CZ37397A3 - 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ37397A3 CZ37397A3 CZ97373A CZ37397A CZ37397A3 CZ 37397 A3 CZ37397 A3 CZ 37397A3 CZ 97373 A CZ97373 A CZ 97373A CZ 37397 A CZ37397 A CZ 37397A CZ 37397 A3 CZ37397 A3 CZ 37397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- tetrahydro
- dioxide
- ethyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CN=CC2=CC=CC=C12 IVGHNDNOFMTFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 phenyl-1,4-benzothiazepin-7-yl Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QXPKFGLANUUQLO-UHFFFAOYSA-N (3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 QXPKFGLANUUQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N (3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl) hydrogen sulfate Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 3
- CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 3
- NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 3
- TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 3
- DUHUAWCEKDGUCV-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DUHUAWCEKDGUCV-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 3
- DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 3
- KYJKQZKYGGFLOQ-FGZHOGPDSA-N (7r,9r)-7-butyl-7-ethyl-9-phenyl-8,9-dihydro-6h-[1,3]dioxolo[4,5-h][1,4]benzothiazepine 5,5-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 KYJKQZKYGGFLOQ-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 3
- NGBHIADNEOTIAL-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},2-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N=CC=CC2=CC=CC=C12 NGBHIADNEOTIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical compound S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHXALHGRTHMLDD-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-5-phenyl-1lambda6,4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound COCC=1S(C2=C(C(=NC=1)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2)(=O)=O XHXALHGRTHMLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFCFRZYWRIEMIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound ON1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HFCFRZYWRIEMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 2
- WSWDOSVELJLVRB-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-7-nitro-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)[N+]([O-])=O)=CC=CC=C1 WSWDOSVELJLVRB-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 2
- VTSIDFMNNRNGHI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 VTSIDFMNNRNGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FECWNGBZGPDRRY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-(4-fluorophenyl)-8-methoxy-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 FECWNGBZGPDRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- FNNFBHQMZTWPJG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1lambda6,4-benzothiazepine-7-carbaldehyde Chemical compound S1(C=CN=CC2=C1C=CC(=C2)C=O)(=O)=O FNNFBHQMZTWPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- DJGWTJKWEWKRNB-JWQCQUIFSA-N [(3r,5r)-8-acetyloxy-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-7-yl] acetate Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DJGWTJKWEWKRNB-JWQCQUIFSA-N 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 110
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 59
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 2-[[2-[(2s)-2-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13s,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl]selanylacetyl]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](C[Se]CC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JCMLWGQJPSGGEI-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 7
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N (3r,5r)-3-butyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OCC)=C(OCC)C=C3S(=O)(=O)C[C@H](N2)CCCC)=CC=CC=C1 BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N 0.000 description 2
- GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYUCBYNZVXGJDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1lambda6,2-benzothiazepine-8-carbaldehyde Chemical compound S1(N=CC=CC2=C1C=C(C=C2)C=O)(=O)=O DYUCBYNZVXGJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQVAKYWHEGYKEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)(CC)CO AQVAKYWHEGYKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQJFHVKUYCRYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-ethylaziridine Chemical compound CCCCC1(CC)CN1 FQJFHVKUYCRYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C=C1OC XIKGRPKDQDFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)(C(=O)OCC)N=CC1=CC=CC=C1 KNCUZLUTDGZALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)N=CC1=CC=CC=C1 HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUFPKUWTAGCFPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(N)(CC)C(=O)OCC PUFPKUWTAGCFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- NBFZANJSWFNCOD-UHFFFAOYSA-N o-(2-benzoyl-5-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=S)OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NBFZANJSWFNCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N s-(2-benzoyl-5-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KIZCNUWGIVQQBK-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KIZCNUWGIVQQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVAKYWHEGYKEE-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CO AQVAKYWHEGYKEE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QUDXVGQYPUXXER-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)C(O)=O QUDXVGQYPUXXER-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XYKFCIJKMCQULO-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) benzoate Chemical compound CC1=CC=CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XYKFCIJKMCQULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQPEXLHXZHBQZ-SGTNWVKBSA-N (3R,5R)-7-bromo-5-(2-butan-2-ylphenyl)-3-ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1lambda6,4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound BrC=1C(=CC2=C([C@H](N[C@@H](CS2(=O)=O)CC)C2=C(C=CC=C2)C(CC)C)C=1)O DMQPEXLHXZHBQZ-SGTNWVKBSA-N 0.000 description 1
- BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N (3r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C([C@@](N=1)(CC)CCCC)SC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BPXXHULRSGCERS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- JKHCAHIEUZKCGO-JOCHJYFZSA-N (3r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C([C@@](N=1)(CC)CCCC)SC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JKHCAHIEUZKCGO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DEXBISYRNFRVSH-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- DURFXQFTLKBKNN-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=C(OC)C=C3SC[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DURFXQFTLKBKNN-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(S)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OIOFSWNTTLYIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPGYUZFBWYAJM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YAPGYUZFBWYAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFOHXQRNDBHWBA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XFOHXQRNDBHWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBUUPRBDYFTDO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1lambda6,4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)c2ccccc2C=NC=C1c1ccccc1 WQBUUPRBDYFTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYAJUTYRWUXBO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CCCC)(CCCC)CSC2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 BQYAJUTYRWUXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound ON1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITWEILXQHFCQG-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CSC2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 RITWEILXQHFCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXXHULRSGCERS-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound N=1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BPXXHULRSGCERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJCEXPEUFRDQU-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,2-benzothiazepine Chemical compound C=1C(CCCC)(CC)NSC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 SHJCEXPEUFRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIDJGHUVINQNP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound N=1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AQIDJGHUVINQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRJDFYZEOMVSN-NHCUHLMSSA-N CCCC[C@@]1(CSC2=CC=CC=C2[C@H](N1)C3=CC=CC=C3)CC Chemical compound CCCC[C@@]1(CSC2=CC=CC=C2[C@H](N1)C3=CC=CC=C3)CC JJRJDFYZEOMVSN-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- DMXXCMPBQQHXTK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1)C(NCCS2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)C(NCCS2)C3=CC=CC=C3 DMXXCMPBQQHXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XOUBHVKCXRSUEN-SRNOMOOLSA-N Homocholic acid Chemical compound C[C@H](CCCC(O)=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3[C@H](O)C[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3C[C@H](O)[C@]12C XOUBHVKCXRSUEN-SRNOMOOLSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- ORHISMBXHJABAF-MRVPVSSYSA-N [(2r)-2-amino-2-ethylhexyl] hydrogen sulfate Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)COS(O)(=O)=O ORHISMBXHJABAF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WRANCQXFFAXMBI-HSZRJFAPSA-N [2-[(2r)-2-amino-2-ethylhexyl]sulfanyl-4,5-dimethoxyphenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CSC1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WRANCQXFFAXMBI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- ZSHDBUSLGLPKSC-JOCHJYFZSA-N [2-[(2r)-2-amino-2-ethylhexyl]sulfanyl-4-methoxyphenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCCC[C@](N)(CC)CSC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZSHDBUSLGLPKSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960003675 diethadione Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@](N)(CC)C(=O)OCC PUFPKUWTAGCFPT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZNUXJEOZYBZKHZ-UHFFFAOYSA-N o-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl) n,n-diethylcarbamothioate Chemical compound CCN(CC)C(=S)OC1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZNUXJEOZYBZKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- SGUIULWWWXKOLG-UHFFFAOYSA-N s-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyphenyl) n,n-diethylcarbamothioate Chemical compound CCN(CC)C(=O)SC1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SGUIULWWWXKOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1,4-benzothiazepin-1,1~dioxidy, způsob jejich výroby farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
| p~ | -σ | ||
| □ | r— | ||
| x»< | > | cs | |
| CO | 2 | c- | |
| —i | |||
| co I— | > | ||
| o | o | □ | |
| ΓΤΛ | |||
| ZC | |||
| —s | O |
Předkládaný vynález se týká nových prostředků pro snížení hyperlipémie, způsobů jejich výroby a nových meziproduktů pro jejich přípravu, a farmaceutických prostředků s jejich obsahem pro použití v lékařství, zvláště při prevenci a léčení hyperlipemických stavů, jako je ateroskleróza.
Dosavadní stav techniky
Hyperlipemické stavy jsou často spojeny se zvýšenými koncentracemi LDL (low density lipoprotein) cholesterolu a VLDL (very low density lipoprotein) cholesterolu. Tyto koncentrace mohou být ís sníženy snížením absorpce žlučových kyselin ze střeva. Jedním ze způsobů, jakým toho může být dosaženo, je inhibice systému pro aktivní absorpci žlučových kyselin v koncovém ileu. Taková inhibice stimuluje přeměnu cholesterolu na žlučové kyseliny v játrech a výsledný zvýšený požadavek na cholesterol má za následek odpovídající vzrůst rychlosti odbourávání LDL a VLDL cholesterolu z krevní plazmy nebo séra.
Nyní byla určena nová třída heterocyklických sloučenin, které snižují koncentraci LDL a VLDL cholesterolu v séru a v důsledku toho jsou velmi užitečné jako hypolipemické prostředky. Snížením koncentrací cholesterolu a esterů cholesterolu v plazmě sloučeniny podle předkládaného vynálezu zpomalují vytváření aterosklerotických
-2 poškození a snižují výskyt událostí, spojených s koronárním onemocněním. Ty jsou definovány jako srdeční příhody, spojené se zvýšenými koncentracemi cholesterolu a esteru cholesterolu plazmě nebo séru.
Pro účely této specifikace jsou hyperlipemické podmínky definovány jako jakékoliv podmínky, kde celková koncentrace cholesterolu (LDL+ VLDL) v plazmě nebo séru je větší než 2,4 mg/ml (6,21 mmol/l) (J. Amer. Med. Assn. 256. 20, 2849 - 2858 (1986)).
Mezinárodní ^patentová přihláška WO 93/16055 popisuje io sloučeniny obecného vzorce (O)
kde
I je celé číslo od 0 do 4;
m je celé číslo od 0 do 5;
n je celé číslo od 0 do 2;
R a R' jsou atomy nebo skupiny nezávisle zvolené ze skupin halogen, nitro, fenylalkoxy, Cí . 4 alkoxy, Cí „6 alkyl, a -O(CH2)PSO3R, kde
2o p je celé číslo od 1 do 4 a R je vodík nebo Cí . 6 alkyl, kde uvedené fenylalkoxylové, alkoxylové a alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu:
Ra je Ct -6 přímá, tj. nevětvená alkylová skupina; a
Rb je C2-6 přímá, tj. nevětvená alkylová skupina;
a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty, použitelné jako hypolipemické prostředky.
- 3 Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena skupina sloučenin s větší hypolipemickou aktivitou in vivo než sloučeniny, které se konkrétně uvádějí v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/16055.
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce (I):
R1 je Ci -6 alkylová skupina s přímým řetězcem;
R2 je Ci -s alkylová skupina s přímým řetězcem;
R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Ci .6 alkylová nebo Ci . 6 alkylkarbony lová skupina;
R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze skupiny vodík, halogen, kyano, R1_5-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný . 6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)„R15,
P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, nhcocf3, nhso2r15, och2or15, och=chr15,
O(CH2CH2O)„R15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)PN*R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a
R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě
- 4 substituované Cq ,6 alkylové skupiny; nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny
-O (CR12R13)
I
-o kde
R12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; a R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Cí . 6 alkylem; a soli, solváty nebo jejich fyziologicky účinné deriváty, za io předpokladu, že jestliže R3 je atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R6, R7a R8 nejsou atomy vodíku;
a jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty.
Jestliže R4 je substituovaná fenylová skupina, může mít jeden až pět, s výhodou jeden až dva substituenty, které jsou stejné nebo is rozdílné, a jsou zvolené ze skupiny halogen, hydroxy, nitro, fenyl-Ci -6 alkoxy, Cí . 6 alkoxy, popřípadě substituovaný Cí , 6 alkyl, S(O)nR15, C02R15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)PNR12R13 a
O(CH2)PN+R12R13R14 kde R12 až R15, nap jsou jak je definováno výše.
Podle dalšího aspektu poskytuje vynález sloučeniny vzorce (I), kde:
R' a R2 jsou Cí .6 alkyl s přímým řetězcem:
R3 je atom vodíku nebo hydroxyl;
R4 je nesubstituovaný fenyl;
R5 je atom vodíku;
R9 a R10 jsou oba atomy vodíku; a buď
- 5 R7 je zvolen ze skupiny halogen, hydroxy, Cí .6 alkoxy, popřípadě substituovaný Ci .6 alkyl, ~S(O)nR15, -OC(O)R15, a -CH2OR15, kde R15 je atom vodíku nebo Ci .6 alkyl; a
R6 a R8 jsou nezávisle zvolené z atomu vodíku a skupin, uvedených v definici R7; nebo
R8 je atom vodíku a R6 and R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny -0-(CH2)m-0-, kde m je 1 nebo 2;
a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
Ze sloučenin obecného vzorce (I) jsou výhodné ty, ve kterých io jsou R8 atom vodíku a R6 a R7 jsou obě skupiny Ci -6 alkoxy, ještě lépe obě skupiny methoxy.
