た。
　（実施例１４）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　実施例１３で得た（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると７９．０％ｅｅであった。
　（実施例１５）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　Ｎ－（ｐ－クロロベンジリデン）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２０８ｇ（１．３１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１－６８）３．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、水４２．４ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３２ｇ（５．０３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃、１８時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．９とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０１ｇ、収率４７％、トランス体／シス体＝８２／１８）を得た。
　（実施例１６）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　実施例１５で得た（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると９３．４％ｅｅであった。
　（実施例１７）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　Ｎ－（ｐ－クロロベンジリデン）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２１０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１－６８）３．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．１３２ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１８時間、２５℃で７時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．９とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１２３ｇ、収率５８％）を得た。
　（実施例１８）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　実施例１７で得た（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると９３．７％ｅｅであった。
　（実施例１９）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　Ｎ－（ｐ－クロロベンジリデン）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２８４ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルヨージド０．２７８ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１－６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、５時間撹拌した。反応液にトルエン（１ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、１時間撹拌後、分液した。水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２．８とした。酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（３９．８ｍｇ、収率１８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると７８．６％ｅｅであった。
　（実施例２０）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　Ｎ－（ｐ－クロロベンジリデン）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２８５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．１８８ｇ（１．２８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１－６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３２７ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１７．５時間撹拌した。反応液にトルエン（１ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、１時間撹拌後、分液した。水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２．８とした。酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（１６７．７ｍｇ、収率７７％、トランス体／シス体＝８０／２０）を得た。
　（実施例２１）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　実施例２０で得た（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後に、光学純度を測定すると８５．９％ｅｅであった。
　（実施例２２）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エチルの製造法
　Ｎ－ベンジリデン－２－アミノヘキサン酸エチル０．２７７ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、エチルヨージド０．２３１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、（１５ｂＲ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｒ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３０－６８）３．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）の混合物に２５℃で８５重量％水酸化カリウム０．３３８ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で４８時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加えた。トルエン（５ｍＬ）で抽出し、有機層に水（２ｍＬ）を加えた。濃塩酸でｐＨを０．５とした後、２５℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄した。水層に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１２．５とし、酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（３６．８ｍｇ、収率１８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると３８．７％ｅｅであった。
　（実施例２３）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）－ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１－６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の代わりにＮ－アントラセニルシンコニウムクロリド５２．１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例２０と同様に実施した。その結果、表題化合物１３４ｍｇ（収率６１％）を得た。
　（実施例２４）（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造法
　実施例２３で得た（Ｒ）－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸ｔｅｒｔ－ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールに誘導した後に、光学純度を測定すると５８．３％ｅｅであった。

Claims (9)

  1. （Ｓ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノールを不純物として含む下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で表される（Ｒ）－アミノ－２－エチルヘキサノールと下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ａ－はカウンター陰イオンを表す。）で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    (式中、Ａ－は前記に同じである。)
    で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体の製造法。
  2. 前記光学活性な酸が（Ｒ）－マンデル酸、ジ－（ｐ－トルオイル）－Ｄ－酒石酸、又は（＋）－カンファー酸である、請求項１に記載の製造法。
  3. 光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノヘキサン酸エステル誘導体とエチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ａｒ、Ｒは前記に同じである。）で表される（Ｒ）－Ｎ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことによって前記化合物（１）を製造することを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造法。
  4. 光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とｎ－ブチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ａｒ、Ｒは前記に同じである。）で表される（Ｒ）または（Ｓ）－Ｎ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことによって前記化合物（１）を製造することを特徴とする請求項１又は２に記載の製造法。
  5. 光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とクロチルハライドを反応させることにより、下記式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ａｒ、Ｒは前記に同じである。）で表される（Ｒ）－Ｎ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化とオレフィンの水素化と還元を行うことによって前記化合物（１）を製造することを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造法。
  6. 前記Ａｒがフェニル基、又はｐ－クロロフェニル基であり、Ｒがエチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である、請求項３～５のいずれかに記載の製造法。
  7. 前記光学活性な相間移動触媒が、（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）－β－ナフチル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－β－ナフチル－ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ－アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ－アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ－（１－ナフチル）シンコニジニウムクロリドである、請求項３～６のいずれかに記載の製造法。
  8. 下記式（１１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で表される（Ｒ）－２－アミノ－２－エチルヘキサノール／（Ｒ）－マンデル酸塩。
  9. 下記（Ａ）～（Ｃ）のいずれかの方法によって得られ、かつ光学異性体を不純物として含む下記式（１２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノールと下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ａ－はカウンター陰イオンを表す。）で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする、下記式（１３）：

    (式中、Ａ－は前記に同じである。)
    で表される光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノール塩の固体の製造法。
    （Ａ）光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノヘキサン酸エステル誘導体とエチルハライドを反応させることにより、下記式（１４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、Ａｒ、Ｒ、＊は前記に同じである。）で表される光学活性なＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことによって前記式（１２）光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノールを製造する；
    （Ｂ）光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とｎ－ブチルハライドを反応させることにより、下記式（１４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、Ａｒ、Ｒ、＊は前記に同じである。）で表される光学活性なＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことによって前記式（１２）光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノールを製造する；
    （Ｃ）光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１～Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ－ベンジリデン－２－アミノブタン酸エステル誘導体とクロチルハライドを反応させることにより、下記式（１５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    （式中、Ａｒ、Ｒ、＊は前記に同じである。）で表される光学活性なＮ－ベンジリデン－２－アミノ－２－エチル－４－ヘキセン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化とオレフィンの水素化と還元を行うことによって前記式（１２）光学活性な２－アミノ－２－エチルヘキサノールを製造する。
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