JPH08503202A - 治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 式中、ｎ＝０、１または２であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₇は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキル（このアルキルはｌ個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）を表わし；Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたはアルキルを表わし；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式＝ＮＲ₁₂（式中、Ｒ₁₂は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、フェニルまたはアルコキシを表わし、このアルキル、フエニルおよびアルコキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）で示される基を表わし；Ｒ₅は、（ａ）Ｈ、（ｂ）アルキル、（ｃ）Ｒ₃およびＲ，がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）である場合に、式−ＣＯＲ₁₃（式中、Ｒ₁₃はＨ、アルキルまたはフェニルを表わす）で示される基、または（ｄ）Ｒ₃およびＲ，がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）である場合に、式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄（式中、ｐ＝１または２でありそしてＲ₁₄はアルキルまたはフェニルを表わす）で示される基を表わし、上記アルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよく；そしてＲ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、カルボキシ、アルカノイルオキシ、カルバモイル（この基はアルキルにより置換されていてもよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていてもよい）を表わし、上記アルキル、アルコキシ、アルカノイルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい；で表わされる化合物は、発作および（または）神経学的障害、例えばてんかん症の処置に、および（または）卒中などの症状を防止するための神経保護薬として有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 治療剤 本発明は、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン化合 物、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物の製造方法、および これらの化合物を、発作（ｓｅｉｚｕｒｅｓ）および（または）神経学的障害、 例えばてんかん症などの処置に、および（または）卒中などの症状を防止するた めの神経保護薬として使用することに関するものである。 特に、本発明は、発作および（または）神経学的障害、例えばてんかん症など の神経学的障害の処置に、および（または）卒中などの症状を防止するための神 経保護薬として有用性を有する、下記の式Ｉで表わされる化合物、それらの立体 異性体およびそれらの医薬として許容される塩を提供する： 式中、 ｎ−０、１または２であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアル キル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい） を表わし； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキルを表わ し；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式−ＮＲ₁₂（式中、Ｒ₁₂は、Ｈ、ヒ ドロキシ、炭素原子１−４個を有するアルキル、フェニルまたは炭素原子１−４ 個を有するアルコキシを表わし；このアルキル、フェニルおよびアルコキシは それぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）で示される 基を表わし、； Ｒ₅は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子１−４個を有するアルキル、（ｃ）Ｒ₃およ びＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい）を表わす場合に、式−ＣＯＲ₁₃（式中、Ｒ₁₃はＨ、炭素原 子１−４個を有するアルキルまたはフェニルを表わす）で示される基、または（ ｄ）Ｒ₃およびＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハ ロにより置換されていてもよい）を表わす場合に、式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄（式中、 ｐ＝１または２でありそしてＲ₁₄は、炭素原子１−４個を有するアルキルまたは フェニルを表わす）で示される基を表わし；上記アルキルおよびフェニルはそれ ぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよく； Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子１−４個を有す るアルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシ、炭素原子１−４個を有する アルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシ、カ ルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていて もよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキル により置換されていてもよい）を表わし、上記アルキル、アルコキシ、アルカノ イルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい： ただし、ｎ＝０である場合には、Ｒ₁−Ｒ₁₁の少なくとも１個はＨ以外の基で ある。 式Ｉにおいて、ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれもＨで あり：そしてＲ₅がＨまたはアセチルであり、そしてＲ₉およびＲ₁₀が両方共にメ トキシであるか；またはＲ₅およびＲ₁₀が両方共にＨであり、そしてＲ₈およびＲ₉ が両方共にメトキシである化合物は、Ｓｚａｂｏ等によるＣｈｅｍ Ｂｅｒ １１９ 、２９０４−２９１３（１９８６）；および国際特許出願ＷＯ ９２／１ ２１４８（Ｋａｎｅｂｏ）から公知である。 式Ｉにおいて、ｎ＝０または２であり；Ｒ₁−Ｒ₆およびＲ₁₀−Ｒ₁₁がいずれも Ｈであり；Ｒ₇がメチルであり；そしてＲ₈およびＲ₉が両方共にメトキシで ある化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．，３０（８）、２８１２−２８１３、１ ９６５（Ｅｎｇ）から公知である。 式Ｉにおいて、ｎ＝０であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇がいずれもＨで あり：Ｒ₃が炭素原子１−４個を有する直鎖状アルキルであり：Ｒ₄が炭素原子２ −４個を有する直鎖状アルキルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁が独立して、Ｈ、ハロ 、ニトロ、炭素原子１−４個を有するアルキル、炭素原子１−４個を有するハロ アルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシまたは炭素原子１−４個を有す るハロアルコキシである化合物は、国際特許出願ＷＯ ９３／１６０５５（Ｗｅ ｌｌｃｏｍｅ）で特許請求されている化合物の製造における中間体として公知で ある。 式Ｉにおいて、ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₁₁がいずれもＨであり ；そしてＲ₄がＨでありそしてＲ₅がＨ、エチル、アセチルまたはベンゾイルであ るか；あるいはＲ₄がメチルでありそしてＲ₅がＨである化合物は、Ｂｏｕｄｅｔ 等によるＣ．Ｒ．Ａｃａｄ Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ ｔ．２８２（２６／０１／７９ ）、Ｓｅｒｉｅｓ Ｃ、２４９−２５１頁；特許出願ＤＥ３８３７５７５（Ｂａ ｙｅｒ）；およびＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７（９）、８６２−５（Ｅｎ ｇ）１９６９から公知である。 従って、本発明は下記式ＩＩで表わされる新規化合物、それらの立体異性体お よびそれらの医薬として許容される塩を提供する： 式中、 ｎ＝０、１または２であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有する アルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよ い）を表わし； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキルを表わ し；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式＝ＮＲ₁₂（式中、Ｒ₁₂は、Ｈ、ヒ ドロキシ、炭素原子１−４個を有するアルキル、フェニルまたは炭素原子１−４ 個を有するアルコキシを表わし；このアルキル、フエニルおよびアルコキシはそ れぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）で示される基 を表わし： Ｒ₅は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子１−４個を有するアルキル、（ｃ）Ｒ₃およ びＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい）を表わす場合に、式−ＣＯＲ₁₃（式中、Ｒ₁₃はＨ、炭素原 子１−４個を有するアルキルまたはフェニルを表わす）で示される基、または（ ｄ）Ｒ₃およびＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハ ロにより置換されていてもよい）を表わす場合に、式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄（式中、 ｐ＝１または２でありそしてＲ₁₄は炭素原子１−４個を有するアルキルまたはフ ェニルを表わす）で示される基を表わし；上記アルキルおよびフェニルはそれぞ れ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよく； Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子１−４個を有す るアルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシ、炭素原子１−４個を有する アルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシ、カ ルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていて もよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキル により置換されていてもよい）を表わし、上記アルキル、アルコキシ、アルカノ イルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい； ただし、ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれもＨである場 合であって；そしてＲ₅がＨまたはアセチルである場合には、Ｒ₉およびＲ₁₀は両 方共にメトキシ以外であり；またはＲ₅およびＲ₁₀が両方共にＨである場合には 、Ｒ₉はメトキシ以外であり； ｎ＝０または２であり；Ｒ₁−Ｒ₆およびＲ₁₀−Ｒ₁₁がいずれもＨであり；Ｒ₇ がメチルである場合には；Ｒ₈およびＲ₉は両方共に、メトキシ以外であり； ｎ＝０であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇がいずれもＨであり；Ｒ₃ がアルキルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁が独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、アルキル 、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである場合には、Ｒ₄は炭素 原子２−４個を有するアルキル以外であり； ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₁₁がいずれもＨである場合であって； そしてＲ₄がＨである場合には、Ｒ₅はＨ、エチル、アセチルまたはベンゾイル以 外であり；あるいはＲ₄がメチルである場合には、Ｒ₅はＨ以外である。 好適化合物は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたはメチルであり； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一 緒になって、イミノ、メチルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたは メトキシイミノを表わし； Ｒ₅はＨまたはメチルであり；あるいはＲ₃およびＲ₄がＨまたはメチルである 場合には、Ｒ₅はホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスル フィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈−Ｒ₁₁のうちの１個は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メチル （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、メトキシ （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、アセチル、ジメチルカルバモイルまたはジメチルスルファ モイルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁のうちの残りは、Ｈである、 化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である。 さらに好ましい化合物は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は、Ｈであり； Ｒ₃およびＲ₄は、Ｈであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、メチ ルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃およびＲ₄がＨである場合には、Ｒ₅ は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルフィニル、メ チルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈は、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₉−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈである； 化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である。 式ＩまたはＩＩにおいて、ｎ＝０である特定の化合物には、下記の化合物、そ れらの立体異性体およびその医薬として許容される塩がある： ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ アアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピン； ４−アセチル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン； ４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ ンゾチアアゼピン； ４−ベンゾイル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン； ６−メチル−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン； ６−クロロ−４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアア ゼピン； ６−クロロ−３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン； ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−３−フエニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン。 