Výhodná provedení sloučenin podle vzorce (I) zahrnují sloučeniny vzorců (II), (III), (IV) nebo (IVa)
(IVa) s kde R1 až R10 jsou jak definováno výše a R7a je zvolena ze skupin halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Ci . 6 alkyl, COR15, CH(OH)R1S, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2)PCO2R15, (CH2)PNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15,
OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)PR15, O(CH2)pSO3R15, 0(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde n, p a R12 až R15 mají stejný význam, jak je uvedeno výše; s podmínkou, že ve sloučeninách vzorce (III) alespoň dvě ze skupin R5 až R8 nejsou atomy vodíku; a jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty.
Jestliže jedna nebo více skupin R3 až R8 nebo R11 až R14 je substituovaná C1'6 alkylová skupina, nebo obsahuje C1'6 alkylovou skupinu, substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny ze skupin hydroxy, halogen, Ci-6 alkyl, Cv6 alkoxy, COR16, nitril, CO2R16, SO3R1s, NR17R'
2o rozdílné a jsou zvoleny ze skupin vodík nebo Ci-e alkyl.
N+R17R18R19 kde R16 až R19 stejné nebo
Vhodným R1 je methyl, ethyl nebo n-propyl a s výhodou je R1 ethyl. Vhodným R2 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl nebo n-pentyl. S výhodou je R2 n-butyl.
S výhodou je R5 vodík.
R7 a R7a jsou s výhodou zvoleny z OR15, S(O)nR15, OCOR15,
OCF3, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)PNR12R13 a O(CH2)PN+R12R13R14 kde p je celé
| číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a R12, R13, Ru a R15 jsou nezávisle zvoleny ze skupin atom vodíku a popřípadě substituovaný Ci-β alkyl. S výhodou jsou R7 a R7a OR15. | |
| 5 | Skupiny R9 and R10 jsou s výhodou atom vodíku, methyl nebo ethyl. Skupiny R9 and R10 jsou s výhodou obě atomy vodíku. Skupina R4 je s výhodou pyridyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný, s výhodou v polohách 4- a/nebo 3-, skupinami halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, hydroxy, karboxy nebo O(CH2)3SO3H. Skupina R4 je s výhodou nesubstituovaný fenyl. |
| 10 | Ve sloučeninách vzorce (II) jsou s výhodou jedna nebo dvě, |
| 15 | lépe jedna, ze skupin R5, R6 a R8, jiná než atom vodíku, a s výhodou je každá z nich zvolena ze skupin alkyl, popřípadě substituovaný skupinami fluor, Cv4 aikoxy, halogen a hydroxy. Nejvýhodněji jsou tyto skupiny zvoleny ze skupin methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl a halogen. S výhodou je skupina R6 methoxy nebo brom a skupiny R5 a R8 jsou atomy vodíku. S výhodou je skupina R7a C1-4 alkyl popřípadě substituovaný skupinami fluor, Ci-4 aikoxy, halogen nebo hydroxy. Nejvýhodněji je skupina R7a methoxy, hydroxy nebo trifluormethyl a ještě lépe skupina R7a je methoxy. |
| 20 | Ve sloučeninách vzorce (III): s výhodou alespoň jedna a lépe |
| A | dvě ze skupin R5 až R8 jsou atomy vodíku. S výhodou alespoň jedna ze skupin Rs a R7 není atom vodíku. Jestliže skupiny R5 až R8 nejsou |
| 25 | atomy vodíku, pak jsou s výhodou Ci-4 alkyl popřípadě substituovaný fluorem, Ci,4 alkoxylem, halogenem nebo hydroxylem, výhodněji methylem, methoxylem, hydroxylem, trifluormethylem nebo chlorem a nejvýhodněji methoxylem. Ve sloučeninách vzorce (IV) : s výhodou dvě, tři nebo čtyři ze skupin R5 až R8 jsou atomy vodíku, ostatní jsou Ci-4 alkyl popřípadě substituovaný fluorem, Ci-4 alkoxylem, halogenem nebo hydroxylem a |
- 8 nejvhodněji methylem, methoxylem, hydroxylem, trifluormethylem nebo chlorem a s výhodou methoxylem.
Ve sloučeninách vzorce(IVa) : s výhodou alespoň jedna a lépe dvě ze skupin R5 až R8 jsou atomy vodíku. S výhodou alespoň jedna ze skupin R6 a R7 není atom vodíku. Jestliže R5 až R8 jsou jiné než atom vodíku, jsou s výhodou C/-4 alkyl popřípadě substituovaný fluorem, C1-4 alkoxy, halogen nebo hydroxy, nejvýhodněji methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl nebo chlor a s výhodou methoxy. Nejvýhodněji je skupina R1 n-butyl, R2 je ethyl, R3, R5, R8, R9 a R10 io jsou atomy vodíku, IT4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a
R6 a R7 jsou methoxyl.
Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou zvoleny ze skupiny, která zahrnuje :
(SR.SRj-a-butyl-S-ethyl-Ž.SAS-tetrahydro-y.S-dimethoxy-S-fenyl-M15 benzothiazepin-1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4,-benzothiazepin 4-ol 1,1-dioxid;
(3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid;
(3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl25 1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin7,8-diol 1,1- dioxid;
- 9 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepín-7-ol 1,1 -dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4io benzothiazepin-4,8-diol;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1 -dioxid;
(+-)-trans-2-((3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4 benzothiazepin-7-yl)methoxy) ethanol S,S-dioxid;
(+-)-trans-3-butyi-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7- karbaldehyd 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-thiol 1,1-dioxid;
1,1 -dioxid kyseliny (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5 2o fenyl-1,4-benzothiazepin-8-sulfonové;
(7R,9R)-7-butyl-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-1,3-dioxolo(4,5-H) (1,4)-benzothiazepin 5,5-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-fenyl-1,4 benzothiazepin 1,1-dioxid;
- 10 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4- benzothiazpin-4-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7-methanol S,S-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5-fenyl1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7(methoxymethyl)-5-fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin io 7,8-diyl diacetát 1,1-dioxid;
(8R,10R)-8-butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3H)(1,4)-benzothiazepin 6,6-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1- dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,420 benzothiazepin-8-karbaldehyd-1,1 -dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
3.3- diethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
-113.3- diethyl-2,3,4,5 tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin
1,1-dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazpin-4,8-dioi 1,1dioxid;
(RS)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin1,1 -dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4baizothiazepin-4-ol-1,1-dioxid;
/· (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4io benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazpin4,7,8-triol 1,1 -dioxid;
is (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4benzothiazepin-4-yl acetát S,S--dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,120 dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin8-ol 1,1-dioxid;
3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1dioxid;
- 12 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát;
3,3-d i ethy I-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl hydrogensulfát;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl-dihydrogenfosfát;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4io benzothiazepin-8-yl aspartát; a
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl- aspartát.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou pro lékařské použití zvláště vhodné proto, že jsou vzhledem k rodičovským, tedy zásaditým sloučeninám lépe rozpustné ve vodě. Takové soli musí mít farmaceuticky přijatelný aniont nebo kationt. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli, odvozené z anorganických kyselin, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosfor.ečná, dusičná,
2o sulfonová a sírová, a z organických kyselin, jako octová, benzensulfonová, benzoová, citrónová, ethansulfonová, fumarová, glukonová, glykoiová, isothionová, mléčná, laktobionová, maleinová, malonová, methansulfonová, jantarová, p-toluensulfonová, vinná a trifluoroctová. Pro lékařské použití je zvláště výhodný chlorid. Vhodné farmaceuticky přijatelné zásadité soli zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jako soli sodné a draselné, a soli prvků alkalických zemin, jako soli hořečnaté a vápenaté.
- 13 Soli s aniontem, který není farmaceuticky přijatelný, jsou předmětem vynálezu jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro použití v neléčebných aplikacích, například in vitro.
Termín „fyziologicky funkční derivát“ se zde vztahuje k jakémukoliv fyziologicky přijatelnému derivátu sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například esteru, který po podání savci, jako je člověk, je schopen poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo její aktivní metabolit.
io Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou prekursory sloučenin podle vynálezu. Takové prekursory mohou být metabolizovány in vivo za poskytnutí sloučenin podle vynálezu. Takové prekursory mohou nebo nemusí být samy o sobě aktivní.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou rovněž existovat v různých polymorfních formách, například jako formy amorfní a krystalické. Všechny polymorfní formy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou v rámci vynálezu a jsou jeho dalším aspektem.
Termín „alkyl“, jak je zde používán, označuje jednovazný radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Podobně, termín „alkoxy“ se vztahuje k jednovazným radikálům s přímým nebo rozvětveným řetězcem, připojeným k základní molekule prostřednictvím kyslíkového atomu, termín „fenylalkoxy“ označuje jednovaznou fenylovou skupinu, připojenou ke dvojmocné Ci.6 alkylenové skupině, která sama je připojena k základní molekule prostřednictvím kyslíkového atomu.
Sloučeniny vzorce (I) existují ve formách, kde centrální uhlíkové atomy -C(R1)(R2)- a -CHR4- jsou Q'e) chirální. Předkládaný vynález ve svém rámci zahrnuje každý možný optický izomer, který v podstatě neobsahuje, tj. je doprovázen méně než 5 %, jakéhokoliv jiného
- 14 optického izomeru (izomerů) a směsi jednoho nebo více optických izomerů v jakýchkoliv poměrech, včetně racemických směsí.
Pro účely této specifikace jsou absolutní chirality uvedených centrálních uhlíků uváděny v pořadí -C(R1)(R2)-, a potom -CHR4-.
V těch případech, kdy u -C(R1)(R2)- a -CHR4- nebyla určena absolutní stereochemie, jsou sloučeniny podle vynálezu definovány pomocí relativních poloh substituentů R1/R2 a H/R4. Tedy takové sloučeniny, kde objemnější ze substituentů R1 a R2, tedy substituent s vyšší hmotností, a substituent R4, jsou oba umístěny na stejné straně thiazepinového kruhu, jsou zde označovány jako „cis“, a sloučeniny, kde objemnější ze substituentů R1 a R2 , tedy substituent s vyšší hmotností je umístěn na opačné straně thiazepinového kruhu, jsou zde označovány jako „trans“ a jsou výhodnější. Odborníkům bude jasné, že jak sloučenina „cis“, tak i „trans“, podle vynálezu mohou existovat ve dvou enantiomerních formách, které jsou jednotlivě označovány jako „(+)-“ nebo podle směru otáčení roviny polarizovaného světla při průchodem vzorkem sloučeniny. Cis nebo trans sloučeniny podle vynálezu, ve kterých nebyly rozlišeny jednotlivé enantiomery, se zde označují s použitím předpony
Podle dalších aspektů vynálezu se rovněž poskytují:
(a) sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty pro použití jako terapeutické prostředky, zvláště při prevenci a léčení klinických stavů, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny, například hyperlipemického stavu, jako je ateroskleroza;
(b) farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty, alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě jeden nebo více jiných fyziologicky účinných prostředků;
- 15 (c) použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu prostředku pro prevenci a léčení klinických stavů, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny, například hyperlipemického stavu, jako je ateroskleróza;
(d) způsob inhibice absorpce žlučové kyseliny ze střeva savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru absorpce žlučové kyseliny vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(e) způsob snížení koncentrací LDL a VLDL cholesterolu v krevní plazmě nebo séru u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky snižující koncentraci cholesterolu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
ís (f) způsob snížení koncentrací cholesterolu a esterů cholesterolu v krevní plazmě nebo séru u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky snižující koncentraci cholesterolu nebo esterů cholesterolu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(g) způsob zvýšení fekálního vylučování žlučové kyseliny savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky zvyšující fekální vylučování žlučové kyseliny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(h) způsob prevence a léčení klinického stavu savce, jako je člověk, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučových kyselin, například hyperlipemického stavu, jako je ateroskleróza, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její
- 16 farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(i) způsob snížení výskytu příhod, vztahujících se ke koronárnímu srdečnímu onemocnění, u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, snižující výskyt příhod, vztahujících se ke koronárnímu srdečnímu onemocnění, vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(j) způsob snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě nebo séru u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky snižující koncentraci cholesterolu vzorce (I);
(k) způsob přípravy sloučenin vzorce (I) (včetně solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, jak je zde definováno); a (l) nové chemické meziprodukty v přípravě sloučenin vzorce (I).
(m) sloučeniny podle příkladů syntéz 1 - 53, jak se v přihlášce popisují.
Všechny dále uvedené odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce (I)“ se vztahují k výše popsané sloučenině (sloučeninám) podle vzorce (I) spolu s jejich solemi, solváty nebo fyziologicky
2o funkčními deriváty, jak je zde definováno.
Množství sloučeniny (I), které se vyžaduje pro dosažení požadovaného biologického účinku, bude samozřejmě záviset na řadě faktorů, například na konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podávání a klinickém stavu příjemce. Obecně je denní dávka v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti, například 3-10 mg/kg/den. Intravenózní dávka může být například v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, kterou lze pohodlně podávat ve formě infuze od 10 ng do 100
- 17 ng na kilogram a minutu. Pro tento účel vhodné infúzní roztoky mohou například obsahovat od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg na mililitr. Jednotlivé dávky mohou například obsahovat od 1 mg do 10 mg aktivní sloučeniny. Ampule pro injekce mohou například obsahovat od 1 mg do 100 mg, a jednotkové dávky prostředku pro orální podávání, jako tablety nebo kapsle, mohou obsahovat například od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. V případě farmaceuticky přijatelných solí se výše uvedené hmotnosti vztahují ke hmotnosti benzothiazepinového iontu, odvozeného od soli.
io Pro prevenci*a léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny podle vzorce (I) být použity jako sloučeniny samy o sobě, ale s výhodou jsou přítomny s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevný, kapalný nebo obojí, a s výhodou je použit se sloučeninou jako prostředek, obsahující jednotlivou dávku, například tableta, která může obsahovat od 0,05 do 95 % hmotnostních aktivní sloučeniny. Mohou být také přítomny jiné farmakologicky aktivní sloučeniny včetně jiných sloučenin vzorce (I).
