KR100354288B1 - 지방저하성1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 혈중 지질 저하 화합물, 그의 제조 방법 및 그 제조에 사용되는 신규한 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약에서의 그의 용도, 특히 아테롬성아테롬성 동맥경화증과 같은 혈중 지질과다 질환의 예방 빛 치료에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

지방저하성 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드{HYPOLIPIDEMIC 1,4-BENZOTHIAZEPINE-1,1-DIOXIDES}
본 발명은 신규한 혈중 지질 저하 화합물, 그의 제조 방법 및 그것을 제조하기 위한 신규 중간체, 그것을 함유하는 제약 조성물 및 의약에서의 그의 용도, 특히 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈중지질과다 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
혈중지질과다 질환은 대개 저밀도 리포프로테인 (LDL) 콜레스테롤 및 초저밀도 리포프로테인 (VLDL) 콜레스테롤의 혈장 농도 증가와 관련있다. 그러한 농도는 장에서의 담즙산의 흡수를 감소시킴으로써 저하될 수 있다. 이것을 달성할 수 있는 한 가지 방법은 말단 회장에서 담즙산 능동 흡수 시스템을 억제하는 것이다. 이러한 억제는 간에 의한 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환을 촉진하고, 그 결과 콜레스테롤에 대한 요구가 증가하여 혈장 또는 혈청으로부터 LDL 또는 VLDL 콜레스테롤의 소멸 속도의 상응하는 증가를 초래한다.
본 발명에 이르러, LDL 및 VLDL 콜레스테롤의 혈장 또는 혈청 농도를 감소시키며, 결과적으로 혈중지방저하제로 특히 유용한 새로운 종류의 헤테로시클릭 화합물을 밝혀냈다. 혈장내 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 농도를 감소시킴으로써 본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화증 병변의 생성을 지연시키고, 관상동맥성 심장 질환 관련 사건을 감소시킨다. 후자는 혈장 또는 혈청내 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 증가된 농도와 관련된 심장 사건으로 정의된다.
본원의 목적상, 혈중 지질과다 질환은 혈장 또는 혈청의 총 콜레스테롤 농도(LDL + VLDL)가 240 mg/dL (6.21 mmol/L) 보다 큰 임의의 질환으로 정의된다 (J. Amer. Med. Assn. 256, 20, 2849-2858 (1986)).
국제 특허출원 번호 WO93/16055호에는 혈중지질저하제로서 유용한 화학식(0)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리적 기능성 유도체가 개시된다.
[ 화학식 0 ]
Figure pct00001
[식 중, 1은 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 5의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이며;
R 및 R'는 할로겐, 니트로, 페닐알콕시, C1-4알콕시, C1-6알킬, 및 - O(CH2)pSO3R" (식 중, p는 1 내지 4의 정수이고, R"은 수소 또는 C1-6알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 원자 또는 기이며, 페닐알콕시, 알콕시 및 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의하여 치환될 수 있고;
Ra는 C1-6직쇄, 즉 비분지쇄의 알킬기이며;
Rb는 C2-6직쇄, 즉 비분지쇄의 알킬기이다.]
본 발명에서 본 발명자들은 국제 특허출원 번호 WO93/16055호에 구체적으로 개시된 것보다 생체내에서 더 큰 지방감소 활성을 갖는 화합물 군을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 생리적 기능성 유도체를 제공한다.
[ 화학식 I ]
Figure pct00002
[식 중, R1은 직쇄의 C1-6알킬기이고; R2는 직쇄의 C1-6알킬기이며, R3은 수소 또는 기 OR11(여기서, R11은 수소, 치환될 수도 있는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐기임)이며; R4는 피리딜 또는 치환될 수도 있는 페닐이고; R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 할로겐, 시아노, R15-아세틸라이드, OR15, 치환될 수도 있는 C1-6알킬, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12NR13및 O(CH2)pN+R12R13R14(여기서, p는 1 내지 4의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이고, R12, R13, R14및 R15는 수소 및 치환될 수도 있는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되거나; 또는 R6및 R7은 결합하여 기
Figure pct00003
(여기서, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2 임)를 형성하고, R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 또는 C1-6알킬이며, 단 R3이 수소일 때, R7이 수소가 아니거나 R5, R6, R7및 R8중 둘 이상이 수소가 아니다.]
R4가 치환된 페닐기일 때, 동일하거나 상이한 1 내지 5개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체가 있을 수 있으며, 그 각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 페닐-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 치환될 수도 있는 C1-6알킬, S(O)nR15, CO2R15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13및 O(CH2)pN+R12R13R14(여기서, R12내지 R15, n 및 p는 상기에서 정의된 바와 같음)에서 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1및 R2는 직쇄의 C1-6알킬이고;
R3은 수소 또는 히드록시이고;
R4는 비치환된 페닐이고;
R5는 수소이고;
R9및 R10은 모두 수소이며;
R7은 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, 치환될 수도 있는 C1-6알킬, S(O)nR15, OC(O)R15, 및 -CH2OR15(여기서, R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R6및 R8은 독립적으로 수소 및 R7의 정의에서 나열된 기로부터 선택되거나;
또는 R8은 수소이고, R6및 R7은 결합하여 기 -O-(CH2)m-O- (m은 1 또는 2임)를 형성하는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리적 기능성 유도체를 제공한다.
화학식 I의 화합물 중, R8이 수소이고, R6및 R7이 모두 C1-6알콕시, 더욱 구체적으로 모두 메톡시인 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시 태양에는 화학식 II, III, IV 또는 IVa의 화합물이 포함된다.
[화학식 II]
Figure pct00004
[ 화학식 III]
Figure pct00005
[ 화학식 IV]
Figure pct00006
[ 화학식 IVa ]
Figure pct00007
[식 중, R1내지 R10은 상기에서 정의된 바와 같고, R7a는 할로겐, 시아노, R15-아세틸라이드, OR15, 치환될 수도 있는 C1-6알킬, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13,(CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)pR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13및 O(CH2)pN+R12R13R14(n, p 및 R12내지 R15는 상기에서 정의된 바와 같음)으로부터 선택되며; 단 화학식 III의 화합물에서 R5내지 R8중 둘 이상은 수소가 아니다.]
R3내지 R8중 하나 이상, 또는 R11내지 R14가 치환된 C1-6알킬기이거나 C1-6알킬기를 포함할 때, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 그 각각은 히드록시, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, COR16, 니트릴, CO2R16, SO3R16, NR17R18, N+R17R18R19(여기서, R16내지 R19는 동일하거나 상이하며, 그 각각은 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택됨)로부터 선택된다.
적합하게는 R1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, 바람직하게는 에틸이다. 적합하게는 R2는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다. 바람직하게는 R2는 n-부틸이다.
바람직하게는 R5는 수소이다.
적합하게는 R7및 R7a는 OR15, S(O)nR15, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, CHO,OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13및 O(CH2)pN+R12R13R14(p는 1 내지 4의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이며, 및 R12내지 R15는 독립적으로 수소 및 치환될 수도 있는 C1-6알킬로부터 선택됨)로부터 선택된다. 바람직하게는 R7및 R7a는 OR15이다.
적합하게는 R9및 R10은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 바람직하게는 R9및 R10은 모두 수소이다.
적합하게는 R4는 피리딜 또는 페닐로, 이는 임의로 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르복시 또는 O(CH2)3SO3H로, 바람직하게는 4- 및(또는) 3-위치에서 치환될 수 있다. 바람직하게는 R4는 비치환된 페닐이다.
화학식 II의 화합물에서, R5, R6및 R8중 적합하게는 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나가 수소 이외의 것이며, 적합하게는 이들 각각은 플루오로로 치환될 수도 있는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시로부터 선택된다. 가장 적합하게는 각각은 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 선택된다. 바람직하게는 R6은 메톡시 또는 브로모이고, R5및 R8은 수소이다. 적합하게는 R7a는를루오로로 치환될 수도 있는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시이다. 가장 적합하게는 R7a는 메톡시, 히드록시 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 R7a는 메톡시이다.
화학식 III의 화합물에서, R5내지 R8중 적합하게는 하나 이상, 바람직하게는 두 개가 수소이다. 바람직하게는 R6와 R7중 적어도 하나는 수소가 아니다. R5내지 R8이 수소 이외의 것일 때, 불소로 치환될 수도 있는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시이고, 가장 적합하게는 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틱 또는 클로로이고, 바람직하게는 메톡시이다.
화학식 IV의 화합물에서, R5내지 R8중 적합하게는 2, 3 또는 4개가 수소이고, 나머지는 플루오로로 치환될 수도 있는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시이며, 가장 적합하게는 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 클로로이고, 바람직하게는 메톡시이다.