式ＩまたはＩＩにおいて、ｎ＝１である特定の化合物には、下記の化合物、そ れらの立体異性体およびその医薬として許容される塩がある： ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン １−オキシド； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン １−オキシド； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン １−オキシド。 ３個または４個以上の炭素原子からなる鎖を有する基は、直鎖状または分枝鎖 状であることができるものと理解する。本明細書において使用するものとして、 「ハロ」の用語は、フルオロ、クロロ、プロモまたはヨウドを表わす。 式ＩまたはＩＩで表わされる或る群の化合物は、有機酸または無機酸と塩を形 成することができる。以下の式ＩまたはＩＩに係わる記載において、式Ｉまたは ＩＩは、このような式ＩまたはＩＩで表わされる化合物の医薬として許容される 塩の全部を包含するものとする。特に適当な式ＩまたはＩＩで表わされる化合物 の塩には、一例として、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水 素酸塩、硝酸塩、硫酸塩およびリン酸塩、有機酸との塩、例えばマレイン酸塩、 酢酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、パモ エート、パルミテート、メチルスルホネート、ドデカンノエート、および酸性ア ミノ酸との塩、例えばグルタミン酸との塩が包含される。このような塩は、これ らが医薬として許容されるものであるかぎり、相当する式ＩまたはＩＩで表わさ れる化合物の代わりに、治療に使用することができる。これらの塩は、式Ｉまた はＩＩで表わされる化合物を適当な酸と、慣用の方法により反応させることによ って製造される。 式ＩまたはＩＩで表わされる或る群の化合物あるいはそれらの塩は、１種以上 の結晶形態で存在することができ、本発明は各結晶形態およびまたその混合物を 包含する。 式ＩまたはＩＩで表わされる或る群の化合物あるいはそれらの塩はまた、溶媒 和物、例えば水和物の形態で存在することができ、本発明は各溶媒和物およびま たその混合物を包含する。 式ＩまたはＩＩで表わされる或る群の化合物が１個または２個以上のキラル中 心を有することは当業者にとって明白である。すなわち、式ＩまたはＩＩにおい て、ｎが１である化合物は、硫黄原子の位置にキラル中心を有し；式ＩまたはＩ Ｉにおいて、Ｒ₁およびＲ₂が同一ではない化合物は、２−炭素原子の位置にキラ ル中心を有し；式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が同一ではない化合物は 、３−炭素原子の位置にキラル中心を有し；そして式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₆ およびＲ₇が同一ではない化合物は、５−炭素原子の位置にキラル中心を有する 。１個のみのキラル中心を有する、式ＩまたはＩＩで表わされる化合物は、２種 のエナンチオマー形態で存在することができる。本発明は、式ＩまたはＩＩで表 わされる化合物の各エナンチオマーおよびその混合物を包含する。 これらのエナンチオマーは、当業者に公知の方法により得ることができる。こ のような方法には代表的に下記の方法が包含される： 例えば結晶化により分離することができるジアステレオマー塩または錯体の形 成を経て、分割する； 例えば結晶化により分離することができるジアステレオマー誘導体または錯体 を形成する； 気体‐液体クロマトグラフィまたは液体クロマトグラフィの後に、分離された 誘導体から所望のエナンチオマーを遊離させる； エナンチオマー特異性試薬との反応により、１種のエナンチオマーを選択的に 誘導体化する、例えば酵素によるエステル化、酸化または還元の後に、変性した 、または未変性のエナンチオマーを分離する；あるいは キラル環境、例えば結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持 体上で、またはキラル溶剤の存在の下に、気体−液体クロマトグラフィまたは液 体クロマトグラフィを行う。 別法として、光学活性の試薬、基質、触媒または溶剤を使用する不斉合成によ り、特定のエナンチオマーを合成することができ、あるいは不斉転換により１種 のエナンチオマーに変換することができる。 式ＩまたはＩＩで表わされる化合物が１個より多くのキラル中心を有する場合 には、この化合物はジアステレオマーの形態で存在することができる。この１対 のジアステレオマーは当業者に公知の方法により、例えばクロマトグラフィまた は結晶化により分離することができ、各対内のエナンチオマーは上記方法により 分離することができる。本発明は、式ＩまたはＩＩで表わされる化合物の各ジア ステレオマーおよびその混合物を包含する。 前記分離方法により、活性部分が変性された場合に、この転換生成物を活性部 分に戻す追加の工程が必要であることがあることが認識される。 式ＩまたはＩＩで表わされる或る群の化合物、例えばＲ₃とＲ₄とが一緒になっ て式＝ＮＲ₁₂で示される基を表わす場合には、相違する互変異性体形態で、また は相違する位置異性体形態で存在することができる。本発明は、各互変異性体お よび（または）位置異性体およびその混合物を包含する。 式ＩまたはＩＩで表わされる或る群の化合物は、双極イオン形態で存在するこ とができ、本発明は、各双極イオン形態およびその混合物を包含する。 本発明はまた、治療有効量の式ＩまたはＩＩで表わされる化合物を、医薬上で 許容される稀釈剤または担体とともに含有する医薬組成物に関する。このような 医薬組成物は、神経保護薬として、卒中などの症状の防止に、および（または） 発作および（または）てんかん症などの神経学的障害の処置に使用することがで きる。本発明の医薬組成物中に配合することができる特定の化合物には、本明細 書に例示されている化合物がある。 以下の記載において使用するものとして、「活性化合物」の用語は、式Ｉまた はＩＩで表わされる１種または２種以上の化合物を表わすものとする。治療に使 用する場合に、活性化合物は経口、直腸または非経口により投与することができ 、経口投与が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、このような投与方法に 公知の医薬組成物のいずれの形態もとることができる。これらの組成物は当業者 に公知の方法で、活性化合物を制御して放出するために、例えば迅速に放出また は持続して放出するために、処方することができる。このような組成物に使用す るのに適する医薬上で許容される担体は、調剤技術で周知である。これらの組成 物 は、約０．１重量％−約９９重量％の活性化合物を含有し、一般に単位投薬形態 に調製する。好ましくは、活性成分の単位投薬量は、約１ｍｇ−約１０００ｍｇ である。これらの組成物の調製に使用される助剤は、調剤技術で公知の助剤であ る。 好ましくは、本発明の組成物は経口投与により、このような投与に公知の調剤 形態で投与される。経口投与に好適な投薬形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カ プレット、顆粒、粉末、エレキシル、シロップ、溶液および水性または油性懸濁 液を包含することができる。 固形経口投薬形態、例えば錠剤は、活性化合物を１種または２種以上の下記の 成分と混合することによって製造することができる： 不活性稀釈剤、例えば乳糖、粉末状ショ糖、医薬級デンプン、カオリン、マン ニトール、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム； 崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ ト、セルロース、木材製品、アルギン酸、グアガム、柑橘類繊維、カルボキシメ チルセルロースまたはラウリル硫酸ナトリウム； 滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸 ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはポリエチレングリコール； 結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、糖（例えばショ糖、モラセスまたは乳糖 ）、あるいは天然および合成ゴム質（例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウ ム、アイリッシュモスのエキス、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー ス、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、微結晶セルロース またはポリビニルピロリドン）； 着色剤、例えば慣用の医薬上で許容される染料； 甘味剤および風味付与剤； 保存剤；および 錠剤形成などの公知方法により経口投薬形態を製造することを可能にする、当 技術で公知の、その他の任意の成分。 固形投薬形態は、本発明の化合物の持続放出が得られるように、当業者にとっ て公知の方法で処方することができる。例えば、錠剤または丸剤は、所望により 公知方法によって、例えばセルロースアセテートフタレートおよび（または）ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用することによって、腸溶被 覆を施すことができる。 添加助剤、例えば脂肪油とともに、または助剤を添加することなく、活性化合 物を含有するカプセル剤またはカプレット、例えば硬質または柔質ゼラチンカプ セル剤は、慣用の方法により製造することができ、所望により公知方法により腸 溶被覆を施すことができる。このカプセルまたはカプレットの内容物は、活性化 合物の持続放出が得られるように、公知方法を使用して処方することができる。 本発明の組成物からなる腸溶被覆された固形経口投薬単位は、その活性化合物の 性質によって、有利であることがある。各種材料、例えばシェッラックおよび（ または）ショ糖を被覆として存在させることができ、あるいは別様に、固形経口 投薬形態の物理的形態を変化させることもできる。 本発明の組成物からなる液状経口投薬形態は、エレキシル、溶液、懸濁液また はシロップであることができ、例えば水性懸濁液は水性媒質中に、カルボキシメ チルセルロースなどの無毒性懸濁剤の存在の下に活性化合物を含有し、あるいは 油性懸濁液は適当な植物性油、例えばアラキス油またはサフラワー油中に、本発 明の化合物を含有する。液状経口投薬形態はまた、甘味剤、風味付与剤および（ または）保存剤を含有することができる。 活性化合物は、助剤を添加してまたは助剤を添加することなく、顆粒または粉 末に調製することができる。これらの顆粒または粉末は、患者に直接服用させる ことができ、あるいは服用前に、適当な液状担体（例えば水）中に添加すること もできる。これらの顆粒または粉末は、崩壊剤（例えば酸および炭酸塩または重 炭酸塩から形成される医薬上で許容される二成分発泡剤）を含有することができ 、これにより液状媒質中における分散を促進させることができる。 上記経口投薬形態はそれぞれ、適当には、活性化合物を約１ｍｇ−約１０００ ｍｇの量で含有する。 本発明の組成物は直腸に、このような投与に慣用の公知医薬形態で、例えば硬 質脂肪、半合成グリセライド、カカオ脂またはポリエチレングリコール基剤を用 いる座薬の形態で投与することもできる。 本発明の組成物はまた、非経口投与することができ、例えば静脈に、このよう な投与に公知の医薬形態で、例えば水性または油性媒質中の無菌懸濁液、または 適当な溶剤中の無菌溶液の形態で、注射することにより非経口投与することがで きる。 活性化合物はまた、外部供給源からの連続注入、例えば静脈注入により、ある いは身体内に設置された化合物供給源から連続注入することもできる。内部供給 源には、連続放出により（例えば、浸透圧による）、注入しようとする化合物を 含有する移植貯蔵体またはインプラントが包含される。インプラントは、医薬上 で許容される油中の注入しようとする化合物（例えば、極僅かに水溶性の誘導体 、例えばドデカノエートまたはエステルの形態）の懸濁液または溶液などの液体 であることができる。インプラントはまた、注入しようとする化合物のための移 植支持体（例えば合成樹脂またはワックス材料）の形態の固体であることもでき る。この支持体は、化合物全部を含有する単一の本体またはそれぞれが供給しよ うとする化合物の一部を含有する一連の数個の本体からなることができる。この 内部供給源に存在させる活性化合物の量は、当該化合物の治療有効量が長期間に わたり供給されるような量であるべきである。 若干の組成物においては、活性化合物または活性化合物を含有する組成物を、 非常に小さい寸法、例えば流動エネルギーミリングにより得られるような寸法の 粒子の形態で使用すると有利であることがある。 前記組成物において、活性化合物は、所望により、別種の適合性の薬理学的に活 性な成分と組み合わせることもできる。 もう一つの態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩで表わされる化合物を、 卒中および（または）神経学的障害、例えばテンカン症の処置用、および（また は）発作などの症状を予防するための神経保護用の医薬品の調製に使用すること に関する。 本発明のさらにもう一つの態様は、卒中および（または）神経学的障害、例え ばテンカン症の処置方法および（または）発作などの症状を予防するための神経 保護方法を提供することにあり、この方法は、治療有効量の式ＩまたはＩＩで表 わされる化合物および（または）治療有効量の式ＩまたはＩＩで表わされる化合 物を含有する医薬組成物を、その投与を必要とする患者に投与することからなる 。すなわち、式ＩまたはＩＩで表わされる化合物は卒中および（または）神経学 的障害、例えばテンカン症の抑制におよび（または）発作などの症状を予防する ための神経保護薬として有用である。 前記処置に投与する活性化合物の正確な量は多くの因子、例えば症状の重篤度 、患者の年令および過去の医療歴に依存して変わり、常に投薬する医師の裁量内 にあるが、ヒトに投与する場合に、式ＩまたはＩＩで表わされる化合物の適当な 一日薬用量は一般に、約１ｍｇ−約１０００ｍｇ、さらに通常、約５ｍｇ−約１ ０００ｍｇであり、この量は一回の投与により、または一日のうちの１回または ２回以上に分割した量で投与される。経口投与が好適である。 式ＩまたはＩＩで表わされる化合物は、卒中および（または）神経学的障害、 例えばテンカン症の処置に、および（または）発作などの症状を予防するための 神経保護薬として、活性を有する１種または２種以上の別種の化合物と組み合わ せた治療に使用することができる。本明細書において使用されているものとして 、治療の用語は、式ＩまたはＩＩで表わされる化合物および式ＩまたはＩＩで表 わされる化合物を含有する医薬組成物の予防的使用、例えばてんかんの発作の発 症を防止するために、または卒中などの症状を防止するための神経保護薬として の使用を包含する。式ＩまたはＩＩで表わされる化合物および式ＩまたはＩＩで 表わされる化合物を含有する医薬組成物は、局所治療効果および（または）全身 治療効果を得るために使用することができる。 式ＩまたはＩＩで表わされる化合物の治療活性は、標準実験動物における試験 によって証明されている。このような試験には、例えば以下に記載するマウスに おける抗けいれん活性試験が包含される。 式ＩまたはＩＩで表わされる化合物の製造方法をここで説明する。これらの方 法は本発明のもう一つの態様を形成する。 式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が両方ともにＨでありそしてＲ₅がＨ またはアルキルである化合物は、式ＩＩＩ 式中、Ｒ₅はＨまたはアルキルである、 で表わされる化合物を、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボラ ン−ジメチルスルフィド錯体により還元することによって製造することができる 。式ＩＩＩで表わされる化合物は公知であり、国際特許出願ＷＯ ９２／２１６ ６８に記載されているとおりにして製造することができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、式＝ＮＲ₁₂で示され る基である化合物は、式ＩＶ で表わされる化合物を、式Ｒ₁₂ＮＨ₂で表わされる化合物と反応させることによ って製造することができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、式＝ＮＲ₁₂で示され る基でありそしてＲ₅がＨである化合物は、式Ｖ で表わされる化合物を、式Ｒ₁₂ＮＨ₂で表わされる化合物と反応させることによ って製造することができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、アルコキシイミノを 表わす化合物は、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、ヒド ロキシイミノを表わす化合物をアルキル化剤、例えば硫酸アルキルと反応させる ことによって、製造することができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄がＨまたはアルキルである化合物は、 例えば式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₅がＨである化合物のアルキル化により；ア ルキルハライドなどのアルキル化剤を使用することにより；またはアルデヒドま たはケトンとギ酸、あるいはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を使用す る還元的アルキル化により；または式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₅が式−ＣＯＲ_{1 3} で示される基である化合物の還元により；製造することができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₅が式−ＣＯＲ₁₃で示される基である化合物は、 式ＩまたはＩＩにおいて、ｎ＝０または２であり、そしてＲ₅がＨである化合物 を、例えば式Ｒ₁₃ＣＯＣｌで表わされる酸クロライド、式（Ｒ₁₃ＣＯ）₂Ｏで表 わされる酸アルデヒドまたは式Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｈで表わされる酸によりアシル化する ことによって製造することができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₅が式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄で示される基である化合 物は、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₅がＨである化合物を、スルホニル化剤、例 えば式Ｒ₁₄ＳＯ₂Ｃｌで表わされるスルホニルクロライドと、あるいはスルフィ ニル化剤、例えば式Ｒ₁₄ＳＯＣｌで表わされるスルフィニルクロライドと、反応 させることによって製造することができる。