2o Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být připraveny některým ze známých farmaceutických postupů, které se v podstatě zakládají na míšení složek.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují prostředky, vhodné pro orální, rektální, místní, bukální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenozní) podávání, ačkoliv nejvhodnější způsob v každém daném případě bude záviset na povaze a vážnosti léčeného stavu a na povaze konkrétní sloučeniny vzorce (I), která se použije. V rámci vynálezu jsou také enterosolventní
3o prostředky a enterosolventní prostředky s řízeným uvolňováním. Vhodné povlaky pro enterosolventní prostředky zahrnují ftalát acetátu
- 18 celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro orální podávání, mohou být přítomny v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle, tobolky, pastilky nebo tablety, vždy obsahující předem určené množství sloučeniny vzorce (I); jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak je uvedeno, takové prostředky je možno připravit jakýmkoliv* vhodným farmakologickým postupem, který zahrnuje krok smísení aktivní sloučeniny s nosičem (který může obsahovat jednu nebo více vedlejších složek).Obecně se prostředky připravují homogenním a dokonalým smísením aktivní sloučeniny s kapalinou nebo jemným pevným nosičem nebo oběma, a potom, je-li is potřeba, tvarováním produktu. Například tableta může být připravena stlačením nebo slisováním práškové nebo granulované sloučeniny, popřípadě s jednou nebo více dalšími složkami. Stlačované tablety mohou být připraveny stlačením sloučeniny ve volně sypkém stavu, jako je prášek nebo granule, ve vhodném stroji, popřípadě smísené
2o spolu s vaznou látkou, kluznou látkou, inertní zřeďovací a/nebo povrchově aktivní/dispergující látkou (látkami). Lisované tablety mohou být připraveny lisováním práškových sloučenin., navlhčených inertním kapalným ředidlem, ve vhodném stroji.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro bukální (sublingvální) podávání zahrnují pastilky, obsahující sloučeninu vzorce (I) v ochuceném základu, obvykle sacharóze nebo tragantu, a pastilky, obsahující sloučeninu v inertním základu, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro parenterální podávání, obsahují běžně sterilní vodné prostředky se sloučeninou vzorce (I), s
- 19 výhodou isotonické s krví nebo zamýšleným cílovým místem. Tyto prostředky se s výhodou podávají intravenózně, ačkoliv podávání může být také uskutečněno subkutánní, intramuskulární nebo intradermální injekcí. Takové prostředky mohou být pohodlně připraveny smísením sloučeniny s vodou a uvedením výsledného roztoku do sterilního a s krví izotonického stavu. Prostředky pro injekce podle vynálezu budou obecně obsahovat od 0,1 do 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro rektální podávání, jsou io obvykle ve formě čípků, obsahujících jednotlivou dávku. Mohou být připraveny přimíšením sloučeniny podle vzorce (I) s jedním nebo více běžnými pevnými nosiči, například kakaovým máslem, a potom vytvarováním výsledné směsi.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro místní podávání na kůži, 15 mají s výhodou formu masti, krému, omývacího roztoku, pasty, gelu spreje, aerosolu nebo oleje. Mezi možné nosiče je možno zahrnout vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více těchto složek. Aktivní sloučenina je obecně přítomna v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotnostních, například od 0,5 do 2 % hmotnostních.
Je také možné transdermální podávání. Farmaceutické prostředky, vhodné pro transdermální podávání, mohou být provedeny jako jednotlivé náplasti, přizpůsobené k udržení po delší dobu ve styku s epidermis příjemce. Takové náplasti s výhodou obsahují aktivní sloučeninu ve vodném roztoku, popřípadě pufrovaném, rozpuštěné nebo dispergované v lepivém prostředku nebo dispergované v polymeru. Vhodná koncentrace aktivní sloučeniny je přibližně 1 až 35 %, s výhodou přibližně 3 až 15 %. Jednou z vhodných možností přenosu aktivní sloučeniny z náplasti může být
- 20 elektrotransport nebo iontoforéza, jak se například popisuje v: Pharmaceutical Research, 3(6). 318 (1986).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny běžnými, odborníkům známými způsoby, nebo analogicky k postupům, popsaným v oboru.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde R3 znamená atom vodíku, mohou být například připraveny oxidací odpovídajících sloučenin vzorce (V):
(V) kde R1 až R10 jsou jak je definováno výše a I = 0 nebo 1. Tuto oxidaci je možno vhodně provádět reakcí s peroxidem, například peroxidem vodíku, v přítomnosti kyseliny trifluoroctové při mírných teplotách od -20 do 50 °C a s výhodou při -10 do 10°C. Sloučenina vzorce (V), kde 1 = 1, může být připravena z odpovídající sloučeniny, kde I = 0, částečnou oxidací s použitím peroxidu, jak je popsáno výše.
Sloučeniny vzorce (V) mohou být připraveny redukcí iminové
2o vazby sloučeniny vzorce (VI)
(VI)
-21 kde R1 až R10 jsou jak je definováno výše, použitím například sloučeniny boru, jako je boran, ve vhodném rozpouštědle, například etheru jako THF, nebo katalytickou hydrogenací s použitím například paladiového katalyzátoru, jako 10 % Pd/C při mírných teplotách, například -20 až 100 °C a s výhodou -10 až 50 °C.
Sloučeniny vzorce (VI), jak jsou zde definovány, jsou pokládány za nové a mají představovat další aspekt předkládaného vynálezu, stejně jako jakýkoliv možný optický izomer, který je v podstatě čistý, tj. doprovázený méně než 5 % jiného optického izomeru (izomerú), a jako io směsi jednoho nebojíce optických izomerú v jakýchkoliv poměrech, včetně racemických směsí.
Sloučeniny vzorce (VI) mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce (VII)
kde R1 až R8 jsou jak je definováno výše, použitím například azeotrpní destilace nebo varu~pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného sušicího prostředku, jako jsou například molekulární síta, ve vhodném rozpouštědle, například 2,6-lutidinu, v přítomnosti kyseliny, jako HCl.
Sloučeniny vzorce (VII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (Vlil)
(Vlil) kde R4 až R8 jsou jak je definováno výše, se vhodně substituovaným aziridinem, typicky v polárním rozpouštědle, například v methanolu.
Sloučeniny vzorce (VII) mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce (IX)
kde R4 až R8 jsou jak je definováno výše, a L je vhodná odštěpitelná skupina, například halogen, se sloučeninou vzorce
HSC(R9)(R10)C(R1)(R2)HN2, kde R1, R2, R9 a R10 jsou jak je definováno výše.
Sloučeniny vzorce (IX) mohou být připraveny reakcí odpovídající kyseliny se sloučeninou R4H, kde R4 je jak je definováno výše, typicky Friedel-Craftsovou reakcí s použitím například chloridu hlinitého.
Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (X)
(X)
-23 kde R5 až R8 jsou jak je definováno výše, s nenukleofilní bází, jako je hydrid sodný, s následnou reakcí vzniklé soli s N,N-dimethylkarbamoylchloridem, pyrolýzou vzniklého O-aryldíalkylthiokarbamátu na S-aryldialkylthiokarbamát (například ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je tetradekan při teplotě přibližně 255 °C) a hydrolýzou (například se silnou bází, jako je KOH).
Sloučeniny podle vzorce (Vlil) mohou být také připraveny reakcí sloučenin podle vzorce (IX) s hydrogensulfidem sodným (NaSH).
Výchozí materiály, které jsou definovány výše, mohou být ío získány komerčně nebo mohou být připraveny odborníkům v oboru známým způsobem, nebo způsobem, popsaným v chemické literatuře; například aziridiny mohou být připraveny z odpovídajících 2substituovaných 2-aminoethanolů.
Sloučeniny vzorce (V), kde jedna nebo více skupin R5 až R8 je ís atom halogenu, mohou být přeměněny na sloučeniny vzorce (V), kde R5 až R8 jsou jiné funkční skupiny, odborníkům v oboru známým způsobem, nebo způsobem, získaným z chemické literatury.
Sloučeniny vzorce (I), kde R3 = OH, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce (I), kde R3 = H, oxidací například m20 chlorperbenzoovou kyselinou. _
Sloučeniny vzorce (I) v podstatě neobsahující jiné optické izomery mohou být získány buď chirální syntézou, například s použitím vhodného chirálního výchozího materiálu (materiálů), jako je aziridin, nebo rozdělením produktů, získaných nechirální syntézou, například chirální HPLC nebo klasickým dělením chirálními kyselinami.
Případná přeměna sloučeniny vzorce (I) nebo sloučeniny vzorce (I) s bazickým substituentem na odpovídající kyselou adiční sůl může být uskutečněna reakcí s roztokem vhodné kyseliny, například jedné z výše uvedených kyselin. Případná přeměna sloučeniny vzorce (I) s
-24 kyselým substituentem na odpovídající bazickou sůl může být uskutečněna reakcí s roztokem vhodné báze, například hydroxidu sodného. Případná přeměna na fyziologicky funkční derivát, jako je ester, může být provedena odborníkům v oboru známým způsobem, nebo způsobem, získaným z chemické literatury.
Navíc mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) přeměněny na jiné sloučeniny vzorce (I) standardními způsoby, známými odborníkům v oboru z chemické literatury, například alkylaci hydroxylové skupiny.
Pro lepší porozumění vynálezu se uvádějí následující ilustrační 10 příklady, které však nemají být v žádném případě pokládány za omezující předmět vynálezu
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8- is dimethoxy-5-fenyl-1-4-benzothiazepin 1,1-dioxidu (a) Ethyl 2-aminobutyrát hydrochlorid
Při teplotě 0°C se pod dusíkem míchá suspenze 100 g kyseliny
2-aminomáselné (Aldrich) ve 300 ml absolutního etano[u. Po kapkách se přidá 120,8 g thionylchloridu, vzniklá reakční směs se při teplotě
2o 0°C míchá přes noc, a pak se postupně ohřeje na teplotu místnosti. Vznikne bílá suspenze, která se 3 hodiny refluxuje, nechá se 10 minut ochladit, a pak se vlije do 600 ml ručně míchaného chlazeného diethyletheru. Po filtraci suspenze se vzniklý pevný produkt suší za vzniku 150 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
b) Ethyl 2-benzylidenaminobutyrát
-25 Při teplotě místnosti a pod dusíkem se míchá roztok 149,6 g výsledné sloučeniny z kroku a), 74,3 g síranu hořečnatého a 246 ml triethylaminu v 1500 ml dichlormethanu. Po přidání po kapkách 94,9 g benzaldehydu (Aldrich) se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, filtruje se, zahustí a rozetře s diethyletherem. Po filtraci a zahuštění vznikne 174 g žlutého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-Ethyl 2-benzy1idenamino-2-ethylhexanoát io Směs 32,5 g 60% disperze hydridu sodného v oleji a 700 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se při teplotě místnosti míchá pod dusíkem a po kapkách se přidá roztok 178,1 g výsledné sloučeniny z kroku b) v DMF. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidá roztok 149,5 g butyljodidu v DMF, reakční směs se míchá další 2 hodiny, a následně se vlije na ledově chladnou směs 560 ml vody, 300 ml diethyletheru a 120 g chloridu amonného. Vzniklá organická vrstva se suší nad uhličitanem draselným a zahustí se za vzniku 220 g hnědého oleje výsledné sloučeniny.
(d) (+-)-Ethyl 2-amino-2-ethylhexanoát
Do směsi petroletheru a 10% hmot. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (421 ml) se rozdělí 233,0 g výsledné sloučeniny kroku
c) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vodný podíl se dvakrát extrahuje petroletherem a zchladí se s ethylacetátem v lázni ledu a soli. Do směsi se přidá pevný hydroxid sodný k dosažení pH 10 a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se suší nad uhličitanem draselným, zahustí se a destilují se ve vakuu za vzniku bezbarvého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-26 (e) Kyselina (R)-2-amino-2-ethylhexanová
Do vodného roztoku 100 g výsledné sloučeniny z kroku d) se přidá suspenze 0,1 g esterázy prasečích jater (Sigma-Aldrich-Fluka) ve vodě. Vzniklá reakční směs se přivede na pH 9,7 přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a tato hodnota se udržuje dalším přidáváním 1N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání předem určeného množství, 85 g 1N vodného roztoku hydroxidu sodného během 10 hodin, se směs promyje diethyletherem k odstranění io přebytku (S)-ethyl-2-amino-2-ethylhexanoátu. Vodný podíl se odpaří ve vakuu za vzniku bílé pevné látky, která obsahuje výslednou sloučeninu a její sodnou sůl.
(f) (R)-2-amino-2-ethylhexan-1 -ol
Do 1,5 molárních ekvivalentů 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se přidá 20 g výsledné sloučeniny z kroku
e). Vzniklá reakční směs se 3 hodiny refluxuje, a následně se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zchladí na teplotu 0°C, reakce se ukončí přidáním vody a 1N vodného roztoku hydroxidu
2o sodného a vzniklá pevná látka se uvede do suspenze ve vodě. Suspenze se 5 minut zahřívá na teplotu 50°C, zchladí se na teplotu místnosti, přidá se 100 ml diethyletheru a směs se míchá a filtruje. Po oddělení diethyletherových podílů se vzniklý produkt suší a zahustí ve vakuu za vzniku výsledné sloučeniny jako oleje s výtěžkem 82%.
Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-27 (g) (R)-2-amino-2-ethylhexyl hydrogensulfát
Ve 170 ml dichlormethanu se rozpustí 20,0 g výsledné sloučeniny z kroku f) a přidá se 26,8 g kyseliny chlorsulfonové. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin, většina rozpouštědla se odstraní destilací a vzniklá suspenze se zředí acetonem, filtruje se a suší za vzniku bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(h) 2-Hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyd io Do roztoku 30,1 g benzoylchloridu (Aldrich) ve 350 ml benzenu se přidá 210 ml 1,0 M roztoku chloridu boritého (Aldrich) v dichlormethanu. Po přidání 30,0 g 3,4-dimethoxyfenolu (Aldrich) ve 130 ml benzenu se reakční směs míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, přidá se 55 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se 15 minut míchá. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se 40 minut roztírá s 1N roztokem hydroxidu sodného a filtruje se. Vodný zásaditý filtrát se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové za vzniku 25,9 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 104 - 105 °C.
2o Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(i) O-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyfenyl N,N-diethylthiokarbamát
Do roztoku 130,4 g výsledné sloučeniny z kroku h) v 1 I dioxanu se přidá směs 106,3 g triethylaminu (Aldrich), 6,5 g 425 dimethyiaminopyridinu (Aldrich) a 86,4 g diethylthiokarbamoylu. Reakční směs se 22 hodin za míchání refluxuje, zchladí se na teplotu místnosti, a pak se filtruje. Vzniklý filtrát se zahustí ve vakuu a přidá se 600 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a následně 500 ml diethyletheru. Vzniklá reakční směs se nechá 45 minut stát a filtruje
-28 se. Pevný podíl se důkladně promyje diethyletherem a suší se ve vakuu v sušící peci za vzniku 120,5 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 94 - 95°C. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(j) S-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyfenyl) N,N-diethylthiokarbamát
Suspenze 60,4 g výsledné sloučeniny z kroku i) ve 250 ml tetradekanu se zahřívá na vnitřní teplotu 250°C a 25 minut se udržuje na této teplotě. Reaítční směs se zchladí v ledové lázni, rozpouštědlo w se dekantuje a vzniklý zbytek se rozetře se 100 ml diethyletheru za vzniku 43,4 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání
114 - 116°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(k) 2-Merkapto-4,5-dimethoxybenzofenon is Do roztoku 85,0 g výsledné sloučeniny z kroku j) v 1 I směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se pomalu přidá 58,6 g pevného hydroxidu draselného. Směs se refluxuje 3 hodiny, reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozetře s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje
2o se ethylacetátem. Organický podíl se oddělí, promyje se dvakrát 250 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a následně se třikrát promyje 400 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Vodné zásadité podíly se sloučí a okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové za vzniku 54,8 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1h
NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-29 (l) (R)-2-(2-amino-2-ethylhexylthio)-4,5-dimethoxybenzofenon
Do roztoku 48,8 g výsledné sloučeniny z kroku g) ve 250 ml vody se přidá roztok 54,2 g výsledné sloučeniny z kroku k) ve 300 ml butylacetátu. Reakční směs se míchá a zahřívá na vnitřní teplotu
93°C. Po přidání po kapkách roztoku 18,9 g NaOH ve 250 ml vody se reakční směs míchá 25 minut při teplotě 93°C, a následně se zchladí na teplotu místnosti. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 78,5 g oranžovohnědého oleje výsledné sloučeniny. Působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové na volnou io bázi vznikne hydrochlorid jako světležlutá pevná látka o teplotě tání
- 78°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(m) (3R)-3-butyl-3-ethyi-2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Ve 400 ml 2,6-lutidinu se rozpustí 78,0 g výsledné sloučeniny z kroku I), přidá se 0,70 g kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se refluxuje za použití Dean-Starkova přístroje. Reakční směs se refluxuje 22 hodin. Během této doby se odstraní rozpouštědlo a nahradí se čerstvým. Reakční směs se zahustí ve vakuu a na vzniklý
2o zbytek se působí 300 ml 5% _roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml ethylacetátu. Ethylacetátový podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku tmavěčerveného oleje. Olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při elucí roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 64,1 g světlehnědého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
- 30 (n) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin
Do roztoku 64,0 g výsledné sloučeniny z kroku m) ve 350 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 150 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuran se odstraní zahuštěním ve vakuu. Vodný zbytek se přivede na zásadité pH přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacgtátem. Ethylacetátový podíl se oddělí, suší se a io zahustí ve vakuu za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 85:15 za vzniku 25,5 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 64 - 66°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(o) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Do 30% roztoku 18,8 g peroxidu vodíku ve 100 ml kyseliny trifluoroctové se přidá roztok 25,5 g výsledné sloučeniny z kroku n) ve
2o 125 ml kyseliny trifluoroctové._Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, vlije se do 800 ml vody a přidá se 50% roztok hydroxidu sodného k dosažení pH 10. Přidáním ethylacetátu se oddělí fáze a směs se 1 hodinu míchá. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku pevného podílu, který se nechá krystalizovat z etanolu za vzniku 18,5 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 148-149°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66.16; H 7.48; N 3.35; S 7.68 Nalezeno: C 66.01; H 7.56; N 3.31; S 7.74
-31 1 H NMR (DMSO-dg) δ: 0.74 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 1.39 (4H, m);
1.39 - 2.20 (4H, m); 3.83 (2H, q); 3.44 (3H, s); 3.83 (3H, s); 5.92 (1H,
d); 6.11 (1H, s); 7.33 - 7.48 (6H, m).
s Příklad 2 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxidu
Do roztoku 18,4 g výsledné sloučeniny z kroku n) příkladu 1 v 500 ml metanolu se- přidá roztok 146,7 g oxonu (Aldrich) v 550 ml vody. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, a opatrně io se přivede na zásadité pH přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného. Podíly se oddělí přidáním ethylacetátu a směs se 1 hodinu míchá. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí ve vakuu za vzniku růžové pevné látky. Tento zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 65:35 za vzniku 6,7 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 174-175°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 63.72; H 7.21; N 3.23; S 7.39 Nalezeno: C 63.81; H 7.22; N 3.19; S 7.47 .
1H NMR(DMSO-dg) δ: 0.77 - 0.90 (6H, m); 1.10.- 2.17 (8H,m);
3.27 - 3.45 (5H, m); 3.84 (3H, s); 6.14 (1H, s); 6.38 (1H, s); 7.30 - 7.53 (5H, m); 7.97 (1H, s).
Příklad 3 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu (a) (+-)-2-Amino-2-ethylhexan-1-ol
Do 450 ml bezvodého roztoku diethyletheru se pod dusíkem přidá 22,2 g lithiumaluminiumhydridu. Po zředění 129,0 g výsledné
- 32 sloučeniny z kroku d) příkladu 1 40 ml diethyletheru se vzniklý roztok po kapkách přidá do reakční směsi, která se následně 1 hodinu refluxuje, a pak se zchladí na teplotu místnosti. Po kapkách se přidá 23 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, a následně deionizovaná voda a vzniklá suspenze se filtruje. Filtrát se zahustí za vzniku 87,9 g bezbarvého oleje. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) (+-)-2-Butyl-2-ethylaziridin
Po dusíkem se smíchá 150 ml acetonitrilu a 20,0 g výsledné io sloučeniny z kroku a), reakční směs se zchladí na teplotu 2-3°C a po kapkách se při zachování teploty pod 10°C přidá 16,0 g kyseliny chlorsulfonové (Aldrich). Chladící lázeň se odstraní, suspenze se 80 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se reakční směs zahustí ve vakuu a znovu se destiluje s 50 ml vody. Po přidání 55,2 g 50% ís vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 mi vody se směs destiluje při atmosférickém tlaku. Organický podíl se oddělí od destilátu, suší se nad pevným hydroxidem draselným za vzniku 12,8 g výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-3-Butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Do roztoku 6,5 g výsledné sloučeniny z kroku b) ve 200 ml 2,6lutidinu se přidá roztok 14,7 g výsledné sloučeniny z kroku (k) příkladu 1 v 50 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se 4,4 ml kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs se 17 hodin refluxuje v Dean-Starkově přístroji. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozdělí do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci
- 33 směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Vznikne 12,0 g oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
5 d) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v krocích n)-o) příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny předchozí kroku c). Vznikne bíhá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání io 146-147°C.
Elementární analýza (0,50 H2O): Vypočteno pro: C 64.54; H 7.35;
N 3.24; S 7.40
Nalezeno: C 64.76; H 7.56; N 3.28; S 7.52
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.74 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 1.39 (4H, m);
1.40 - 2.20 (4H, m); 3.33 (2H, q); 3.44 (3H, s); 3.83 (3H, s); 5.92 (1H,
d); 6.11 (1H, s); 7.30 - 7.48 (6H, m).
Příklad 4 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-5-fenyl-4,4-benzothiazepin-4-ol T,1-dioxidu
Do roztoku 1,7 g výsledné sloučeniny z kroku d) příkladu 3 ve
100 ml metanolu se přidá roztok 7,3 g oxonu (Aldrich) ve 100 ml vody a vzniklá reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody a ethylacetátu se směs míchá 1 hodinu, organický podíl se oddělí, suší a zahustí za vzniku pěny. Po absorbci na silikagel se zbytek čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 1,2 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 172-174°C.
- 34 Elementární analýza: Vypočteno: C 63.72; H 7.21; N 3.23; S 7.39 Nalezeno: C 63.79; H 7.26; N 3.18; S 7.47 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.78 - 0.90 (6H, m); 1.14 - 2.14 (8H, m); 3.27 - 3.41 (5H, m); 3.84 (3H, s); 6.13 (1H, s); 6.37 (1H, s); 7.34 - 7.53 s (5H, m); 7.96 (1H, s).
Příklad 5 Příprava (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1dioxidu io (a) O-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
Do roztoku 50,0 g 2-hydroxy-4-methoxybenzofenonu (Aldrich) ve 300 ml dimethylformamidu se pomalu přidá 8,8 g hydridu sodného (Aldrich). Po kapkách se přidá 43,0 g hexamethylfosforamidu a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání 37,0 g dimethylkarbamoylchloridu (Aldrich) se směs míchá přes noc při teplotě 50°C. Reakční směs se vlije do 300 ml deionizované vody a extrahuje se směsí petroletheru a chloroformu v poměru 1:4. Organický podíl se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se za vzniku 40,0 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) S-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
V 500 ml tetradekanu se uvede do suspenze 97,4 g výsledné sloučeniny kroku a) a vzniklá suspenze se 30 minut zahřívá na teplotu 255°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se po absorbci na silikagel reakční směs čistí chromatografií při elucí hexanem, a pak směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 za vzniku 65,0 g žlutohnědé
- 35 pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 95-97°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) 2-Merkapto-4-methoxybenzofenon
Do roztoku 28,0 g výsledné sloučeniny kroku b) v 800 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se pomalu přidá 20,0 g pevného hydroxidu draselného. Po 4 hodinách zahřívání pod refluxem se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se methylenchlorid a roztok se extrahuje*5% roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organický io podíl se suší a zahustí a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 99:1. Vznikne 17,1 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky
H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(d) (R)-2-(2-amino-2-ethylhexylthio)-4-methoxybenzofenon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v kroku I) příkladu 1 za použití 46,4 g výsledné sloučeniny kroku c) a
44,6 g výsledné sloučeniny kroku g) příkladu 1. Zahuštěním organického podílu vznikne 66,5 g červeného oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(e) (3R)-3-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v 25 kroku m) příkladu 1 za použití 66,5 g výsledné sloučeniny z kroku d). Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 vznikne 54,5 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
- 36 (f) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v kroku n) příkladu 1 za použití 54,4 g výsledné sloučeniny z kroku e).
Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 vznikne 22,8 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(g) (SR.SRJ-Z-brom-S^butyl-S-ethyl-Ž.SAS-tetrahydro-S-methoxy-Sio fenyl-1,4-benzothiazepin
Do roztoku 10,4 g výsledné sloučeniny z kroku f) ve 150 ml ledové kyseliny octové se přidá 18,6 g bromu a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Kyselina octová se odstraní ve vakuu, přidá se dalších 100 ml kyseliny a směs se zahustí ve vakuu, ís Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se metabisulfitem sodným a 1N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové vznikne hydrochlorid jako pevná látka, která se filtruje, promyje se etherem a
2o přidá se 1N roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Vznikne 8,9 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(h) (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-525 fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v kroku o) příkladu 1 za použití 8,2 g výsledné sloučeniny z kroku g). Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v
- 37 poměru 4:1 vznikne pěna, která se rozetře s etherem za vzniku 5,0 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 132 - - 134°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 56.65; H 6.05; N 3.00; Br 17.13; S 6.87 s Nalezeno: C 56.71; H 6.01; N 2.94; Br 17.07; S 6.95 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.64 - 0.81 (6H, m); 0.97 - 1.19 (4H, m);
1.22 - 1.50 (2H, m); 1.69 - 1.78 (1H, m); 1.98 - 2.06 (1H, m); 2.67 (1H,
d); 3.39 (2H, q); 3.92 (3H, s); 5.88 (1H, d); 6.63 (1H, s); 7.29 - 7.43 (5H, m); 7.55 (1H, s)r
Příklad 6 Příprava (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1dioxidu
Do roztoku 2,4 g výsledné sloučeniny z kroku h) příkladu 5 v 50 15 ml methylenchloridu se přidá 0,90 g 57-86% roztoku kyseliny metachlorperbenzoové (Aldrich) v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, přidá se 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se 30 minut míchá. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku pěny,
2o která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Vznikne pěna, která se rozetře s etherem za vzniku 1,3 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 202-204°C.