화학식 (IVa)의 화합물에서, R5내기 R8중 적합하게는 하나 이상, 바람직하게는 두 개가 수소이다. 바람직하게는 R6과 R7중 적어도 하나는 수소가 아니다. R5내지 R8이 수소 이외의 것일 경우, 이것들은 적합하게는 불소로 치환될 수도 있는C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시이고, 가장 적합하게는 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 클로로이고, 바람직하게는 메톡시이다. 가장 바람직하게는 R1은 n-부틸이고, R2는 에틸이고, R3, R5, R8, R9및 R10은 수소이고, R4는 피리딜 또는 치환될 수도 있는 페닐이고, R6및 R7은 메톡시이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7,8-디올 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,8-디올;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-카르브알데히드 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-2-((3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-일)메톡시)에탄을 S,S-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-히드록시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-카르브알데히드 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-티올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-술폰산 1,1-디옥시드;
(7R,9R)-7-부틸-7-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-9-페닐-1,3-디옥솔로(4,5-H)(1,4)-벤조티아제핀 5,5-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8,9-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시든-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-메탄올 S,S-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-7-니트로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-7-(메톡시메틸)-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7,8-디일 디아세테이트-1,1-디옥시드;
(8R,10R)-8-부틸-8-에틸-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-10-1,4-디옥소노(2,3-H)(1,4)-벤조티아제핀-6,6-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-7,8-디에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-8-에톡시-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-이소프로폭시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드 히드로클로라이드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀8-카르브알데히드-1,1-디옥시드;
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조피아제핀1,1-디옥시드;
3,3-디에틸-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,8-디올 1,1-디옥시드;
(RS)-3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-8-에톡시-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드;
(±)-트렌스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-이소프로폭시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8,9-트리메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드;
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,7,8-트리올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4,7,8-트리메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-1,4-벤조티아제핀-4-일 아세테이트 S,S-디옥시드;
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드;
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드;
3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 히드로겐 술페이트;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 디히드로겐 포스페이트;
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 히드로겐 술페이트;
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일디히드로겐 포스페이트;
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 아스파르테이트; 및
3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 아스파르테이트.
제약상 허용되는 염은 모화합물, 즉 기본 화합물에 비하여 수용성이 더 크기때문에 의약 제품에 특히 적합하다. 그러한 염은 분명히 제약상 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 술폰산 및 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유래된 것이 포함된다. 의약 목적으로서 염화물 염이 특별히 바람직하다. 적합한 제약상 허용되는 염기 염에는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 및 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리토금속염이 포함된다.
제약상 허용되지 않는 음이온을 갖는 염은 제약상 허용되는 염의 제조 또는 정제 및(또는) 비치료적 사용, 예를 들면 시험관내 용도에 사용하는 유용한 중간체로서 본 발명의 범주안에 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생리적 기능성 유도체"는 본 발명의 화합물의 생리상 허용되는 유도체로, 예를 들면 인간과 같은 포유류에 투여될 때, 그 화합물이나, 그의 활성 대사물질을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 에스테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명 화합물의 전구약물이다. 이러한 전구약물은 생체내에서 대사되어, 본 발명에 따른 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 전구약물은 그 자체로 활성일 수도, 또는 아닐 수도 있다.
또한 본 발명의 화합물은 무정형 및 결정성 다형 형태 등의 상이한 다형의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명 화합물의 모든 다형 형태가 본 발명의 범주내에 있으며, 본 발명의 또다른 측면이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 다른 설명이 없는 한 1가의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이다. 유사하게, 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통하여 모(母)분자 부분에 결합된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 용어 "페닐알콕시"는 산소원자를 통하여 모분자 부분에 결합된 2가의 C1-6알킬렌기에 결합되어 있는 1가의 페닐기를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 탄소 중심 -C(R1)(R2)- 및 -CHR4가 키랄인 형태로 존재한다. 본 발명은 실질적으로 임의의 다른 광학 이성질체가 없는, 즉 5 %미만으로 포함하는 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 임의의 비율의 하나 이상의 광학 이성질체 혼합물을 본 발명의 범주내에 포함한다.
본 명세서의 목적상, 상기 언급된 탄소 중심의 절대 키랄성은 -C(R1)(R2)-,그 다음 -CHR4순서로 표시한다.
-C(R1)(R2)- 및 -CHR4에서 절대 입체 화학이 결정되지 않은 경우에, 본 발명의 화합물은 R1/R2및 H/R4치환체의 상대적 위치를 바탕으로 결정된다. 따라서, 본 명세서에서는 R1및 R2치환체 중 부피가 더 큰 치환체, 즉 더 큰 질량의 치환체와 R4치환체가 모두 티아제핀 고리의 동일한 면에 위치하는 화합물을 "시스"로 지칭하고, R1및 R2치환체 중 부피가 더 큰 치환체와 R4치환체가 티아제핀 고리의 반대면에 위치하는 화합물을 "트랜스"로 지칭하며, 트랜스가 바람직하다. 본 발명의 "시스" 및 "트랜스" 화합물은 모두 빛을 본 화합물의 시료에 통과시켰을 때, 편광면의 회전 방향에 따라 각각 (+) 또는 (-)로 표시되는 두 개의 거울상이성질체로 각각 존재할 수 있다는 것은 당업자에게는 분명하다, 개별 거울상이성질체가 분할되지 않은 본 발명의 시스 또는 트랜스 화합물은 본 명세서에서 접두어 (±)를 사용하여 표시한다.
또한, 본 발명의 또 다른 관점에 따라 하기의 것이 제공된다:
(a) 치료 제제, 특히 담즙산 흡수 억제제를 필요로 하는 임상적 질환, 예를 들면 아테롬성 동맥경화증파 같은 혈중지질과다 질환의 예방 및 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 생리적 기능성 유도체;
(b) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체 중 하나, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 경우에 따라서는 하나 이상의 다른 생리적 활성제를 포함하는 제약 조성물;
(c) 담즙산 흡수 억제제를 필요로 하는 임상적 질환, 예를 들면 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈중지질과다 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체의 용도;
(d) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체의, 담즙산 흡수 억제에 유효한 양을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유류의 장으로부터 담즙산의 흡수를 억제하는 방법;
(e) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체의, 콜레스테롤의 감소에 유효한 양을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유류에 있어서 LDL 및 VLDL 콜레스테롤의 혈장내 또는 혈청내 농도를 감소시키는 방법;
(f) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체의, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 감소에 유효한 양을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유류에 있어서 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 혈장내 또는 혈청내 농도를 저하시키는 방법;
(g) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체의, 담즙산 분변 배설 증가에 유효한 양을 포유류에게 투여하는것을 포함하는 인간과 같은 포유류에서 담즙산의 분변 배설을 증가시키는 방법;
(h) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체의, 치료적으로 유효한 양을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유류에 있어서 담즙산 흡수 억제제를 필요로 하는 임상적 질환, 예를 들면 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈중지질과다 질환의 예방 또는 치료 방법;
(i) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 생리적 기능성 유도체의, 관상동맥성 심장 질환 관련 사건의 감소에 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유류에 있어서 관상동맥성 심장 질환 관련 사건을 감소시키는 방법;
(j) 화학식 I의 화합물의, 콜레스테롤의 감소에 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유류의 혈장 또는 혈청내의 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 방법;
(k) 화학식 I의 화합물 (본 명세서에서 정의된 바와 같은 그의 염, 용매화물 및 생리적 기능성 유도체 포함)의 제조 방법; 및
(l) 화학식 I의 화합물 제조 과정의 신규한 화학적 중간체;
(m) 하기에 기재되는 합성예 1-53의 화합물.
이하, "화학식 I의 화합물"이라는 모든 언급은 상기 기재된 화학식 I의 화합물과 함께 본 명세서에 기재된 바와 같은 그의 염, 용매화물 및 생리적 기능성 유도체를 지칭한다.
물론, 목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위하여 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 많은 인자, 예를 들면 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 형태, 및 대상의 임상적 상태에 따라 달라진다. 일반적으로, 일일 투여량은 체중 1 kg당 1일 0.3 mg 내지 100 mg (통상, 3 mg 내지 50 mg)의 범위, 예를 들면 3-10 mg/kg/일이다. 예를 들면, 정맥내 투여는 0.3 mg 내지 1.0 mg/kg으로, 편리하게는 분당 kg 당 10 ng 내지 100 ng의 관주로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 관주액은 예를 들면 ml당 0.1 ng 내지 10 mg, 통상 1 ng 내지 10 mg을 함유할 수 있다. 단위 투여량은 예를 들면 1 mg 내지 10 g의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 따라서 주사용 앰풀은 예를 들면 1 mg 내지 100 mg이고, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용 단위 제형은 예를 들면 1.0 내지 1000 mg, 통상 10 내지 600 mg을 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 경우, 상기 지시된 증량은 염으로부터 유래된 벤조티아제핀 이온의 중량을 의미한다.
상기 언급된 질환의 예방 또는 치료의 경우, 화학식 I의 화합물은 화합물 그 자체로 사용될 수 있으나, 허용되는 담체와 함께 제약 조성물의 형태로 제시되는 것이 바람직하다. 물론 담체는 조성물의 다른 성분과 상용성이 있는 의미에서 허용될 수 있어야 하며, 대상에게 유해해서는 안된다. 담체는 고형물 또는 액상 또는 그 모두일 수 있으며, 바람직하게는 단위 투여 조성물로서 화합물과 함께 제형화되는 것이 바람직하고, 예를 들면 정제는 0.05 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 화학식 I의 다른 화합물을 포함하여 다른 제약상 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 기본적으로 성분을 혼합하는 것으로 이루어지는 임의의 공지된 제약 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
임의의 주어진 상황에서 가장 적절한 투여 경로는 치료해야 할 질환의 특성 및 심각성, 및 사용되는 화학식 I의 특정 화합물의 성상에 따라 달라지지만, 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구용, 직장용, 국부용, 구강용 (예, 설하용) 및 비경구용 (예, 피하용, 근육내용, 피내용 또는 정맥내용) 투여에 적합한 것을 포함한다. 장용피 제형 및 서방성 장용피 제형도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 적합한 장용피 재료에는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 풀리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸에스테르의 음이온성 중합체가 포함된다.
