JPH10504035A

JPH10504035A - 血脂減少化合物１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド

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Publication number: JPH10504035A
Application number: JP8507116A
Authority: JP
Inventors: エドワードブリーアディー，ローレンス
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1994-08-10
Filing date: 1995-08-09
Publication date: 1998-04-14
Anticipated expiration: 2015-08-09
Also published as: IL114877A0; EP0775126A1; HUT77129A; CZ37397A3; AU696073B2; SK17797A3; OA10597A; NO970585L; EE9700028A; AU4426096A; CA2197099A1; HK1003936A1; BR9508586A; JP2935756B2; ATE226946T1; BG101209A; ZA956647B; IS4418A; BG62048B1; KR100354288B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な式（Ｉ）の血脂減少化合物、それらの製造法およびそれらの製造のための新規中間体、それらを含有する医薬組成物、および医学、特に高脂血症、例えば、アテローム性動脈硬化症の予防および治療における、それらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】血脂減少化合物１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド本発明は、新規な血脂減少（hypolipidemic）化合物、それらの製造の方法および新規な中間体、それらを含有する医薬組成物、および医学、特に高脂血症、例えば、アテローム性動脈硬化症の予防および治療における、それらの使用に関する。高脂血症は、しばしば、低密度のリポタンパク質（ＬＤＬ）のコレステロールおよび非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）のコレステロールの血漿濃度の増大に関連づけられる。腸からの胆汁酸の吸収を減少させることによって、このような濃度を減少させることができる。この達成できる１つの方法は、末端の回腸における胆汁酸活性吸収系を阻害することである。このような阻害は肝臓による胆汁酸へのコレステロールの変換を刺激し、そしてコレステロールに対する要求が増加することによって、血漿または血清からのＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールの除去速度は相応して増加する。ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールの血漿または血清濃度を減少し、その結果特に血脂減少剤として有用な複素環式化合物の新規なクラスが同定された。本発明の化合物は、血漿中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度を減少することによって、アテローム性動脈硬化症の病変の増強を遅延し、そして冠状心臓疾患の発生を減少する。後者は血漿または血清中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度の増加に関連する心臓の事象として定義される。この明細書の目的のために、高脂血症は、血漿または血清中の合計のコレステロール濃度（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ）が２４０ｍｇ／ｄＬ(６．２１ｍｍｏｌ／Ｌ)より大きい症状であると定義される(J.Amer.Med.Assn.256、20 、2849-2858(1986)) 。国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９３／１６０５５号には、下記式（Ｏ）の化合物および塩、溶媒和物、および生理学上機能的な誘導体が、血脂減少剤として有用であるとして、記載されている：式中、ｌは０〜４の整数であり、ｍは０〜５の整数であり、ｎは０〜２の整数であり、ＲおよびＲ’は、ハロゲン、ニトロ、フェニルアルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ”から独立して選択される原子または基であり、ここでｐは１〜４の整数であり、そしてＲ”は水素またはＣ_1- ₆ アルキルであり、ここで前記フェニルアルコキシ、アルコキシおよびアルキル基は１または２以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、Ｒ^aはＣ_1-6直鎖状、すなわち、非分枝鎖状のアルキル基であり、そしてＲ^bはＣ_1-6直鎖状、すなわち、非分枝鎖状のアルキル基である。国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９３／１６０５５号に特別に開示されている化合物よりインビボにおいてより大きい血脂減少活性を有する１群の化合物を、我々は発見した。したがって、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を提供する：式中、Ｒ¹は直鎖状Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³ は水素または基ＯＲ¹¹であり、ここでＲ¹¹は水素、置換されていてもよいＣ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニル基であり、Ｒ⁴はピリジルまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_p ＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹ ⁵ 、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_p ＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そしてＲ¹²、Ｒ¹³ 、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素および置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は結合して下記基を形成する：式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義した通りであり、そしてｍは１または２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ただしＲ³が水素であるとき、Ｒ⁷は水素ではないか、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なくとも２つは水素ではない。Ｒ⁴が置換フェニルであるとき、１〜５つ、好ましい１または２つの置換基が存在することができ、置換基は同一であるか、または異なっていてもよく、各々はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでＲ¹²〜Ｒ¹⁵、ｎおよびｐは上記において定義した通りである。他の面によれば、本発明は各記号が下記の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、および生理学上機能的な誘導体を提供する：Ｒ¹およびＲ²は直鎖状Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ³は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁴は非置換フェニルであり、Ｒ⁵は水素であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の双方は水素であり、そしてＲ⁷はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-6 アルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵、および−ＣＨ₂ＯＲ¹⁵から選択され、ここでＲ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ⁶およびＲ⁸は水素およびＲ⁷の定義において列挙した基から独立して選択されるか、またはＲ⁸は水素であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷は結合して基−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ− を形成し、ここでｍは１または２である。式（Ｉ）の化合物のうちで、Ｒ⁸が水素であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷の双方がＣ_1-6アルコキシであり、特に双方がメトキシである化合物は好ましい。式（Ｉ）の化合物の好ましい態様は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）または式（ＩＶａ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、および生理学上機能的な誘導体を包含する。式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上記において定義した通りであり、そしてＲ^7aはハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＨＮＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｎ、ｐおよびＲ¹²〜Ｒ¹⁵は上記において定義した通りである；ただし式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ⁵〜Ｒ⁸の少なくとも２つは水素ではない。Ｒ³〜Ｒ⁸またはＲ¹¹〜Ｒ¹⁴の１または２以上が置換Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＣ_1-6アルキル基を含んでなるとき、置換基は同一であるか、または異なっていてもよく、各々はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＯＲ¹⁶、ニトリル、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、ＳＯ₃Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸、Ｎ⁺Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸Ｒ¹ ⁹ から選択され、ここでＲ¹⁶〜Ｒ¹⁹は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素またはＣ_1-6アルキルから選択される。適当にはＲ¹はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、好ましくはＲ¹はエチルである。適当にはＲ²はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。好ましくはＲ²はｎ−ブチルである。好ましくはＲ⁵は水素である。適当にはＲ⁷およびＲ^7aは、ＯＲ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、ＯＣＯＲ¹⁵、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂ ）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そしてＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴ およびＲ¹⁵は水素および置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから独立して選択される。好ましくはＲ⁷およびＲ^7aはＯＲ¹⁵である。適当にはＲ⁹およびＲ¹⁰は水素、メチルまたはエチルである。好ましくはＲ⁹およびＲ¹⁰の双方は水素である。適当にはＲ⁴はピリジルまたは、好ましくは４−および／または３−位において、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシまたはＯ（ＣＨ₂）₃ＳＯ₃Ｈにより置換されていてもよいフェニルである。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸の適当には１または２つ、好ましくは１つは水素以外であり、適当には各々はフルオロにより置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシである。最も適当には、各々はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロである。好ましくは、Ｒ⁶はメトキシまたはブロモであり、そしてＲ⁵およびＲ⁸は水素である。適当には、Ｒ^7aはフルオロにより置換されていてもよいＣ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシである。最も適当には、Ｒ^7aはメトキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルであり、好ましくはＲ^7aはメトキシである。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ⁵〜Ｒ⁸の少なくとも１つ、好ましくは２つは水素である。好ましくはＲ⁶およびＲ⁷の少なくとも１つは水素ではない。Ｒ⁵ 〜Ｒ⁸が水素以外であるとき、それらは適当にはフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、最も適当にはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはクロロであり、好ましくはメトキシである。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ⁵〜Ｒ⁸の少なくとも２、３または４つは水素であり、他のものはフルオロにより置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、最も適当にはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはクロロであり、好ましくはメトキシである。式（ＩＶａ）の化合物において、Ｒ⁵〜Ｒ⁸の少なくとも１つ、好ましくは２つは水素である。好ましくはＲ⁶およびＲ⁷の少なくとも１つは水素ではない。Ｒ⁵ 〜Ｒ⁸が水素以外であるとき、それらは適当にはフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、最も適当にはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはクロロであり、好ましくはメトキシである。最も好ましくは、Ｒ¹はｎ−ブチルであり、Ｒ² はエチルであり、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が水素であり、Ｒ⁴はピリジルまたは置換されていてもよいフェニルであり、そしてＲ⁶およびＲ⁷はメトキシである。式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の群から選択される：（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１− ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール１，１− ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１− ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒド１，１−ジオキシド：（＋−）−トランス−２−（（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−イル）メトキシ）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒド１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸１，１−ジオキシド；（７Ｒ，９Ｒ）−７−ブチル−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ− ９−フェニル−１，３−ジオキソロ（４，５−Ｈ）（１，４）−ベンゾチアゼピン５，５−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−メタノールＳ，Ｓ−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ８−メトキシ−７−ニトロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１− ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−７−（メトキシメチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジイルジアセテート１，１ −ジオキシド；（８Ｒ，１０Ｒ）−８−ブチル−８−エチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−１，４−ジオキソロ（２，３−Ｈ）（１，４）−ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルボアルデヒド１，１− ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５ −フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４− ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール−１，１−ジオキシド；（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４ −オール１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−トリオール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イルアセテートＳ，Ｓ−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４− ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４− ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル水素サルフェート；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル２水素ホスフェート；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル水素サルフェート；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル２水素ホスフェート；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルアスパルテート；および３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルアスパルテート。薬学上許容される塩は、親化合物、すなわち、塩基性化合物に関して、より大きい溶解度を有するので、医学的用途に特に適する。このような塩は明らかなように薬学上許容されるアニオンまたはカチオンをもたなくてはならない。本発明の化合物の適当な薬学上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタホスホン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸、および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸から誘導される塩を包含する。塩化物塩は医学的目的に特に好ましい。適当な薬学上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩を包含する。薬学上許容されないアニオンを有する塩は、薬学上許容される塩の製造または精製のための有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロの用途において使用するために本発明の範囲内である。用語「生理学上機能的な誘導体」は、本明細書おいて使用するとき、哺乳動物、例えばヒトに投与したとき、このような化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供することができる、本発明の化合物の生理学上許容される誘導体、例えば、エステルを意味する。本発明の他の面は、本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグはインビボにおいて代謝して本発明による化合物を与えることができる。これらのプロドラッグは、それらの自体活性であるか、または活性でないことができる。本発明の化合物は、また、異なる多形の形態、例えば、非晶質および結晶質の多形の形態で存在することができる。本発明の化合物のすべての多形の形態は本発明の範囲内であり、本発明の他の面を構成する。用語「アルキル」は、本明細書おいて使用するとき、特記しない限り、１価の直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。同様に、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した１価の直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。用語「フェニルアルコキシ」は、それ自体酸素原子を介して親分子部分に結合した２価のＣ_1-6アルキレン基に結合した１価のフェニル基を意味する。式（Ｉ）の化合物は、炭素中心−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−および−ＣＨＲ⁴−がキラルである形態で存在する。本発明は、その範囲内に、実質的に遊離の、すなわち、他の１種または２種以上の光学的異性体の５％より少ないものと会合した、各可能な光学的異性体、および任意の比率の１種または２種以上の異性体の混合物（ラセミ体混合物を包含する）を包含する。この明細書の目的のために、前述の炭素中心の絶対キラル性は−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−、次いで−ＣＨＲ⁴−の順序で記載する。 −Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−および−ＣＨＲ⁴−における絶対立体化学を決定しなかった場合、本発明の化合物はＲ¹／Ｒ²およびＨ／Ｒ⁴置換基の相対位置により定義する。したがって、Ｒ¹およびＲ²置換基の嵩がより大きいもの、すなわち、より高い質量をもつ置換基、およびＲ⁴置換基の双方がチアゼピン環の同一側に位置する化合物は、本明細書において「シス」と呼び、そしてＲ¹およびＲ²置換基の嵩がより大きいものが前記環の反対側に位置する化合物は「トランス」と呼び、好ましい。本発明の「シス」および「トランス」化合物の各々は２つの鏡像異性体の形態で存在することができることは当業者にとって明らかであろう。このような２つの鏡像異性体の形態は、光が化合物の試料を通過するとき、偏光の平面の回転方向に従い個々に「（＋）−」または「（−）−」と表示する。個々の鏡像異性体が分割されなかった本発明のシスまたはトランス化合物は、本発明において、接頭語「（＋−）−」を使用して言及する。本発明のそれ以上の面によれば、また、下記のものが提供される：（ａ）胆汁酸吸収インヒビターが適用される臨床的症状、例えば、高脂血症、例えば、アテローム性動脈硬化症、の予防または治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体。（ｂ）式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体の１種と、１種または２種以上の他の薬理学上許活性な物質とを含んでなる医薬組成物。（ｃ）胆汁酸吸収インヒビターを必要とする臨床的症状、例えば、高脂血症、例えば、アテローム性動脈硬化症、の予防または治療のための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体の使用。（ｄ）胆汁酸吸収阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物、例えば、ヒト、の腸からの胆汁酸の吸収を阻害する方法。（ｅ）コレステロール減少に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物、例えば、ヒト、におけるＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールの血漿または血清濃度を減少する方法。（ｆ）コレステロールおよびコレステロールエステル減少に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物、例えば、ヒト、における血漿または血清中のコレステロールおよびコレステロールを減少する方法。（ｇ）胆汁酸分泌に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物、例えば、ヒト、における胆汁酸の糞便分泌を増加する方法。（ｈ）胆汁酸吸収阻に有効害な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを含んでなる、胆汁酸吸収インヒビターが適用される哺乳動物、例えば、ヒト、における臨床的症状、例えば、高脂血症、例えば、アテローム性動脈硬化症、を予防または治療する方法。（ｉ）冠状心臓疾患関係事象の減少に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物、例えば、ヒト、における冠状心臓疾患関係事象の発生を減少する方法。（ｊ）コレステロール減少に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、血漿または血清中のコレステロール濃度を減少する方法。（ｋ）式（Ｉ）の化合物（本明細書において定義する塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を包含する）を製造する方法。（ｌ）式（Ｉ）の化合物の製造における新規な化学的中間体。（ｍ）下記において開示する合成実施例１〜５３の化合物。下記において、「式（Ｉ）の化合物」に対するすべての言及は、前述の式（Ｉ）の化合物ならびに本明細書において定義するそれらの塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を意味する。所望の生物学的効果を達成するために要求される式（Ｉ）の化合物の量は、もちろん、多数の因子、例えば、選択した特定の化合物、化合物の意図する用途、投与の様式、およびレシピエントの臨床的症状に依存する。一般に、１日量は０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）／日／ｋｇ体重、例えば、３〜１０ｋｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与は、例えば、０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇであり、これは１０ｎｇ〜１００ｎｇ／ｋｇ／分の注入として好都合に投与することができる。この目的に適当な注入流体は、例えば、０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ／ｍｌを含有することができる。単位投与量は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの活性化合物を含有することができる。したがって、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含有し、そして経口的に投与可能な単位投与処方物、例えば、錠剤またはカプセル剤は、例えば、１．０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有することができる。薬学上許容される塩の場合において、上記において示した重量は塩から誘導されるベンゾチアゼピンのイオンの重量を意味する。前述の症状の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合物は化合物それ自体として使用することができるが、好ましくは許容される担体とともに医薬組成物の形態で提供される。担体は、もちろん、医薬組成物の他の成分と適合性であるという意味において許容されなくてはならなず、受容体に対して有害であってはならない。担体は、固体または液体、または双方であることができ、そして好ましくは化合物と単位投与組成物、例えば、錠剤として処方され、これは０．０５〜９５ｗ％の活性化合物を含有することができる。他の薬理学的に活性な物質（式（Ｉ）の他の化合物を包含する）は、また、存在することができる。本発明の医薬組成物は、化合物を投与することから本質的に成る薬学のよく知られている技術により調製することができる。本発明による医薬組成物は、経口、経直腸、局所、経頬（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適当なものを包含するが、いずれの所定の場合においても最も適当なルートは、治療すべき症状の特質および重篤度、および使用する式（Ｉ）の特定の化合物の特質に依存するであろう。腸溶性コーティングの処方物および腸溶性コーティングの徐放性処方物は、また、本発明の範囲内に入る。適当な腸溶性コーティング、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオンポリマーを包含する。経口投与に適当な医薬組成物は、個々の単位、例えば、下記の形態で提供することができる：カプセル剤、カシェ剤、または錠剤、各々は前もって決定した量の式（Ｉ）の化合物を含有する；粉剤または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；または水中油乳濁液または油中水乳濁液。示すように、このような組成物は薬学の任意の適当な方法により調製することができ、このような方法は活性化合物と担体（これは１種または２種以上の補助成分を構成することができる）とを組み合わせる工程を含む。一般に、組成物は活性化合物を液状または微細な固体状担体、または双方と均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を造形することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて１種または２種以上の補助成分とともに、化合物の粉剤または粒体を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械において、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または表面活性剤／分散剤と混合した、自由流動性の形態、例えば、粉末または粒体の化合物を圧縮することによって製造することができる。成形された錠剤は、適当な機械において、不活性液状希釈剤で加湿した粉末状化合物を成形することによって製造できる。経頬（舌下）投与に適当な医薬組成物は、香味剤添加基剤、通常スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントの中に式（Ｉ）の化合物を含んでなるロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴムの中に前記化合物を含んでなるトローチを包含する。非経口投与に適当な医薬組成物は、好都合には、好ましくは意図する受容体の血液と等張である、式（Ｉ）の化合物の無菌の水性調製物を含んでなる。これらの調製物は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与は、また、皮下、筋肉内、または皮内の注射により実施することができる。このような調製物は、好都合には、化合物を水と混合し、生ずる溶液を無菌とし、血液と等張とすることによって調製することができる。本発明による注射可能な組成物は、一般に、０．１〜５％ｗ／ｗの活性化合物を含有するであろう。経直腸投与に適当な医薬組成物は、好ましくは単位投与の坐剤として提供される。これらは式（Ｉ）の化合物を１種または２種以上の慣用の固体状担体、例えば、カカオバターと混合し、次いで生ずる混合物を造形することによって調製することができる。皮膚への局所適用に適当な医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、パスタ、ゲル、エーロゾル、またはオイルの形態を取る。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２またはそれ以上の組み合わせを包含する。活性化合物は、一般に、医薬組成物の０．１〜１５％ｗ／ｗ、例えば、０．５〜２％ｗ／ｗの濃度で存在する。経皮投与は、また、可能である。経皮投与に適当な医薬組成物は、延長した時間の間、受容体の表皮と緊密に接触したまにあるように適合した個々のパッチとして提供することができる。このようなパッチは、適当には、必要に応じて緩衝化した、水溶液で、接着剤の中に溶解および／または分散した、またはポリマーの中に分散した、活性化合物を含有する。活性化合物の適当な濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの特定の可能性として、活性化合物はパッチから、例えば、Pharmaceutical Research 、3(6)、318(1986)に記載されているように、電気輸送法またはイオン導入法により送出されることができる。本発明の化合物は、当業者に知られている慣用方法によるか、またはこの分野において記載されている方法に類似する方法において製造することができる。例えば、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）の対応する化合物の酸化により製造することができる：式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上記において定義した通りであり、そしてｌは０または１である。この酸化は、適当には、トリフルオロ酢酸の存在下に極端でない温度、例えば、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃においてペルオキシド、例えば、過酸化水素との反応により実施することができる。ｌが１である式（Ｖ）の化合物は、ｌが０である対応する化合物から、前述したようにペルオキシドを使用する部分的酸化により製造することができる。式（Ｖ）の化合物は、下記式（ＶＩ）の化合物のイミン結合を還元することによって製造することができる：式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上記において定義した通りである。前記還元は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦのようなエーテル中で、例えば、ボランのようなホウ素化合物を使用するか、または極端でない温度、例えば、−２０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃において、例えば、１０％Ｐｄ／Ｃのようなパラジウム触媒を使用する接触水素化により実施することができる。上記において定義した式（ＶＩ）の化合物、ならびに実質的に遊離の、すなわち、他の１種または２種以上の光学的異性体の５％より少ないものと会合した、各可能な光学的異性体、および任意の比率の１種または２種以上の異性体の混合物（ラセミ体混合物を包含する）は新規であると考えられ、本発明の他の面を構成する。