Elementární analýza: Vypočteno pro: C 54.77; H 5.85; N 2.90; Br
16.56; S 6.65
Nalezeno : C 54.92; H 5.90; N 2.85; Br 16.65; S 6.75
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.75 - 0.86 (6H, m); 1.05 - 1.41 (5H, m);
1.43 - 1.64 (1H, m); 1.66 - 1.79 (1H, m); 1.83 - 2.49 (1H, m); 3.46 (2H,
- 38 s); 3.93 (3H, s); 6.33 (1H, s); 6.67 (1H, s); 7.30 - 7.50 (6H, m); 8.07 (1H, s).
Příklad 7 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-55 fenyl-1,4-benzothiazepin-7,8-diol 1,1-dioxidu
Ve 36 ml ledové kyseliny octové a 36 ml 48% roztoku bromovodíku se rozpustí 5,0 g výsledné sloučeniny z kroku o) příkladu
1. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá pod refluxem, reakční směs se vlije na ledově chladnou vodu a přivede se pH 7 přidáním 50% roztoku io hydroxidu sodného. Reakční směs se filtruje za vzniku pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:2. Vznikne 1,6 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 117-118°C.
Elementární analýza (0.30 H2O): Vypočteno: C 63.87; H 7.04; N
3.55; S 8.12
Nalezeno: C 63.86; H 7.09; N 3.51; S 8.18
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.76 (3H, t); 0.81 (3H, t); 1.08 - - 2.41 (8H, m); 3.24 (2H, q); 5.83 (1H, d); 6.03 (1H, s); 7.31 - 7.42 (6H, m); 9.60 (3H, bs).
Příklad 8 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-ol 1,1 -dioxidu
Chromatografií reakční směsi v příkladě 7 vzniknou směsi, které se sloučí a znovu se čistí chromatografií při eluci toluenem a směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 95:5. Vznikne 0,29 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 155-156°C.
- 39 Elementární analýza: Vypočteno: C 65.48; H 7.24; N 3.47; S 7.95 Nalezeno: C 65.58; H 7.28; N 3.43; S 8.03
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.76 (3H, t); 0.81 (3H, t); 1.18 -2.04 (8H,
m); 3.28 (2H, q); 3.82 (3H, s); 5.85 (1H, d); 6.09 (1H, s); 7.31 - 7.45 s (6H, m); 9.43 (1H, s).
Příklad 9 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1 -dioxidu
Chromatografií reakčních směsí příkladu 7 vzniknou výsledné io sloučeniny příkladů 7 a 8. Během chromatografie v příkladu 8 vznikne další produkt jako 0,35 g bílé pevné látky o teplotě tání 165-166°C.
Elementární analýza : Vypočteno: C 65.48; H 7.24; N 3.47; S 7.95 Nalezeno: C 65.32; H 7.28; N 3.49; S 8.00 1H NMR (DMSO-dg) d: 0.77 (3H, t); 0.81 (3H, t); 1.11 - 2.08 (8H, m); 3.29 (2H, q); 3.44 (3H, s); 5.86 (1H, d); 6.06 (1H, s); 7.32 7.43 (6H, m); 9.73 (1H, s).
Příklad 10 Příprava (+-)-trans-2-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-t&trahydro-8methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu
2o (a) O-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
Do roztoku 50,0 g 2-hydroxy-4-methoxybenzofenonu (Aldrich) ve 300 ml dimethylformamidu se pomalu přidá 8,8 g hydridu sodného (Aldrich). Po kapkách se přidá 43,0 g hexamethylfosforamidu a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání 37,0 g dimethylkarbamoylchloridu (Aldrich) se směs míchá přes noc při teplotě 50°C. Reakční směs se vlije do 300 ml deionizované vody a extrahuje se směsí petroletheru a chloroformu v poměru 1:4.
-40 Organický podíl se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se za vzniku 40,0 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) S-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
V 500 ml tetradekanu se uvede do suspenze 97,4 g výsledné sloučeniny z kroku a) a vzniklá suspenze se 30 minut zahřívá na teplotu 255°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se po absorbci na io silikagel reakční směs čistí chromatografií při eluci hexanem, a pak směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 7:3 za vzniku 65,0 g žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 95-97°C.
Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
ís (c) 2-Merkapto-4-methoxybenzofenon
Do roztoku 28,0 g výsledné sloučeniny z kroku b) v 800 ml směsi metanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se pomalu přidá 20,0 g pevného hydroxidu draselného. Po 4 hodinách zahřívání pod refluxem se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se
2o methylenchlorid a roztok sě extrahuje 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se suší a zahustí a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 99:1. Vznikne 17,1 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(d) Ethyl 2-aminobutyráthydrochlorid
-41 Při teplotě 0°C se pod dusíkem míchá suspenze 100 g kyseliny
2-aminomáselné (Aldrich) ve 300 ml absolutního etanolu. Po kapkách se přidá 120,8 g thionylchloridu, reakční směs se při teplotě 0°C míchá přes noc a postupně se ohřeje na teplotu místnosti. Vznikne bílá suspenze, která se 3 hodiny refluxuje, nechá se 10 minut stát, a pak se vlije do 600 ml ručně míchaného chlazeného roztoku diethyletheru. Po filtraci suspenze se vzniklý pevný produkt suší za vzniku 150 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
e) Ethyl 2-benzylidenaminobutyrát
Při teplotě místnosti a pod dusíkem se míchá roztok 149,6 g výsledné sloučeniny z kroku (d), 74,3 g síranu hořečnatého a 246 ml triethylaminu v 1500 ml dichlormethanu. Po přidání po kapkách 94,9 g benzaldehydu (Aldrich) se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, filtruje se, zahustí a rozetře s diethyletherem. Po filtraci a zahuštění vznikne 174 g žlutého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(f) (+-)-Ethyl 2-benzylidenamino-2-ethylhexanoát
Směs 32,5 g 60% disperze hydridu sodného v oleji a 700 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti a po kapkách se přidá roztok 178,1 g výsledné sloučeniny kroku (e) v DMF. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 149,5 g butyljodidu v DMF, reakční směs se míchá další 2 hodiny, a následně se vlije na ledově chladnou směs 560 ml vody, 300 ml diethyletheru a 120 g chloridu amonného. Vzniklý organický podíl se suší nad uhličitanem draselným a zahustí se za vzniku 220 g hnědého oleje výsledné sloučeniny.
-42 (9) (+-)-Ethyl 2-amino-2-ethylhexanoát
Do petroletheru a 421 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozdělí 233,0 g výsledné sloučeniny z kroku (f) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vodný podíl se dvakrát extrahuje petroletherem a zchladí se s ethylacetátem v lázni ledu a soli. Do směsi se přidá pevný hydroxid sodný k dosažení pH vodného podílu 10 a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se suší nad uhličitanem draselným, zahustí se a destilují se ve vakuu za vzniku bezbarvého oleje výsledné io sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(h) (+-)-2-Amino-2-ethylhexan-1-ol
Do 450 ml bezvodého diethyletheru se pod dusíkem přidá 22,2 g lithiumaluminiumhydridu. Po zředění 129,0 g výsledné sloučeniny z kroku (g) 40 ml diethyletheru se vzniklý roztok po kapkách přidá do reakční směsi, která se následně 1 hodinu refluxuje, a pak se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se po kapkách 23 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, a následně deionizovaná voda a vzniklá suspenze se filtruje. Filtrát se zahustí za vzniku 87,9 g bezbarvého oleje. Výsledky
2o NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(i) (+-)-2-Butyl-2-ethylaziridin
Pod dusíkem se smíchá 150 ml acetonitrilu a 20,0 g výsledné sloučeniny z kroku (h), reakční směs se zchladí na teplotu 2-3°C a po kapkách se při zachování teploty pod 10°C přidá 16,0 g kyseliny chlorsulfonové (Aldrich). Chladící lázeň se odstraní, suspenze se 80 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se reakční směs zahustí ve vakuu a znovu se destiluje s 50 ml vody. Po přidání 55,2 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody se směs destiluje
-43 při atmosférickém tlaku. Organický podíl se oddělí od destilátu a suší se nad pevným hydroxidem draselným za vzniku 12,8 g výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
G) (+-)-3-Butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-fenyl-2,3-dihydrobenzothiazepin
Do roztoku 118,5 g výsledné sloučeniny kroku (c) ve 400 ml 2,6lutidinu se přidá roztok 55,2 g výsledné sloučeniny z příkladu 1, kroku (i) ve 100 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se 9,0 g kyseliny p-toluensulfonové a vzniklá reakční směs se 17 hodin io refluxuje v Dean-Starkově přístroji. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozdělí do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15. Vznikne 124,3 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
k) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8- methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin
2o Do roztoku 12,3 g výsledné sloučeniny z kroku (j) ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 40 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 50 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se přivede na zásadité pH přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů, a pak toluenem za vzniku 4,9 g žlutého oleje. Výsledky 1h NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-44 (o) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Do 50 ml 30% roztoku peroxidu vodíku v kyselině trifluoroctové se přidá roztok 4,9 g výsledné sloučeniny z kroku (k) v 50 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, vlije se do 200 ml deionizované vody, a následně se přidá pevný hydroxid sodný k pH 14. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 45°C, a pak se extrahuje dichlormethanem. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí io chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 123125°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 68.18; H 7.54; N 3.61; S 8.27 Nalezeno: C 68.19; H 7.49; N 3.55; S 8.35 is 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.73 - 0.85 (6H, m, CH3); 1.07 - 1.47 (4H, m, CH2); 1.48 - 2.20 (4H, m, CH2); 2.48 - 2.53 (1H, d, NH); 3.51 (2H, q, CH2S02); 3.84 (3H, s, OMe); 5.90 ( 1H, d, CHPh); 6.50 (1H, d, ArH); 7.09 - 7.20 (1H, m, ArH); 7.32 - 7.48 (6H, m, ArH).
Příklad 11 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1 -dioxidu
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 7 za použití 4,8 g výsledné sloučeniny z kroku I) příkladu 10. Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 vznikne 1,8 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 130-132°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 67.53; H 7.28; N 3.75; S 8.58 Nalezeno: C 67.26; H 7.21; N 3.76; S 8.65
-45 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.70 - 0.86 (6H, m); 0.96 - 1.23 (4H,m);
1.25 - 1.49 (1H, m); 1.66 - 1.75 (1H, m); 1.98 - 2.07 (1H, m); 2.40 (1H, d); 3.33 (2H, q); 5.82 (1H, d); 6.35 (1H, d); 6.77 - 6.80 (1H, m); 7.24 7.38 (6H, m); 10.0 (1H, s).
Příklad 12 Příprava (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol 1,1-dioxidu
Ve 100 ml methylenchloridu se rozpustí 1,0 g výsledné z* sloučeniny z příkladu 11, reakční směs se zchladí na teplotu 0°C a io přidá se 0,55 g 57-86% roztoku kyseliny m-chlorperbenzoové (Aldrich). Reakční směs se 5 hodin míchá v ledové lázni, a pak se přidá 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného, který neutralizuje přebytek kyseliny. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 0,68 g bleděžluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 213 - 214°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 64.76; H 6.99; N 3.60; S 8.23 Nalezeno: C 64.86; H 7.03; N 3.63; S 8.31 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.77 - 0.89 (6H, m); 1.09 - 1.64 (6H,
2o m);1.68-2.03 (2H, m); 3.36 (2H, q); 6.30 (1H, s); 6.44 (1H, d); 6.82 6.87 (1H, m); 7.27 - 7.49 (6H, m); 7.89 {1H, s); 10.0 (1H, s).
Příklad 13 Příprava (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu (a) 3-Methylfenylbenzoát
Do míchaného roztoku 25,0 g m-kresolu (Aldrich) a 27,2 g triethylaminu (Aldrich) v 500 ml etheru se po kapkách přidá roztok
- 46 32,5 g benzoylchioridu (Aldrich) ve 200 ml etheru. Vzniklá reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, filtruje se a etherový filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad síranem sodným se etherový podíl oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku 104,0 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 45-47°C. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) 2-Hydroxy-4-methylbenzofenon io Při teplotě 70°C se rozehřeje 48 g výsledné sloučeniny z kroku
a) a po částech se přidá 30,2 g chloridu hlinitého. Vzniklá reakční směs se 5 minut zahřívá na teplotu 200°C, zchladí se na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se rozdrtí na prášek, který se pomalu přidá do směsi 800 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledu. is Směs se extrahuje etherem, ether se promyje vodou a etherové podíly se oddělí. Po sušení a zahuštění vznikne zbytek, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci toluenem za vzniku 39 g žlutého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v částech a) až I) příkladu 10 za použití výsledné sloučeniny z kroku b) tohoto příkladu. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 121-122°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 71.12; H 7.87; N 3.77; S 8.63; Nalezeno: C 71.23; H 7.94; N 3.67; S 8.74.