一例として、式ＩまたはＩＩにおい て、Ｒ₅が式−ＳＯ₂Ｍｅである化合物は、式ＩまたはＩＩにおいて、Ｒ₅がＨで ある化合物を、メタンスルホニルクロライドと反応させることによって製造する ことができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、ｎ＝１である化合物は、式ＩまたはＩＩにおいて、 ｎ＝０である化合物を、例えば過ヨウ素酸ナトリウムまたは３−クロロ過安息香 酸を用いて、酸化することによって製造することができる。 式ＩまたはＩＩにおいて、ｎ＝２である化合物は、式ＩまたはＩＩにおいて、 ｎ＝０または１である化合物を、例えば過酢酸または３−クロロ過安息香酸を用 いて、酸化することによって製造することができる。 式ＩＶで表わされる化合物は、式ＩＩＩで表わされる化合物を五硫化リンまた はローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）の試薬［この試薬は、公知化合物２，４−ビス （４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４ −ジスルフィドである］などの反応剤と反応させることによって製造することが できる。 式Ｖで表わされる化合物は、式ＩＩＩで表わされる化合物を塩素化剤、例えば 五塩化リンまたはホスホリルクロライドと反応させることによって製造すること ができる。 式ＩまたはＩＩで表わされる化合物の抗けいれん活性は、薬理学的試験にした がい証明されている。 先ず、式ＩまたはＩＩで表わされる化合物が（＋）−ビククリン （ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ）の投与により誘発されたミオクロヌス発作に拮抗す る能力を試験する。この試験を以後、「ＢＩＣＭ」と記す。 ＢＩＣＭにおいては、実験群の体重範囲２５−３０グラムの雌のマウスに、式 ＩまたはＩＩで表わされる被験化合物の投与のｌ時間前まで、自由に餌および水 を与えた。被験化合物は、１％水性メチルセルロース溶液中に入れ、１種または ２種以上の用量で経口投与した。１時間後に、（＋）−ビククリンを０．５５ ｍｇ／ｋｇの量で、尾静脈中に静脈投与した。この量の（＋）−ビククリンは一 般に、マウスに発作を誘発させることが予想される。 引き続く２分間の間、動物を観察し、発作が抑制された動物のパーセンテージ を記録した。このＢＩＣＭ試験において記録されたパーセンテージが高いほど、 当該化合物の抗けいれん活性は大きい。１種より多い用量に係わる結果を得るこ とができた場合には、動物の５０％の発作を抑制する用量（ＥＤ₅₀）を、投与さ れた式ＩまたはＩＩで表わされる被験化合物の用量に対して、発作が抑制された 動物のパーセンテージをグラフに描き入れた回帰直線から計算した。 抗けいれん活性に係わる第二の試験は、最大電気ショックにより誘発されたマ ウスにおける発作に対する化合物の抑制能力の検出を包含する。以後の記載にお いて、この試験を「ＭＥＳＭ」と記す。 ＭＥＳＭにおいては、実験群の体重範囲２５−３０グラムの雄マウスに、式Ｉ または１１で表わされる被験化合物の投与の１時間前まで、自由に餌および水を 与えた。被験化合物は、１％水性メチルセルロース溶液中に入れ、１種または２ 種以上の用量で経口投与した。１時間後に、耳のクリップ電極から１．０秒持続 する電気ショックを、マウスに与えた。この電気ショックは９９ｍＡの強度、５ ０Ｈｚの周波および０．４ｍｓのパルス幅を有していた。このようなショックは 一般に、マウスに発作を誘発するものと見做される。 引き続く２分間の間、動物を観察し、発作が抑制された動物のパーセンテージ を記録した。このＭＥＳＭ試験において記録されたパーセンテージが高いほど、 当該化合物の抗けいれん活性は大きい。１種より多い用量に係わる結果を得るこ とができた場合には、動物の５０％で発作を抑制する用量（ＥＤ₅₀）を、投与さ れた式ＩまたはＩＩで表わされる被験化合物の用量に対して、発作が抑制された 動物のパーセンテージをグラフに描き入れた回帰直線から計算した。 以下の例１−３１に記載の式ＩまたはＩＩで表わされる化合物は、ＢＩＣＭお よびＭＥＳＭの少なくとも１つの試験において、抗けいれん活性を有することが 見出だされた。 ここで、本発明を以下の非制限的例により説明する。各例の最終生成物は、次 の方法の１種または２種以上により確認した：元素分析；赤外部スペクトル分析 ：核磁気共鳴スペクトル分析；および（または）液体クロマトグラフイ。温度は 摂氏度で示す。 例１ 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（５ ．０１ｇ）の撹拌溶液に、６−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン−３（２Ｈ）−オン（９．８ｇ、この化合物は国際特許出願ＷＯ ９２ ／２１６６８の例１１と同様の方法により製造される）を添加した。この添加後 に、この反応混合物を還流の下に５分間加熱し、次いで冷却した。硫酸ナトリウ ムの飽和水溶液の添加により、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。 この混合物を濾過し、この濾液から溶媒を蒸発により除去した。この残留物をジ エチ ルエーテルに溶解し、塩化水素ガスにより酸性にし、沈殿した６−クロロ−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン塩酸塩を濾過により採 取し、次いでエタノールから再結晶させた。収量：６．５ｇ（融点：２４４−２ ４６℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は８．２ｍｇ／ｋｇであった 。 例２ 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（５ ．０１ｇ）の撹拌溶液に、６−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン−３（２Ｈ）−オン（９．８ｇ、この化合物は国際特許出願ＷＯ ９２ ／２１６６８の例１１と同様の方法により製造される）を添加した。この添加後 に、この反応混合物を還流の下に５分間加熱し、次いで冷却した。硫酸ナトリウ ムの飽和水溶液の添加により、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。 この混合物を濾過し、この濾液から溶媒を蒸発により除去し、６−クロロ−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを油状物として得た。 水（２５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（３．０９ｇ）の溶液を、ジクロロ メタン（７５ｍｌ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン（２．８８ｇ、この化合物は上記第一章に記載の方法と同様 の方法により製造される）の撹拌溶液を、冷却しながら滴下して添加した。撹拌 を室温で１９時間継続した。減圧の下に蒸発させて、この混合物から溶媒を除去 した。フラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタ ノール（９５：５）を使用して、この残留物を精製し、６−クロロ−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシドを得た。この 生成物を酢酸エチルから再結晶させた。収量：２．１５ｇ（融点：１２５−１２ ６℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は２．７ｍｇ／ｋｇであった 。 例３ 乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（５ ｇ）の撹拌溶液に、６−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン−３（２Ｈ）−オン（９ｇ、この化合物は国際特許出願ＷＯ ９２／２１６ ６８の例５と同様の方法により製造される）を添加した。この添加後に、この反 応混合物を還流の下に１０分間加熱し、次いで冷却した。硫酸ナトリウムの飽和 水溶液の添加により、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。この混合 物を濾過し、この濾液から溶媒を蒸発により除去し、油状物を得た。この油状物 をジエチルエーテルに溶解し、塩化水素ガスにより酸性にした。沈殿した６−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン塩酸塩を 濾過により採取し、次いでエタノールから再結晶させた。収量：７．４３ｇ（融 点：２６５−２６８℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は１７．７ｍｇ／ｋｇであっ た。 例４ 乾燥テトラヒドロフラン（３４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（３ ．３８ｇ）の撹拌溶液に、６−メチル−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン−３（２Ｈ）−オン（６ｇ、この化合物は国際特許出願ＷＯ ９２／２ １６６８の例１３と同様の方法により製造される）を添加した。この添加後に、 この反応混合物を還流の下に１０分間加熱し、次いで冷却した。硫酸ナトリウム の飽和水溶液の添加により、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。こ の混合物を濾過し、この濾液から溶媒を蒸発により除去した。この残留物をジエ チルエーテルに溶解し、塩化水素ガスにより酸性にし、沈殿した６−メチル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１−１，４−ベンゾチアアゼピン塩酸塩を濾過に より採取し、次いでエタノールから再結晶させた。収量：２．８７ｇ（融点：２ ４８−２５０℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は６６．５ｍｇ／ｋｇであっ た。 例５ 乾燥ジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中の６−クロロ−４，５−ジヒドロ− １，４−ベンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−オン（５．３３ｇ、この化合物は国 際特許出願ＷＯ ９２／２１６６８の例１１と同様の方法により製造される）を 、室温で、ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．６ｇ ） の撹拌懸濁液にゆっくり添加した。この添加が完了した後に、この混合物を３０ 分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（６ｍｌ）を滴下して添加した。この反応混合 物を、室温で１時間、撹拌し、水（１６０ｍｌ）を添加し、次いでこの混合物を ジエチルエーテルにより抽出した。この有機層を水により洗浄し、次いで溶剤を 蒸発により除去した。フラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロ ロメタン／酢酸エチル（９．８：０．２）を使用して、この残留物を精製し、６ −クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン−３ （２Ｈ）−オンを得た。収量：３．８ｇ（融点：１２２−１２５℃）。 乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１ ．９２ｇ）の撹拌溶液に、６−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−オン（３．８ｇ）を添加した。この添加後 に、この反応混合物を還流の下に１５分間加熱し、次いで冷却した。硫酸ナトリ ウムの飽和水溶液の添加により、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した 。この混合物を濾過し、この濾液から溶媒を蒸発により除去した。フラッシュク ロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール（９．５：０ ．５）を使用して、油状物（２．６２ｇ）を得た。この油状物を、ジエチルエー テルに溶解し、塩化水素ガスにより酸性にした。沈殿した６−クロロ−４−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン塩酸塩を濾過 により採取し、次いでエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。収量： ２．３８ｇ（融点：２０９−２１１℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物は１００ｍｇ／ｋｇの投与量で被験マ ウスの５０％の発作を抑制した。 例６ 乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（６ ．３ｇ）の撹拌溶液に、４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン−３ （２Ｈ）−オン（１２ｇ、この化合物は国際特許出願ＷＯ ９２／２１６６８の 例１と同様の方法により製造される）を添加した。この添加後に、この反応混合 物を還流の下に１０分間加熱し、次いで冷却した。硫酸ナトリウムの飽和水溶液 の添加により、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。この混合物を濾 過し、この濾液から溶媒を蒸発により除去し、２，３，４，５−テトラヒドロ− １，４−ベンゾチアアゼピンを油状物として得た。この生成物はさらに精製する ことなく使用した。収量：９．４ｇ。 ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（４．５６ｇ） 、ギ酸（２０ｍｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）の混合物を還流の下に、９０℃ で４時間、次いで１２０℃でさらに３時間、加熱した。この混合物から、溶媒を 減圧の下に蒸発により除去した。フラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤と してジクロロメタンを使用して、この残留物を精製し、４−ホルミル−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物をヘキ サンから再結晶させた。収量：３．７３ｇ（融点：８４−８７℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、１７．９ｍｇ／ｋｇであ った。 例７ 無水酢酸（１５ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ アアゼピン（１．５ｇ、この化合物は上記例６の第一章に記載のとおりにして製 造される）の溶液を、室温でｌ時間撹拌した。この反応混合物を、氷中に注ぎ入 れ、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機層を乾燥させ、溶剤を蒸発 により除去し、４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピンを得た。この生成物をヘキサンから再結晶させた。収量：１．５５ ｇ（融点：６９−７０℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、６５．７ｍｇ／ｋｇであ った。 例８ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（１．０３ｇ、この化合物は上記例７に記載の とおりにして製造される）の撹拌溶液に、０℃から２℃の温度に冷却しながら、 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（１．０３ｇ）の溶液 を滴下して添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いで水により洗浄し 、乾燥させ、次いで溶媒を減圧の下に、蒸発により除去した。この残留物を、フ ラ ッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール（９ ：１）を使用して精製し、４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン １−オキシドを得た。この生成物を酢酸エチルから再 結晶させた。収量：０．６７ｇ（融点：１５６−１５７℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、３７．８ｍｇ／ｋｇであ った。 例９ 無水酢酸（１５ｍｌ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン（１．