式（ＶＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩ）の化合物を環化することによって製造することができる：式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は上記において定義した通りである。前記環化は、適当な乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブの存在下に、適当な溶媒、例えば、２，６−ルチジン中で酸、例えば、ＨＣｌの存在下に、例えば、共沸蒸留または還流させることによって実施することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）：（式中、Ｒ⁴〜Ｒ⁸は上記において定義した通りである）の化合物を、適当に置換したアジリジンと、典型的には極性溶媒、例えば、メタノール中で反応させることによって製造することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、また、下記式（ＩＸ）：（式中、Ｒ⁴〜Ｒ⁸は上記において定義した通りであり、そしてＬは適当な離脱基である）の化合物を、式ＨＳＣ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）ＮＨ₂（式中、Ｒ²、Ｒ²、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上記において定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式（ＩＸ）の化合物は、対応する酸を式Ｒ⁴Ｈ（式中、Ｒ⁴は上記において定義した通りである）の化合物と、典型的には、例えば、塩化アルミニウムを使用してフリーデル−クラフツ反応により、反応させることによって製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記式（Ｘ）（すなわち、Ｒ⁵〜Ｒ⁸は上記において定義した通りである）の化合物を、非求核性塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで生ずる塩をＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライドで処理し、生ずるＯ−アリールジアルキルチオカルバメートをＳ−アリールジアルキルチオカルバメートに熱分解し（高沸点溶媒、例えば、テトラデカン中で約２５５℃の温度において）、そして加水分解（例えば、強塩基、例えば、ＫＯＨで）することによって製造することができる。また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物をナトリウムハイドロサルファイド（ＮａＳＨ）と反応させることによって製造することができる。上記において定義した出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られているか、または化学的文献から得ることができる方法により製造することができ、例えば、アジリジンは対応する２−置換２−アミノエタノールから製造することができる。Ｒ⁵〜Ｒ⁸の１または２以上がハロである式（Ｖ）の化合物は、当業者に知られているか、または文献から容易に入手可能である方法により、Ｒ⁵〜Ｒ⁸が異なる官能基である式（Ｖ）の化合物に変換することができる。Ｒ³＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸を使用する酸化により製造することができる。他の光学的異性体を実質的に含まない式（Ｉ）の化合物は、キラル合成により、例えば、１種または２種以上の適当なキラル出発物質、例えば、アジリジンを使用することによって、または、例えば、キラルｈｐｌｃにより、キラル合成から得られる生成物の分割によるか、またはキラル酸を使用する分割により得ることができる。式（Ｉ）の化合物、または塩基性置換基を含んでなる式（Ｉ）の化合物の化合物を対応する酸付加塩に必要に応じて変換することは、適当な酸、例えば、前述の酸の１つの溶液との反応により実施することができる。酸性置換基を含んでなる式（Ｉ）の化合物を対応する塩基の塩に必要に応じて変換することは、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムの溶液との反応により実施することができる。生理学上機能的な誘導体、例えば、エステルへの任意の変換は、当業者に知られているか、または文献から得ることができる方法により実施することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ヒドロキシ基のアルキル化の分野において知られているか、または文献から入手可能な標準的方法により、式（Ｉ）の異なる化合物に変換することができる。本発明をよりよく理解するために、下記の実施例により、本発明を例示する。これらの実施例は本発明を限定しない。合成実施例１（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの製造（ａ）エチル２−アミノブチレート塩酸塩無水エタノール（３００ｍｌ）中の２−アミノ酪酸（１００ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のスラリーを窒素雰囲気下に０℃において撹拌し、塩化チオニル（１２０．８ｇ）を滴下した。反応混合物を０℃において一夜撹拌し、次いで徐々に室温に加温した。生ずる白色スラリーを還流下に３時間加熱し、１０分間放冷し、次いで手で撹拌しながら冷ジエチルエーテル（６００ｍｌ）中に注いだ。この懸濁液を濾過し、固体状生成物を乾燥すると、所望の生成物（１５０ｇ）が白色固体状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｂ）エチル２−ベンジリデンアミノブチレートジクロロメタン（１５００ｍｌ）中の工程（ａ）からの生成物（１４９．６ｇ）、硫酸マグネシウム（７４．３ｇ）、およびトリエチルアミン（２４６ｍｌ）の溶液を室温において窒素雰囲気下に撹拌し、ベンズアルデヒド（９４．９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。この混合物を室温において３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が黄色油状物として得られた（１７４ｇ）。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｃ）（＋−）−エチル２−ベンジリデンアミノ−２−エチルヘキサノエート水素化ナトリウム（３２．５ｇ、油中の６０％分散）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７００ｍｌ）を窒素雰囲気下に室温において撹拌し、ＤＭＦ中の工程（ｂ）からの生成物（１７８．１ｇ）の溶液を滴下した。室温において２時間撹拌した後、ＤＭＦ中のヨウ化ブチル（１４９．５ｇ）の溶液を滴下し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（５６０ｍｌ）、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）および塩化アンモニウム（１２０ｇ）の氷冷混合物中に注いだ。生ずる有機層を炭酸カリウムで乾燥し、次いで濃縮すると、所望の生成物が褐色油状物として得られた（２２０ｇ）。（ｄ）（＋−）−エチル２−アミノ−２−エチルヘキサノエート工程（ｃ）からの生成物（２３３．０ｇ）を石油エーテルと１０％ｗ／ｗ塩酸（４２１ｍｌ）との間に分配し、室温において２時間撹拌した。水性層を２回石油エーテルで抽出し、次いで氷−塩浴中において酢酸エチルで冷却した。水性層がｐＨ１０となるまで、水酸化ナトリウムのペレットを混合物に添加した。水性層を２回酢酸エチルで抽出し、一緒にした酢酸エチル層を炭酸カリウムで乾燥し、次いで濃縮し、真空蒸留すると、所望の生成物が無色油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｅ）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸水中のブタ肝臓エステラーゼ（０．１ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａ）の懸濁液を、工程（ｄ）からの生成物（１００ｇ）の水溶液に添加した。添加が完結したとき、１Ｎ水性ＮａＯＨを使用して混合物のｐＨを９．７に調節し、この値をそれ以上の１ＮＮａＯＨの添加により維持する。前もって決定した量の１Ｎ水性ＮａＯＨ（８５ｇ、１０時間かけて）を添加した後、この混合物をジエチルエーテルで洗浄して、未反応の（Ｓ）−エチル２−アミノ−２−エチル−ヘキサノエートを除去した。残りの水性相を真空蒸発させると、標題化合物とそのするとを含んでなる白色固体状物が得られた。（ｆ）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン−１−オール工程（ｅ）からの生成物（２０ｇ）をＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１．５モル当量）の１Ｍ溶液に添加し、この混合物を３時間還流し、次いで室温において１６時間撹拌した。この混合物を約０℃に冷却し、次いで水および１Ｎ水性ＮａＯＨで急冷した。生ずる固体状物を追加の水で破壊し、この懸濁液を５０℃に５分間加熱し、次いで室温に冷却した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、濾過した。ジエチルエーテル層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、所望の生成物が油状物として得られた（８２％の収率）。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｇ）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル水素サルフェート工程（ｆ）からの生成物（２０．０ｇ）をジクロロメタン（１７０ｍｌ）中に溶解し、クロロスルホン酸（２６．８ｇ）で処理する。反応混合物を室温において１７時間撹拌した。溶媒の主要部分を蒸留により除去し、生ずるスラリーをアセトンで希釈し、濾過し、乾燥すると、白色固体状物が得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｈ）２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジクロロメタン中の三塩化ホウ素（２１０ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１．０Ｍ溶液を、ベンゼン（３５０ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（３０．１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。次に、ベンゼン（１３０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェノール（３０．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物室温において２．５時間撹拌した。次いで５０％ＮａＯＨ（５５ｍｌ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮した。生ずる残留物を１ＮＮａＯＨで４０分間粉砕し、次いで濾過した。水性塩基性濾液を濃ＨＣｌで酸性化すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（２５．９ｇ）、ｍｐ１０４−１０５℃。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｉ）Ｏ−（２−ベンゾイル−４，５−ジメトキシフェニルＮ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートトリエチルアミン（１０６．３ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジエチルチオカルバモイル（８６．４ｇ）を工程（ｈ）からの生成物（１３０．４ｇ）、１リットルのジオキサンに添加した。反応混合物を還流において２２時間撹拌し、室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮し、１ＮＨＣｌ（６００ｍｌ）を添加し、次いでジエチルエーテル（５００ｍｌ）を添加した。この混合物を４５分間放置し、固体状物をジエチルエーテルでよく洗浄し、真空炉内で乾燥すると、標題生成物が黄色固体状物として得られた（１２０．５ｇ）、融点９４−９５℃。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｊ）Ｓ−（２−ベンゾイル−４，５−ジメトキシフェニル）Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバメートテトラデカン（２５０ｍｌ）中の工程（ｉ）からの生成物（６０．４ｇ）のスラリーを２５０℃の内部温度に加熱し、その温度に２５分間保持した。反応混合物を氷浴で冷却した。溶媒をデカンテーションし、残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉砕すると、標題生成物（４３．４ｇ）がベージュ色固体状物として得られた、融点１１４−１１６℃。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｋ）２−メルカプト−４，５−ジメトキシベンゾフェノン水酸化カリウムのペレット（５８．６ｇ）を、１リットルのメタノール／ＴＨＦ（１：１）中に溶解した工程（ｊ）からの生成物（８５．０ｇ）の溶液に添加した。３時間還流させた後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。生ずる残留物を１ＮＨＣｌで粉砕し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、２×２５０ｍｌの１ＮＨＣｌで洗浄し、次いで３×４００ｍｌの１ＮＮａＯＨで洗浄した。水性塩某性層を一緒にし、濃ＨＣｌで酸性化すると、標題生成物（５４．８ｇ）が黄金色固体状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｌ）（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−エチルヒドロキシルチオ）−４，５ −ジメトキシベンゾフェノン工程（ｇ）からの生成物（４８．８ｇ）を水（２５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液に、酢酸ブチル（３００ｍｌ）中の工程（ｋ）からの生成物（５４．２ｇ）を添加した。反応混合物を撹拌し、９３℃の内部温度に加熱し、水（２５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１８．９ｇ）を滴下した。添加が完結した後、反応混合物を９３℃においてさらに２５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、標題生成物（７８．５ｇ）がオレンジ褐色油状物として得られた。遊離塩基をエーテル性ＨＣｌで処理すると、塩酸塩が薄黄色固体状物として得られた、融点７５−７８℃。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｍ）（３Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン工程（ｌ）からの生成物（７８．０ｇ）を２，６−ルチジン（４００ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．７０ｇ）を添加し、ディーン−スタークトラップを使用して反応混合物を還流させた。反応混合物を２２時間還流させ、その間に溶媒を装置から除去し、次いで新鮮な溶媒と置換した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を５％ＮａＨＣＯ₃（３００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で処理した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮すると、暗赤色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用すると、所望の生成物（６４．１ｇ）が薄褐色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｎ）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピンＴＨＦ（２００ｍｌ）中のジボランの１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の工程（ｍ）からの生成物（６４．０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温において１７時間撹拌し、次いで６ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）を添加し、この溶液を真空濃縮してＴＨＦを除去した。水性残留物を５０％ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、油状物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を使用すると、標題生成物（２５．５ｇ）がベージュ色固体状物として得られた、融点６４−６６℃。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｏ）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドトリフルオロ酢酸（１２５ｍｌ）中の工程（ｎ）からの生成物（２５．５ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）中の３０％Ｈ₂Ｏ₂（１８．８ｇ）に添加した。反応混合物を室温において１７時間撹拌し、次いで水（８００ｍｌ）中に注ぎ、次いで混合物がｐＨ１０となるまで、５０％ＮａＯＨを添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで層状にし、１時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、固体状物が得られ、これをＥｔＯＨから再結晶化させると、標題生成物（１８．５ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１４８−１４９℃ 。分析：計算値：Ｃ６６．１６；Ｈ７．４８；Ｎ３．３５；Ｓ７．６８実測値：Ｃ６６．０１；Ｈ７．５６；Ｎ３．３１；Ｓ７．７４ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７４−０．８６（６Ｈ、ｍ）；１．０７−１．３９（４Ｈ、ｍ）；１．３９−２．２０（４Ｈ、ｍ）；３．３３（２Ｈ、ｑ）；３．４４（３Ｈ、ｓ）；３．８３（３Ｈ、ｓ）；５．９２（１Ｈ、ｄ）；６．１１（１Ｈ、ｓ）；７．３３−７．４８（６Ｈ、ｍ）。合成実施例２（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシドの製造水（５５０ｍｌ）中のオキソン（１４．７ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の合成実施例１（ｎ）からの生成物（１８．４ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温において１７時間撹拌し、次いで５０％ＮａＯＨで注意して塩基性とした。この不均質混合物をＥｔＯＡｃで層状にし、１時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、ピンク色固体状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５．３５）を使用すると、標題生成物（６．７ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１７４−１７５℃。分析：計算値：Ｃ６３．７２；Ｈ７．２１；Ｎ３．２３；Ｓ７．３９実測値：Ｃ６３．８１；Ｈ７．２２；Ｎ３．１９；Ｓ７．４７ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７７−０．９０（６Ｈ、ｍ）；１．１０−２．１７（８Ｈ、ｍ）；３．２７−３．４５（５Ｈ、ｍ）；３．８４（３Ｈ、ｓ）；６．１４（１Ｈ、ｓ）；６．３８（１Ｈ、ｓ）；７．３０−７．５３（５Ｈ、ｍ）；７．９７（１Ｈ、ｓ）。合成実施例３（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの製造（ａ）（＋−）−２−アミノ−２−エチルヘキサン−１−オール水素化リチウムアルミニウム（２２．２ｇ）を、窒素雰囲気下に無水ジエチルエーテル（４５０ｍｌ）に添加した。合成実施例１（ｄ）からの生成物（１２９．０ｇ）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、滴下した。反応混合物を１時間還流させ、次いで室温に冷却した。１Ｍ水酸化ナトリウム（２３ｍｌ）を滴下し、次いで脱イオン水を滴下した。生ずる懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の生成物が無色油状物として得られた（８７．９ｇ）。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｂ）（＋−）−２−ブチル−２−エチルアジリジンアセトニトリル（１５０ｍｌ）および工程（ａ）からの生成物（２０．０ｇ）を窒素雰囲気下に混合し、２〜３℃に冷却し、クロロスルホン酸（１６．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を温度を１０℃以下に保持しながら滴下した。冷却剤を除去し、スラリーを室温において８０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水（５０ｍｌ）と共蒸留した。５０％水性水酸化ナトリウム（５５．２ｇ）および水（５０ｍｌ）を添加し、この混合物を大気圧において蒸留した。有機層を蒸留物から集め、固体状水酸化カリウムで乾燥すると、所望の生成物（１２．８ｇ）が得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｃ）（＋−）−３−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン２，６−ルチジン（５０ｍｌ）中の合成実施例１（ｋ）からの生成物（１４．７ｇ）を、２，６−ルチジン（２００ｍｌ）中の工程（ｂ）からの生成物（６．５ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃ＨＣｌ（４．４ｍｌ）を添加し、次いでディーン−スタークトラップで１７時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、残留物を５％ＮａＨＣＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、油状物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用すると、所望の生成物（１２．０ｇ）が油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。ｄ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド合成実施例１（ｎ）〜（ｏ）の手順に従い工程（ｃ）からの生成物を使用して、標題化合物を製造して、白色固体状物が得られた、融点１４６−１４７℃。分析（０．５０Ｈ₂Ｏ）：計算値：Ｃ６４．５４；Ｈ７．３５；Ｎ３．２４；Ｓ７．４０実測値：Ｃ６４．７６；Ｈ７．５６；Ｎ３．２８；Ｓ７．５２ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７４−０．８６（６Ｈ、ｍ）；１．０７−１．３９（４Ｈ、ｍ）；１．４０−２．２０（４Ｈ、ｍ）；３．３３（２Ｈ、ｑ）；３．４４（３Ｈ、ｓ）；３．８３（３Ｈ、ｓ）；５．９２（１Ｈ、ｄ）；６．１１（１Ｈ、ｓ）；７．３０−７．４８（６Ｈ、ｍ）。合成実施例４（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシドの製造水（１００ｍｌ）中のオキソン（７．３ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の合成実施例３（ｄ）からの生成物（１．７ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温において１７時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃを添加した。１時間撹拌した後、有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、泡状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用すると、所望の生成物（１．２ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１７２−１７４℃。分析：計算値：Ｃ６３．７２；Ｈ７．２１；Ｎ３．２３；Ｓ７．３９実測値：Ｃ６３．７９；Ｈ７．２６；Ｎ３．１８；Ｓ７．４７ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７８−０．９０（６Ｈ、ｍ）；１．１４−２．１４（８Ｈ、ｍ）；３．２７−３．４１（５Ｈ、ｍ）；３．８４（３Ｈ、ｓ）；６．１３（１Ｈ、ｓ）；６．３７（１Ｈ、ｓ）；７．３４−７．５３（５Ｈ、ｍ）；７．９６（１Ｈ、ｓ）。合成実施例５（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの製造（ａ）Ｏ−（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート水素化ナトリウム（８．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、３００ｍｌのジメチルホルムアミド中の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（５０．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液にゆっくり添加した。次いでヒドロキシメチルホスホルアミド（４３．０ｇ）を滴下し、室温において２時間撹拌した。ジメチルチオカルバモイルクロライド（３７．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、５０℃において一夜撹拌した。反応混合物を脱イオン水（３００ｍｌ）中に注ぎ、石油エーテル／クロロホルム（１：４）混合物で抽出した。有機層を１０％水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、濃縮すると、標題生成物が黄色固体状物として得られた（４０．０ｇ）。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｂ）Ｓ−（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート工程（ａ）からの生成物（９７．４ｇ）をテトラデカン（５００ｍｌ）の中に懸濁させ、２５５℃の内部温度に３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用すると、標題生成物（６５．０ｇ）が黄褐色固体状物として得られた、融点９５−９７℃。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｃ）２−メルカプト−４−メトキシベンゾフェノン水酸化カリウムのペレット（２０．０ｇ）を、８００ｍｌのメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）中に溶解した工程（ｂ）からの生成物（２８．０ｇ）の溶液に添加した。４時間還流させた後、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンを添加し、この溶液を５％塩酸で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９９：１）を使用すると、標題生成物（１７．１ｇ）がオレンジ色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｄ）（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−エチルヒドロキシルチオ）−４−メトキシベンゾフェノン合成実施例１（ｌ）の手法に従い、工程（ｃ）からの生成物（４６．４ｇ）および合成実施例１（ｇ）からの生成物（４４．６ｇ）を使用して、化合物を製造した。有機層を濃縮すると、標題生成物（６６．５ｇ）が赤色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｅ）（３Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン合成実施例１（ｍ）の手順に従い、工程（ｄ）からの生成物（６６．５ｇ）を使用して、この化合物を製造した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用すると、標題化合物（５４．５ｇ）が黄色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｆ）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン合成実施例１（ｎ）の手順に従い、工程（ｅ）からの生成物（５４．４ｇ）を使用して、この化合物を製造した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用すると、標題生成物（２２．８ｇ）がオレンジ色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｇ）（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン氷酢酸（１５０ｍｌ）中に溶解した工程（ｆ）からの生成物（１０．４ｇ）の溶液に、臭素（１８．６ｇ）を添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。酢酸を真空除去し、さらに１００ｍｌを添加し、真空濃縮した。生ずる残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび１ＮＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、褐色油状物が得られ、次いでこれをエーテル性ＨＣｌで塩酸塩に変換した。この固体状物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで１ＮＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで処理すると、標題生成物（８．９ｇ）がオレンジ色油状物として得られた。１ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｈ）（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド合成実施例１（ｏ）の手順に従い、工程（ｇ）からの生成物（８．２ｇ）を使用して、この化合物を製造した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用すると、泡状物が得られ、これをエーテル中で粉砕すると、標題生成物（５．０ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１３２−１３４℃。分析：計算値：Ｃ５６．６５；Ｈ６．０５；Ｎ３．００；Ｂｒ１７．１３；Ｓ６．８７実測値：Ｃ５６．７１；Ｈ６．０１；Ｎ２．９４；Ｂｒ１７．０７；Ｓ６．９５ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．６４−０．８１（６Ｈ、ｍ）；０．９７−１．１９（４Ｈ、ｍ）；１．２２−１．５０（２Ｈ、ｍ）；１．６９−１．７８（１Ｈ、ｍ）；１．９８−２．０６（１Ｈ、ｍ）；２．６７（１Ｈ、ｄ）；３．３９（２Ｈ、ｑ）；３．９２（３Ｈ、ｓ）；５．８８（１Ｈ、ｄ）；６．６３（１Ｈ、ｓ）；７．２９−７．４３（５Ｈ、ｍ）；７．５５（１Ｈ、ｓ）。合成実施例６（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシドの製造ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中のメタ−クロロ過安息香酸（５７〜８６％、０．９０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の合成実施例５（ｈ）からの生成物（２．４ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いで５％ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、泡状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用すると、泡状物が得られ、これをエーテルで粉砕すると、標題生成物（１．３ｇ）が白色固体状物として得られた、融点２０２−２０４℃。分析：計算値：Ｃ５４．７７；Ｈ５．８５；Ｎ２．９０；Ｂｒ１６．５６；Ｓ６．６５実測値：Ｃ５４．９２；Ｈ５．９０；Ｎ２．８５；Ｂｒ１６．６５；Ｓ６．７５ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７５−０．８６（６Ｈ、ｍ）；１．０５−１．４１（５Ｈ、ｍ）；１．４３−１．６４（１Ｈ、ｍ）；１．６６−１．７９（１Ｈ、ｍ）；１．８３−２．４９（１Ｈ、ｍ）；３．４６（２Ｈ、ｓ）；３．９３（３Ｈ、ｓ）；６．３３（１Ｈ、ｓ）；６．６７（１Ｈ、ｓ）；７．３０−７．５０（６Ｈ、ｍ）；８．０７（１Ｈ、ｓ）。合成実施例７（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５ −フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシドの製造合成実施例１（ｏ）からの生成物（５．０ｇ）を氷酢酸（３６ｍｌ）および４８％ＨＢｒ（３６ｍｌ）中に溶解し、還流において２時間撹拌した。反応混合物を氷水混合物中に注ぎ、次いで５０％ＮａＯＨでｐＨ７に塩基性とした。反応混合物を濾過すると、固体状物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）を使用すると、標題生成物（１．６ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１１７−１１８℃。分析（０．３０Ｈ₂Ｏ）：計算値：Ｃ６３．８７；Ｈ７．０４；Ｎ３．５５；Ｓ８．１２実測値：Ｃ６３．８６；Ｈ７．０９；Ｎ３．５１；Ｓ８．１８¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７６（３Ｈ、ｔ）；０．８１（３Ｈ、ｔ）；１．０８−２．４１（８Ｈ、ｍ）；３．２４（２Ｈ、ｑ）；５．８３（１Ｈ、ｄ）；６．０３（１Ｈ、ｓ）；７．３１−７．４２（６Ｈ、ｍ）；９．６０（３Ｈ、ｂｓ）。合成実施例８（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール１，１−ジオキシドの製造合成実施例７からの反応混合物をクロマトグラフィーにかけると、混合物が得られ、これを一緒にし、再びクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてトルエンおよびトルエン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）を使用すると、標題生成物（０．２９ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１５５−１５６℃。分析：計算値：Ｃ６５．４８；Ｈ７．２４；Ｎ３．４７；Ｓ７．９５実測値：Ｃ６５．５８；Ｈ７．２８；Ｎ３．４３；Ｓ８．