- 47 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.77 - 0.82 (6H, m);1.16 - 2.07 (8H, m);
2.36 (3H, s); 3.37 (2H, q); 5.92 (1H, d); 6.47 (1H, d); 7.27 - 7.39 (6H, m); 7.79 (1H, s).
Příklad 14 Příprava (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1dioxidu (a) (+-)-7-Brom-3-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin io Do roztoku 30,2 g výsledné sloučeniny kroku g) z příkladu 5 (racemát) ve 300 ml benzenu se přímo přidá 16,9 g 2,3-dichior-5,6dikyano-1,4-benzochinonu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá a míchá pod refluxem, zchladí se na teplotu místnosti, přidá se 200 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá. Organické podíly se oddělí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a 1N roztokem hydroxidu sodného. Benzenový podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku oleje. Tento zbytek se rozpustí v hexanu, filtruje se a zahustí za vzniku 25,8 g červeného oleje. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) (+-)-3-Butyl-7-karbaldehyd-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin
Do roztoku 25,8 g výsledného produktu z kroku a) v 500 ml hexanu chlazeného v lázni ledu se přidá 49,0 ml 1,6 M roztok n25 butyllithia. Reakční směs se 25 minut míchá, přidá se 9,0 g 4formylmorfolinu a ledová lázeň se odstraní. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, reakce se ukončí přidáním 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se 60 minut míchá. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 26,9 g
-48 červeného oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 85:15 za vzniku 13,9 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd
Do roztoku 19,0 g výsledného produktu z kroku b) ve 250 ml benzenu se přidá 9,3 g ethylenglykolu a 1,3 g pyridinium-pio toluensulfonátu. Vzniklá reakční směs se refluxuje v Dean-Starkově přístroji 17 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti se na směs působí 15 minut 150 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 19,7 g hustého žlutooranžového oleje. Výsledky NMR odpovídají dioxolanovému is derivátu výsledné sloučeniny. Po působení hydridem boritým a následným postupem uvedeným v kroku n) příkladu 1 vznikne 3,5 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(d) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro- -8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1 -dioxid
Po rozpuštění 3,5 g výsledné sloučeniny z kroku c) v 60 ml směsi t-butanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:4 se do roztoku přidá
3,4 g N-methylmorfolin-N-oxidu, a následně 5,0 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v 2-methyl-2-propanolu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se 250 ml ethylacetátu a organický podíl se oddělí. Po jeho promytí dvakrát 150 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného se organický podíl oddělí a suší. Po zahuštění vznikne olej, který se rozetře s diethyletherem za
- 49 vzniku 3,10 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 127 128°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66.48; H 7.03; N 3.37; S 7,72 Nalezeno: C 66.26; H 7.04; N 3.30; S 7.82 s 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.73 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 2.05 (8H, m);
2.65 (1H, d); 3.50 (2H, q); 4.03 (3H, s); 5.91 (1H, s); 6.92 (1H, s); 7.33 - 7.48 (5H, m); 7.74 (1H, s); 10.28 (1H, s).
z*
Příklad 15 Příprava (+-)-trans-2-((3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro- io 8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-yl)methoxy)etanol S,S-dioxidu
Chromatografií výsledné sloučeniny z kroku c) příkladu 14 vznikne 2,3 g odpovídajícího sulfidu jako oleje. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině. Tento olej se zpracuje podle postupu ís uvedeného v kroku o) příkladu 1 za vzniku 0,65 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 83 - 85°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65.05; H 7.64; N 3.03; S 6.95 Nalezeno: C 64.82; H 7.72; N 2.99; S 6.91.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0?74 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 2.14 (8H, m);
2.52 (1H, d); 3.35 (4H, m); 3.41 (2H, q); 3.87 (3H, s); 4.39 (2H, s);
4.54 (1H, t); 5.91 (1H, d); 6.64 (1H, s); 7.29 - 7.45 (5H, m); 7.51 (1H, s).
Příklad 16 Příprava(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8hydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1dioxidu
- 50 Do 20 ml ledové kyseliny octové a 20 ml 48% roztoku bromovodíku se přidá 2,0 g výsledné sloučeniny z kroku d) příkladu
14. Vzniklá reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu 150°C, zahustí se ve vakuu a rozdělí do diethyletheru a 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 0,85 g žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 158 - 159°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65.81; H 6.78; N 3.49; S 7,99; Nalezeno: C 65.63; H 7.04; N 3.32; S 7.74.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.72 - 0.85 (6H, m); 1.07 - 2.05 (8H, m);
2.58 (1H, d); 3.46 (2H, q); 5.85 (1H, d); 6.83 (1H, s); 7.34 - 7.47(5H, m); 7.70 (1H, s); 10.25 (1H, s); 11.33 (1H, broad s).
Příklad 17 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-515 fenyl-1,4-benzothiazepin-8-thiol 1,1-dioxidu
Výsledná sloučenina z příkladu 11 se zpracuje podle postupu uvedeného v částech i) až k) příkladu 1. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 108-110°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 64.75; H 6.99; N 3.60; S 16.46 so Nalezeno: C 64.83; H 7.03; N 3?56; S 16.54 1 H NMR(DMSO-dg) δ: 0.70 - 0.81 (6H, m); 1.05 - 2.06 (8H, m);
2.54 (1H, d); 3.37 (2H, q); 5.85 (1H, d); 6.06 (1H, broad s); 6.40 (1H, d); 7.26 - 7.40 (6H, m); 7.90 (1H, s).
Příklad 18 Příprava 1,1-dioxidu kyseliny (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-sulfonové
-51 Ve 13 ml DMSO se rozpustí 5,3 g výsledné sloučeniny z příkladu 17, a pak se přidá 0,3 ml vody a 0,2 ml 48% roztoku bromovodíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 120°C a během 4 hodin se odebírá destilát. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí 1N roztokem hydroxidu sodného a filtruje se skleněnou nálevkou se sintrem. Filtrát se okyselí přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, pevný podíl se oddělí filtrací a suší se za vzniku 1,6 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 295°C.
io Elementární analýza* Vypočteno: C 57.64; H 6.22; N 3.20; S 14.65 Nalezeno: C 57.48; H 6.19; N 3.25; S 14.73
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.82 - 0.95 (6H, m); 1.32 - 2.06 (8H, m);
2.54 (1H, d); 3.93 (2H, q); 4.70 (1H, broad s); 6.23 (1H, s); 6.93 (1H, d); 7.60 (6H, broad s); 7.84 (1H, d); 8.30 (1H, s).
Příklad 19 Příprava (7R,9R)-7-butyl-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-9fenyl-1,3-dioxolo(4,5-H)(1,4)-benzothiazepin 5,5-dioxidu
V 5 ml DMF se rozpustí 0,74 g výsledného produktu příkladu 7. Po přidání 0,50 g uhličitanu draselného a 0,47 g bromchlorethanu se
2o vzniklá reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě 110°C. 'Reakční směs se filtruje přes celit, promyje se ethylacetátem a filtrát se suší a zahustí za vzniku oleje. Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 vznikne 0,68 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 71-73°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65.81; H 6.78; N 3.49; S 7.99;
Nalezeno: C 65.89; H 6.80; N 3.50; S 8.08.
- 52 1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.71 - 0.85 (6H, m); 1.05 - 2.12 (8H, m);
2.49 (1H, d); 3.25 (2H, q); 3.42 (2H, s); 5.91 (1H, d); 6.06 (1H, s); 7.27 - 7.41 (6H, m).
Příklad 20 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu (a) 2-Hydroxy-3,4-methoxybenzaldehyd
Do ledově chladného roztoku 22,1 g benzoylchloridu a 25,0 g
1,2,3-trimethoxybenzenu ve 250 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 21,8 g io chloridu hlinitého. Vzniklá reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0-5°C, a pak se zahřívá 2 hodiny pod refluxem. Směs se vlije do 100 ml směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se 30 minut a extrahuje se diethyletherem. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí za vzniku 23,0 g pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1 za vzniku 18,0 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 127-128°C. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) -Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-fenyl-1,420 benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina z kroku a) se zpracuje podle postupu uvedeného v částech a) až I) příkladu 10. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 142 - 144°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66.16; H 7.48; N 3.35; S 7.68;
Nalezeno: C 66.03; H 7.53; N 3.28; S 7.77.
- 53 1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.64 (3H, t); 0.81 (3H, t); 0.87 - 2.08 (8H,
m); 2.42 (1H, d); 3.73 (2H, q); 3.75 (3H, s); 3.79 (3H, s); 5.50 (1H, d); 6.05 (1H, d); 6.97 (1H, d); 7.27 - 7.41 (5H, m).
Příklad 21 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1dioxidu (a) 2-Hydroxy-4,5-dimethoxy-4’-fluorbenzofenon z*
Do roztoku 16,8 mi 4-fluorbenzoylchloridu ve 200 ml benzenu se io přidá 142 ml 1,0 M roztoku chloridu boritého v dichlormethanu. Po přidání roztoku 20,0 g 3,4-dimethoxyfenolu ve 100 ml benzenu se vzniklá reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, vlije se na ledově chladnou vodu a 15 minut se míchá. Po přidání 500 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové se směs 17 hodin míchá při teplotě is místnosti. Směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetát se oddělí, zahustí a suší za vzniku 41,7 g oranžové pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,820 dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina z kroku a) se zpracuje podle postupu uvedeného v částech a) až o) příkladu 1 a v příkladě 2. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 170-171 °C.
Elementární analýza: C 61.18; H 6.70; N 3.10; S 7.10;
Nalezeno: C 61.28; H 6.78; N 2.99; S 7.27.
- 54 1H NMR(DMSO-dg) δ: 0.75 - 0.85 (6H, m); 1.07 - 2.04 (8H, m);
3.35 (2H, q); 3.42 (3H, s); 3.81 (3H, s); 6.07 (1H, s); 6.33 (1H, s); 7.22 (2H, t); 7.39 (1H, s); 7.40 - 7.50 (2H, m); 7.69(1 H, s).
s Příklady 22 - 54
Všechny následující příklady byly připraveny způsobem analogickým s příkladem 1, některým z dalších v příkladech definovaných způsobů nebo odborníkům v oboru známými chemickými postupy. Ve všech případech odpovídaly výsledky 1H NMR a ío elementární analýzy navrhované struktuře.
(22) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-7-methanol S,S-dioxid, teplota tání 122-123 °C (23) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid 0, 40 hydrát, teplota tání 122-123 °C (24) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethy|--2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-720 (methoxymethyl)-5- fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxid, teplota tání 118-119 °C (25) (+-)-Trans-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1.4- benzothiazepin-8-ol 1,1 -dioxid 0, 40 hydrát, teplota tání 137-138 °C
- 55 (26) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 169-170 °C (27) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,45 benzothiazepin-7,8-diyl diacetát 1,1-dioxid, teplota tání 79-81 °C (28) (8R, 10R)-8-Butyi-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4dioxono(2,3-H)(1,4)-benzothiazepin 6,6-dioxid, teplota tání 82 °C io (29) (3R,5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid 0, 20 hydrát, teplota tání 110-111 °C (30) (+-)-Trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 45-54 °C (31) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-(methylthio)-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 194-197 °C .
(32) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 178-181 °C (33) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,425 benzothiazepin-8-karbaldehyd 1,1-dioxid, teplota tání 165-170 °C
-56 (34) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl aspartát (35) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,45 benzothiazepin-1,1- dioxid, teplota tání 163-164 °C (36) 3,3-Diethyl-5-(4-fluorofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4benzothiazepin 1,1 -dioxid, teplota tání 101-103 °C /» io (37) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 132-133 °C (38) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8diol-1,1 -dioxid, teplota tání 225-227 °C (39) (RS)-3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5 fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 205-206 °C (40) (+-)-Trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl2o 1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid, teplota tání 149-150 °C (41) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid, teplota tání 109-115 °C (42) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5 fenyl-1,4- benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid, teplota tání 84-96 °C
- 57 (43) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazpin-4,7,8-triol 1,1-dioxid, teplota tání 215-220 °C (44) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5 5 fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 169-187 °C (45) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-yl acetát S,S-dioxid, teplota tání 154 156 °C (46) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol
1,1 -dioxid, teplota tání 177-178 °C (47) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,415 benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid (48) 3,3-Dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol
1,1-dioxid (49) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl1,4- benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát, teplota tání 196,5-200 °C (50) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl1,4- benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát (51) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát
- 58 (52) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8- yl dihydrogenfosfát (53) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenylI, 4-benzothiazepin-8-yl aspartát
Biologická měření
Inhibice absorpce žlučové kyseliny in vivo io Inhibice střevní absorpce žlučové kyseliny sekvestranty žlučové kyseliny nebo chirurgicky částečným střevním bypasem je účinným způsobem pro snížení koncentrace LDL-cholesterolu v plazmě. Jiný přístup používá ke snížení absorpce žlučové kyseliny inhibice aktivního střevního transportního systému absorpce žlučové kyseliny, is Bylo ukázáno, že tato inhibice, měřeno fekálním vylučováním žlučových kyselin, má za následek hypocholesterolemickou aktivitu1.
(1) Lewis, M.C.; Brieaddy, L.E.; and Root, C. Effects of 2164U90 on lleal Bíle Acid Absorption and Sérum Cholesterol in Rats and Mice.