６ｇ、この化合物は上記例１の、その塩酸塩と同 様の方法で製造される）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、 氷中に注ぎ人れ、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機層を乾燥させ 、溶媒を蒸発により除去し、４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物をヘキサンから再結 晶させた。収量：１．６８ｇ（融点：７９−８１℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、４．６ｍｇ／ｋｇであっ た。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、４８．５ｍｇ／ｋｇであ った。 例１０ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（１．３４ｇ、この化合物は上記 例９と同様にして製造される）の撹拌溶液に、０℃から−２℃に冷却しながら、 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（１．１４ｇ）の溶液 を滴下して添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、水により洗浄し、乾燥 させ、次いで溶媒を減圧の下に、蒸発により除去した。この残留物を、フラッシ ュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール（９５： ５）を使用して精製し、４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシドを得た。この生成物を酢酸エ チルから再結晶させた。収量：１．１５ｇ（融点：１１９−１２１℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、２２．６ｍｇ／ｋｇであ った。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、５２．８ｍｇ／ｋｇであ った。 例１１ 無水酢酸（２２ｍｌ）中の６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ ，４−ベンゾチアアゼピン（２．０４ｇ、この化合物は上記例３の、その塩酸塩 と同様の方法で製造される）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物 を、氷中に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機層を乾燥 させ、溶媒を蒸発により除去した。この残留物をフラッシュクロマトクラフイに より、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール（９７：３）を使用して精製し 、４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピンを、油状物として得た。収量：１．７ｇ。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、２１．５ｍｇ／ｋｇであ った。 例１２ 無水酢酸（１０ｍｌ）中の６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン（０．９１ｇ、この化合物は上記例４の、その塩酸塩と 同様の方法で製造される）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を 、氷中に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機層を乾燥さ せ、溶媒を蒸発により除去し、４−アセチル−６−メチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物をヘキサンから再 結晶させた。収量：０．９３ｇ（融点：７１−７３℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、４９．４ｍｇ／ｋｇであ った。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物は、１００ｍｇ／ｋｇの用量で被験マ ウスの５０％の発作を阻止した。 例１３ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン（８．５８ｇ、この化合物は上記例６の第一章に記載のとお りにして製造される）の撹拌溶液に、室温で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の プロピオニルクロライド（２．３９ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混 合物を室温で４５分間撹拌し、水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発に より除去した。この残留物を、フラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤とし てジクロロメタン／エタノール（９８：２）を使用して精製し、４−プロピオニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを、油状物と して得た。収量：２．９ｇ。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ５０は、４８．１ｍｇ／ｋｇで あった。 例１４ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，４−ベンゾチアアゼピン（１．９９ｇ、この化合物は上記例１の、その塩 酸塩と同様の方法で製造される）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ）の撹拌 溶液に室温で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のプロピオニルクロライド（０． ９２ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、 水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残留物をフ ラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタンを使用して精製 し、６−クロロ−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物をヘキサンから再結晶させた。収量：１ ．１４ｇ（融点：５５−５７℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、４４．７ｍｇ／ｋｇであ った。 例１５ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（４．５ｇ、この化合物は上記例１の、その塩 酸塩と同様の方法で製造される）およびトリエチルアミン（２．８２ｇ）の撹拌 溶液に室温で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のベンゾイルクロライド（３．９ ３ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、水 により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残留物をフラ ッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタンを使用して精製し 、４−ベンゾイル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピンを得た。この生成物をエタノール／水から再結晶させた。収量： ５．９３ｇ（融点：６４−７２℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、４９．２ｍｇ／ｋｇであ った。 例１６ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，４−ベンゾチアアゼピン（１．９９ｇ、この化合物は上記例１の、その塩 酸塩と同様の方法で製造される）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ）の撹拌 溶液に室温で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメタンスルフィニルクロライド （０．９８ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌 し、水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残留物 をフラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタノー ル（９８：２）を使用して精製し、６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物を 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。収量：２．１ｇ（融点：８２−８４℃ ）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、１９．６ｍｇ／ｋｇであ った。 例１７ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン（４．８ｇ、この化合物は上記例６の第一章に記載のとおり にして製造される）およびトリエチルアミン（２．９ｇ）の撹拌溶液に室温で、 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（３．３ｇ）の溶 液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水により洗浄し 、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残留物をフラッシュクロマ トクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタンを使用して精製し、４−メチル ス ルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た 。この生成物をヘキサンから再結晶させた。収量：３ｇ（融点：９８−１００℃ ）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、４０．８ｍｇ／ｋｇであ った。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、５１．６ｍｇ／ｋｇであ った。 例１８ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（２ｇ）この化合物は上記例１７に記 載のとおりにして製造される）の撹拌溶液に、０℃から−２℃に冷却しながら、 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（１．４ｇ）の溶液を 滴下して添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、水により洗浄し、乾燥さ せ、次いで溶媒を減圧の下に、蒸発により除去した。この残留物をフラッシュク ロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール（９５：５） を使用して精製し、４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ ，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシドを得た。この生成物をエタノールから 再結晶させた。収量：１．６５ｇ（融点：１９５−１９７℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、２７．４ｍｇ／ｋｇであ った。 例１９ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（５．２ｇ、この化合物は上記例１の、その塩 酸塩と同様の方法により製造される）およびトリエチルアミン（３．０３ｇ、０ ．０３ｍｌ）の撹拌溶液に室温で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメタンスル ホニルクロライド（３．４３ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を 室温で１時間撹拌し、水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去 した。この残留物をフラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロ メタンを使用して精製し、６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物をヘキサンか ら 再結晶させた。収量：６．０６ｇ（融点：８５−８６℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、４１．３ｍｇ／ｋｇであ った。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、１９．５ｍｇ／ｋｇであ った。 例２０ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の６−クロロ−４−メチルスルホニル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（３．０５ｇ、この化 合物は上記例１９と同様にして製造される）の撹拌溶液に、０℃から−２℃に冷 却しながら、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（２．２ ６ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、水により 洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を減圧の下に、蒸発により除去した。この残留物 をフラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタノー ル（９５：５）を使用して精製し、６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン１−オキシドを得た。こ の生成物を酢酸エチルから再結晶させた。収量：２．８６ｇ（融点：１６７−１ ６９℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、３６．２ｍｇ／ｋｇであ った。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、３１．９ｍｇ／ｋｇであ った。 例２１ ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（２．６５ｇ、この化合物は上記例３の、その 塩酸塩と同様の方法により製造される）およびトリエチルアミン（１．６ｇ）の 撹拌溶液に室温で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライ ド（１．８３ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で２０分間 撹拌し、水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残 留物をフラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタンを使用 して精製し、６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物をヘキサンから再結晶さ せた。収量：３．３ｇ（融点：１１５−１１７℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、３３．８ｍｇ／ｋｇであ った。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、３０．５ｍｇ／ｋｇであ った。 例２２ ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，４−ベンゾチアアゼピン（２ｇ、この化合物は上記例４の、その塩酸塩と 同様の方法により製造される）およびトリエチルアミン（１．５１ｇ）の撹拌溶 液に室温で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（１ ．６９ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、 水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残留物をフ ラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタンを使用して精製 し、６−メチル−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶 させた。収量：２．４８ｇ（融点：１２８−１３０℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、１１６．３ｍｇ／ｋｇで あった。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、１０２．２ｍｇ／ｋｇで あった。 例２３ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン（４．２９ｇ、この化合物は上記例６の第一章に記載のとお りにして製造される）の撹拌溶液に室温で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のエ タンスルホニルクロライド（３．８ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混 合物を室温で１時間撹拌し、水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発によ り除去した。この残留物をフラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてト リクロロメタンを使用して精製し、４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物をヘキサンから再 結晶させた。収量：４．２５ｇ（融点：７８−８０℃）。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、２２．３ｍｇ／ｋｇであ った。 例２４ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，４−ベンゾチアアゼピン（１．９９ｇ、この化合物は上記例１の、その塩 酸塩と同様の方法により製造される）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ）の 撹拌溶液に室温で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエタンスルホニルクロライ ド（１．２８ｇ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間撹 拌し、水により洗浄し、乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残留 物をフラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタンを使用し て精製し、４−エチルスルホニル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから 再結晶させた。収量：２．５３ｇ（融点：１２６−１２８℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、９０．４ｍｇ／ｋｇであ った。 前記ＭＥＳＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、３５．１ｍｇ／ｋｇであ った。 例２５ 乾燥トルエン（１００ｍｌ）中の４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン−３（２Ｈ）−オン（１．７９ｇ、この化合物は国際特許出願ＷＯ ９２／ ２１６６８の例１と同様にして製造される）およびローソンの試薬（２．２２ｇ ）の撹拌混合物を、１００℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ た。沈殿した固形物を濾過により採取し、トルエンにより洗浄し、次いで乾燥さ せて、４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−チオンを 得た。収量：１．７８ｇ（融点：２１５−２１９℃）。 乾燥エタノール（１００ｍｌ）中の４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアア ゼピン−３（２Ｈ）−チオン（１．５６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０． ８３ｇ）および酢酸ナトリウム（０．９８ｇ）の混合物を、還流の下に、３時間 加熱した。この混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過により採取し、次いで水 により洗浄した。この沈殿を、フラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤とし てジクロロメタン／エタノール（９５：５）を使用して精製し、３−ヒドロキシ イミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。 この生成物をエタノールから再結晶させた。収量：１．２ｇ（融点：２０８−２ １０℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は３１．５ｍｇ／ｋｇであっ た。 例２６ 乾燥トルエン（１７０ｍｌ）中の６−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベ ンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−オン（４．２７ｇ、この化合物は国際特許出願 ＷＯ ９２／２１６６８の例１１と同様にして製造される）およびローソンの試 薬（４．９０ｇ）の撹拌混合物を、還流の下に１時間加熱した。この反応混合物 を室温まで冷却させ、沈殿した６−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン−３（２Ｈ）−チオンを濾過により採取し、トルエンにより洗浄し 、次いで乾燥させた。収量：４．１６ｇ（融点：２１０−２１２℃）。 乾燥エタノール（１７５ｍｌ）中の６−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−チオン（３．９０ｇ）、ヒドロキシルアミン 塩酸塩（１．７７ｇ）および酢酸ナトリウム（２．０９ｇ）の撹拌混合物を、還 流の下に１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した６−クロロ−３− ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピ ンを濾過により採取し、水により洗浄し、次いでエタノールから再結晶させた。 収量：２．６ｇ（融点：１８０−１８３℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は５．０ｍｇ／ｋｇであった 。 例２７ 乾燥トルエン（１７０ｍｌ）中の６−メチル−４，５−ジヒドロ−１，４−ベ ンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−オン（３．２６ｇ、この化合物は国際特許出願 ＷＯ ９２／２１６６８の例１３と同様の方法により製造される）およびローソ ンの試薬（３．９３ｇ）の撹拌混合物を、還流の下に１時間加熱した。この反応 混合物を室温まで冷却させ、沈殿した６−メチル−４，５−ジヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−チオンを濾過により採取し、トルエンにより 洗浄し、次いで乾燥させた。収量：３．３０ｇ（融点：２２８−２３０℃）。 乾燥エタノール（１７５ｍｌ）中の６−メチル−４，５−ジヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−チオン（３．ｌ３ｇ）、ヒドロキシルアミン 塩酸塩（１．５６ｇ）および酢酸ナトリウム（１．８４ｇ）の撹拌混合物を、還 流の下に１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した３−ヒドロキシイ ミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピ ンを濾過により採取し、水により洗浄し、次いでエタノールから再結晶させた。 収量：２．２３ｇ（融点：１８８−１９０℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は２０．１ｍｇ／ｋｇであっ た。 例２８ 水酸化ナトリウムの１０％水溶液（４ｍｌ）およびエタノール（１５０ｍｌ） の混合物中の、３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン（２ｇ、この化合物は上記例２５と同様の方法により製造 される）の激しく撹拌した懸濁液に、硫酸ジメチル（１．２６ｇ）を滴下して添 加した。この反応混合物を室温で２４時間保持し、次いでジクロロメタンにより 抽出した。この有機層を乾燥させ、次いで溶媒を蒸発により除去した。この残留 物を、フラッシュクロマトグラフイにより、溶出剤としてジクロロメタンを使用 して精製し、３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ ンゾチアアゼピンを得た。この生成物はヘキサンから再結晶させた。収量：１． ５１ｇ（融点：１０１−１０２℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は５８．２ｍｇ／ｋｇであっ た。 例２９ エタノール（１５０ｍｌ）中の６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（２．２９ｇ、この化合物 は上記例２６と同様にして製造される）の懸濁液に、水酸化ナトリウムの１０％ 水溶液（４ｍｌ）を添加した。１５分後に、この混合物に硫酸ジメチル（１．３ ３ｇ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで溶 媒を減圧の下に、蒸発除去した。この残留物を、フラッシュクロマトグラフイに より、溶出剤としてジクロロメタンを、次いでジクロロメタン／エタノール（９ ７：３）を順次使用して精製し、６−クロロ−３−メトキシイミノ−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物はｎ−ヘ キサンから再結晶させた。収量：１．２１ｇ（融点：１２０−１２１℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物は１００ｍｇ／ｋｇの用量で、マウス の５０％の発作を阻止した。 例３０ 乾燥トルエン中の４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン−３（２Ｈ ）−オン（５．３７ｇ、この化合物は国際特許出願ＷＯ ９２／２１６６８の例 １と同様にして製造される）および五塩化リン（６．３ｇ）の混合物を、５０℃ で２時間加熱した。沈殿した生成物を濾過により採取し、トルエンにより洗浄し 、次いで乾燥させ、３−クロロ−２，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピ ンを得た。収量：５．２ｇ（融点：１６４−１６８℃）。この粗生成物は、さら に精製することなく、引き続く工程で使用した。 ３−クロロ−２，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（５ｇ）および 無水エタノール（１５０ｍｌ）中のメチルアミンの３３％溶液を、還流の下に１ 時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで濾過した。この残留物を、フラッシ ュクロマトグラフイにより、溶出剤として酢酸エチル／エタノール（１：１）を 使用して精製し、３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物はエタノールから再結晶させた。収量： ０．５１ｇ（融点：２７８−２８０℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は２０．８ｍｇ／ｋｇであっ た。 例３１ 乾燥トルエン（４５０ｍｌ）中の６−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベ ンゾチアアゼピン−３（２Ｈ）−オン（６．０ｇ、この化合物は国際特許出願Ｗ Ｏ ９２／２１６６８の例１と同様にして製造される）の撹拌した懸濁液に、五 塩化リン（５．８４ｇ）を少しづつ添加した。この反応混合物を、油浴中で５０ −６０℃で５１／２時間加熱した。冷却後に、３，６−ジクロロ ２，５−ジヒ ドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンの粗製沈殿を濾過により採取し、次いでトル エンにより洗浄した。収量：４．８５ｇ。この粗生成物は、さらに精製すること なく、引き続く工程で使用した。 乾燥エタノール（６５ｍｌ）中の３，６−ジクロロ−２，５−ジヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン（２．５ｇ）の撹拌溶液に、室温で、乾燥エタノール（ １０ｍｌ）中のアニリン（４．８ｍｌ）の溶液を滴下して添加した。この反応混 合物を還流の下に９１／２時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、次いでこの濾 液から溶媒を減圧の下に、蒸発除去した。この油状残留物を、シリカゲル支持体 上で、溶出剤としてクロロホルム／エタノール（５０：１）を使用するクロマト グラフイによりフラクションに分離した。生成物を含有するフラクションを、フ ラッシュクロマトグラフイにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：３ ）を使用して精製し、６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピンを得た。この生成物は酢酸エチル／ヘキ サンから再結晶させた。収量：０．２７ｇ（融点：１５０−１５２℃）。 前記ＢＩＣＭ試験における、この化合物のＥＤ₅₀は１６．３ｍｇ／ｋｇであっ た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１１月１１日 【補正内容】 キルを表わし；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式＝ＮＲ₁₂（Ｒ₁₂は、Ｈ 、ヒドロキシ、炭素原子１−４個を有するアルキル、フェニルまたは炭素原子１ −４個を有するアルコキシを表わし；このアルキル、フェニルおよびアルコキシ はそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）で示され る基を表わし、； Ｒ₅は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子１−４個を有するアルキル、（ｃ）Ｒ₃およ びＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい）を表わす場合に、式−ＣＯＲ₁₃（式中、Ｒ₁₃はＨ、炭素原 子１−４個を有するアルキルまたはフェニルを表わす）で示される基、または（ ｄ）Ｒ₃およびＲ，がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上の ハロにより置換されていてもよい）を表わす場合に、式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄（式中 、ｐ＝１または２でありそしてＲ₁₄は、炭素原子１−４個を有するアルキルまた はフェニルを表わす）で示される基を表わし；上記アルキルおよびフェニルはそ れぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよく； Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子１−４個を有す るアルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシ、炭素原子１−４個を有する アルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシ、カ ルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていて もよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキル により置換されていてもよい）を表わし、上記アルキル、アルコキシ、アルカノ イルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい； ただし、 （ｉ）ｎ−０である場合には：Ｒ₁−Ｒ₁₁の少なくとも１個はＨ以外の基であ る； （ｉｉ）ｎ＝０、１または２であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₂は独立して、Ｈまた はアルキルであり；Ｒ₄およびＲ₆は両方共に、Ｈであり；Ｒ₅は、Ｈ、アルキル またはアルカノイルであり；そしてＲ₈またはＲ₉の一方およびＲ₉−Ｒ₁₀の一方 は別々に、Ｈ、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロ メチルであり；Ｒ₈−Ｒ₁₁の残りは、Ｈである場合には；Ｒ₇はアルキル以外であ る。 式Ｉにおいて、ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれもＨで あり；Ｒ₅がＨまたはアセチルであり、そしてＲ₉およびＲ₁₀が両方共にメトキシ である化合物は、Ｓｚａｂｏ等によるＣｈｅｍ Ｂｅｒ １１９、２９０４−２ ９１３（１９８６）から公知である。 式Ｉにおいて、ｎ＝０または２であり；Ｒ₁−Ｒ₅およびＲ₁₀−Ｒ₁₁がいずれも Ｈであり；Ｒ₇がメチルであり；そしてＲ₉およびＲ₁₀が両方共にメトキシである 化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．，３０（８）、２８１２−２８１３、１９６ ５（Ｅｎｇ）から公知である。 式Ｉにおいて、ｎ＝０であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇はいずれも、Ｈ であり；Ｒ₃は炭素原子１−４個を有する直鎖状アルキルであり；Ｒ₄は炭素原子 ２−４個を有する直鎖状アルキルであり；そして Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、 ハロ、ニトロ、炭素原子１−４個を有するアルキル（このアルキルは１個または ２個以上のハロにより置換されていてもよい）、または炭素原子１−４個を有す るアルコキシ（このアルコキシは１個または２個以上のハロにより置換されてい てもよい）である化合物は、国際特許出願ＷＯ ９３／１６０５５ （Ｗｅｌｌｃｏｍ）で特許請求されている化合物の製造における中間体として公 知である（１８頁の式ＸＩＶ参照）。 式Ｉにおいて、ｎ＝０、１または２であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、 Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキルであり；Ｒ₄およびＲ₅は両方共に、 Ｈであり；Ｒ₅はＨ、炭素原子１−４個を有するアルキルまたは炭素原子１−５ 個を有するアルカノイルであり；Ｒ₇は炭素原子１−４個を有するアルキルであ りそしてＲ₈またはＲ₉の一方および Ｒ₁₀またはＲ₁₁の一方は独立して、Ｈ、ハ ロ、ニトロ、炭素原子１−４個を有するアルキル、炭素原子１−４個を有するア ルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ₈−Ｒ₁₁の残りはＨである、化 合物はフランス国特許出願４９１６−Ｍ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｌａＲｏｃｈｅ） （これは中でも、ＡＵ４０９３４５に相当する）から公知であり、これらの化合 物が抗けいれん剤として医薬活性を有するものと記述されている。 この出願書には、この記述を支持するいかなる薬理学的データも含まれていない 。 式Ｉにおいて、ｎ−０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈、Ｒ₁₀およびＲ₁₁はいづれ も、Ｈであり；Ｒ₅はＨまたはブロモアセチルであり；そしてＲ₉はＨまたは炭素 原子１−３個を有するアルコキシである；化合物は国際特許出願ＷＯ ９２／１ ２１４３（Ｋａｎｅｂｏ）（ＥＰ０５６５７２ｌに相当する）で特許請求されて いる化合物の製造における中間体として公知である（４、５および７頁参照）。 式Ｉにおいて、ｎ＝０または１であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、 Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキルであり；Ｒ₅はＨ、炭素原子１−４ 個を有するアルキルまたは炭素原子１−５個を有するアルカノイルであり；そし てＲ₈またはＲ₉の一方およびＲ₉またはＲ₁₀の一方は別々に、Ｈ、ハロ、シアノ 、ニトロ、炭素原子１−４個を有するアルキル、炭素原子１−５個を有するアル カノイルまたは炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシであり、 Ｒ₈またはＲ₉の残りはＨまたはクロロであり、そしてＲ₉−Ｒ₁₀残りはＨ；であ る化合物は、フリーデル クラフツ触媒として、ヨーロッパ特許出願０３６８０ ６３（Ｂａｙｅｒ）から公知である（この出願は、ＤＥ３８３７５７４およびＤ Ｅ３８３７５７５に優先権を主張するものであって、ＵＳ４９９０７０７に相当 する）。 式Ｉにおいて、ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄およびＲ₆−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈであ り；そしてＲ₅はＨまたはベンゾイルである化合物は、Ｂｏｕｄｅｔ等によるＣ ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｉｓ Ｓｅｒｉｅｓ Ｃ，２８２，２４９−２ ５１頁（１９７６年１月２６日）から公知である。 式Ｉにおいて、ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₂およびＲ₆−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈであ り；Ｒ₄はＨまたはメチルであり；そしてＲ₅はジクロロアセチルである化合物； ｎ＝１または２であり；Ｒ₁＝Ｒ₃およびＲ₅−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈでありそして Ｒ₄はＨまたはメチルである化合物；ならびに式Ｉにおいて、ｎ＝１または２で あり、Ｒ₁−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈである化合物の塩であって、この塩が塩酸塩で ある塩は、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７（９）、８６２−５（Ｅｎｇ）か ら公知である（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，７１，１２４３９１頁（１９ ６９）およびＣｈｅｍ．Ａｂｓ．８ｔｈ Ｃｏｌｌ．Ｓｕｂｓｔ．Ｉｎｄ．，４ ４５２Ｓ頁と組み合わせて）。 従って、本発明は下記式１１で表わされる新規化合物、それらの立体異性体お よびそれらの医薬として許容される塩を提供する： 式中、 ｎ＝０、１または２であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアル キル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい） を表わし； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキルを表わ し；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式＝ＮＲ₁₂（式中、Ｒ₁₂は、Ｈ、ヒ ドロキシ、炭素原子１−４個を有するアルキル、フェニルまたは炭素原子１−４ 個を有するアルコキシを表わし；このアルキル、フェニルおよびアルコキシはそ れぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）で示される基 を表わし； Ｒ₅は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子１−４個を有するアルキル、（ｃ）Ｒ₃およ びＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい）を表わす場合に、式-ＣＯＲ₁₃（式中、Ｒ₁₃はＨ、炭素原 子１−４個を有するアルキルまたはフェニルを表わす）で示される基、または（ ｄ）Ｒ₃およびＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハ ロにより置換されていてもよい）を表わす場合に、式-Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄（式中、 ｐ＝１または２でありそしてＲ₁₄は炭素原子１−４個を有するアルキルまたはフ エニルを表わす）で示される基を表わし；上記アルキルおよびフェニルはそ れぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよく； Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子１−４個を有す るアルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシ、炭素原子１−４個を有する アルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシ、カ ルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていて もよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキル により置換されていてもよい）を表わし、上記アルキル、アルコキシ、アルカノ イルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい； ただし： （Ａ）ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれも、Ｈであり；Ｒ₅ がＨまたはアセチルであり；そしてＲ₉がメトキシである場合には、Ｒ₁₀はメト キシ以外であり； （Ｂ）ｎ＝０または２であり；Ｒ₁−Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれも、Ｈであり ；Ｒ₇がメチルであり；そしてＲ₉がメトキシである場合には、Ｒ₁₀はメトキシ以 外であり； （Ｃ）ｎ＝０であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇がいずれも、Ｈであり；Ｒ₃ が直鎖状アルキルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁が独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、ア ルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい ）またはアルコキシ（このアルコキシは１個または２個以上のハロにより置換さ れていてもよい）である場合には、Ｒ₄は炭素原子２−４個を有する直鎖状アル キル以外であり； （Ｄ）ｎ＝０、１または２であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が独立して、Ｈまたはア ルキルであり；Ｒ₄およびＲ₆が両方共に、Ｈであり；Ｒ₅がＨ、アルキルまたは アルカノイルであり；Ｒ₈またはＲ₉の一方およびＲ₁₀−Ｒ₁₁の１つが独立して、 Ｈ、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ₈ −Ｒ₁₁の残りがＨである場合には、Ｒ₇はアルキル以外であり； （Ｅ）ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₀−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈであ り；そしてＲ₅がＨまたはブロモアセチルである場合には、Ｒ₉はＨまたは 炭素原子１−３個を有するアルコキシ以外であり； （Ｆ）ｎ＝０または１であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ，が独立して、Ｈまたは アルキルであり；そしてＲ₈またはＲ₉の一方およびＲ₉またはＲ₁₀の１つが別々 に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルまたはア ルカノイルオキシであり；Ｒ₈またはＲ₉の残りがＨまたはクロロであり、そして Ｒ₉−Ｒ₁₀の残りがＨである場合には；Ｒ₅は、Ｈ、アルキルまたはアルカノイル 以外であり； （Ｇ）ｎ＝０であり；そしてＲ₁−Ｒ₄およびＲ₆−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈである場 合には；Ｒ₅はＨまたはベンゾイル以外であり； （Ｈ）ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈであり；そして Ｒ₄がＨまたはメチルである場合には；Ｒ₅はジクロロアセチル以外であり； ｎ＝１または２であり；そしてＲ₁−Ｒ₃およびＲ₅−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈである 場合には；Ｒ₄はＨまたはメチル以外であり；かつまたｎ＝１または２であり； そしてＲ₁−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈである場合には；式Ｉで表わされる化合物の塩 は塩酸塩以外である。 好適化合物は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて（前記ただし書条件（ｉ）および（ ｉｉ）を含む）、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたはメチルであり； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一 緒になって、イミノ、メチルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたは メトキシイミノを表わし； Ｒ₅はＨまたはメチルであり；あるいはＲ₃およびＲ₄がＨまたはメチルである 場合には、Ｒ₅はホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスル フィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈−Ｒ₁₁のうちの１個は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メチル （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、メトキシ （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、アセチル、ジメチルカルバモイルまたはジメチルスルファ モイルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁のうちの残りは、Ｈである、 化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である。 さらに好ましい化合物は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて（前記ただし書条件 （ｉ）および（ｉｉ）を含む）、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は、Ｈであり； Ｒ₃およびＲ₄は、Ｈであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、メチルイ ミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃およびＲ₄がＨである場合には、Ｒ₅ は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルフィニル、メ チルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈は、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₉−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈである； 化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である。 無水酢酸（１５ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ アアゼピン（１．５ｇ、この化合物は上記例６の第一章に記載のとおりにして製 造される）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、氷中に注ぎ入 れ、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機層を乾燥させ、溶剤を蒸発 により除去し、４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン−１，４−ベンゾチアアゼピン（この化合物はＥＰ０３６８０６３ （ｂＡＹＥＲ）の例４６からフリーデル クラフツ触媒として公知の化合物であ る）を得た。この生成物をヘキサンから再結晶させた。収量：１．５５ｇ（融点 ：６９−７０℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、６５．７ｍｇ／ｋｇであ った。 例８ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１，４−ベンゾチアアゼピン（１．０３ｇ、この化合物は上記例７に記載の とおりにして製造される）の撹拌溶液に、０℃から２℃の温度に冷却しながら、 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（１．０３ｇ）の溶液 を滴下して添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いで水により洗浄し 、乾燥させ、次いで溶媒を減圧の下に、蒸発により除去した。この残留物を、フ ラッシュクロマトクラフイにより、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール（ ９：１）を使用して精製し、４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ ，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシドを得た。この生成物を酢酸エチルから 再結晶させた。収量：０．６７ｇ（融点：１５６−１５７℃）。 前記ＢＩＣＭ試験において、この化合物のＥＤ₅₀は、３７．８ｍｇ／ｋｇであ った。 例９ 炭素原子１−４個を有するアルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有す るアルカノイルオキシ、カルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアル キルにより置換されていてもよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子 １−４個を有するアルキルにより置換されていてもよい）を表わし、上記アルキ ル、アルコキシ、アルカノイルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個また は２個以上のハロにより置換されていてもよい； ただし： （Ａ）ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれも、Ｈであり；Ｒ₅ がＨまたはアセチルであり；そしてＲ₉がメトキシである場合には、 Ｒ₁₀はメトキシ以外であり； （Ｂ）ｎ＝０または２であり；Ｒ₁−Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれも、Ｈであり ；Ｒ₇がメチルであり；そしてＲ₉がメトキシである場合には、Ｒ₁₀はメトキシ以 外であり； （Ｃ）ｎ＝０であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇がいずれも、Ｈであり；Ｒ₃ が直鎖状アルキルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁が独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、ア ルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい ）またはアルコキシ（このアルコキシは１個または２個以上のハロにより置換さ れていてもよい）である場合には、Ｒ₄は炭素原子２−４個を有する直鎖状アル キル以外であり； （Ｄ）ｎ−０、１または２であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が独立して、Ｈまたはア ルキルであり；Ｒ₄およびＲ₆が両方共に、Ｈであり；Ｒ₅がＨ、アルキルまたは アルカノイルであり；Ｒ₈またはＲ₉の一方およびＲ₁₀−Ｒ₁₁の１つが独立して、 Ｈ、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ₈ −Ｒ₁₁の残りがＨである場合には；Ｒ，はアルキル以外であり； （Ｅ）ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₀−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈであ り；そしてＲ₅がＨまたはブロモアセチルである場合には、Ｒ₉はＨまたは炭素原 子１−３個を有するアルコキシ以外であり； （Ｆ）ｎ＝０または１であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇が独立して、Ｈまたはア ルキルであり；そしてＲ₈またはＲ₉の一方およびＲ₉またはＲ₁₀の一方が 別々に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルまた はアルカノイルオキシであり；Ｒ₈またはＲ₉の残りのーつがＨまたはクロロであ り、そしてＲ₉−Ｒ₁₀の残りの一つがＨである場合には；Ｒ₅は、Ｈ、アルキルま たはアルカノイル以外であり； （Ｇ）ｎ＝０であり；そしてＲ₁−Ｒ₄およびＲ₆−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈである場 合には；Ｒ₅はＨまたはベンゾイル以外であり； （Ｈ）ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈであり：そして Ｒ₁がＨまたはメチルである場合には；Ｒ₅はジクロロアセチル以外であり； ｎ＝１または２であり；そしてＲ₁−Ｒ₃およびＲ₅−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈである 場合には；Ｒ₄はＨまたはメチル以外であり；かつまたｎ＝１または２であり； そしてＲ₁−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈである場合には；式Ｉで表わされる化合物の塩 は塩酸塩以外である、 で表わされる化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩。 ２． 式ＩＩにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたはメチルであり； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一 緒になって、イミノ、メチルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたは メトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃および_Ｒ4がＨまたはメチルである 場合には、Ｒ₅は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルス ルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈−Ｒ₁₁のうちの１個は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メチル （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、メトキシ （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、アセチル、ジメチルカルバモイルまたはジメチルスルファ モイルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁のうちの残りは、Ｈである、 である化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である、 請求項１の化合物。 ３． 式ＩＩにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は、Ｈであり； Ｒ₃およびＲ₄は、Ｈであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、メチルイ ミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり：そしてＲ₃およびＲ₄がＨである場合には、Ｒ₅ は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルフィニル、メ チルスルホニルまたはエチルスルホニルであり； Ｒ₈は、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₉−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈである、 である化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である、 前記請求項のどちらかに記載の化合物。 ４． ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ アアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン； 基を表わし、上記アルキルおよびフェニルはそれぞれ、１個または２個以上のハ ロにより置換されていてもよく； Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子１−４個を有す るアルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシ、炭素原子１−４個を有する アルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシ、カ ルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていて もよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキル により置換されていてもよい）を表わし；上記アルキル、アルコキシ、アルカノ イルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい； ただし、 （ｉ）ｎ＝０である場合には、Ｒ₁−Ｒ₁₁の少なくとも１個はＨ以外の基であ る； （ｉｉ）ｎ＝０、１または２であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、Ｈまた はアルキルであり；Ｒ₄およびＲ₆は両方共に、Ｈであり：Ｒ₅は、Ｈ、アルキル またはアルカノイルであり；そしてＲ₈またはＲ₉の一方およびＲ₉またはＲ₁₀の 一方は別々に、Ｈ、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびトリフルオロメ チルであり；Ｒ₈−Ｒ₁₁の残りは、Ｈである場合には；Ｒ₇はアルキル以外である 、 で表わされる化合物、それらの立体異性体およびそれらの医薬として許容される 塩を、医薬上で許容される稀釈剤または担体とともに含有する医薬組成物。 ６． 式Ｉにおいて、 ｎ＝０または１であり： Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたはメチルであり； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲ₂およびＲ₄は一 緒になって、イミノ、メチルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたは メトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃およびＲ₄がＨまたはメチルである 場合には、Ｒ₅は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチル スルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈−Ｒ₁₁のうちの１個は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メチル （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、メトキシ （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、アセチル、ジメチルカルバモイルまたはジメチルスルファ モイルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁のうちの残りは、Ｈである、 である化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩の治療有 効量を含有する、請求項５に記載の医薬組成物。 式ＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、式＝ＮＲ₁₂で示される基を表わ し、そしてＲ₅がＨである化合物を生成させる； Ｄ）式ＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、ヒドロキシイミノを表わ す化合物と硫酸アルキルなどのアルキル化剤とを反応させて、式ＩまたはＩＩに おいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、アルコキシイミノを表わす化合物を生成 させる； Ｅ）式ＩＩにおいて、Ｒ₅がＨである化合物をアルキル化して、式ＩＩにおい て、Ｒ₅がアルキルである化合物を生成させる； Ｆ）式ＩＩにおいて、Ｒ₅がＨであり、そしてｎ＝０または２である化合物を 、アシル化して、式ＩＩにおいて、Ｒ₅が式−ＣＯＲ₁₃で示される基を表わす化 合物を生成させる； Ｇ）式ＩＩにおいて、Ｒ₅がＨである化合物とスルホニル化剤またはスルフィ ニル化剤とを反応させて、式ＩＩにおいて、Ｒ₅が式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄で示され る基を表わす化合物を生成させる； Ｈ）式ＩＩにおいて、ｎ＝０である化合物を酸化して、式ＩＩにおいて、ｎ＝ １である化合物を生成させる； Ｉ）式ＩＩにおいて、ｎ＝０または１である化合物を酸化して、式ＩＩにおい て、ｎ＝２である化合物を生成させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ジェフリー，ジェームズ エドワード イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １，ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー 気付 (72)発明者 ニコル，ケネス ジョン イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １，ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー 気付 (72)発明者 サージェント，ブルース ジェレミー イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １，ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー 気付 【要約の続き】 有用性を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式ＩＩ： 式中、 ｎ＝０、１または２であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアル キル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい） を表わし； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキルを表わ し；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式＝ＮＲ₁₂（式中、Ｒ₁₂は、Ｈ、ヒ ドロキシ、炭素原子１−４個を有するアルキル、フェニルまたは炭素原子１−４ 個を有するアルコキシを表わし、このアルキル、フエニルおよびアルコキシはそ れぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）で示される基 を表わし； Ｒ₅は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子１−４個を有するアルキル、（ｃ）Ｒ₃およ びＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい）を表わす場合に、式−ＣＯＲ₁₃（式中、Ｒ₁₃はＨ、炭素原 子１−４個を有するアルキルまたはフェニルを表わす）で示される基、または（ ｄ）Ｒ₃およびＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハ ロにより置換されていてもよい）を表わす場合に、式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄（式中、 ｐ＝１または２でありそしてＲ₁₄は炭素原子１−４個を有するアルキルまたはフ ェニルを表わす）で示される基を表わし、上記アルキルおよびフェニルはそれぞ れ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよく； Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子１−４個を有す るアルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシ、炭素原子１−４個を有する アルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシ、カ ルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていて もよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキル により置換されていてもよい）を表わし、上記アルキル、アルコキシ、アルカノ イルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい； ただし、ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₄、Ｒ₆−Ｒ₈およびＲ₁₁がいずれも、Ｈである 場合であって；そしてＲ₅がＨまたはアセチルである場合には、Ｒ₉およびＲ₁₀は 両方共にメトキシ以外であり；またはＲ₅およびＲ₁₀が両方共にＨである場合に は、Ｒ₉はメトキシ以外であり； ｎ＝０または２であり；Ｒ₁−Ｒ₆およびＲ₁₀−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈであり；そ してＲ₇がメチルである場合には、Ｒ₈およびＲ₉は両方共に、メトキシ以外であ り； ｎ＝０であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇がいずれも、Ｈであり；Ｒ₃がアルキ ルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁が独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、アルキル、ハロア ルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである場合には、Ｒ₄は炭素原子２− ４個を有するアルキル以外であり； ｎ＝０であり；Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₁₁がいずれも、Ｈである場合であって ；そしてＲ₄がＨ以外である場合には、Ｒ₅はＨ、エチル、アセチルまたはベンゾ イルであり；あるいはＲ₄がメチルである場合には、Ｒ₅はＨ以外である、で表わ される化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩。 ２． 式ＩＩにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたはメチルであり； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一 緒になって、イミノ、メチルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたは メトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃およびＲ₄がＨまたはメチルである 場合には、Ｒ₅は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルス ルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈−Ｒ₁₁のうちの１個は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メチル （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、メトキシ （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、アセチル、ジメチルカルバモイルまたはジメチルスルファ モイルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁のうちの残りは、Ｈである、 である化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である、 請求項１の化合物。 ３． 式ＩＩにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は、Ｈであり； Ｒ₃およびＲ₄は、Ｈであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、メチルイ ミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃およびＲ₄がＨである場合には、Ｒ₅ は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルフィニル、メ チルスルホニルまたはエチルスルホニルであり； Ｒ₈は、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₉−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈである、 である化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩である、 前記請求項のどちらかに記載の化合物。 ４． ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ アアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チァアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン １−オキシド； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピン； ４−アセチル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チァアゼピン； ４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ ンゾチアアゼピン； ４−ベンゾイル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン： ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン １−オキシド； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン； ６−メチル−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン： ６−クロロ−４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベゾチアア ゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベアアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアア ゼピン； ６−クロロ−３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン： ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン； から選択される化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩 である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。 ５． 治療有効量の式Ｉ： 式中、 ｎ−０、１または２であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアル キル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい） を表わし； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたは炭素原子１−４個を有するアルキルを表わ し；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、式−ＮＲ₁₂（式中、Ｒ₁₂は、Ｈ、ヒ ドロキシ、炭素原子１−４個を有するアルキル、フェニルまたは炭素原子１−４ 個を有するアルコキシを表わし、このアルキル、フェニルおよびアルコキシはそ れぞれ、１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）で示される基 を表わし； Ｒ₅は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子１−４個を有するアルキル、（ｃ）Ｒ₃およ びＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい）である場合に、式−ＣＯＲ₁₃（式中、Ｒ₁₃はＨ、炭素原子 １−４個を有するアルキルまたはフェニルを表わす）で示される基、または（ｄ ）Ｒ₃およびＲ₄がＨまたはアルキル（このアルキルは１個または２個以上のハロ により置換されていてもよい）である場合に、式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄（式中、ｐ＝ １または２でありそしてＲ₁₄は炭素原子１−４個を有するアルキルまたはフェニ ルを表わす）で示される基を表わし、上記アルキルおよびフエニルはそれぞれ、 １個または２個以上のハロにより置換されていてもよく； Ｒ₈−Ｒ₁₁は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子１−４個を有す るアルキル、炭素原子１−４個を有するアルコキシ、炭素原子１−４個を有する アルカノイル、カルボキシ、炭素原子１−４個を有するアルカノイルオキシ、カ ルバモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキルにより置換されていて もよい）あるいはスルファモイル（この基は炭素原子１−４個を有するアルキル により置換されていてもよい）を表わし；上記アルキル、アルコキシ、アルカノ イルおよびアルカノイルオキシはそれぞれ、１個または２個以上のハロにより置 換されていてもよい； ただし、ｎ＝０である場合には、Ｒ₁−Ｒ₁₁の少なくとも１個はＨ以外の基で ある、 で表わされる化合物、それらの立体異性体およびそれらの医薬として許容される 塩を、医薬上で許容される稀釈剤または担体とともに含有する医薬組成物。 ６． 式Ｉにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、Ｈまたはメチルであり； Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｈまたはメチルであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一 緒になって、イミノ、メチルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたは メトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃およびＲ₄がＨまたはメチルである 場合には、Ｒ₅は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルス ルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈−Ｒ₁₁のうちの１個は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、メチル （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、メトキシ （この基は１個または２個以上のハロにより置換されていてもよい）、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、アセチル、ジメチルカルバモイルまたはジメチルスルファ モイルであり；そしてＲ₈−Ｒ₁₁のうちの残りは、Ｈである、 である化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩の治療有 効量を含有する、請求項５に記載の医薬組成物。 ７． 式Ｉにおいて、 ｎ＝０または１であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₇は、Ｈであり； Ｒ₃およびＲ₄は、Ｈであり；あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、メチ ルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノを表わし； Ｒ₅は、Ｈまたはメチルであり；そしてＲ₃およびＲ₄がＨである場合には、Ｒ₅ は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルフィニル、メ チルスルホニルまたはエチルスルホニルであることができ； Ｒ₈は、メチル、フルオロまたはクロロであり； Ｒ₉−Ｒ₁₁はいずれも、Ｈである、 である化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩の治療有 効量を含有する、請求項５または６に記載の医薬組成物。 ８． ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ アアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン ； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン １−オキシド； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピン； ４−アセチル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ チアアゼピン； ４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ ンゾチアアゼピン： ４−ベンゾイル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン ゾチアアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン １−オキシド； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン： ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン １−オキシド； ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアアゼピン； ６−メチル−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン； ６−クロロ−４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア アゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４ −ベンゾチアアゼピン； ３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアア ゼピン； ６−クロロ−３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン； ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアアゼ ピン； ６−クロロ−３−フエニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４− ベンゾチアアゼピン； から選択される化合物、それらの立体異性体およびその医薬として許容される塩 の治療有効量を含有する、請求項５−７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ９． 請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物の治療有 効量を、その投与を必要とする患者に投与することからなる、発作の処置方法。 １０．請求項５−８のいずれかｌ項に記載の式Ｉで表わされる化合物の治療有 効量を、その投与を必要とする患者に投与することからなる、神経学的障害の処 置方法。 １１．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物の治療有 効量を、その投与を必要とする患者に投与することからなる、てんかん症の処置 方法。 １２．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物の治療有 効量を、その投与を必要とする患者に投与することからなる、神経保護方法。 １３．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物の治療有 効量を、その投与を必要とする患者に投与することからなる、発作に対する予防 方法。 １４．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、発作 の処置に使用すること。 １５．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、神経 学的障害の処置に使用すること。 １６．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、てん かん症の処置に使用すること。 １７．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、神経 保護薬として使用すること。 １８．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、発作 に対する予防に使用すること。 １９．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、発作 処置用の医薬の調製に使用すること。 ２０．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、神経 学的障害処置用の医薬の調製に使用すること。 ２１．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、てん かん症処置用の医薬の調製に使用すること。 ２２．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、神経 保護用の医薬の調製に使用すること。 ２３．請求項５−８のいずれか１項に記載の式Ｉで表わされる化合物を、発作 に対する予防用の医薬の調製に使用すること。 ２４．請求項１−５のいずれか１項に記載の式ＩＩで表わされる化合物の製造 方法であって、この方法が下記のＡ）−Ｉ）工程の１つまたは２つ以上からなる 、上記製造方法： Ａ）式ＩＩＩ 式中、Ｒ₅はＨまたはアルキルである、 で表わされる化合物を還元して、式ＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄がＨまたはアル キルである化合物を生成させる； Ｂ）式Ｒ₁₂ＮＨ₂で表わされる化合物と式ＩＶ で表わされる化合物とを反応させて、式ＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒にな って、式＝ＮＲ₁₂で示される基を表わす化合物を生成させる； Ｃ）式Ｒ₁₂ＮＨ₂で表わされる化合物と式Ｖ で表わされる化合物とを反応させて、式ＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒にな って、式＝ＮＲ₁₂で示される基を表わし、そしてＲ₅がＨである化合物を生成さ せる； Ｄ）式ＩＩにおいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、ヒドロキシアミノを表わ す化合物と硫酸アルキルなどのアルキル化剤とを反応させて、式ＩまたはＩＩに おいて、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になって、アルコキシイミノを表わす化合物を生成 させる； Ｅ）式ＩＩにおいて、Ｒ₅がＨである化合物をアルキル化して、式ＩＩにおい て、Ｒ₅がアルキルである化合物を生成させる； Ｆ）式ＩＩにおいて、Ｒ₅がＨであり、そしてｎ＝０または２である化合物を 、アシル化して、式ＩＩにおいて、Ｒ₅が式−ＣＯＲ₁₃で示される基を表わす化 合物を生成させる； Ｇ）式ＩＩにおいて、Ｒ₅がＨである化合物とスルホニル化剤またはスルフィ ニル化剤とを反応させて、式ＩＩにおいて、Ｒ₅が式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ₁₄で示され る基を表わす化合物を生成させる； Ｈ）式ＩＩにおいて、ｎ＝０である化合物を酸化して、式ＩＩにおいて、ｎ＝ １である化合物を生成させる； Ｉ）式ＩＩにおいて、ｎ＝０または１である化合物を酸化して、式ＩＩにおい て、ｎ＝２である化合物を生成させる。