０３¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７６（３Ｈ、ｔ）；０．８１（３Ｈ、ｔ）；１．１８−２．０４（８Ｈ、ｍ）；３．２８（２Ｈ、ｑ）；３．８２（３Ｈ、ｓ）；５．８５（１Ｈ、ｄ）；６．０９（１Ｈ、ｓ）；７．３１−７．４５（６Ｈ、ｍ）；９．４３（１Ｈ、ｓ）。合成実施例９（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシドの製造合成実施例７からの反応混合物をクロマトグラフィーにかけると、合成実施例７および８の標題化合物が得られた。合成実施例８において使用したクロマトグラフィーの間に、また、１つの他の生成物が得られた。標題生成物（０．３５ｇ）を白色固体状物として単離した、融点１６５−１６６℃。分析：計算値：Ｃ６５．４８；Ｈ７．２４；Ｎ３．４７；Ｓ７．９５実測値：Ｃ６５．３２；Ｈ７．２８；Ｎ３．４９；Ｓ８．００¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７７（３Ｈ、ｔ）；０．８１（３Ｈ、ｔ）；１．１１−２．０８（８Ｈ、ｍ）；３．２９（２Ｈ、ｑ）；３．４４（３Ｈ、ｓ）；５．８６（１Ｈ、ｄ）；６．０６（１Ｈ、ｓ）；７．３２−７．４３（６Ｈ、ｍ）；９．７３（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１０（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの製造（ａ）Ｏ−（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート水素化ナトリウム（８．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、３００ｍｌのジメチルホルムアミド中の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（５０．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液にゆっくり添加した。次いでヒドロキシメチルホスホルアミド（４３．０ｇ）を滴下し、室温において２時間撹拌した。ジメチルチオカルバモイルクロライド（３７．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、５０℃において一夜撹拌した。反応混合物を脱イオン水（３００ｍｌ）中に注ぎ、石油エーテル／クロロホルム（１：４）混合物で抽出した。有機層を１０％水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、濃縮すると、標題生成物が黄色固体状物として得られた（４０．０ｇ）。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｂ）Ｓ−（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート工程（ａ）からの生成物（９７．４ｇ）をテトラデカン（５００ｍｌ）の中に懸濁させ、２５５℃の内部温度に３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用すると、標題生成物（６５．０ｇ）が黄褐色固体状物として得られた、融点９５−９７℃。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｃ）２−メルカプト−４−メトキシベンゾフェノン水酸化カリウムのペレット（２０．０ｇ）を、８００ｍｌのメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）中に溶解した工程（ｂ）からの生成物（２８．０ｇ）の溶液に添加した。４時間還流させた後、反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンを添加し、この溶液を５％塩酸で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９９：１）を使用すると、標題生成物（１７．１ｇ）がオレンジ色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｄ）エチル２−アミノブチレート塩酸塩無水エタノール（３００ｍｌ）中の２−アミノ酪酸（１００ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のスラリーを窒素雰囲気下に０℃において撹拌し、塩化チオニル（１２０．８ｇ）を滴下した。反応混合物を０℃において一夜撹拌し、次いで徐々に室温に加温した。生ずる白色スラリーを還流下に３時間加熱し、１０分間放冷し、次いで手で撹拌しながら冷ジエチルエーテル（６００ｍｌ）中に注いだ。この懸濁液を濾過し、固体状生成物を乾燥すると、所望の生成物（１５０ｇ）が白色固体状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｅ）エチル２−ベンジリデンアミノブチレートジクロロメタン（１５００ｍｌ）中の工程（ｄ）からの生成物（１４９．６ｇ）、硫酸マグネシウム（７４．３ｇ）、およびトリエチルアミン（２４６ｍｌ）の溶液を室温において窒素雰囲気下に撹拌し、ベンズアルデヒド（９４．９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。この混合物を室温において３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が黄色油状物として得られた（１７４ｇ）。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｆ）（＋−）−エチル２−ベンジリデンアミノ−２−エチルヘキサノエート水素化ナトリウム（３２．５ｇ、油中の６０％分散液）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７００ｍｌ）を窒素雰囲気下に室温において撹拌し、ＤＭＦ中の工程（ｅ）からの生成物（１７８．１ｇ）の溶液を滴下した。室温において２時間撹拌した後、ＤＭＦ中のヨウ化ブチル（１４９．５ｇ）の溶液を滴下し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（５６０ｍｌ）、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）および塩化アンモニウム（１２０ｇ）の氷冷混合物中に注いだ。生ずる有機層を炭酸カリウムで乾燥し、次いで濃縮すると、所望の生成物が褐色油状物として得られた（２２０ｇ）。（ｇ）（＋−）−エチル２−アミノ−２−エチルヘキサノエート工程（ｆ）からの生成物（２３３．０ｇ）を石油エーテルと１０％ｗ／ｗ塩酸（４２１ｍｌ）との間に分配し、室温において２時間撹拌した。水性層を２回石油エーテルで抽出し、次いで氷−塩浴中において酢酸エチルで冷却した。水性層がｐＨ１０となるまで、水酸化ナトリウムのペレットを混合物に添加した。水性層を２回酢酸エチルで抽出し、一緒にした酢酸エチル層を炭酸カリウムで乾燥し、次いで濃縮し、真空蒸留すると、所望の生成物が無色油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｈ）（＋−）−２−アミノ−２−エチルヘキサン−１−オール水素化リチウムアルミニウム（２２．２ｇ）を、窒素雰囲気下に無水ジエチルエーテル（４５０ｍｌ）に添加した。工程（ｇ）からの生成物（１２９．０ｇ）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、滴下した。反応混合物を１時間還流させ、次いで室温に冷却した。１Ｍ水酸化ナトリウム（２３ｍｌ）を滴下し、次いで脱イオン水を滴下した。生ずる懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の生成物が無色油状物として得られた（８７．９ｇ）。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｉ）（＋−）−２−ブチル−２−エチルアジリジンアセトニトリル（１５０ｍｌ）および工程（ｈ）からの生成物（２０．０ｇ）を窒素雰囲気下に混合し、２〜３℃に冷却し、クロロスルホン酸（１６．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を温度を１０℃以下に保持しながら滴下した。冷却剤を除去し、スラリーを室温において８０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水（５０ｍｌ）と共蒸留した。５０％水性水酸化ナトリウム（５５．２ｇ）および水（５０ｍｌ）を添加し、この混合物を大気圧において蒸留した。有機層を蒸留物から集め、固体状水酸化カリウムで乾燥すると、所望の生成物（１２．８ｇ）が得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｊ）（＋−）−３−ブチル−３−エチル−８−メトキシ−５−フェニル− ２，３−ジヒドロベンゾチアゼピン２，６−ルチジン（１００ｍｌ）中の工程（ｉ）からの生成物（５５．２ｇ）を、２，６−ルチジン（４００ｍｌ）中の工程（ｃ）からの生成物（１１８．５ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸（９．０ｇ）を添加し、次いでディーン−スタークトラップで１７時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、残留物を５％ＮａＨＣＯ₃とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、油状物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を使用すると、標題生成物（１２４．３ｇ）がオレンジ色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。（ｋ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピンＴＨＦ中のジボラン（４０ｍｌ）の１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の工程（ｊ）からの生成物（１２．３ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温において１７時間撹拌し、次いで６ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加し、この溶液を真空濃縮した。残留物を５０％ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、油状物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン、次いでトルエンを使用すると、所望の生成物（４．９ｇ）が黄色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。（ｌ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中の工程（ｋ）からの生成物（４．９ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中の３０％Ｈ₂Ｏ₂（１８．８ｇ）に添加した。反応混合物を室温において１７時間撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）中に注ぎ、次いで混合物がｐＨ１４となるまで、ＮａＯＨペレットを添加した。反応混合物を４５℃に３時間加温し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、油状物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用すると、標題生成物が白色固体状物として得られた、融点１２３−１２５℃。分析：計算値：Ｃ６８．１８；Ｈ７．５４；Ｎ３．６１；Ｓ８．２７実測値：Ｃ６８．１９；Ｈ７．４９；Ｎ３．５５；Ｓ８．３５ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７３−０．８５（６Ｈ、ｍ、ＣＨ₃ ）；１．０７−１．４７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；１．４８−２．２０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．４８−２．５３（１Ｈ、ｄ、ＮＨ）；３．５１（２Ｈ、ｑ、ＣＨ₂ＳＯ₂）；３．８４（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）；５．９０（１Ｈ、ｄ、ＣＨＰｈ）；６．５０（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）；７．０９−７．２０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；７．３２−７．４８（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。合成実施例１１（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシドの製造合成実施例７の手順に従い、合成実施例１０（ｌ）からの生成物（４．８ｇ）を使用して、この化合物を製造した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用すると、標題生成物（１．８ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１３０−１３２℃。分析：計算値：Ｃ６７．５３；Ｈ７．２８；Ｎ３．７５；Ｓ８．５８実測値：Ｃ６７．２６；Ｈ７．２１；Ｎ３．７６；Ｓ８．６５ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７０−０．８６（６Ｈ、ｍ）；０．９６−１．２３（４Ｈ、ｍ）；１．２５−１．４９（１Ｈ、ｍ）；１．６６−１．７５（１Ｈ、ｍ）；１．９８−２．０７（１Ｈ、ｍ）；２．４０（１Ｈ、ｄ）；３．３３（２Ｈ、ｑ）；５．８２（１Ｈ、ｄ）；６．３５（１Ｈ、ｄ）；６．７７−６．８０（１Ｈ、ｍ）；７．２４−７．３８（６Ｈ、ｍ）；１０．０（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１２（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール−１，１−ジオキシドの製造合成実施例１１からの生成物（１．０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．５５ｇ、５７〜８６％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を氷浴温度において５時間撹拌し、次いで５％ＮａＨＣＯ₃を添加して過剰の酸を中和した。有機層を分離し、乾燥し、真空濃縮した。生ずる残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用すると、標題生成物（０．６８ｇ）が薄黄色固体状物として得られた、融点２１３−２１４℃。分析：計算値：Ｃ６４．７６；Ｈ６．９９；Ｎ３．６０；Ｓ８．２３実測値：Ｃ６４．８６；Ｈ７．０３；Ｎ３．６３；Ｓ８．３１ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７７−０．８９（６Ｈ、ｍ）；１．０９−１．６４（６Ｈ、ｍ）；１．６８−２．０３（２Ｈ、ｍ）；３．３６（２Ｈ、ｑ）；６．３０（１Ｈ、ｓ）；６．４４（１Ｈ、ｄ）；６．８２−６．８７（１Ｈ、ｍ）；７．２７−７．４９（６Ｈ、ｍ）；７．８９（１Ｈ、ｓ）；１０．０（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１３（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−メチル−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの製造（ａ）３−メチルフェニルベンゾエートエーテル（２００ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（３２．５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、エーテル（５００ｍｌ）中のｍ−クレゾール（２５．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（２７．２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いで濾過した。エーテル性濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。エーテル層を分離し、乾燥し、真空濃縮すると、所望の生成物（１０４．０ｇ）が白色固体状物として得られた、融点４５−４７℃。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。（ｂ）２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾフェノン工程（ａ）からの生成物（４８ｇ）を溶融し（７０℃において）、塩化アルミニウム（３０．２ｇ）を少しずつ添加した。反応混合物を２００℃に５分間加熱し、次いで室温に冷却した。生ずる固体状物を粉砕して粉末にし、濃ＨＣｌ（８００ｍｌ）と氷との混合物にゆっくり添加した。この混合物をエーテルで抽出し、エーテルを水で洗浄した。エーテル層を分離し、乾燥し、濃縮した。生ずる残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてトルエンを使用すると、標題生成物（３９ｇ）が黄色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは標記の構造と一致した。（ｃ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド合成実施例１０の工程（ａ）〜（ｌ）において使用した手法に従い、工程（ｂ）からの生成物を標題生成物に変換した。標題生成物は白色固体状物として単離された、融点１２１−１２２℃。分析：Ｃ７１．１２；Ｈ７．８７；Ｎ３．７７；Ｓ８．６３実測値：Ｃ７１．２３；Ｈ７．９４；Ｎ３．６７；Ｓ８．７４ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７７−０．８２（６Ｈ、ｍ）；１．１６−２．０７（８Ｈ、ｍ）；２．３６（３Ｈ、ｓ）；３．３７（２Ｈ、ｑ）；５．９２（１Ｈ、ｄ）；６．４７（１Ｈ、ｄ）；７．２７−７．３９（６Ｈ、ｍ）；７．７９（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１４（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒド１，１−ジオキシド（ａ）（＋−）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１６．９ｇ）を、合成実施例５（ｇ）からの生成物（ラセミ体として）（３０．２ｇ）のベンゼン溶液（３００ｍｌ）に直接添加した。反応混合物を還流において３時間撹拌し、室温に冷却した。１ＮＮａＯＨ（２００ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、ブラインおよび１ＮＮａＯＨで洗浄した。ベンゼン層を分離し、乾燥し、濃縮すると、油状物が得られ、これをヘキサン中で可溶化し、濾過し、濃縮すると、標題生成物（２５．８ｇ）が赤色油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲは提案した所望の致した。（ｂ）（＋−）−３−ブチル−７−カルボアルデヒド−３−エチル−２，３ −ジヒドロ−８−メトキシ−１５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（４９．０ｍｌ）を、ヘキサン（５００ｍｌ）中の工程（ａ）からの生成物（２５．８ｇ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を２５分間撹拌し、４−ホルミルモルホリン（９．０ｇ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温において２．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ₄ Ｃｌの飽和溶液（２５０ｍｌ）で急冷し、６０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、２６．９ｇの赤色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を使用すると、標題生成物（１３．９ｇ）がオレンジ色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。（ｃ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒドエチレングリコール（９．３ｇ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．３ｇ）を工程（ｂ）からの生成物（１９．０ｇ）のベンゼン溶液（２５０ｍｌ）に添加し、この混合物をディーン−スタークトラップ中で１７時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水性ＮａＨＣＯ₃（１５０ｍｌ）で１５分間処理した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、濃厚な黄−オレンジ色油状物（１９．７ｇ）が得られた。¹Ｈｎｍｒはジオキソラン誘導体についてのものと一致した。次いでこの油状物を、合成実施例１（ｎ）に記載する手順に従い、Ｂ₂Ｈ₆で処理すると、標題生成物（３．５ｇ）がオレンジ色油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。（ｄ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒド１，１−ジオキシド工程（ｃ）からの生成物（３．５ｇ）をｔ−ブタノール／ＴＨＦ（１：４、６０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．４ｇ）を添加し、次いで２−メチル−２−プロパノール（５．０ｍｌ）中の２．５重量％のＯｓＯ₄を添加した。反応混合物を室温において１７時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、１ＮＮａＯＨ（２×１５０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、油状物が得られ、これをジエチルエーテル中の粉砕すると、標題生成物（３．１０ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１２７−１２８℃。分析：計算値：Ｃ６６．４８；Ｈ７．０３；Ｎ３．３７；Ｓ７．７２実測値：Ｃ６６．２６；Ｈ７．０４；Ｎ３．３０；Ｓ７．８２ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７３−０．８６（６Ｈ、ｍ）；１．０７−２．０５（８Ｈ、ｍ）；２．６５（１Ｈ、ｄ）；３．５０（２Ｈ、ｑ）；４．０３（３Ｈ、ｓ）；５．９１（１Ｈ、ｓ）；６．９２（１Ｈ、ｓ）；７．３３−７．４８（５Ｈ、ｍ）；７．７４（１Ｈ、ｓ）；１０．２８（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１５（＋−）−トランス−２−（（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−イル）メトキシ）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシドの製造合成実施例１４（ｃ）からの反応混合物のクロマトグラフィーにより、標題生成物の対応するサルファイド（２．３ｇ）が油状物として得られた。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。次いでこの油状物を、合成実施例１（ｏ）に示す手順に従い、処理すると、標題生成物（０．６５ｇ）が白色固体状物として得られた、融点８３−８５℃。分析：計算値：Ｃ６５．０５；Ｈ７．６４；Ｎ３．０３；Ｓ６．９５実測値：Ｃ６４．８２；Ｈ７．７２；Ｎ２．９９；Ｓ６．９１ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７４−０．８６（６Ｈ、ｍ）；１．０７−２．１４（８Ｈ、ｍ）；２．５２（１Ｈ、ｄ）；３．３５（４Ｈ、ｍ）；３．４１（２Ｈ、ｑ）；３．８７（３Ｈ、ｓ）；４．３９（２Ｈ、ｓ）；４．５４（１Ｈ、ｔ）；５．９１（１Ｈ、ｄ）；６．６４（１Ｈ、ｓ）；７．２９−７．４５（５Ｈ、ｍ）；７．５１（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１６（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒド１，１−ジオキシドの製造合成実施例１４（ｄ）からの生成物（２．０ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）および４８％ＨＢｒ（２０ｍｌ）に添加し、１５０℃に２４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルと５％ＮａＨＣＯ₃との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、標題生成物（０．８５ｇ）が黄褐色固体状物として得られた、融点１５８−１５９℃。分析：計算値：Ｃ６５．８１；Ｈ６．７８；Ｎ３．４９；Ｓ７．９９実測値：Ｃ６５．６３；Ｈ７．０４；Ｎ３．３２；Ｓ７．７４ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７２−０．８５（６Ｈ、ｍ）；１．０７−２．０５（８Ｈ、ｍ）；２．５８（１Ｈ、ｄ）；３．４６（２Ｈ、ｑ）；５．８５（１Ｈ、ｄ）；６．８３（１Ｈ、ｓ）；７．３４−７．４７（５Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）；１０．２５（１Ｈ、ｓ）；１１．３３（１Ｈ、ｂｓ）。合成実施例１７（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール１，１−ジオキシドの製造合成実施例１１からの生成物を、合成実施例１（ｉ）〜（ｋ）に示す手順に従い、処理すると、標題生成物が白色固体状物として得られた、融点１０８−１１０℃。分析：計算値：Ｃ６４．７５；Ｈ６．９９；Ｎ３．６０；Ｓ１６．４６実測値：Ｃ６４．８３；Ｈ７．０３；Ｎ３．５６；Ｓ１６．５４ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７０−０．８１（６Ｈ、ｍ）；１．０５−２．０６（８Ｈ、ｍ）；２．５４（１Ｈ、ｄ）；３．３７（２Ｈ、ｑ）；５．８５（１Ｈ、ｄ）；６．０６（１Ｈ、ｂｓ）；６．４０（１Ｈ、ｄ）；７．２６−７．４０（６Ｈ、ｍ）；７．９０（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１８（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸１，１−ジオキシドの製造合成実施例１７からの生成物（５．３ｇ）をＤＭＳＯ（１３ｍｌ）中に溶解した。次いで水（０．３ｍｌ）および４８％ＨＢｒ（０．２ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、蒸留を除去した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮＮａＯＨで希釈し、焼結ガラスの漏斗を通して濾過した。濾液を１ＮＨＣｌで酸性化し、生ずる固体状物を濾過し、乾燥して標題生成物（１．６ｇ）がベージュ色固体状物として得られた、融点＞２９５℃。分析：計算値：Ｃ５７．６４；Ｈ６．２２；Ｎ３．２０；Ｓ１４．６５実測値：Ｃ５７．４８；Ｈ６．１９；Ｎ３．２５；Ｓ１４．７３ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．８２−０．９５（６Ｈ、ｍ）；１．３２−２．０６（８Ｈ、ｍ）；２．５４（１Ｈ、ｄ）；３．９３（２Ｈ、ｑ）；４．７０（１Ｈ、ｂｓ）；６．２３（１Ｈ、ｓ）；６．９３（１Ｈ、ｄ）；７．６０（６Ｈ、ｂｓ）；７．８４（１Ｈ、ｄ）；８．３０（１Ｈ、ｓ）。合成実施例１９（７Ｒ，９Ｒ）−７−ブチル−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−９ −フェニル−１，３−ジオキソロ（４，５−Ｈ）（１，４）−ベンゾチアゼピン５，５−ジオキシドの製造合成実施例７からの生成物（０．７４ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．５０ｇ）およびブロモクロロエタン（０．４７ｇ）を反応混合物を添加し、１１０℃において２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を乾燥し、濃縮すると、油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用すると、標題生成物（０．６８ｇ）が白色固体状物として得られた、融点７１−７３℃。分析：計算値：Ｃ６５．８１；Ｈ６．７８；Ｎ３．４９；Ｓ７．９９実測値：Ｃ６５．８９；Ｈ６．８０；Ｎ３．５０；Ｓ８．０８ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７１−０．８５（６Ｈ、ｍ）；１．０５−２．１２（８Ｈ、ｍ）；２．４９（１Ｈ、ｄ）；３．２５（２Ｈ、ｑ）；３．４２（２Ｈ、ｓ）；５．９１（１Ｈ、ｄ）；６．０６（１Ｈ、ｓ）；７．２７−７．４１（６Ｈ、ｍ）。合成実施例２０（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの製造（ａ）２−ヒドロキシ−３，４−メトキシベンズアルデヒド塩化アンモニウム（２１．８ｇ）を、スパチュラで、１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（２２．１ｇ）および１，２，３−トリメトキシベンゼン（２５．０ｇ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を０〜５℃において３時間撹拌し、次いで２時間加熱還流させた。次いで反応混合物を氷／濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）上に注ぎ、３０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、固体状物（２３．０ｇ）が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてトルエン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用すると、標題生成物（１８．０ｇ）が白色固体状物として得られた、融点１２７−１２８℃。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。（ｂ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド工程（ａ）からの生成物を、合成実施例１０の工程（ａ）〜（ｌ）において使用した手順に従い、標題生成物に変換した。標題生成物は白色固体状物として単離された、融点１４２−１４４℃。分析：計算値：Ｃ６６．１６；Ｈ７．４８；Ｎ３．３５；Ｓ７．６８実測値：Ｃ６６．０３；Ｈ７．５３；Ｎ３．２８；Ｓ７．７７ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．６４（３Ｈ、ｔ）；０．８１（３Ｈ、ｔ）；０．８７−２．０８（８Ｈ、ｍ）；２．４２（１Ｈ、ｄ）；３．７３（２Ｈ、ｑ）；３．７５（３Ｈ、ｓ）；３．７９（３Ｈ、ｓ）；５．５０（１Ｈ、ｄ）；６．０５（１Ｈ、ｄ）；６．９７（１Ｈ、ｄ）；７．２７−７．４１（５Ｈ、ｍ）。合成実施例２１（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン −４−オール１，１−ジオキシドの製造（ａ）２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−４’−フルオロベンゾフェノンジクロロメタン中の三塩化ホウ素（１４２ｍｌ）の１．０Ｍ溶液を、ベンゼン（２００ｍｌ）中の４−フルオロベンゾイルクロライド（１６．８ｍｌ）に添加した。次に、ベンゼン（１００ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェノール（２０．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温において２時間撹拌した。次いでこの混合物を水上に注ぎ、１５分間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌ（５００ｍｌ）を添加し、室温において１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃを分離し、濃縮し、乾燥すると、標題生成物（４１．７ｇ）がオレンジ色固体状物として得られた。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。（ｂ）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド合成実施例１の工程（ａ）〜（ｏ）において使用した手順および合成実施例２において使用した手順に従い、工程（ａ）からの生成物を標題生成物に変換した。標題生成物を白色固体状物として単離された、融点１７０−１７１℃。分析：Ｃ６１．１８；Ｈ６．７０；Ｎ３．１０；Ｓ７．１０実測値：Ｃ６１．２８；Ｈ６．７８；Ｎ２．９９；Ｓ７．２７ ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）、δ：０．７５−０．８５（６Ｈ、ｍ）；１．０７−２．０４（８Ｈ、ｍ）；３．３５（２Ｈ、ｑ）；３．４２（３Ｈ、ｓ）；３．８１（３Ｈ、ｓ）；６．０７（１Ｈ、ｓ）；６．３３（１Ｈ、ｓ）；７．２２（２Ｈ、ｔ）；７．３９（１Ｈ、ｓ）；７．４０−７．５０（２Ｈ、ｍ）；７．９６（１Ｈ、ｓ）。合成実施例２２〜５４合成実施例１の方法に類似する方法により、他の例証したルートの１つにより、または当業者に知られている化学的方法により、下記の実施例の各々を製造した。すべての場合において、¹ＨＮＭＲおよび元素分析は標記の構造と一致した。（２２）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７− メタノールＳ，Ｓ−ジオキシド、ｍｐ１２２−１２３℃ （２３）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−７−ニトロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド０．４０水和物、ｍｐ１２２−１２３℃ （２４）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−８−メトキシ−７−（メトキシフェニル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、ｍｐ１１８−１１９℃ （２５）（＋−）−トランス−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド０．４０水和物、ｍｐ１３７−１３８℃ （２６）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、ｍｐ１６９−１７０℃ （２７）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジイルジアセテート１，１−ジオキシド、ｍｐ７９−８１℃ （２８）（８Ｒ，１０Ｒ）−８−ブチル−８−エチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−１，４−ジオキソロ（２，３−Ｈ）（１，４）− ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド、ｍｐ８２℃ （２９）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド０．２０水和物、ｍｐ１１０−１１１℃ （３０）（＋−）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１ −ジオキシド、ｍｐ４５−５４℃ （３１）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−８−（メチルチオ）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩、ｍｐ１９４−１９７℃ （３２）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩、ｍｐ１７８−１８１℃ （３３）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルボアルデヒド１，１−ジオキシド、ｍｐ１６５−１７０℃ （３４）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルアスパルテート（３５）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、ｍｐ１６３−１６４℃ （３６）３，３−ジエチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、ｍｐ１０１−１０３℃ （３７）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、ｍｐ１３２ −１３３℃ （３８）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル −１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール−１，１−ジオキシド、ｍｐ２２５−２２７℃ （３９）（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４ −ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、ｍｐ２０５−２０６℃ （４０）（＋−）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４− オール１，１−ジオキシド、ｍｐ１４９−１５０℃ （４１）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン −４−オール１，１−ジオキシド、ｍｐ１０９−１１５℃ （４２）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド、ｍｐ８４−９６℃ （４３）（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−トリオール１，１−ジオキシド、ｍｐ２１５−２２０℃ （４４）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド、ｍｐ１６９−１８７℃ （４５）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン −４−イルアセテートＳ，Ｓ−ジオキシド、ｍｐ１５４−１５６℃ （４６）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル −１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド、ｍｐ１７７−１７８℃ （４７）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド（４８）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル −１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド（４９）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン− ８−イル水素サルフェート、ｍｐ１９６．５−２００℃ （５０）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン− ８−イル２水素ホスフェート（５１）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル水素サルフェート（５２）３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル２水素ホスフェート（５３）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン− ８−イルアスパルテート生物学的アッセイ胆汁酸の吸収のｉｎｖｉｖｏ阻害胆汁酸の封鎖剤（sequestrant）を使用するか、または部分的回腸バイパス外科手術による腸の胆汁酸の吸収を阻害することは、血漿ＬＤＬコレステロール濃度を減少する有効な方法である。胆汁酸の吸収を減少する他のアプローチは、回腸胆汁酸活性吸収輸送系を阻害することである。胆汁酸の糞便分泌により測定して、阻害は血液コレステロールを低下する活性を生ずることが発見された¹。 (1)Lewis、。M.C.;Brieaddy 、L.E.;およびRoot 、C.Effects of 2164U90 on Ilea l Bile Acid Absorption and Serum Cholesterol in Rats and Mice、J.Lipid.Re cearch 、1995 、36 、1098-110.5 。胆汁酸の糞便分泌雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、体重２２０〜２６０ｇ、を個々のケージの中に収容し、通常の食事を与えた。ラットを１０〜１２匹のラット／群の６つの処置群に分割した。被験化合物を０．５％メチルセルロース中の懸濁液として経口栄養（１ｍｇ／１００ｇ体重）により、ラットに９．００ａｍおよび３．３０ｐｍに２日間投与した。対照群には０．５％メチルセルロースを与えた。第２日における朝の投与後２時間に、ラットに微量（１．３ｎｍｏｌ）の１．０ｍｌの生理食塩水中の２３、２５−⁷⁵Ｓｅ−ホモコール酸タウリン（⁷⁵ＳｅＨＣＡＴ）を経口に与えた。⁷⁵ＳｅＨＣＡＴは、タウロコール酸に類似する回腸胆汁酸吸収系により吸収される合成ガンマ線放射胆汁酸類似体であり、回腸胆汁酸吸収の測度として、臨床的に使用されてきている¹，²。⁷⁵ＳｅＨＣＡＴ投与後２４時間にわたって糞便を集めた。パッカード・オートガンマ５０００シリーズガンマカウンターを使用して、⁷⁵ＳｅＨＣＡＴの糞便含量を決定した。代表的なデータを、⁷⁵ＳｅＨＣＡＴの阻害％として表１に記載する。 (1) Galatola、G．、Jazrawi、R.P．、Bridges、C．、Joseph 、A.E.A．およびNorthfie ld 、T.C.Direct Measurement of First-Pass Ileal Clearance of a Bile Acid in Humans、Gastroenterology 、1991 、100、1100-1105。 (2) Ferraris、R.Galatola 、G．、Barlotta 、A．、Pellerito、R．、Fracchia 、M．、F racchia 、M.Cottion、F．およびDe La Pierre,M.Measurement of Bile Acsid Hal fe-Life Using[⁷⁵Se]HCAT in Health and Intestinal Diseases 。Dig.Dis.Sci.1 992 、37、225-232。比較において、国際特許出願ＷＯ９３／１６０５５号に特別に開示されている最も活性のある化合物は、このアッセイにおいて１．０ｍｇ／ｋｇにおいて⁷⁵ＳｅＨＣＡＴの９％の阻害を生成した。医薬組成物の実施例下記の実施例において、活性化合物は式（Ｉ）の任意の化合物および／またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体であることができる。活性化合物は好ましくは（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１−４− ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドまたは合成実施例２〜５３の化合物の１つである。（ｉ）錠剤組成物成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）をポビドンの溶液で湿式造粒し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することによって、下記の組成物ＡおよびＢを調製することができる。組成物Ａ組成物Ｂ組成物Ｃｍｇ／錠剤活性成分１００ラクトース２００澱粉５０ポビドン５ステアリン酸マグネシウム４３５９混合した成分を直接圧縮することによって、下記の組成物ＤおよびＥを調製することができる。組成物Ｅにおいて使用したラクトースは直接圧縮型である。組成物Ｄｍｇ／錠剤活性成分２５０ステアリン酸マグネシウム４前ゲル化澱粉ＮＦ１５１４６４００組成物Ｅｍｇ／錠剤活性成分２５０ステアリン酸マグネシウム５ラクトース１４５アビセル１００５００組成物Ｆ（調節放出性組成物）ｍｇ／錠剤（ａ）活性成分５００（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１１２（メトセルＫ４Ｍプレミアム）（ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．５３（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ．２８（ｅ）ステアリン酸マグネシウム７７００成分（ａ）〜（ｃ）をポビドン溶液で湿式造粒し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することによって、組成物を調製することができる。組成物Ｇ（腸溶剤皮の錠剤）２５ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸とのアクリル酸メチルエステルとのアニオンポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ）で錠剤をコーティングすることによって、組成物Ｃの腸溶性コーティングの錠剤を製造することができる。ＥｕｄｒａｇｉｔＬを除外して、これらのポリマーは、また、適用または貯蔵の間の膜の割れを防止するために１０％（使用するポリマーの重量に基づいて）の可塑剤を含有すべきである。適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンを包含する。組成物Ｈ（腸溶性コーティングの徐放性錠剤）組成物Ｆの腸溶性コーティングの錠剤は、錠剤を５０ｍｇ／錠剤の腸溶性ポリマー、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオンポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ）で錠剤をコーティングすることによって、製造することができる。ＥｕｄｒａｇｉｔＬを除外して、これらのポリマーは、また、適用または貯蔵の間の膜の割れを防止するために１０％（使用するポリマーの重量に基づいて）の可塑剤を含有すべきである。適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンを包含する。（ｉｉ）カプセル組成物組成物Ａ上記組成物Ｄの成分を混合し、得られる混合物を２部分の硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、カプセル剤を調製することができる。組成物Ｂ（下を参照）を同様な方法において調製することができる。組成物Ｂｍｇ／カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ．１４３（ｃ）グリコール酸ナトリウム澱粉２５（ｄ）ステアリン酸マグネシウム２４２０組成物Ｃｍｇ／カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）マクロゲル４０００ＢＰ３５０６００マクロゲル４０００ＢＰを溶融し、活性成分を溶融物の中に分散させ、これを２部分の硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、カプセル剤を調製することができる。組成物Ｄｍｇ／カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）レシチン１００（ｃ）落花生油１００４５０活性成分をレシチンおよび落花生油の中に分散させ、軟質、弾性ゼラチンカプセルに分散液を充填することによって、カプセル剤を調製することができる。組成物Ｅ（徐放性カプセル剤）ｍｇ／カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）微結晶質セルロース１２５（ｃ）ラクトースＢＰ１２５（ｄ）エチルセルロース１３５１３成分（ａ）〜（ｃ）を押出機で押出し、次いで押出物を球形化し、乾燥することによって、徐放性カプセル剤組成物を調製することができる。乾燥したペレットを徐放膜（ｄ）でコーティングし、２部分の硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。組成物Ｆ（腸溶性カプセル剤）ｍｇ／カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）微結晶質セルロース１２５（ｃ）ラクトースＢＰ１２５（ｄ）セルロースアセテートフタレート５０（ｅ）ジエチルフタレート５５５５成分（ａ）〜（ｃ）を押出機で押出し、次いで押出物を球形化し、乾燥することによって、腸溶カプセル剤組成物を調製することができる。乾燥したペレットを可塑剤（ｅ）を含有する放出調節膜（ｄ）でコーティングし、２部分の硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。組成物Ｇ（腸溶性コーティングの徐放性カプセル剤）徐放性ペレットを５０ｍｇ／カプセル剤の腸溶性ポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸とのアクリル酸メチルエステルとのアニオンポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ）で錠剤をコーティングすることによって、組成物Ｅの腸溶性カプセル剤を調製することができる。ＥｕｄｒａｇｉｔＬを除外して、これらのポリマーは、また、適用または貯蔵の間の膜の割れを防止するために１０％（使用するポリマーの重量に基づいて）の可塑剤を含有すべきである。適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンを包含する。（ｉｉｉ）静脈内注射組成物活性成分０．２００ｇ無菌、無発熱物質のリン酸塩緩衝液１０ｍｌ活性成分をリン酸塩緩衝液の大部分の中に３５〜４０℃において溶解し、次いで要求される体積にし、無菌の微小孔フィルターを通して無菌の１０ｍｌのガラスバイアル（１型）の中に濾過し、バイアルを無菌の蓋をし、オーバーシールする。（ｉｖ）筋肉内注射組成物活性成分０．２０ｇベンジルアルコール０．１０ｇグリコフロール７５１．４５ｇ注射用水３．００ｍｌとする適量活性成分をグリコフロールの中に溶解する。次いでベンジルアルコールを添加し、溶解し、水を添加して３ｍｌとする。次いでこの混合物を無菌の微小孔フィルターを通して濾過し、無菌の３ｍｌのガラスバイアル（１型）の中に密閉する。（ｖ）シロップ剤組成物活性成分０．２５ｇソルビトール溶液１．５０ｇグリセロール１．００ｇ安息香酸ナトリウム０．００５ｇ香味剤０．０１２５ｍｌ精製水５．０ｍｌとする適量安息香酸ナトリウムを精製水の一部分の中に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。活性成分を添加し、溶解する。生ずる溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水で要求される体積にする。（ｖｉ）坐剤組成物ｍｇ／坐剤活性成分２５０硬質脂肪、ＢＰ（ホワイトゾルＨ１５ −ＤｙｎａｍｉｔＮｏＢｅｌ）１７７０２０２０水蒸気ジャケット付きパン中で最高４５℃において、ホワイトゾルＨ１５の１／５を溶融する。活性成分を２００ｌｍ篩に通過させ、カッティング・ヘッドを装備するシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を使用して、混合しながら溶融基剤に添加して、滑らかな分散液を形成する。この混合物を４５℃に維持し、残りのホワイトゾルＨ１５を懸濁液に添加し、この懸濁液を撹拌して均質な混合物を形成する。次いで懸濁液全体を２５０ｌｍのステンレス鋼製篩に通過させ、連続的に撹拌しながら４０℃に放冷する。３８〜４０℃の温度において、混合物の２．０２ｇのアリコートを適当なプラスチック型の中に充填し、懸濁液を室温に放冷する。（ｖｉｉ）ペッサリー組成物ｍｇ／ペッサリー活性成分（６３ｌｍ）２５０無水物デキストロース３８０ジャガイモ澱粉３６３ステアリン酸マグネシウム７１０００上記成分を直接混合物し、生ずる混合物を圧縮することによって、ペッサリーを調製する。（ｖｉｉｉ）経皮組成物活性成分２００ｍｇアルコールＵＳＰ０．１ｍｌヒドロキシエチルセルロース活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースでゲル化し、１０ｃｍ²の表面積を有する経皮装置の中に詰める。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹は直鎖状Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³ は水素または基ＯＲ¹¹あり、ここでＲ¹¹水素、置換されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニル基であり、Ｒ⁴はピリジルまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵ 、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そしてＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素および置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は結合して下記基を形成する：式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義した通りであり、そしてｍは１または２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ただしＲ³が水素であるとき、Ｒ⁷は水素ではないか、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なくとも２つは水素ではない）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体。２．下記式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体：（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上記において定義した通りであり、そしてＲ^7aはハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵ 、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｎ、ｐおよびＲ¹²〜Ｒ¹⁵は上記において定義した通りである）。３．下記式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体：（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は請求項１において定義した通りである）。４．下記式（ＩＶ）を有する請求項１に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体：（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は請求項１において定義した通りである）。５．下記式（ＩＶａ）を有する請求項１に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体：（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は請求項１において定義した通りである）。６．Ｒ¹およびＲ²が直鎖状Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ³が水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁴が非置換フェニルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の双方が水素であり、そしてＲ⁷がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-6 アルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁵、および−ＣＨ₂ＯＲ¹⁵から選択され、ここでＲ¹⁵が水素またはＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ⁶およびＲ⁸が水素およびＲ⁷の定義において列挙した基から独立して選択されるか、またはＲ⁸が水素であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷が結合して基−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ− を形成し、ここでｍが１または２である、請求項１に記載の化合物、および塩、溶媒和物、および生理学上機能的な誘導体。７．Ｒ⁶およびＲ⁷の双方がメトキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１− ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１− ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール１，１− ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１− ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒド１，１−ジオキシド：（＋−）−トランス−２−（（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−イル）メトキシ）エタノールＳ，Ｓ−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−カルボアルデヒド１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸１，１−ジオキシド；（７Ｒ，９Ｒ）−７−ブチル−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ− ９−フェニル−１，３−ジオキソロ（４，５−Ｈ）（１，４）−ベンゾチアゼピン５，５−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−メタノールＳ，Ｓ−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ８−メトキシ−７−ニトロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１− ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−７−（メトキシメチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジイルジアセテート１，１ −ジオキシド；（８Ｒ，１０Ｒ）−８−ブチル−８−エチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−１，４−ジオキソロ（２，３−Ｈ）（１，４）−ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルボアルデヒド１，１− ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５ −フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４− ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール−１，１−ジオキシド；（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４ −オール１，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−トリオール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イルアセテートＳ，Ｓ−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４− ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４− ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル水素サルフェート；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル２水素ホスフェート；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル水素サルフェート；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル２水素ホスフェート；（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルアスパルテート；および３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルアスパルテート；から成る群より選択される化合物。９．（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１− ジオキシド、またはその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体。１０．哺乳動物に、胆汁酸吸収阻害に有効な量の下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹は直鎖状Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³ は水素または基ＯＲ¹¹であり、ここでＲ¹¹は水素、置換されていてもよいＣ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニル基であり、Ｒ⁴はピリジルまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_p ＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹ ⁵ 、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_p ＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そしてＲ¹²、Ｒ¹³ 、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素および置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は結合して下記基を形成する：（式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義した通りであり、そしてｍは１または２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ただしＲ³が水素であるとき、Ｒ⁷は水素ではないか、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なくとも２つは水素ではない））の化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を投与することを含んでなる、胆汁酸吸収インヒビターを必要とする哺乳動物における臨床的症状を治療する方法。１１．哺乳動物に、高脂血症治療に有効な量の下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹は直鎖状Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³ は水素または基ＯＲ¹¹あり、ここでＲ¹¹水素、置換されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニル基であり、Ｒ⁴はピリジルまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵ 、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そしてＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素および置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は結合して下記基を形成する：式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義した通りであり、そしてｍは１または２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ただしＲ³が水素であるとき、Ｒ⁷は水素ではないか、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なくとも２つは水素ではない）の化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を投与することを含んでなる、哺乳動物における高脂血症を治療する方法。１２．高脂血症がアテローム性動脈硬化症である、請求項１１に記載の方法。１３．Ｒ⁶およびＲ⁷の各々が−ＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、請求項１１または１２に記載の方法。１４．下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹は直鎖状Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³ は水素または基ＯＲ¹¹あり、ここでＲ¹¹水素、置換されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニル基であり、Ｒ⁴はピリジルまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵ 、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そしてＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素および置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は結合して下記基を形成する：（式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義した通りであり、そしてｍは１または２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ただしＲ³が水素であるとき、Ｒ⁷は水素ではないか、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なくとも２つは水素ではない））の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体と、少なくとも１種の薬学上許容される担体と、および必要に応じて１種または２種以上の他の生理学的に活性な物質とを含んでなる医薬組成物。１５．Ｒ⁶およびＲ⁷の各々が−ＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を含んでなる、請求項１４に記載の医薬組成物。１６．下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹は直鎖状Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³ は水素または基ＯＲ¹¹あり、ここでＲ¹¹は水素、置換されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニル基であり、Ｒ⁴はピリジルまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ¹⁵−アセチリド、ＯＲ¹⁵ 、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ＣＯＲ¹⁵、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹⁵、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁵）₂、ＯＣＯＲ¹⁵、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、（ＣＨ₂）_p ＣＯ₂Ｒ¹⁵、（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵ 、ＯＣＨ₂ＯＲ¹⁵、ＯＣＨ＝ＣＨＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_p ＳＯ₃Ｒ¹⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹²Ｒ¹³およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴であり、ここでｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、そしてＲ¹²、Ｒ¹³ 、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素および置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は結合して下記基を形成する：式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義した通りであり、そしてｍは１または２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は同一であるか、または異なっていてもよく、各々は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ただしＲ³が水素であるとき、Ｒ⁷は水素ではないか、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なくとも２つは水素ではない）の化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体を製造する方法であって、（ａ）Ｒ³が水素である場合、式（Ｖ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は上記において定義した通りであり、そしてｌは０または１である）の化合物を酸化するか、または（ｂ）Ｒ³がＯＨである場合、Ｒ³が水素である化合物（Ｉ）を酸化し、そして必要に応じて（ｃ）そのようにして得られた異性体混合物を分割しおよび／またはそのように生成した式（Ｉ）の化合物を対応する塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体に変換する、ことを含んでなる方法。１７．医学的治療において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体。１８．胆汁酸吸収インヒビターを必要とする臨床的症状の予防または治療において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体。１９．請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体の、胆汁酸吸収インヒビターを必要とする臨床的症状の予防または治療における使用。