J. Lipid. Research., 1995, 36, 1098-1105.
Fekální vylučování žlučových kyselin
Samci krys Spraque-Dawley o hmotnosti 220-260 g byli umístěni jednotlivě v klecích a krmeny normální stravou. Krysy byly rozděleny do 6 skupin s 10 až 12 krysami ve skupině. Krysám byly dávkovány žaludeční sondou (1 ml/100 g tělesné hmotnosti) testované sloučeniny ve formě suspenze v 0,5% methylcelulóze v 9:00 and 15:30 hodin po dobu dvou dnů. Kontrolní skupina dostávala 0,5% methylcelulózu. Druhý den dvě hodiny po ranní dávce bylo krysám orálně podáno
- 59 stopové množství (1.3 nmol) of 23,25-75Se- taurin homocholové kyseliny (75SeHCAT) v 1,0 ml fyziologického roztoku. 75SeHCAT, syntetický analog žlučové kyseliny, vyzařující gama záření, který je absorbován střevním systémem absorpce žlučových kyselin podobně jako kyselina taurocholová, byl klinicky používán jako měřítko střevní absorpce žlučových kyselin1,2. Výkaly byly shromažďovány v průběhu 24 hodin po podání 75SeHCAT. Fekální obsah 75SeHCAT byl určován pomocí gama čítače Packard Auto-Gamma 5000. Výsledná data jsou uvedena v tabulce 1. jako % inhibice 75SeHCAT.
io (1) Galatolí G.; Jazrawi, R. P., Bridges, C.; Joseph, A. E. A.
a Northfield, T. C.: Direct Measurement of First-Pass lleal Clearance of a Bíle Acid in Humans. Gastroenterology .1991,100,1100-1105.
(2) Ferraris, R.; Galatoa, G.; Barlotta, A; Pellerito, R.; Fracchia, M.; Cottino, F. a De La Pierre, M., Measurement of Bile Acid
Haif Life Using [75Se]HCAT v Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 225-232.
Tabulka 1 (% inhibice 75SeHCAT)
| Sloučenina z příkladu | Dávka (mg/kg) | ||
| 1,0 | 0,3 | 0,1 | |
| 1 | 51 | 54 | |
| 7 | 65 | 72 | |
| 9 | 80 | 70 | |
| 10 | 53 | 33 | |
| 11 | 72 | 71 | |
| 14 | 56 | 41 | |
| 16 | 44 | 34 | |
| 18 | 39 | 12 | |
| 24 | 49 | 24 | |
| 45 | 26 | 6 |
- 60 Ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu způsobovaly sloučeniny z mezinárodní patentové přihlášky WO 93/16055 v tomto testu při koncentraci 1,0 mg/kg 9 % inhibici 75SeHCAT.
Příklady farmaceutických prostředků
V následujících příkladech může být aktivní sloučeninou jakákoliv sloučenina vzorce (I) a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát. Aktivní sloučeninou je s výhodou (3R,5R)-3.-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5io fenyl-1,4-benzothiazpin 1,1-dioxid nebo jedna ze sloučenin příkladů 2 až 53.
(i) Složení tablet
Následující prostředky A a B mohou být připraveny mokrou granulací složek (a) až (c) a (a) až (d) s roztokem povidonu, následovanou přídavkem stearanu hořečnatého a stlačením.
Prostředek A
| mg/tabletu | mg/tabletu | |
| (a) Aktivní složka | 250 | 250 |
| (b) Laktóza B.P. | 210 | 26 |
| (c) Glykolát sodného škrobu | 20 | 12 |
| (d) Povidon B.P. | 15 | 9 |
| (e) Stearan hořečnatý | 5 | 3 |
| 500 | 300 | |
| Prostředek B | ||
| mg/tabletu | mg/tabletu | |
| (a) Aktivní složka | 250 | 250 |
| (b) Laktóza 150 | 150 | - |
| (c) Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| (d) Glykolát sodného škrobu | 20 | 12 |
| (e) Povidon B.P. | 15 | 9 |
| (7) Stearan hořečnatý | 5 | 3 |
| 500 | 500 | |
| Prostředek C | mg/tabletu | |
| Aktivní složka | 100 | |
| Laktóza | 200 | |
| Škrob | 50 | |
| Povidon | 5 | |
| Stearan hořečnatý | 4 | |
| 359 |
| Následující prostředky D a | E mohou být připraveny | přímým |
| stlačením smíšených složek. Laktóza, použitá v prostředku E, | je typu, | |
| určeného pro přímé stlačení. | ||
| Prostředek D | mg/tabletu | |
| Aktivní složka | 250 | |
| Stearan hořečnatý | 4 | |
| Předželatinizovaný škrob NF15 | 146 | |
| 400 | ||
| Prostředek E | mg/tabletu | |
| Aktivní složka | 250 | |
| Stearan hořečnatý | 5 | |
| Laktóza | 145 | |
| Avicel | 100 |
500
-62 Prostředek F
| mg/tabletu | |
| (a) Aktivní složka | 500 |
| (b)Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M Prémium) | 112 |
| (c) Laktóza B.P. | 53 |
| (d) Povidon B.P.C. | 28 |
| (e) Stearan hořečnatý | 7 700 |
Prostředky mohou být připraveny mokrou granulaci složek (a) až (c) s roztokem povidonu, následovanou přídavkem stearanu hořečnatého a stlačením
Prostředek G (enterosolventní tableta)
Enterosolventní tablety prostředku C je možno připravit povlékáním tablet vhodnými polymery, jako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové (Eudragit L) v množství 25 mg / tabletu. Mimo Eudragitu L by tyto polymery měly také zahrnovat 10 % (hmotnostních na množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabíánilo praskání povlaku během podávání nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributyicitrát a triacetin.
Prostředek H (enterosolventní tableta s řízeným uvolňováním)
Enterosolventní tablety prostředku F je možno připravit povlékáním tablet vhodnými polymery, jako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny
- 63 methakrylové (Eudragit L) v množství 50 mg / tabletu. Mimo Eudragitu L by tyto polymery měly také zahrnovat 10 % (hmotnostních na množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabránilo praskání povlaku během podávání nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
(ii) Prostředky v kapslích Prostředek A
Kapsle mohoirbýt připraveny míšením složek výše uvedeného io prostředku D a plněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí výslednou směsí. Protředek B (infra) může být připraven podobným způsobem.
Prostředek B
| mg/kapsli | |
| (a) Aktivní složka | 250 |
| (b) Laktóza B.P. | 143 |
| (c) Glykolát sodného škrobu | 25 |
| (d) Stearan hořečnatý | 2 420 |
| Prostředek C | |
| mg/kapsli | |
| (a) Aktivní složka | 250 |
| (b) Macrogol 4000 BP | 350 600 |
ís Kapsle mohou být připraveny tavením Macrogolu 4000 BP, dispergováním aktivní složky v tavenině a naplněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí výslednou směsí.
-64Prostředek D
| Aktivní složka | mg/kapsli 250 |
| Lecitin | 100 |
| Podzemnicový olej | 100 |
| 450 |
Kapsle je možno připravit dispergováním aktivní složky v lecithinu a podzemnicovém oleji a naplněním měkkých, elastických želatinových kapslí touto disperzí.
Prostředek E (kapsle s řízeným uvolňováním)
| (a) Aktivní složka | mg/kapsli 250 |
| (b) Mikrokrystalická celulóza | 125 |
| (c) Laktóza BP | 125 |
| (d) Ethylcelulóza | 13 |
| 513 |
Prostředek v kapslích s řízeným uvolňováním může být připraven extrudováním smíšených složek (a) až (c) s použitím extrudéru, potom zakulacením a sušením extrudátu. Usušené kuličky se potahují povlakem, který řídí uvolňování (d) a plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek F (enterosolventní kapsle)
| (a) Aktivní složka | mg/kapsli 250 |
| (b) Mikrokrystalická celulóza | 125 |
| (c) Laktóza BP | 125 |
| (d) Acetát ftalát celulózy | 50 |
| (e) Diethylftalát | 5 |
| 555 |
-65 Prostředek v enterosolventních kapslích může být připraven extrudováním smíšených složek (a) až (c) s použitím extrudéru, potom zakulacením a sušením extrudátu. Usušené kuličky se potahují enterickým povlakem (d) s obsahem změkčovadla (e) a plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek G (enterosolventní kapsle s řízeným uvolňováním)
Enterosolventní kapsle prostředku E mohou být připraveny potahováním kuliček~se řízeným uvolňováním polymery, jako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinyiacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové (Eudragit L) v množství 50 mg / kapsli. Mimo Eudragitu L by tyto polymery měly také zahrnovat 10 % (hmotnostních na množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabránilo praskání povlaku během podávání nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
(iii) Prostředek pro intravenózní injekci
Aktivní složka 0,200 g
Sterilní, apyrogenní fosfátový . do 10 ml pufr (pH 9,0)
Aktivní složka se rozpustí ve většině fosfátového pufru při 35 2o 40 °C, doplní na potřebný objem a filtruje sterilním mikroporézním filtrem do sterilních 10 ml skleněných lahviček (typ 1), které se uzavřou sterilními uzávěry a krytkami.
-66 (iv) Prostředek pro intramuskulární injekci
Aktivní složka 0,20 g
Benzylalkohol 0,10 g
Glykofurol 75 1,45 g
Voda pro injekce do 3,00 ml
Aktivní složka se rozpustí v glykofurolu. Potom se přidá a rozpustí benzylalkohol a doplní se voda na objem 3 ml. Směs se filtruje sterilním mikroporézním filtrem a uzavírá se do sterilních 3 ml skleněných lahviček (typ 1).
| (v) Syrup | |
| Aktivní složka | 0,25 g |
| Sorbitolový roztok | 1,50 g |
| Glycerol | 1,00 g |
| Benzoan sodný | 0,005 g |
| Ochucovací látky | 0,0125 ml |
| Čištěná voda | do 5,0 ml |
Benzoan sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Přidá se a rozpustí aktivní složka. Výsledný roztok se io smíchá s glycerolem a doplní čištěnou vodou na požadovaný objem.
(vi) Čípek mg/čípek
Aktivní složka 250
Hard Fat, BP (Whitepsol H15- 1770
Dynamit NoBel)
2020
Jedna pětina tuku Whitepsol H15 se roztaví v pánvi s parním pláštěm při maximálně 45 °C. Aktivní složka se proseje sítem 200 Im a
-67 přidá se do roztaveného základu za míchání Silversonovým míchadlem s řezací hlavou, dokud není dosaženo hladké disperze. S udržováním teploty na 45 °C se za stálého míchání k suspenzi přidá zbylý tuk. Suspenze se potom protlačí nerezovým sítem 250 Im a za stálého míchání nechá ochladit na 40 °C. Při teplotě 38 - 40 °C se podíly směsi o hmotnosti 2,02 g plní do vhodných plastikových forem a čípky se nechají vychladit na teplotu místnosti.
| (vii) Pesar | mg/pesar |
| Aktivní složka (63 Im) | 250 |
| Bezvodá dextróza | 380 |
| Bramborový škrob | 363 |
| Stearan hořečnatý | 7 1000 |
io Uvedené složky přímo smíchají a pesary se připraví stlačením výsledné směsi.
(viii) Transdermální prostředek
Aktivní složka 200 mg
Alkohol USP 0,1 ml
Hydroxyethylcelulóza
Aktivní složka a alkohol USP se gelují s hydroxyethylcelulózou a is balí do transdermálního aplikátoru s povrchovou plochou 10 cm2.