경구 투여용으로 적합한 제약 조성물은 각각 지정된 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐제, 카세이제, 로젠지제 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성의 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 유제의 형태로 제시될 수 있다. 지시된 것처럼, 그러한 조성물은 활성 화합물과 담체 (하나 이상의 보조 성분을 함유할 수 있음)를 배합하는 단계를 포함하는 제약상의 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 그 조성물은 활성 화합물과 액체 또는 미세 고형 담체, 또는 그 모두를 함께 균일하고 철저히 혼합하고, 그 후 필요하다면 제품을 성형하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라서는 하나 이상의 보조제와 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불환성 희석제 및(또는) 계면활성/분산제와 임의로 혼합된 과립 또는 분말과 같은 자유 유동 형태의 화합물을 적당한 기계로 압축하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물을 적당한 기계로 성형하여 만들 수 있다.
구강 투여용 (설하용)으로 적합한 제약 조성물에는 향미 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 화학식 I의 화합물을 포함하는 로젠지제, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재에 화합물을 포함하는 정제 (pastilles)가 포함된다.
비경구 투여용으로 적합한 제약 조성물에는 편리하게는 화학식 I의 화합물의 멸균의 수성 제형, 바람직하게는 의도한 대상의 혈액과 등장인 수성 제형을 포함한다. 이러한 제형은 피하, 근육내, 또는 피내 주사를 통하여 투여될 수도 있지만, 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 그러한 제형은 화합물을 물과 혼합하고, 얻어진 용액을 멸균시키거나 혈액과 등장으로 만듦으로써 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5 %w/w의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여용으로 적합한 제약 조성물은 바람직하게는 단위 용량 좌약으로 제시된다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고형의 담체, 예를 들면 코코아 버터와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 대한 국부 투여용으로 적합한 제약 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체에는 바세린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이것들의 둘 이상의 배합물이 포함된다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15 %w/w, 예를 들면 0.5 내지 2 %의 농도로 존재한다.
경피 투여도 또한 가능하다. 경피 투여용으로 적합한 제약 조성물은 장시간동안 수용자의 피부에 긴밀히 접촉하기에 적합한, 분리된 패치로 제시될 수 있다. 그러한 패치는 적합하게는 수용액, 경우에 따라서는 완충 수용액 중에, 접착제에 용해되고(거나) 분산된 활성 화합물, 또는 중합체에 분산된 활성 화합물을 함유한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1 내지 35 %, 바람직하게는 약 3 내지 15 % 이다. 한 가지 구체적인 가능성으로, 활성 화합물은 문헌 (Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)) 등에 기재된 것처럼 전기이동 또는 이온이동에 의하여 패치로부터 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 또는 당업계에서 개시된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들면, R3이 수소인 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 상응하는 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 V]
Figure pct00008
[식 중, R1내지 R10은 상기 정의된 바와 같고, 1은 0 또는 1이다.]
이러한 산화반응은 적합하게는 과산화물과 반응시킴으로써, 예를 들면 트리플루오로아세트산의 존재하에 극단적이지 않은 온도, 예컨대 -20 내지 50 ℃에서, 바람직하게는 -10 내지 10 ℃에서 과산화수소와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. l이 1인 화학식 V의 화합물은 상기 기재한 과산화물을 사용하여 부분 산화시킴으로써 1이 0인 상으하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 THF와 같은 에테르에서 보란과 같은 붕소 화합물을 사용하거나, 극단적이지 않은 온도, 예를 들면 -20 내지 100 ℃에서, 바람직하게는 -10 내지 50 ℃에서, 10 % Pd/C 와 같은 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매적 수소화반응으로, 화학식 VI의 화합물의 이민 결합을 환원시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VI]
Figure pct00009
[식 중, R1내지 R10은 상기 정의한 바와 같다.]
여기에서 정의된 화학식 VI의 화합물뿐만 아니라 실질적으로 임의의 다른 광학 이성질체가 없는, 즉 5 % 미만으로 포함하는 각각의 가능한 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 비롯한 임의의 비율의 하나 이상의 광학 이성질체 혼합물은 신규한 것으로 생각되며, 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
화학식 VI의 화합물은 예를 들면 HCl과 같은 산 존재하의 적합한 용매, 예를 들면 2,6-루티딘 중에서 분자체와 같은 적당한 건조제의 존재하에 공비 증류 또는 환류시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 고리화하여 제조될 수 있다.
[화학식 VII]
Figure pct00010
[식 중, R1내지 R8은 상기 정의된 바와 같다.]
화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 적절히 치환된 아지리딘을 대개 메탄올과 같은 극성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VIII]
Figure pct00011
[식 중, R4내지 R8은 상기 정의한 바와 같다.]
화학식 VII의 화합물은 또한 화학식 IX의 화합물을 화학식 HSC(R9)(R10)C(R1)(R2)NH2(식 중, R1, R2, R9및 R10은 상기에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
[ 화학식 IX ]
Figure pct00012
[식 중, R4내지 R8은 상기 정의된 것이고, L은 적합한 이탈기이다.]
화학식 IX의 화합물은 상응하는 산과 화학식 R4H (식 중, R4는 상기에서 정의된 것임)의 화합물을, 통상 염화알루미늄 등을 사용하여 프리델-크라프트 반응으로 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 X의 화합물을 수소화나트륨과 같은 비친핵성 염기와 반응시키고, 얻어진 염을 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드로 처리하고, 얻어진 O-아릴디알킬티오카르바메이트를 열분해시켜 (예를 들면, 약 255 ℃의 온도로 테트라데칸과 같은 고비점의 용매 중에서) S-아릴디알킬티오카르바메이트를 생성하고, 가수분해 (예를 들면, KOH와 같은 강염기를 사용하여)시켜 제조할 수 있다.
[ 화학식 X ]
Figure pct00013
[식 중, R5내지 R8은 상기 정의된 것이다.]
이외에, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 나트륨 히드로술피드(NaSH)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 정의된 출발 물질은 시판되는 것이거나, 당업자에게 공지되거나 화학 문헌으로부터 얻을 수 있는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 아지리딘은 상응하는 2-치환된 2-아미노에탄올로부터 제조될 수 있다.
R5내지 R8중 하나 이상이 할로인 화학식 V의 화합물은 당업자에게 공지되거나 문헌으로부터 쉽게 입수가능한 방법에 의하여, R5내지 R8이 다른 관능기인 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 OH인 화학식 I의 화합물은 예를 들면 m-클로로퍼벤조산을 사용한 산화반응에 의하여 R3이 H인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
실질적으로 다른 광학 이성질체가 없는 화학식 I의 화합물은 예를 들면 아지리딘과 같은 적합한 키랄 출발 물질을 사용하여 키랄 합성하거나, 아키랄 합성으로 수득된 생성물을 예를 들면 키랄 HPLC로 분할하거나 키랄산을 사용하여 고전적으로 분할함으로써 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 염기성 치환체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 상응하는 산 부가염으로의 선택적인 전환은 적절한 산, 예를 들면 상기 언급된 것 중의 하나의 용액과 반응시켜 수행할 수 있다. 산성 치환체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 상응하는 염기 염으로의 선택적인 전환은 적절한 염기, 예를 들면 수산화나트륨의 용액과 반응시켜 수득할 수 있다. 에스테르와 같은 생리적 기능성 유도체로의 선택적인 전환은 당업자에게 공지되거나 화학 문헌으로부터 얻을 수 있는 방법으로 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지되거나 문헌으로부터 입수 가능한 표준 방법, 예를 들면 히드록시기의 알킬화 반응에 의하여 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 더 나은 이해를 위하여, 예시 방식으로 하기 실시예가 주어지며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
합성예 1
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
(a) 에틸 2-아미노부티레이트 히드로클로라이드
무수 에탄올 (300 ml) 중의 2-아미노부티르산 (100 g, 알드리치)의 슬러리를 질소분위기하, 0 ℃에서 교반하고, 티오닐 클로라이드 (120.8 g)를 적가하였다. 그 반응계를 0 ℃에서 밤새 교반하고, 점차 실온으로 가온하였다. 얻어진 백색 슬러리를 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 10 분 동안 방치하여 냉각하고, 차가운 디에틸 디에테르 (600 ml)에 붓고, 수동 교반하였다. 그 현탁액을 여과하고, 고형의 생성물을 건조하여 백색 고형물로 목적 생성물 (150 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) 에틸 2-벤짙리덴아미노부티레이트
디클로로메탄 (1500 ml) 중의 단계 (a)의 생성물 (149.6 g), 황산마그네슘(74.3 g) 및 트리에틸아민 (246 ml)의 용액을 질소분위기하, 실온에서 교반하고, 벤즈알데히드 (94.9 g, 알드리치)를 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 그 여과액을 농축하고, 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 목적 생성물 (174 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(c) (±)-에틸 2-벤질리덴아미노-2-에틸헥사노에이트
수소화나트륨 (32.5 g, 오일 중의 60 % 분산) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) (700 ml)를 질소하의 실온에서 교반하고, DMF 중의 단계 (b)의 생성물 (178.1 g)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, DMF 중의 부틸 요오다이드 (149.5 g) 용액을 적가하고, 그 반응계를 2 시간 더 교반하였다. 그 반응계를 물 (560 ml), 디에틸 에테르 (300 ml) 및 염화암모늄 (120 g)의 빙냉의 혼합물에 부었다. 얻어진 유기층을 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하여 갈색 오일 (220 g)로서 목적 생성물을 수득하였다.
(d) (±)-에틸 2-아미노-2-에틸헥사노에이트
단계 (c)의 생성물 (233.0 g)을 페트롤륨 에테르 및 10 %w/w 염산 (421 ml)사이에서 분배하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 수층을 페트롤륨 에테르로 2회 추출하고, 빙냉의 염 조에서 에틸 아세테이트와 함께 냉각하였다. 수층의 pH가 10이 될 때까지 수산화나트륨 펠렛을 혼합물에 첨가하였다. 그 후에, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 모아 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하고, 진공 증류하여 무색의 오일로서 목적 생성물을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(e) (R)-2-아미노-2-에틸헥산산
물 중의 돼지간 에스페라제 (0.1 g, 시그마-알드리치-플루카) 현탁액을 단계(d)에서 얻은 생성물 (100 g)의 수용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 1 N NaOH 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 9.7로 조절하고, 1 N NaOH를 더 첨가하여 이 값을 유지하였다. 예정된 양의 1 N NaOH 수용액을 첨가한 후에 (10 시간에 걸쳐 85 g), 그 혼합물을 디에틸에테르로 세척하여, 미반응 (S)-에틸 2-아미노-2-에틸-헥사노에이트를 제거하였다. 잔류 수층을 진공하에서 증발하여 표제 화합물 및 그의 나트륨 염을 함유하는 백색 고형물을 수득하였다.
(f) (R)-2-아미노-2-에틸헥산-1-올
단계 (e)의 생성물 (20 g)을 THF중의 리튬 알루미늄 히드리드 (1.5 몰당량) 1 M 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 환류하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 약 0 ℃로 냉각하고, 물 및 1 N NaOH 수용액으로 켄칭하였다. 얻어진 고형물을 물을 첨가하여 파쇄하고, 그 현탁액을 50 ℃로 5 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 디에틸 에테르 (100 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 교반하고 여과하였다. 디에틸 에테르 층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 오일로서 목적 생성물을 수득하였다 (82 % 수율).1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(s) (R)-2-아미노-2-에틸헥실 히드로겐 술페이트
단계 (f)의 생성물 (20.0 g)을 디클로로메탄 (170 ml) 중에 용해하고, 클로로술폰산 (26.8 g)으로 처리하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 슬러리를 아세톤으로 희석하고, 여과하고, 건조하여 백색의 고형물을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(h) 2-히드록시-4,5-디메톡시벤즈알데히드
디클로로메탄 중의 보론 트리클로라이드 (210 ml, 알드리치)의 1 M 용액을 벤젠 (350 ml) 중의 벤조일 클로라이드 (30.1 g, 알드리치)에 첨가하였다. 다음에, 벤젠 (130 ml) 중의 3,4-디메톡시페놀 (30.0 g, 알드리치)를 첨가하고, 그반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 50 % NaOH (55 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 유기층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 1 N NaOH 로 40 분간 분쇄하고 여과하였다. 그 수성의 염기성 여과액을 진한 HCl로 산성화하여 황색 고형물로서 융점 104-105 ℃의 표제 화합물 (25.9 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(i) O-(2-벤조일-4,5-디메톡시페닐 N,N-디에틸티오카르바메이트
트리에틸아민 (106.3 g, 알드리치), 4-디메틸아미노피리딘 (6.5 g, 알드리치) 및 디에틸티오카르바모일 (86.4 g)을 1 리터의 디옥산 중의 단계 (h)의 생성물(130.4 g)에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 환류하에 22 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 그 여과액을 진공하에서 농축하고, 1 N HCl (600 ml)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (500 ml)를 첨가하였다. 그 혼합물을 45 분동안 방치하고, 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 완전히 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여, 황색 고형물 (120.5 g)로서 융점 94-95 ℃의 표제 생성물을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(j) S-(2-벤조일-4,5-디메톡시페닐) N,N-디에틸티오카르바메이트
테트라데칸 (250 ml)중의 단계 (i)의 생성물 (60.4 g)의 슬러리를 250 ℃의 내부온도로 가열하고, 25 분 동안 유지하였다. 그 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각하였다. 그 용매를 기울여 따라버리고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 분쇄하여 베이지색 고형물로서 융점 114-116 ℃의 표제 화합물 (43.4 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(k) 2-메르캅토-4,5-디메톡시벤조페논
수산화칼륨 펠렛 (58.6 g)을 1 L의 메탄올/THF (1:1) 중에 용해된 단계 (j)의 생성물 (85.0 g) 용액에 천천히 첨가하였다. 3 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 1 N HCl로 분쇄하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 2×250 ml의 1 N HCl로 세척하고, 3 ×400 ml의 1 N NaOH로 세척하였다. 그 수성의 염기 층을 모아 진한 HCl로 산성화하여 금색 고형물로서 표제 생성물 (54.8 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(l) (R)-2-(2-아미노-2-에틸헥실티오)-4,5-디메톡시벤조페논
단계 (g)의 생성물 (48.8 g)을 물 (250 ml)에 용해하고, 이 용액에 부틸 아세테이트 (300 ml) 중의 단계 (k)의 생성물 (54.2 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고, 내부온도 93 ℃로 가열하고, 물 (250 ml) 중의 NaOH (18.9 g)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 그 반응계를 93 ℃에서 부가적으로 25분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 그 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 오렌지 갈색 오일로서 표제 생성물 (78.5 g)을 수득하였다. 유리 염기에 에테르성 HCl을 처리하여, 연황색 고형물로서 융점 75-78 ℃의 염화수소임을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(m) (3R)-3-부틸-3-에틸-2,3-디히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
단계 (l)의 생성물 (78.0 g)을 2,6-루티딘 (400 ml)에 용해하고, p-톨루엔술폰산 (0.70 g)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 딘 스타크 트랩을 사용하여 환류하였다. 용매가 장치로부터 제거되는 22 시간 동안 반응계를 환류하고, 새로운 용매로 대체하였다. 그 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 그 잔류물에 5 % NaHCO3(300 ml) 및 EtOAc (300 ml)을 처리하였다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 암적색 오일을 수득하였다. 용출액으로서 헥산:EtOAc (4:1)을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 밝은 갈색 오일로서 목적 생성물 (64.1 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(n) (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
THF (200 ml) 중의 디보란 1 M 용액을 THF (350 ml) 중의 단계 (m)의 생성물(64.0 g)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 6 N HCl (150 ml)을 첨가하고, 그 용액을 진공하에서 농축하여 THF를 제거하였다. 수성의 잔류물을 50 % NaOH를 사용하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여, 오일을 생성하고, 이를 용출액으로서 헥산:EtOAc (85:15)을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 베이지섹 고형물로서 융점 64-66 ℃인 표제 생성물 (25.5 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(o) (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메폭시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드
트리플루오로아세트산 (125 ml) 중의 단계 (n)의 생성물 (25.5 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (100 ml) 중의 30 % H2O2(18.8 g)에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 물 (800 ml)에 붓고 혼합물의 pH가 10에 도달할 때까지 50 % NaOH를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 EtOAc로 층을 만들고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 유기층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 고형물을 얻고, 이를 EtOH로 재결정하여 백색 고형물로서 융점 148-149 ℃의 표제 화합물 (18.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00014
합성예 2
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드의 제조
물 (550 ml) 중의 옥손 (146.7 g, 알드리치)을 MeOH (500 ml) 중의 합성예 1(n)와 생성물 (18.4 g)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 도안 교반하고, 50 % NaOH로 주의깊게 염기성화하였다. 이 비균질의 혼합물을 EtoAc로 층을 만들고 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 분홍색의 고형물을 수득하였다. 용출액으로서 헥산:EtOAc (65:35)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 백색 고형물로서 융점 174-175 ℃의 표제 화합물 (6.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
합성예 3
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 제조
(a) (±)-2-아미노-2-에틸헥산-1-올
리튬 알루미늄 히드리드 (22.2 g)를 질소분위기하에 무수 디에틸 에테르(450 ml)에 첨가하였다. 합성예 1(d)의 생성물 (129.0 g)을 디에틸 에테르 (40 ml)로 희석하고, 적가하였다. 그 반응계를 1 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 1 M의 수산화나트륨 (23 ml)을 적가하고, 탈이온수를 적가하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하여 무색의 오일로서 목적 생성물 (87.9 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) (±)-2-부틸-2-에틸아지리딘
아세토니트릴 (150 ml) 및 단계 (a)의 생성물 (20.0 g)을 질소 분위기하에서 혼합하고, 2-3 ℃로 냉각하고, 클로로술폰산 (16.0 g, 알드리치)를 10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 냉매를 제거하고, 슬러리를 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 그 반응물을 진공하에서 농축하고, 물 (50 ml)과 공증류 하였다. 50 % 수산화나트륨 수용액 (55.2 g) 및 물 (50 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 대기압에서증류하였다. 증류물로부터 그 유기층을 모아, 고형의 수산화칼슘을 사용하여 건조하여 목적 생성물 (12.8 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(c) (±)-3-부틸-3-에틸-2,3-디히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
2,6-루티딘 (50 ml) 중의 합성예 1(k)의 생성물 (14.7 g)을 2,6-루티딘 (200 ml) 중의 단계 (b)의 생성물 (6.5 g)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 진한 HCl (4.4 ml)을 첨가하고, 딘-스타크 트랩을 사용하여 17시간 동안 환류하였다. 그 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 그 잔류물을 5 % NaHCO 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 그 유기층을 분리하고, 건조하고 농축하여 오일을 얻고, 이를 용출액으로 헥산:EtOAc (7:3)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 오일로서 목적 생성물 (12.0 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(d)
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드
단계 (c)의 생성물을 사용하고, 합성예 1 (n)-(o)의 방법을 따라 백색 고형물로서 융점 146-147 ℃의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
합성예 4.
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드의 제조
물 (100 ml) 중의 옥손 (7.3 g, 알드리치)을 MeOH (100 ml) 중의 합성예 3(d)의 생성물 (1.7 g)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 농축하여 포말을 수득하였다. 용출액으로 헥산:EtOAc (4:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 백색 고형물로서 융점 172-174 ℃의 목적 생성물 (1.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00019
합성예 5
(3R,5R)-7-브로모-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 제조
(a) O-(2-벤조일-5-메톡시페닐)디메틸티오카르바메이트
수소화나트룸 (8.8 g, 알드리치)을 300 ml의 디메틸포름아미드 중의 2-히드록시-4-메톡시벤조페논 (50.0 g, 알드리치) 용액에 천천히 적가하였다. 헥사메틸포스포르아미드 (43.0 g)를 적가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (37.0 g, 알드리치)를 가하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 탈이온수 (300 ml)에 붓고 페트롤륨 에테르/클로로포름(1:4) 혼합물로 추출하였다. 유기층을 10 % 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 농축하여 황색의 고형물로서 표제 생성물 (40.0 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) S-(2-벤조일-5-메톡시페닐)디메틸티오카르바메이트
단계 (a)의 생성물 (97.4 g)을 테트라데칸 (500 ml)에 현탁하고 255 ℃의 내부 온도로 30 분 동안 가열하였다., 실온으로 냉각한 후에, 그 반응 혼합물을 헥산, 그 후 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 갈색 오일로서 융점 95-97 ℃의 표제 화합물 (65.0 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(c) 2-메르캅토-4-메톡시벤조페논
수산화칼륨 펠렛 (20.0 g)을 800 ml의 메탄올/테트라히드로푸란 (1:1) 중의 단계 (b)의 생성물 (28.0 g)의 용액에 천천히 첨가하였다. 4 시간 동안 환류한 후에, 그 반응계를 실온으로 냉각하고, 염화메틸렌을 첨가하고, 그 용액을 5 % 염산으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하였다. 용출액으로 헥산/에틸 아세테이트 (99:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (17.1 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(d) (R)-2-(2-아미노-2-에틸헥실티오)-4-메톡시벤조페논
본 화합물은 단계 (c)의 생성물 (46.4 g) 및 합성예 1(g)의 생성물 (44.6 g)을 사용하여 합성예 1(l)의 방법에 따라 제조되었다. 유기층을 농축하여 적색 오일로서 표제 생성물 (66.5 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(e) (3R)-3-부틸-3-에틸-2,3-디히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
본 화합물은 단계 (d)의 생성물 (66.5 g)을 사용하여 합성예 1(m)의 방법에 따라 제조되었다. 용출액으로 헥산/EtOAc (9:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로서 표제 생성물 (54.5 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(f) (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
본 화합물은 단계 (e)의 생성물 (54.4 g)을 사용하여, 합성예 1(n)의 절차에 따라 제조되었다. 용출액으로 헥산/EtOAc (9:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 오렌지색 오일로서 표제 생성물 (22.8 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(g)(3R,5R)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
브롬 (18.6 g)을 빙초산 (150 ml)에 용해된 단계 (f)의 생성물 (10.4 g)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공하에서 제거하고, 또 다른 100 ml을 첨가하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 나트륨 메타비스술피트 및 1 N NaOH로 세척하였다. 그 유기층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 에테르성 HCl을 사용하여 염산염으로 전환하였다. 이 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하고 1N NaOH 및 EtOAc를 처리하여 오렌지색 오일로서 표제 생성물(8.9 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(h)(3R,5R)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드
본 화합물은 단계 (g)의 생성물 (8.2 g)을 사용하여 합성예 1(o)의 방법에 따라 제조되었다. 용출액으로 헥산/EtOAC (4:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 포말을 얻고, 에테르로 처리하여 백색의 고형물로서 융점 132-134 ℃의 표제 생성물 (5.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021
합성예 6
(3R,5R)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드의 제조
CH2Cl2(50 ml) 중의 메타-클로로퍼벤조산 (57-86 %, 0.90 g, 알드리치)을 CH2Cl2(50 ml) 중의 합성예 5(h)의 생성물의 용액에 첨가하였다. 그 반응계를 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 5 % NaHCO3(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 포말을 수득하였다. 용출액으로 헥산/EtOAc (9:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 포말을 얻고, 에테르로 처리하여 백색의 고형물로서 융점 202-204 ℃의 표제 생성물 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
합성예 7
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7,8-디올 1,1-디옥시드의 제조
합성예 1(o)의 생성물 (5.0 g)을 빙초산 (36 ml) 및 48 % HBr (36 ml)에 용해시키고, 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 그 반응 혼합물을 빙수에 물고, 50 % NaOH를 사용하여 pH 7로 염기성화하였다. 그 반응 혼합물을 여과하여 고형물을 얻고, 용출액으로 헥산/EtOAc (3:2)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, 백색의 고형물로서 융점 117-118 ℃의 표제 생성물 (1.6 g)을 수득하였다.
Figure pct00024
합성예 8
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥시드의 제조
합성예 7의 반응물을 크로마토그래피하여 혼합물을 제조하고, 이를 모아 용출액으로서 톨루엔 및 톨루엔:EtOAc (95:5)를 사용하여 재크로마토그래피하여 백색고형물로서 융점 155-156 ℃의 표제 생성물 (0.29 g)을 수득하였다.
Figure pct00025
합성예 9
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드의 제조
합성예 7의 반응 혼합물을 크로마토그래피하여 합성예 7 및 8의 표제 화합물을 제조하였다. 합성예 8에서 사용된 크로마토그래피 동안 다른 생성물을 또한 분리하였다. 융점 165-166 ℃의 표제 생성물 (0.35 g)을 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00026
합성예 10
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
(a) O-(2-벤조일-5-메톡시페닐)디메틸티오카르바메이트
수소화나트륨 (8.8 g, 알드리치)을 300 ml의 디메틸포름아미드 중의 2-히드록시-4-메톡시벤조페논 (50.0 g, 알드리치) 용액중에 천천히 적가하였다. 헥사메틸포스포르아미드 (43.0 g)를 적가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (37.0 g, 알드리치)를 가하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 탈이온수 (300 ml)에 붓고 페트롤륨 에테르/클로로포름(1:4) 혼합물로 추출하였다. 유기층을 10 % 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 농축하여 황색 고형물로서 표제 생성물 (40.0 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) S-(2-벤조일-5-메톡시페닐)디메틸티오카르바메이트
단계 (a)의 생성물 (97.4 g)을 테트라데칸 (500 ml)에 현탁하고, 255 ℃의 내부 온도로 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 그 반응 혼합물을 용출액으로 헥산, 그 후 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 갈색 오일로서 융점 95-97 ℃의 표제 화합물 (65.0 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(c) 2-메르캅토-4-메톡시벤조페논
수산화 칼륨 펠렛 (20.0 g)을 800 ml의 메탄올/테트라히드로푸란 (1:1)에 용해시킨 단계 (b)의 생성물 (28.0 g)의 용액에 천천히 첨가하였다. 4 시간 동안 환류후에, 그 반응계를 실온으로 냉각하고, 염화메틸렌을 첨가하고, 그 용액을 5 %염산으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하였다. 용출액으로 헥산/에틸 아세테이트 (99:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (17.1 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(d) 에틸 2-아미노부티레이트 히드로클로라이드
무수 에탄올 (300 ml) 중의 2-아미노부티르산 (100 g, 알드리치)의 슬러리를 질소분위기하에서 0℃ 로 교반하고, 티오닐 클로라이드 (120.8 g)를 적가하였다. 그 반응계를 0 ℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 점차 가온하였다. 얻어진 백색의 슬러리를 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 10 분 동안 방치 냉각하고, 차가운 디에틸 에테르 (600 ml)에 붓고 손으로 교반하였다. 그 현탁액을 여과하고, 고형의 생성물은 건조하여, 백색 고형물로서 목적 생성물 (150 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(e) 에틸 2-벤질리덴아미노부티레이트
디클로로메탄 (1500 ml) 중의 단계 (d)의 생성물 (149.6 g), 황산마그네슘(74.3 g) 및 트리에틸아민 (246 ml)의 용액을 질소분위기하의 실온에서 교반하고, 벤즈알데히드 (94.9 g, 알드리치)를 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 그 여과액을 농축하고, 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 목적 생성물 (174 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(f) (±)-에틸 2-벤질리덴아미노-2-에틸헥사노에이트
수소화나트륨 (32.5 g, 오일 중의 60 % 분산액) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(700 ml)를 질소하의 실온에서 교반하고, DMF 중의 단계 (e)의 생성물 (178.1 g)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, DMF 중의 부틸 요오다이드 (149.5 g) 용액을 적가하고, 그 반응계를 2 시간 더 교반하였다. 그 반응계를 물 (560 ml), 디에틸 에테르 (300 ml) 및 염화암모늄 (120 g)의 빙냉의 혼합물에 부었다. 얻어진 유기층을 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하여 갈색 오일 (220 g)로서 목적 생성물을 수득하였다.
(g) (±)-에틸 2-아미노-2-에틸헥사노에이트
단계 (f)의 생성물 (233.0 g)을 페트롤륨 에테르 및 10 %w/w 염산 (421 ml)사이에서 분배하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 수층을 페트롤륨 에테르로 2회 추출하고, 빙냉의 염 조에서 에틸 아세테이트와 함께 냉각하였다. 수층의 pH가 10이 될 때까지 혼합물에 수산화나트륨 펠렛을 첨가하였다. 그 후에, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 모아 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하고, 진공 증류하여, 무색의 오일로서 목적 생성물을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(h) (±)-2-아미노-2-에틸헥산-1-올
리튬 알루미늄 히드리드 (22.2 g)를 질소분위기하에 무수 디에틸 에테르(450 ml)에 첨가하였다. 단계 (g)의 생성물 (129.0 g)을 디에틸 에테르 (40 ml)로 희석하고, 적가하였다. 그 반응계를 1 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 1 M의 수산화나트륨 (23 ml)을 가하고, 탈이온수를 적가하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하여 무색의 오일로서 목적 생성물 (87.9 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(i) (±)-2-부틸-2-에틸아지리딘
아세토니트릴 (150 ml) 및 단계 (h)의 생성물 (20.0 g)을 질소 분위기하에서 혼합하고, 2-3 ℃로 냉각하고, 10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서, 클로로술폰산(16.0 g, 알드리치)을 적가하였다. 냉매를 제거하고, 슬러리를 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 그 반응물을 진공하에서 농축하고, 물 (50 ml)과 공증류 하였다. 50 % 수산화나트륨 수용액 (55.2 g) 및 물 (50 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 대기압에서 증류하였다. 증류물로부터 그 유기층을 모아, 고형의 수산화칼륨을 사용하여 건조하여, 목적 생성물 (12.8 g)을 수득하였다.1H NHR은 제안된 구조와 일치하였다.
(j) (±)-3-부틸-3-에틸-8-메톡시-5-페닐-2,3-디히드로벤조티아제핀
2,6-루티딘 (100 ml) 중의 단계 (i)의 생성물 (55.2 g)을 2,6-루티딘 (400 ml) 중의 단계 (c)의 생성물 (118.5 g)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, p-톨루엔술폰산 (9.0 g)을 첨가하고, 딘-스타크 트랩을 사용하여 17 시간 동안 환류하였다. 그 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 그 잔류물을 5 % NaHCO3및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 그 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 오일을 얻고, 이를 용출액으로 헥산:EtOAc (85:15)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 오렌지색 오일로서 목적 생성물 (124.3 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(k) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
THF 중의 디보란 (40 ml) 1 M 용액을 THF (150 ml) 중의 단계 (j)의 생성물(12.3 g)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 6 N HCl (50 ml)을 첨가하고, 그 용액을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 50 % NaOH를 사용하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 용출액으로서 헥산, 그 후 톨루엔을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 황색 고형물로서 목적 생성물(4.9 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(l) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드
트리플루오로아세트산 (50 ml) 중의 단계 (k)의 생성물 (4.9 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (50 ml) 중의 30 % H2O2에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 탈이온수 (200 ml)에 붓고, 혼합물의 pH가 14에 도달할 때까지 NaOH 펠렛을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 가온하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 오일을 얻고, 용출액으로 헥산:EtOAc (9:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 백색 고형물로서 융점 123-125 ℃의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00027
합성예 11
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드의 제조
합성예 10(l)의 생성물 (4.8 g)을 사용하고, 합성예 7의 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 용출액으로 헥산/EtOAc (4:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 백색의 고형물로서 융점 130-132 ℃의 표제 생성물 (1.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
합성예 12
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,8-디올 1,1-디옥시드
합성예 11의 생성물 (1.0 g)을 염화메틸렌 (100 ml)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, m-클로로퍼벤조산 (0.55 g, 57-86 %, 알드리치)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 5 시간 동안 빙수조에서 교반하고, 5 % NaHCO3을 첨가하여 과량의 산을 중화하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출액으로서 헥산:EtOAc을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 연황색 고형물로서 융점 213-214 ℃의 표제 생성물 (0.68 g)을 수득하였다.
Figure pct00030
합성예 13
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메틸-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드
(a) 3-메틸페닐 벤조에이트
에테르 (200 ml) 중의 염화벤조일 (32.5 g, 알드리치) 용액을 에테르 (500 ml) 중의 m-크레솔 (25.0 g, 알드리치) 및 트리에틸아민 (27.2 g, 알드리치)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 그 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 그 에테르성 여과액을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 그 에테르 층을 분리하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 백색 고형물로서 융점 45-47 ℃의 목적 생성물 (104.0 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) 2-히드록시-4-메틸벤조페논
단계 (a)의 생성물 (48 g)을 용융시키고 (70 ℃), 염화알루미늄 (30.2 g)을 나누어 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 5 분 동안 200 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 얻어진 고형물을 처리하여 분말로 만들고, 무수 HCl (800 ml) 및 얼음의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르를 물로 세척하였다. 에테르 층을 분리하고, 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 용출액으로 톨루엔을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로서 표제 생성물 (39 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(c) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메틸-5-페닐-1,4-베노티아제핀 1,1-디옥시드
단계 (b)의 생성물을 합성예 10의 단계 (a) 내지 (l)에서 사용된 방법을 따라 표제 생성물로 전환시켰다. 그 표제 생성물을 백색 고형물로서 분리하였고, 융점은 121-122 ℃였다.
Figure pct00031
합성예 14
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-카르브알데히드 1,1-디옥시드의 제조
(a) (±)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3-디히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (16.9 g)을 합성예 5(g)의 생성물(라세미체로서) (30.2 g)의 벤젠 용액 (300 ml)에 직접 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 환류온도에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 1 N NaOH (200 ml)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 그 후 유기층을 분리하고, 염수 및 1 N NaOH로 세척하였다. 그 벤젠층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 오일을 수득하고, 헥산에 용해시키고, 여과하고, 농축하여 적색 오일로서 표제 생성물 (25.8 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) (±)-3-부틸-7-카르브알데히드-3-에틸-2,3-디히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀
1.6 M의 N-부틸 리튬 용액 (49.0 ml)을 헥산 (500 ml) 중의 단계 (2)의 생성물 (25.8 g)의 빙냉의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 25 분 동안 교반하고, 4-포름일모르폴린을 첨가하고, 빙수조에서 제거하고, 그 반응계를 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 반응계를 NH4Cl의 포화 용액 (250 ml)으로 켄칭하고, 60 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 26.9 g의 적색 오일을 수득하였다. 용출액으로, 헥산:EtOAc (85:15)를 사용하여 크로마토그래피를 수행하여 오렌지색 오일로서 표제 생성물 (13.9 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(c) (±)-트랜스-3-부틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-카르브알데히드
에틸렌 글리콜 (9.3 g) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.3 g)을 단계 (b)의 생성물 (19.0 g)의 벤젠 용액 (250 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 딘-스타크 트랩에서 17 시간 동안 환류하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성의 NaHCO3(150 ml)로 15 분 동안 처리하였다. 그 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 짙은 황색-오렌지색 오일 (19.7 g)을 수득하였다.1H NMR은 디옥소란 유도체와 일치하였다. 이 오일에 B2O6를 처리하고, 합성예 1 (n)에 기재된 방법을 수행하여, 오렌지색 오일로서 표제 생성물 (3.5 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(d) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-카르브알데히드 1,1-디옥시드
단계 (c)의 생성물 (3.5 g)을 t-부탄올/THF (1:4, 60 ml)에 용해하고, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (3.4 g)를 첨가하고, 2-메틸-2-프로판올 (5.0 ml) 중의 2.5 중량%의 OsO4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, EtOAc (250 ml)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 1 N NaOH (2×150 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 오일을 수득하고, 이를 디에틸에테르로 처리하여 백색 고형물로서 융점 127-128 ℃의 표제 생성물 (3.10 g)을 수득하였다.
Figure pct00032
합성예 15
(±)-트랜스-2-((3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-일)메톡시)에탄올 S,S-디옥시드의 제조
합성예 14 (c)의 반응계를 크로마토그래피하여 오일로서 표제 생성물의 해당술피드 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.1H NMR은 목적의 구조와 일치하였다. 이 오일을 합성예 1(o)에 나타난 방법에 따라 처리하여 백색 고형물로서 융점 83-85 ℃의 표제 생성물 (0.65 g)을 수득하였다.
Figure pct00033
합성예 16
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-히드록시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-카르브알데히드 1,1-디옥시드의 제조
합성예 14 (d)의 생성물 (2.0 g)을 빙초산 (20 ml) 및 48 %의 HBr (20 ml)에 첨가하고, 150 ℃로 24 시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 디에틸에테르 및 5 % NaHCO3사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 농축하여, 갈색 오일로서 융점 158-159 ℃의 표제 생성물 (0.85 g)을 수득하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
합성예 17
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-티올 1,1-디옥시드의 제조
합성예 11의 생성물을 합성예 1(j)-(k)의 방법에 따라 처리하여 백색 고형물로서 융점 108-110 ℃의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00036
합성예 18
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-술폰산 1,1-디옥시드의 제조
합성예 17의 생성물 (5.3 g)을 DMSO (13 ml) 중에 용해시켰다. 물 (0.3 ml) 및 48 % HBr (0.2 ml)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 4 시간 동안 120 ℃ 로 가열하여 증류물을 제거하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 NaOH로 희석하고, 소결된 유리 패널을 사용하여 여과하였다. 그 여과액을 1 N HCl로 산성화하고, 얻어진 고형물을 여과하고, 건조하여, 베이지색 고형물로서 융점 >295 ℃의 표제 생성물 (1.6 g)을 수득하였다.
Figure pct00037
합성예 19
(7R,9R)-7-부틸-7-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-9-페닐-1,3-디옥솔로(4,5-H)(1,4)-벤조티아제핀 5,5-디옥시드의 제조
합성예 7의 생성물 (0.74 g)을 DMF (5 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.50 g) 및 브로모클로로에탄 (0.47 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 그 여과액을 건조하고 농축하여, 오일을 수득하였다. 용출액으로서 헥산:EtOAC (1:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토크래피를 수행하여 백색 고형물로서 융점 71-73 ℃ 의 표제 생성물 (0.68 g)을 수득하였다.
Figure pct00038
Figure pct00039
합성예 20
(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8,9-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
(a) 2-히드록시-3,4-메톡시벤즈알데히드
1,2-디클로로에탄 (250 ml) 중의 벤조일 클로라이드 (22.1 g) 및 1,2,3-트리메톡시벤젠 (25.0 g)의 빙냉의 용액에 염화알루미늄 (21.8 g)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 가열하여 환류하였다. 그 반응 혼합물을 빙냉의 농축 HCl (100 ml)에 붓고, 30 분 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 고형물 (23.0 g)을 수득하였다. 용출액으로 톨루엔:EtOAc (9:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토크래피를 수행하여 백색 고형물로서 융점 127-128 ℃의 표제 생성물(18.0 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b)(±)-트렌스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8,9-디메톡시-5-페닐-1,4 -벤조티아제핀, 1,1-디옥시드
단계 (a)의 생성물을 합성예 10의 단계 (a)-(l)에서 사용된 방법에 따라 표제 생성물로 전환시켰다. 그 표제 생성물을 융점 142-144 ℃의 백색 고형물로 분리하였다.
Figure pct00040
합성예 21
(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드의 제조
(a) 2-히드록시-4,5-디메톡시-4'-플루오로벤조페논
디클로로메탄중의 보론 트리클로라이드 (142 ml) 1.0 M 용액을 벤젠 (200 ml) 중의 4-플루오로벤조일 클로라이드 (16.8 ml)에 첨가하였다. 다음에, 벤젠(100 ml) 중의 3,4-디메톡시페놀 (20.0 g)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 빙수에 붓고, 15 분 동안 교반하고, 1 N HCl (500 ml)을 첨가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 층을 분리하고, 농축하고 건조하여 오렌지색 고형물로서 표제 생성물 (41.7 g)을 수득하였다.1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
(b) (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드
단계 (a)의 생성물을 합성예 1의 (a)-(o)에서 사용된 방법 및 합성예 2에서 사용된 방법에 따라 표제 생성물로 전환시켰다. 표제 생성물을 융점 170-171 ℃의 백색 고형물로 분리하였다.
Figure pct00041
합성예 22-54
하기 실시예 각각은 당업계에 공지된 다른 예시 방법 또는 화학적 방법에 의하여 합성예 1과 유사한 방법에 따라 제조되었다. 모든 경우의1H NMR 및 원소 분석은 제안된 구조와 일치하였다.
(22)(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-메탄올 S,S-디옥시드, 융점 122-123 ℃
(23) (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-7-니트로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 0.40 수화물, 융점 122-123 ℃
(24) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-7-(메톡시메틸)-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 118-119 ℃
(25) (±)-트랜스-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드 0.40 수화물, 융점 137-138 ℃
(26) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8,9-트리메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 169-170 ℃
(27)(3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7,8-디일디아세테이트 1,1-디옥시드, 융점 79-81 ℃
(28)(8R,10R)-8-부틸-8-에틸-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-10-1,4-디옥소노(2,3-H)(1,4)-벤조티아제핀-6,6-디옥시드, 융점 82 ℃
(29) (3R,5R)-3-부틸-7,8-디에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 110-111 ℃
(30) (±)-트랜스-3-부틸-8-에톡시-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 45-54 ℃
(31)(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-(메틸티오)-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드 히드로클로라이드, 융점 194-197 ℃
(32) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-이소프로폭시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드 히드로클로라이드, 융점 178-181 ℃
(33) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 8-카르브알데히드-1,1-디옥시드, 융점 165-170 ℃
(34)3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 아스파르테이트
(35) 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 163-164 ℃
(36) 3,3-디에틸-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 101-103 ℃
(37) 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 132-133 ℃
(38) 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,8-디올 1,1-디옥시드, 융점 225-227 ℃
(39) (RS)-3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 융점 205-206 ℃
(40) (±)-트랜스-3-부틸-8-에톡시-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드, 융점 149-150 ℃
(41) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-이소프로폭시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드, 융점 109-115 ℃
(42) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8,9-트리메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드, 융점 84-96 ℃
(43)(3H,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,7,8-트리올 1,1-디옥시드, 융점 215-220 ℃
(44) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4,7,8-트리메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드, 169-187 ℃
(45)(±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-1,4-벤조티아제핀-4-일 아세테이트 S,S-디옥시드, 융점 154-156 ℃
(46) 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드, 융점 177∼178 ℃
(47) 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드
(48) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드
(49) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 히드로겐 술페이트, 융점 196.5-200 ℃
(50) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 디히드로겐 포스페이트
(51)3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 히드로겐 술페이트
(52)3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 디히드로겐 포스페이트
(53) (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 아스파르테이트.
생물학적 분석
담즙산 흡수의 생체내 억제
담즙 포착제에 의한, 또는 부분 회장 우회 수술에 의한 장내 담즙산 흡수의억제는 혈장내 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시키는 효과적인 방법이다. 담즙산 흡수를 감소시키기 위한 또 다른 접근법은 회장의 담즙산 능동 흡수 운송 시스템을 억제하는 것이다. 담즙산 배설에 의하여 측정된 바에 따르면, 이러한 억제는 혈중 콜레스테롤 저하 활성을 초래하는 것으로 나타났다 (참조1. Lewis, M.C.; Brieaddy, L. E.; and Root, C. Effects of 2164U90 on Ileal Bile Acid Absorption and Serum Cholesterol in Rats and Mice, J. Lipid Research., 1995, 36, 1098-1105)
담즙산의 분변 배설
체중 220-260 g의 수컷 스프라크-다울리 쥐를 각각의 케이지에서 통상의 먹이로 사육하였다. 그 쥐를 군당 10 내지 12 마리의 6 개의 처리군으로 나누었다. 그 쥐에게 0.5 % 메틸셀룰로오스 현탁액으로서 실험 화합물을 2일간 오전 9시 및 오후 3시 30분에 경구 섭식 투여하였다 (1 ml/100 g 체중). 대조군은 0.5 % 메틸셀룰로오스만 투여하였다. 2일째 아침 투여 후 2시간 째에, 1.0 ml의 식염수 중의 미량 (1.3 nmole)의 23,25-75Se-호모콜린산 타우린 (75SeHCAT)을 경구 투여하였다. 타우로콜린산과 유사한, 직장 담즙산 흡수 시스템에 의하여 흡수되는 합성 감마선 방출 담즙산 유사체인75SeHCAT는 회장 담즙산 흡수를 측정하는 것으로서 임상적으로 사용되어 왔다 (참조 1, 2).75SeHCAT 투여 후 24 시간 동안의 분변 배설물을 모았다.75SeHCAT의 배설물 함량은 패커드 오토-감마 5000 시리즈의 감마 카운터를 사용하여 측정하였다. 대표적인 자료는75SeHCAT의 억제%로서 표 1에 도표화하였다.
(참조 1. Galatola, G,; Jazrawi, R.P.; Bridges, C.; Joseph, A.E. A. and Northfield T. C. Direct Measurement of First-Pass Ileal Clearance of a Bile Acid in Humans. Gastroenterology 1991, 100, 1100-1105.
참조 2. Ferraris, R.; Galatoa, G.; Barlotta, A; Pellerito, R; Fracchia, M.; Cottino, F. and De La Pierre, M, Measurement of Bile Acid Half-Life Using [75Se]HCAT in Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 225-232.)
[표 1]
(75SeHCAT 흡수 억제%)
Figure pct00042
비교를 하자면, 국제 특허출원 공개 번호 WO93/16055에 구체적으로 개시된 것 중 가장 활성인 화합물은 이러한 분석에서, 1.0 mg/kg에서75SeHCAT 흡수를 9% 억제하는 것으로 나타났다.
〈제약 조성물 실시예〉
하기 실시예에서 활성 화합물은 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체일 수 있다. 활성 화합물은 바람직하게는 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드 또는 합성예 2 내지 53의 화합물 중 하나이다.
(i) 정제 조성물
하기 조성물 A 및 B는 (a) 내지 (c)의 성분 및 (a) 내지 (d)의 성분을 포비돈 용액을 써서 습식 과립화시키고, 이어서 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 압축하여 제조할 수 있다.
조성물 A
Figure pct00043
조성물 B
Figure pct00044
조성물 C
Figure pct00045
하기 조성물 D 및 E는 혼합 성분을 직접 압축하여 제조할 수 있다. 조성물 E에서 사용된 락토스는 직접 압축형이다.
조성물 D
Figure pct00046
조성물 E
Figure pct00047
조성물 F (서방성 조성물)
Figure pct00048
성분 (a) 내지 (c)를 포비돈의 용액을 써서 습식 과립화시키고, 이어서 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 압축하여 조성물을 제조할 수 있다.
조성물 G (장용피 정제)
조성물 C의 장용피 정제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 장용피복성 중합체, 또는 메트타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르 (Eudragit L)의 음이온성 중합체를 정제당 25 mg으로 사용하여 정제를 피복하여 제조할 수 있다. Eudragit L의 경우를 제외하고는 이러한 중합체는 도포시 또는 보관시의 막 균열을 방지하기 위하여 10 % (사용된 중합체의 중량을 기준으로)의 가소제 역시 함유해야 한다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.
조성물 H (서방성 장용피 정제)
조성물 F의 장용피 정제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 장용피복성 중합체, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르 (Eudragit L)의 음이온성 중합체를 정제당 50 mg으로 사용하여 정제를 피복하여 제조할 수 있다. Eudragit L의 경우를 제외하고는 이러한 중합체는 시용시 또는 보관시의 막 균열을 방지하기 위하여 10 % (사용된 중합체의 중량을 기준으로)의 가소제 역시 함유해야 한다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.
(ii) 캡슐 조성물
조성물 A
상기 조성물 D의 성분을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 두 부분의 경질의 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐을 제조할 수 있다. 조성물 B (하기)은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
조성물 B
Figure pct00049
조성물 C
Figure pct00050
Macrogol 4000 BP를 용융시키고, 그 용융물에 활성 성분을 분산시켜 두 부분의 경질 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐을 제조할 수 있다.
조성물 D
Figure pct00051
캡슐은 레시틴 및 아라키스 오일에 활성 성분을 분산시키고, 연질의 탄성 젤라틴 캡슐에 분산액을 충진시켜 제조할 수 있다.
조성물 E (서방성 캡슐)
Figure pct00052
서방성 캡슐 조성물은 혼합된 성분 (a) 내지 (c)을 압출기를 사용하여 압출하고, 압출물을 구형화한 후 건조하여 제조할 수 있다. 그 건조된 펠렛을 서방성 막 (d)으로 피복하고, 두 부분의 경질의 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
조성물 F (장용피 캡슐)
Figure pct00053
장용피복성 캡슐 조성물은 혼합된 성분 (a) 내지 (c)을 압출기를 사용하여 압출하고, 압출물을 구형화한 후 건조하여 제조할 수 있다. 건조 펠렛을 가소제(e)를 함유하는 장용피 막 (d)를 사용하여 피복하고, 두 두분의 경질의 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
조성물 G (서방성 장용피 캡슐)
조성물 E의 장용피 캡슐은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 장용피복성 중합체, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르 (Eudragit L)의 음이온성 중합체를 캡슐당 50 mg으로 사용하여 서방성 펠렛을 피복하여 제조할 수 있다.Eudragit L의 경우를 제외하고는 이러한 중합체는 도포시 또는 보관시의 막 균열을 방지하기 위하여 10 % (사용된 중합제의 중량을 기준으로)의 가소제 역시 함유해야 하였다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.
(iii) 정맥내 주사 조성물
Figure pct00054
활성 성분을 35-40 ℃에서 인산 완충액에 용해하고, 부피를 맞춘 다음, 멸균 미세공 필터를 통하여 10 ml의 유리 바이알 (타입 1)로 여과하고, 멸균 마개와 외부 씰로 밀봉하였다.
(iv) 근육내 주사 조성물
Figure pct00055
활성 성분을 글리코푸롤에 용해시켰다. 벤질알콜을 첨가하고, 용해하고 물을 3 ml가 되도록 첨가하였다. 그 혼합물을 미세공 필터를 통하여 여과하고, 3 ml 멸균 유리 바이알 (타입 1)에 밀봉하였다.
(v) 시럽 조성물
Figure pct00056
벤조산 나트륨을 일정량의 정제수에 용해시키고, 소르비톨 용액을 첨가하였다. 활성 성분을 첨가하고, 용해시켰다. 얻어진 용액을 글리세롤과 혼합하고, 정제수를 사용하여 필요한 부피로 만들었다.
(vi) 좌약 조성물
Figure pct00057
Witepsol H15의 1/5을 최대 45 ℃의 스팀 자켓 팬에서 용융시켰다. 활성 성분을 200lm 체를 통하여 거르고, 부드러운 분산액이 얻어질 때까지 절단 두부가 장착된 Silverson을 사용하여 혼합하면서 용융 기제에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 45 ℃로 유지하면서, 나머지 Witepsol H15를 현탁액에 첨가하고, 균질한 혼합물이 되도록 교반하였다. 그 전체 현탁액을 250lm 스테인레스 강 체를 통과시키고, 계속해서 교반하면서 40 ℃로 냉각하였다. 38-40 ℃에서 2.02 g의 혼합물 분취량을 적합한 플라스틱 주형에 충진시키고, 실온으로 냉각하여 좌약을 제조하였다.
(vii) 페사리 조성물
Figure pct00058
상기 성분을 직접 혼합하고, 얻어진 혼합물을 압축하여 페사리를 제조하였다.
(viii) 경피 조성물
Figure pct00059
활성 성분 및 알콜 USP를 히드록시에틸셀룰로오스와 함께 겔화하고, 표면적 10 ㎠의 경피 장치에 충진하였다.

Claims (4)

  1. (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체.
  2. (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드; 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체, 하나 이상의 제약학상 허용 가능한 담체, 및 경우에 따라서는 하나 이상의 다른 생리적 활성제를 포함하는, 담즙산 억제제를 필요로 하는 혈중지질과다 질환의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  4. i) 트리플루오로아세트산 중의 과산화수소 등을 사용하여 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 또는 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올을 산화시키는 단계, 및 경우에 따라서
    ii) 얻어진 이성질체 혼합물을 분리하고(거나) 형성된 화합물을 그의 상응하는 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
GB9704208D0 (en) * 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0864582B1 (en) * 1997-03-14 2003-06-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,-dioxides
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1338945A (zh) 1998-12-23 2002-03-06 G·D·瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆汁酸螯合剂组合
EP1340509A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
HUP0201972A3 (en) 1998-12-23 2005-06-28 G D Searle Llc Chicago Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
CA2356158C (en) 1998-12-23 2008-09-02 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
CZ20012342A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
US6569905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-27 G.D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
HUP0105409A3 (en) * 1999-02-12 2004-11-29 G D Searle Llc Chicago 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9914745D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2796070B1 (fr) * 1999-07-06 2003-02-21 Lipha Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2003528830A (ja) 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20020183307A1 (en) * 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002053548A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
GB0121337D0 (en) * 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE349214T1 (de) 2001-09-08 2007-01-15 Astrazeneca Ab Benzothiazepin und benzothiadiazepin derivative mit hemmender wirkung auf den säuretransport in den gallengängen zur behandlung von hyperlipidaemia
WO2003040127A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7973030B2 (en) * 2004-02-27 2011-07-05 Asahi Kasei Pharma Corporation Benzothiazepine and benzothiepine compounds
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
CA2744817C (en) * 2008-11-26 2020-07-07 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
JO3131B1 (ar) * 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
HUE030062T2 (en) 2010-11-08 2017-04-28 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
JP2015003861A (ja) * 2011-10-18 2015-01-08 株式会社カネカ （ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
AU2012328453B2 (en) 2011-10-28 2017-05-04 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
CN105228615A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
KR20220082931A (ko) 2014-06-25 2022-06-17 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
EP3177600B1 (en) * 2014-08-05 2018-05-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Synthesis of benzothiazepines
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
RU2750937C2 (ru) 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
CA3011565C (en) 2016-02-09 2024-01-02 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
PE20210182A1 (es) 2018-06-20 2021-01-29 Albireo Ab Modificaciones de cristales de odexibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021008981A (es) 2019-02-06 2021-09-08 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar.
CN113453753A (zh) 2019-02-06 2021-09-28 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020167958A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cholestasis
TW202134218A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CN114761080A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20220109450A (ko) 2019-12-04 2022-08-04 알비레오 에이비 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도
CN114761018A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 阿尔比里奥公司 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
BR112023010799A2 (pt) 2020-12-04 2023-10-03 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2024094841A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Albireo Ab Treating alagille syndrome (algs)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362962A (en) * 1964-01-24 1968-01-09 Hoffmann La Roche Certain benzothiazepine derivatives
US4564612A (en) * 1983-04-22 1986-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed, seven-membered ring compounds and their use
GB9111376D0 (en) * 1991-05-25 1991-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
US5276025A (en) * 1992-09-09 1994-01-04 Merck & Co., Inc. Heterobicyclic sulfonamides
IL108634A0 (en) * 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
IL108633A (en) * 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AU700557B2 (en) * 1994-09-13 1999-01-07 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
FI970531A0 (fi) 1997-02-07
MX9700890A (es) 1997-04-30
US5910494A (en) 1999-06-08
JPH10504035A (ja) 1998-04-14
NZ290911A (en) 1998-07-28
ZA956647B (en) 1997-02-10
DK0775126T3 (da) 2003-03-03
DE69528704T2 (de) 2003-06-12
PL184512B1 (pl) 2002-11-29
EE9700028A (et) 1997-08-15
CN1161035A (zh) 1997-10-01
NO308131B1 (no) 2000-07-31
SK17797A3 (en) 1997-09-10
AU4426096A (en) 1996-03-07
EP1203769A1 (en) 2002-05-08
BR9508586A (pt) 1998-07-14
RU2156245C2 (ru) 2000-09-20
NO970585L (no) 1997-04-07
IS4418A (is) 1997-01-24
WO1996005188A1 (en) 1996-02-22
IL114877A0 (en) 1995-12-08
EP0775126B1 (en) 2002-10-30
BG62048B1 (bg) 1999-01-29
FI970531A (fi) 1997-02-07
CZ37397A3 (en) 1997-08-13
ES2185711T3 (es) 2003-05-01
CN1059673C (zh) 2000-12-20
EP0775126A1 (en) 1997-05-28
CA2197099A1 (en) 1996-02-22
AP720A (en) 1999-01-08
OA10597A (en) 2002-08-22
NO970585D0 (no) 1997-02-07
PL318496A1 (en) 1997-06-23
DE69528704D1 (de) 2002-12-05
HUT77129A (hu) 1998-03-02
AP9700920A0 (en) 1997-01-31
AU696073B2 (en) 1998-09-03
BG101209A (en) 1997-08-29
ATE226946T1 (de) 2002-11-15
IL114877A (en) 1999-07-14
HK1003936A1 (en) 1998-11-13
PT775126E (pt) 2003-02-28
JP2935756B2 (ja) 1999-08-16

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