Claims (4)
- Sloučeniny obecného vzorce (I):(l)JAiOINiSVIAOH 9Λ 01S AW OBd avy oL 6 ’ΛΪ '£ 2 οι§οα1 8 Z I f. o •f-g je Cí -6 alkylová skupina s přímým řetězcem;R2 je Ct .6 alkylová skupina s přímým řetězcem;R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Cí .6 alkylová neboCi -6 alkylkarbonylová skupina;R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze skupiny vodík, halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Ci .s alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, co2r15, nhcocf3, nhso2r15, och2or15, OCH=CHR1S, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)PNR12R13 a O(CH2)PN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od O do 3 a R12, R13. R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě substituované Ci -6 alkylové skupiny; nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny-O (CR12R13)m-O- 69 kdeR12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; a R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Ci-6 alkylem; za předpokladu, že jestliže R3 5 je atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R5, R7a R8 nejsou atomy vodíku; a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (II) kdeR1 až R10 jsou jak definováno výše a15 R7a je zvolena ze skupin halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Ci .6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, COzR15, nhcocf3, nhso2r?5, och2or15,20 OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15,O(CH2)PNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 , kde η, p a R12 až R1S mají stejný význam, jak je uvedeno výše;a jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty.- 70 3. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (III)5 kdeR1 až R10 jsou jak definováno v nároku 1; a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.4. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (IV) kdeR1 až R10 jsou jak definováno v nároku 1; ís a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.5. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (IVa) kdeR1 až R10 jsou jak definováno v nároku 1; a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.-71 6. Sloučeniny podle nároku 1, kde:R1 a R2 znamenají Ci .6 alkyl s přímýrrljřetězcern;R3 znamená atom vodíku nebo hydroxyl;R4 znamená nesubstituovaný fenyl;5 R5 znamená atom vodíku;R9 a R10 znamenají oba atomy vodíku; a buďR7 je zvolena ze skupin halogen, hydroxy, Ci .6 alkoxy, popřípadě substituovaný Ci .6 alkyl, -S(O)nR15, -OC(O)R15 a -CH2OR15, kde R15 znamená atom vodíku nebo Ci .6 io alkyl; aR6 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku a skupiny, uvedené v definici skupiny R7; neboR8 znamená atom vodíku a R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny -O-(CH2)m-O-, kde m je 1 nebo 2;is a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde obě skupiny R6 a R7 znamenají methoxy.2o 8. Sloučenina, zvolená ze skupiny:(3R,5R)-3~butyl-3-ethyl-2;3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid;25 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4,-benzothiazepin 4-ol 1,1-dioxid;(3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxid;(3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy 5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid;5 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7,8-diol 1,1- dioxid;(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-7-ol 1,1-dioxid;(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenylio 1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-oi 1,1-dioxid;is (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-4,8-diol;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1 -dioxid;(+-)-trans-2-((3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-52o fenyl-1,4-benzothiazepin-7-yl)methoxy) ethanol S,Sdioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-7- karbaldehyd 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,425 benzothiazepin-8-thiol 1,1-dioxid;- 73 1,1 -dioxid kyseliny (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro 5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-sulfonové ;(7R,9R)-7-butyl-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-1,3dioxolo(4,5-H) (1,4)-benzothiazepin 5,5-dioxid;5 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid;(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4- benzothiazpin-4-ol 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenylio 1,4-benzothiazepin-7-methanol S,S-dioxid;(3R,5R)-3-butyi-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5fenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7(methoxymethyl)-5-fenyi-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid;15 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7,8-diyi diacetát 1,1-dioxid;(8R, 10R)-8-butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4dioxono(2,3-H)(1,4)_-benzothiazepin 6,6-dioxid;(3R,5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,420 benzothiazepin 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1,4-benzothiazepin-1,1- dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid;- 74 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-karbaldehyd-1,1 -dioxid;
- 3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;5 3,3-diethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4benzothiazepin 1,1- dioxid;3.3- diethyt-2,3,4,5 tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;<-»3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazpin-4,8-diol io 1,1-dioxid;(RS)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin1,1 -dioxid;(+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1,4-baizothiazepin-4-oi 1,1-dioxid;15 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5fenyi-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid; * (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,42o benzothiazpin-4,7,8-triol 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-yl acetát S,S-dioxid;-75 3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8ol-1,1-dioxid;3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-oi 1,1-dioxid;s 3,3-dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol1,1-dioxid;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyi1.4- benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenylio 1,4-benzothiazepin-8-yi dihydrogenfosfát;3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;3.3- diethyi-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl-dihydrogenfosfát;is (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl1.4- benzothiazepin-8-yl aspartát; a3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl- aspartát.20 9. (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid, nebo jeho sůl solvát nebo fyziologicky účinný derivát.coO oCzxI ·
- 4 ·76 až 7810. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení klíníc kých stavů, při nichž je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny.11. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení hyperlipidemických stavů.12. Sloučeniny obecného vzorce I pro použití podle nároku 11, při němž je hyperlipidemickým stavem arteriosklerosa.13. Sloučeniny obecného vzorce I pro použití podle gnároku 11 nebo 12, při němž se užijí látky, v nichž R a 7R znamenají methoxyskupinu.14. Farmaceutický prostředek, vyznačující tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) ,2 (i)- 79 10R1 je Cí -s alkylová skupina s přímým řetězcem;R2 je Cí -e alkylová skupina s přímým řetězcem;R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Cí .6 alkylová nebo Cí -6 alkylkarbonylová skupina;R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze skupiny vodík, halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Cí .6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, NHCN, ch2or15 CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCFa, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od O do 3 a R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě substituované Cí. 6 alkylové skupiny;nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny -O (CR12R13)m-O kdeR12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; a R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Cí -6 alkylem; za předpokladu, že jestliže R3 j e atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R6, R7a R8 nejsou atomy vodíku;nebo jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty,- 80 alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě jeden nebo více dalších fyziologicky účinných prostředků.15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyzná5 čující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I), kde obě skupiny R6 a R7 znamenají -OCH3.R1 je Cí -6 alkylová skupina s přímým řetězcem;R2 je Cí .6 alkylová skupina s přímým řetězcem;is R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Cí . 6 alkylová nebo Ct -6 alkylkarbonylová skupina;R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze sku2o piny vodík, halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Cí .6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCFa, NHSO2R15, OCH2OR15,25 OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15,O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)PN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a R12, R13, R14 a R15 sou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě- 81 ubstituované Cí .6 alkyiové skupiny; nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny-O-O kdeR12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; aR9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Cí .6 alkylem; za předpokladu, že jestliže R3 je atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R6, R7a R8 nejsou atomy vodíku;a jejich solí, solvátů nebo fyziologicky účinných derivátů, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) jestliže R3 je atom vodíku, oxidaci sloučeniny vzorce (V):kdeR1 až R10 jsou jak je definováno výše a I = 0 nebo’1;(b) jestliže R3 je skupina OH, oxidaci sloučeniny vzorce (I) kde R3 je atom vodíku; a popřípadě (c) rozdělení takto získané směsi izomerů a/nebo přeměna takto vytvořené sloučeniny (I) na odpovídající sůl, solvát nebo její fyziologicky účinný derivát.- 82 1017. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo její fyziologicky účinný derivát pro použití v lékařství.18. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo její fyziologicky účinný derivát pro použití při prevenci a léčení klinických stavů, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny.^4-9-.-—Roužití s1mrčen1iiyn7zprcg~tf) podle některého-znárphů 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijateln^solh-solvatu nebo její fyziologicky účinného dejjyáttrXro^použití při prevenci a léčení klinických stavů;pro které je indikován inhibitor absorpce
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28852794A | 1994-08-10 | 1994-08-10 | |
| PCT/GB1995/001884 WO1996005188A1 (en) | 1994-08-10 | 1995-08-09 | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ37397A3 true CZ37397A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=23107516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97373A CZ37397A3 (en) | 1994-08-10 | 1995-08-09 | 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5910494A (cs) |
| EP (2) | EP1203769A1 (cs) |
| JP (1) | JP2935756B2 (cs) |
| KR (1) | KR100354288B1 (cs) |
| CN (1) | CN1059673C (cs) |
| AP (1) | AP720A (cs) |
| AT (1) | ATE226946T1 (cs) |
| AU (1) | AU696073B2 (cs) |
| BG (1) | BG62048B1 (cs) |
| BR (1) | BR9508586A (cs) |
| CA (1) | CA2197099A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ37397A3 (cs) |
| DE (1) | DE69528704T2 (cs) |
| DK (1) | DK0775126T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700028A (cs) |
| ES (1) | ES2185711T3 (cs) |
| FI (1) | FI970531A0 (cs) |
| HK (1) | HK1003936A1 (cs) |
| HU (1) | HUT77129A (cs) |
| IL (1) | IL114877A (cs) |
| IS (1) | IS4418A (cs) |
| MX (1) | MX9700890A (cs) |
| NO (1) | NO308131B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ290911A (cs) |
| OA (1) | OA10597A (cs) |
| PL (1) | PL184512B1 (cs) |
| PT (1) | PT775126E (cs) |
| RU (1) | RU2156245C2 (cs) |
| SK (1) | SK17797A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996005188A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956647B (cs) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK0864582T3 (da) * | 1997-03-14 | 2003-09-29 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK1140189T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-09-15 | Searle Llc | Kombinationer af ileal galdesyre-transportinhibitorer og fibrinsyrederivater til cardiovaskulære indikationer |
| EA005815B1 (ru) | 1998-12-23 | 2005-06-30 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний |
| PL348609A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-06-03 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestring agents for cardiovascular indications |
| US6489366B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-12-03 | G. D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| CA2356157C (en) | 1998-12-23 | 2008-04-01 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| US6462091B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| ES2203239T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-04-01 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de agentes secuestrantes de acidos biliares para indicaciones cardiovasculares. |
| JP2002536440A (ja) * | 1999-02-12 | 2002-10-29 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 回腸胆汁酸輸送およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての活性を有する新規１，２−ベンゾチアゼピン |
| DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| FR2796070B1 (fr) * | 1999-07-06 | 2003-02-21 | Lipha | Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2001240115A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002053548A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PT1427423E (pt) | 2001-09-08 | 2007-03-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzotiazepina e benzotiadiazepina com actividade inibidora do transporte ileal de ácidos biliáres (ibat) para o tratamento de hiperlipidemia |
| CA2464685A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
| MXPA04006255A (es) | 2002-01-17 | 2004-09-27 | Pharmacia Corp | Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato. |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2007525165A (ja) | 2003-03-07 | 2007-09-06 | トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法 |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| CN102293773A (zh) * | 2004-02-27 | 2011-12-28 | 旭化成制药株式会社 | 含有苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物的药物 |
| US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US9339480B2 (en) * | 2008-11-26 | 2016-05-17 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| JO3131B1 (ar) | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| US20110294767A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| WO2012064267A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
| EP3777864A1 (en) | 2010-11-08 | 2021-02-17 | Albireo AB | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
| JP2015003861A (ja) * | 2011-10-18 | 2015-01-08 | 株式会社カネカ | （ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法 |
| SG10201903512SA (en) | 2011-10-28 | 2019-05-30 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases |
| DK2771003T3 (en) | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
| CA2907214A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
| JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| CN106659726A (zh) | 2014-06-25 | 2017-05-10 | Ea制药株式会社 | 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 |
| JP6543330B2 (ja) * | 2014-08-05 | 2019-07-10 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ | ベンゾジアゼピンの合成 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| EP3413878B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-14 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CN108601744B (zh) | 2016-02-09 | 2022-01-04 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
| JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP3810581A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Albireo AB | Crystal modifications of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| TWI835997B (zh) | 2019-02-06 | 2024-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途 |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN113677398B (zh) | 2019-02-06 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2022520121A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-28 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞を治療する方法 |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| PE20230234A1 (es) | 2019-12-04 | 2023-02-07 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar |
| HUE065571T2 (hu) | 2019-12-04 | 2024-06-28 | Albireo Ab | Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| WO2022101379A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| KR20230117393A (ko) | 2020-12-04 | 2023-08-08 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의용도 |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20240173333A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-30 | Albireo Ab | Treating Alagille Syndrome (ALGS) |
| US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362962A (en) * | 1964-01-24 | 1968-01-09 | Hoffmann La Roche | Certain benzothiazepine derivatives |
| US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
| GB9111376D0 (en) * | 1991-05-25 | 1991-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| US5276025A (en) * | 1992-09-09 | 1994-01-04 | Merck & Co., Inc. | Heterobicyclic sulfonamides |
| IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA941003B (en) * | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| JP3304093B2 (ja) * | 1994-09-13 | 2002-07-22 | モンサント カンパニー | 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類 |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
-
1995
- 1995-08-08 ZA ZA9506647A patent/ZA956647B/xx unknown
- 1995-08-09 BR BR9508586A patent/BR9508586A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-09 US US08/793,040 patent/US5910494A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 IL IL11487795A patent/IL114877A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-09 EP EP02003711A patent/EP1203769A1/en not_active Withdrawn
- 1995-08-09 CN CN95195419A patent/CN1059673C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 DE DE69528704T patent/DE69528704T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-09 PT PT95927877T patent/PT775126E/pt unknown
- 1995-08-09 AT AT95927877T patent/ATE226946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 MX MX9700890A patent/MX9700890A/es unknown
- 1995-08-09 EE EE9700028A patent/EE9700028A/xx unknown
- 1995-08-09 SK SK177-97A patent/SK17797A3/sk unknown
- 1995-08-09 PL PL95318496A patent/PL184512B1/pl unknown
- 1995-08-09 NZ NZ290911A patent/NZ290911A/en unknown
- 1995-08-09 ES ES95927877T patent/ES2185711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 EP EP95927877A patent/EP0775126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 AU AU44260/96A patent/AU696073B2/en not_active Ceased
- 1995-08-09 AP APAP/P/1997/000920A patent/AP720A/en active
- 1995-08-09 RU RU97104002/04A patent/RU2156245C2/ru active
- 1995-08-09 KR KR1019970700845A patent/KR100354288B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 CZ CZ97373A patent/CZ37397A3/cs unknown
- 1995-08-09 WO PCT/GB1995/001884 patent/WO1996005188A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-09 HU HU9700408A patent/HUT77129A/hu active IP Right Revival
- 1995-08-09 CA CA002197099A patent/CA2197099A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-09 JP JP8507116A patent/JP2935756B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 DK DK95927877T patent/DK0775126T3/da active
-
1997
- 1997-01-24 IS IS4418A patent/IS4418A/is unknown
- 1997-02-06 OA OA60961A patent/OA10597A/en unknown
- 1997-02-07 FI FI970531A patent/FI970531A0/fi unknown
- 1997-02-07 BG BG101209A patent/BG62048B1/bg unknown
- 1997-02-07 NO NO970585A patent/NO308131B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-15 HK HK98103105A patent/HK1003936A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ37397A3 (en) | 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5663165A (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| EP0683773B1 (en) | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines | |
| AU706325B2 (en) | Hypolipidemic benzothiazepines | |
| US5723458A (en) | Hypolipidaemic compounds | |
| MXPA97003546A (en) | Benzotiazepinas hipolipidemi | |
| JPH024791A (ja) | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 | |
| MXPA98001992A (en) | 1,4-benzotiazepin-1, 1-dioxidos hipolipemian |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |