JPH08506576A - 低脂血症化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの塩、溶媒和化合物および生理学的に機能的な誘導体、このような化合物を含有する薬学的製剤、これらの調製方法、並びに胆汁酸の取り込みを減少すること、従って、低脂血症製剤としてのこれらの使用を提供する。 但し、１は０から４の整数であり；ｎは１から２の整数であり；Ｘは５から１０の炭素原子（チアゼピン環の一部を形成する２つの炭素原子を含む）を有する芳香族若しくは非芳香族単環若しくは二環系であって、任意に１以上の炭素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテロ原子によって置換されているものであるが、少なくともＲ、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵の１つがはヒドロキシ若しくはヒドロキシを含有する基である。

Description

【発明の詳細な説明】 低脂血症化合物 本発明は、新規な低脂血症化合物、これらを調整するための方法および新規な 中間体、これらを含有する薬学敵組成物並びに医薬、特にアテローム硬化症のよ うな高脂血症性の症状の予防および治療におけるこれらの使用に関する。 低脂血症症状は、しばしば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールの血漿濃度の上昇に 関連する。このような濃度は、腸管からの胆汁酸の吸収を減少することによって 低下させうる。これを達成できる１つの方法は、末端回腸（terminal ileum）に おける胆汁酸活性吸収システムを阻害することである。このような阻害は、肝臓 によるコレステロールの胆汁酸への変換を刺激し、生じたコレステロールに対す る要求の増加が、血漿または血清からのＬＤＬおよびＶＬＤＬの排泄の速度の対 応する増加をもたらす。 ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールの血漿または血清濃度を減少し、これに よって特に低脂血漿剤として有効な新規な種類の複素環化合物を今回同定した。 血漿内のコレステロールおよびコレステロールエステルを減少することによって 、本発明の化合物は、アテローム硬化症の病巣の形成を妨げ、冠状動脈心臓疾患 に関連した病状（events）を減少させる。後者は、血漿または血清内のコレステ ロールおよびコレステ ロールエステルの濃度の増加に関連した心臓の病状として定義される。 本明細書の目的として、高脂血症性症状は、血漿または血清内の全コレステロ ール濃度（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ）が２４０mg/dL（６．２１mmol/L）（J．Amer．Me d．Assn．256，20，2849-2858（1986））である何れかの症状として定義される 。ＵＳＰ３，３６２，９６２には、筋弛緩および抗痙攣活性を有する本発明の範 囲外のベンゾチアゼピンの種類が開示されている。該特許に開示されている化合 物が、低脂血症薬として有用であり得ることは該特許明細暑中には開示されてい ない。 本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物および生 理学的に機能的な誘導体が提供される。 但し、ｌは０から４までの整数である。 ｎは、０から２までの整数である。 Ｒは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、 アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキル 、アルカリ ール（alkaryl）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ （ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、− ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、− ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²および−ＳＯ₃Ｒ¹¹から選択される原子または基 であるか、またはＲは、Ｘに結合された更なる環を形成する−ＯＣＨ₂Ｏ−であ る。ここで、ｐは１から４の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²、独立に水素、Ｃ_1-6 アルキルおよびフェニルから選択され、Ｒ¹⁴は水素またはＣ_1-6アルキルである 。また、前記アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキ シ、アリールアルコキシ、アラルキルおよびアルカリール（alkaryl）基は、ハ ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ¹¹、 −ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹は先に定義したとおりである。）および −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴は先に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_{1- 6} アルキルである。）から選択される１以上の原子または基によって任意に置換 される； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルである； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルを含む。）Ｃ_1-4アルコキシ、ピリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベン ゾジオキソロ、フェニルおよびナフチルであって、ハロゲン、シア ノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ 、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹² 、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（ 但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立に水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルから選択さ れる。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および −Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、ｐは１から４までの整数であり、Ｒ¹¹および Ｒ¹²は先に定義したとおりであり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである。） から独立に選択される１以上の原子または基によって任意に置換されたものであ る。 Ｒ³は、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アルコキシ、または−Ｏ−Ｃ_{1- 6} アシルである； Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であっ て、該基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｓ Ｒ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴および−ＳＯ₃Ｒ¹⁴（但し、Ｒ¹⁴ およびＲ¹⁵は先に定義したとおりである。）から独立に選択される１以上の原子 または基によって任意に置換される基である； Ｒ⁵は、Ｃ_2-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよ びＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であって、該基は、ハロゲン、オキ ソ、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＳＲ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキ ル、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴および−ＳＯ₃Ｒ¹⁴（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとお りである。）から独立に選択される１以上の原子または基によって任意に置換さ れる基である； または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、Ｃ_3-7スピロシクロアルキル基（これは、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、 −ＳＯ₃Ｒ¹⁴および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとおり である。）から独立に選択される１以上の原子または基で任意に置換される。） を形成する； Ｒ⁶およびＲ⁷は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される；および Ｘは、５から１０の炭素原子を有する芳香族若しくは非芳香族単環系若し くは二環系（チアゼピン環部分を形成する２つの炭素原子を含む。）であって、 １以上の炭素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテロ原子 によって任意に置換されているものであるか； またはＸは、５から１０の炭素原子を有する芳香族若しくは非芳香族単環 系若しくは二環系（チアゼピン環部分を形成する２つの炭素原子を含む。）であ って、１以上の炭素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選 択されるヘテロ原子によって置換されているものである； 但し、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つはヒドロキシ若しくはヒ ドロキシを含有する基であるという条件が付く。 好ましくは、本発明は式（Ｉａ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物お よび生理学的に機能的な誘導体を提供する。 但し、ｌは０から４までの整数である。 ｎは、０から２までの整数である。 Ｒは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、 アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキル 、アルカリール（alkaryl）、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、− ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、− ＳＯ₂Ｒ¹¹および−ＳＯ₃Ｒ¹¹から選択される原子または基であ る。ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立に水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルか ら選択される。また、前記アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、 アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルおよびアルカリール基は、ハ ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ¹¹、 −ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹は先に定義したとおりである。）および −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとおりである。）から選択 される１以上の原子または基によって任意に置換される； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルである； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルを含む。）Ｃ_1-4アルコキシ、ピリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベン ゾジオキソロ、フェニルおよびナフチルであって、該基は、ハロゲン、シアノ、 ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、− ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、− ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し 、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立に水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルから選択される 。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ （ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、ｐは１から４までの整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹² は先に定義したとおりであり、Ｒ¹³は水素ま たはＣ_1-6アルキルである。）から独立に選択される１以上の原子または基によ って任意に置換されたものである； Ｒ³は、水素、ヒドロキシおよびＣ_1-6アルキルである； Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であっ て、該基は、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵および−ＳＯ₃Ｒ¹⁴ （但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される。 ）から独立に選択される１以上の原子または基によって任意に置換される基であ る； Ｒ⁵は、Ｃ_2-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であ って、該基は、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵および−ＳＯ₃ Ｒ¹⁴（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される 。）から独立に選択される１以上の原子または基によって任意に置換される基で ある； または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、Ｃ_3-7スピロシクロアルキル基（これは、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、 −ＳＯ₃Ｒ¹⁴および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に 定義したとおりである。）から独立に選択される１以上の原子または基で任意に 置換される。）を形成する； Ｒ⁶およびＲ⁷は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される；および Ｘは、５から１０の炭素原子を有する芳香族若しくは非芳香族単環系若し くは二環系（チアゼピン環部分を形成する２つの炭素原子を含む。）であって、 １以上の炭素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテロ原子 によって任意に置換されているものである； 但し、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つはヒドロキシ若しくはヒ ドロキシを含有する基であるという条件が付く。 薬学的に許容しうる塩は、これらの親化合物、即ち塩基性化合物に比べて水溶 性がより高いので、医薬への応用に特に適切である。このような塩は、明らかに 、薬学的に許容しうるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本 発明の化合物の薬学的に許容しうる適切な酸付加塩には、塩酸、臭素酸、リン酸 、メタリン酸、硝酸、スルファミン酸および硫酸のような無機酸、並びに酢酸、 ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グル コン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、マ リン酸、メタンスルホン酸、琥珀酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびト リフルオロ酢酸のような有機酸から誘導される酸付加塩が含まれる。医薬の目的 のた めには、塩化物塩が特に好ましい。薬学的に許容しうる適切な塩基の塩には、ア ンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、およびマ グネシウムおよびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩が含まれる。 薬学的に許容し得ないアニオンを有する塩は、薬学的に許容しうる塩を調製若 しくは精製するため、および／または例えばin vitroでの適用ような非治療的な 応用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。 ここで使用される「生理学的に機能的な誘導体」の語は、例えばエステルのよ うな本発明の化合物の何れかの生理学的に許容しうる誘導体であって、ヒトのよ うな哺乳類に投与する場合に、このような化合物またはこれらの活性代謝物を（ 直接または間接的に）与えることができるものをいう。 本発明の更なる側面は、本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプ ロドラッグは、in vitroで代謝され、本発明に従った化合物を与えうる。これら のプロドラッグは、当然に活性であっても、無くてもよい。 本発明の化合物はまた、異なった多形、例えばアモルファス、および結晶性多 形で存在しうる。本発明の化合物の全ての多形は、本発明の範囲内、および本発 明の更なる側面の範囲内にある。 ここで使用される「アルキル」の語は、特に断らない限り、一価の直鎖若しく は分岐鎖の基をいう。同様に、「アルコキシ」の語は、酸素原子を介して親分子 部分に結合された一価の直鎖若しくは分岐鎖の基をいう。「アリール」の語は、 ６ から１０の炭素原子を有する芳香族単環若しくは二環系をいい、ハロゲン、ヒド ロキシ、ニトロ、ニトリル、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹ 、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹は先に定義したとおりである。）および−ＮＲ¹⁴Ｒ^{1 5} （但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとおりである。）から選択される１以 上の原子または基によって任意に置換しうる。「ヘテロアリール」の語は、５か ら１０の炭素原子を含有する芳香族単環若しくは二環系であって、１以上の炭素 原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテロ原子で置換された ものであり、該環系が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、二トリル、アルキル、 アルコキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹は先に定義し たとおりである。）および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義した とおりである。）から選択される１以上の原子または基によって任意に置換しう る環系をいう。「アリールオキシ」の語は、酸素原子を介して親分子部分に結合 された、ここで定義されたようなアリール基をいう。「アリールアルコキシ」の 語は、二価のＣ_1-6アルキレン基に結合したここで定義されたようなアリール基 であって、これ自身酸素原子を介して親分子部分に結合されたものをいう。「ア ラルキル」の語は、二価のＣ_1-6アルキレン基に結合された、ここで定義された ようなアリール基であって、これ自身が親分子部分に結合されたものをいう。「 アルカリール（alkalyl）」の語は、ここで定義されたようなアリール基に結合 したここで定義されたようなアルキル基であって、それ 自身親分子部分に結合しているものをいう。「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素 、臭素およびヨウ素をいう。 式（Ｉ）の化合物は、１以上の炭素中心−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）−、−Ｃ（Ｒ⁴） （Ｒ⁵）−および-Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−がキラルである形態で存在する。本発明は 、各々の可能な、実質的に遊離の光学異性体、即ち５％以下の何れかの他の光学 異性体を含むもの、およびラセミ混合物を含めた、任意の比率で１以上の光学異 性体の混合物もその範囲内に含む。 この明細書のために、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）−および−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−の絶 対的なキラリティーは、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）−、次いで−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−の 順で与えられる。例えば、接頭語「（ＲＳ）−」は、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）−で（ Ｒ）−配置、−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−で（Ｓ）−配置であることを示す。接頭語「 （ＲＳ，ＳＲ）」は、一方が−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）−で（Ｒ）、−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ² ）−で（Ｓ）であり、他方が、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）−で（Ｓ）、−Ｃ（Ｒ¹）（ Ｒ²）−で（Ｒ）であることを示す。他の並べ換えは、当業者には明かであるだ ろう。−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）−および−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−での絶対的な立体化学 を決定する場合に、本発明の化合物は、Ｒ⁴／Ｒ⁵およびＲ¹／Ｒ²置換基の相対的 位置によって定義される。従って、Ｒ⁴およびＲ⁵置換基のより大きな方（即ち、 嵩のより大きい置換基）と、Ｒ¹およびＲ²置換基のより大きな方が、両方ともチ アゼピン環の同じ側に位置する場合の化合物をここでは「シス」と呼び、２つの より大きな置換基が、該環の反対側に位置する場合の化合物を「ト ランス 」と呼ぶ。本発明の「シス」および「トランス」化合物の両方とも、該化 合物のサンプルを通った偏光面の回転の方向に従って、それぞれ「（＋）−」ま たは「（−）−」と表される２種類のエナンチオマー型で各々存在することは当 業者には明かであろう。各々のエナンチオマーが分割されていない本発明のシス またはトランス化合物はここでは接頭語「（＋−）」を用いて表す。 特に所望の低脂血症特性を有する式（Ｉ）の好ましい化合物には、 ｌが０、１または２であり； ｎが１または２であり； Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ⁷が全て水素であり； Ｒ³が水素またはＯＨである 化合物が含まれる。 もちろん、これらの化合物のトランス異性体であって、 （ｉ）ｌが０または１であり； ｎが２であり； Ｒ⁴およびＲ⁵が、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキル アルキルを含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択さ れる基であって、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、１以上の ヒドロキシ基で置換されているものか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合し ている炭素原子と一緒になって、１以上のヒドロキシ基で置換されうるＣ_3-7ス ピロシクロアルキル基を形成す る； （ii）ｌが０または１であり； ｎが２であり； Ｒ²が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、フェニル 、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹² 、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹ 、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル およびフェニルから独立に選択される。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、ｐは１から４ までの整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は先に定義したとおりであり、Ｒ¹³は水素ま たはＣ_1-6アルキルである。）から独立に選択される１以上の原子または基によ って置換されうるフェニルであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキル アルキルを含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択さ れる基であって、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、１以上の ヒドロキシ基で置換されているものか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合し ている炭素原子と一緒になって、１以上のヒドロキシ基で置換されうるＣ_3-7ス ピロシクロアルキル基を形成し； （iii）ｌが０または１であり； ｎが２であり； Ｒ²が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、フェニル 、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹² 、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹ 、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル およびフェニルから独立に選択される。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、ｐは１から４ までの整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は先に定義したとおりであり、Ｒ¹³は水素ま たはＣ_1-6アルキルである。）から独立に選択される１以上の原子または基によ って置換されうるフェニルであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキル アルキルを含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択さ れる基であって、該基が、１以上のヒドロキシ基で置換されうるものであり； Ｘが融合したフェニル、ナフチル、ピリル、チエニル、またはピリジル基 である化合物が特に好ましい。 特に優れた低脂血症特性を有する式（Ｉ）の化合物には以下の化合物が含まれ る。 （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−３−（（２Ｒ）−２−ヒドロキブチル）−５−フェニル−１，４−ベ ンゾチアゼピン １，１−オキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル−２（Ｒ）− ２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３−ブタ ノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（Ｒ） −２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フルオロフエニル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−３− イル）−２ （Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（ Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ０．５水和物； （＋−）−トランス−３−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４ −ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキシド 塩 酸塩； （＋−）−シス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−ヒ ドロキシフェニル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオ キシド 塩酸塩； （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４ −ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１− ジオキシド； （＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオ キシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５ −フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオ ロ−（２Ｓ）−２−ブタノール−Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−（２Ｓ）−２−ブタノール−Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３ −ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジ オキシド； （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２ （Ｒ）−２−ヒドロキシブチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４− ベンゾチアゼピン １，１−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フル オロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン− ３−イル）−２（Ｒ）−２−ブタノールＳ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−２（Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−２（Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２ （Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４ ，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３ ，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−３−（４，４，４−トリ フルオロ−２−ヒドロキシブチル）−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル）オ キシ）プロパンスルホン酸 １，１−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−（２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８ −イル）オキシ）エチルトリメチルアンモニウムアイオダイド １，１−ジオキ シド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４ ，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）−１ ，４−ベンゾチアゼピン−８−イル）オキシ）エチルトリメチルアンモニウムア イオダイド １，１−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−（２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８ −イル）オキシ）プロパンスルホン酸 １，１−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２ −ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベン ゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ， Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）− ４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−１ −ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）− ２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−１−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）− ２−ブタノン Ｓ，Ｓ−ジオキシド。 上記のもののうち、以下の化合物が最も好ましい。 （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−３− イル）−（２Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５ −フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオ ロ−（２Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−（２Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−（２Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（ ２Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド。 本発明の更なる側面に従えば、以下のものも提供される。 （ａ）特に、胆汁酸取り込み阻害剤が必要とされる臨床症状、例えばアテローム 硬化症のような高脂血症症状の予防および治療における治療薬として使用するた めの式 （Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物および生理 学的に機能的な誘導体； （ｂ）式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合 物、または生理学的に機能的な誘導体、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担 体、並びに任意に１以上の他の生理学的に活性な薬剤を含有する薬学的組成物； （ｃ）胆汁酸取り込み阻害剤が必要とされる臨床症状、例えばアテローム硬化症 のような高脂血症症状の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の 化合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、若しくは生理学的 に機能的な誘導体の使用； （ｄ）ヒトのような哺乳動物の腸管からの胆汁酸の吸収を阻害する方法であって 、胆汁酸の吸収を阻害するのに効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬 学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を該哺 乳動物に投与することを具備した方法； （ｅ）ヒトのような哺乳動物内におけるＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールの 血漿または血清濃度を減少する方法であって、コレステロールを減少するのに効 果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合 物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを具備した 方法； （ｆ）ヒトのような哺乳動物の血漿または血清中のコレステ ロールおよびコレステロールエステルの濃度を減少する方法であって、コレステ ロールおよびコレステロールエステルを減少するのに効果的な量の式（Ｉ）の化 合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、若しくは生理学的に 機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを具備した方法； （ｇ）ヒトのような哺乳動物内の胆汁酸の便排泄を増加する方法であって、胆汁 酸の便排泄を増加するのに効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的 に許容しうる塩、溶媒和化合物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動 物に投与することを具備した方法; （ｈ）胆汁酸取り込み阻害剤が必要とされるヒトのような哺乳動物の臨床症状、 例えばアテローム硬化症のような高脂血症症状を予防または治療するための方法 であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容 しうる塩、溶媒和化合物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投 与することを具備した方法； （ｉ）ヒトのような哺乳動物における冠状動脈心臓疾患に関連した病状（events ）の発病率を減少する方法であって、冠状動脈心臓疾患に関連した病状を減少す るのに効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩、溶 媒和化合物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを具備した方法 ； （ｊ）ヒトのような哺乳動物の血漿または血清中のコレステロール濃度を減少す る方法であって、コレステロールを減少するのに効果的な量の式（Ｉ）の化合物 を投与することを具備した方法； （ｋ）式（Ｉ）（ここで定義されたようなこれらの塩、溶媒和化合物、および生 理学的に機能的な誘導体を含む。）の製造方法；および （ｌ）式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として使用するための式（II）の 化合物。 これ以後、「式（Ｉ）の化合物」に関連する化合物は全て、ここで定義された これらの塩、溶媒和化合物および生理学的に機能的な誘導体と供に、上記の式（ Ｉ）の化合物という。 所望の生物学的効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、もちろん 種々のファクター、例えば選択された特定の化合物、これが意図された使用、投 与方法、および受容体の臨床症状に依存するであろう。一般に、日用量は、多移 入１キログラムについて１日あたり０．０００１mgから１００mg、典型的には０ ．０００１から５mgの範囲であり、例えば０．００５〜０．５mg/kg/日、好まし くは０．００１から０．５mg/kg/日である。例えば、静脈内投与量は、０．００ １mgから０．５mg/kgの範囲であり、これは通常、１分あたり、１キログラムに ついて０．０３ngから５０ngの点滴として投与されうる。この目的に適した点滴 液は、例えば１ミリリットルあたり０．０００３ngから５mg、典型的には０．０ ０３ngから５mgを含有しうる。単位投与量は、例え ば０．０１mgから１０mgの活性化合物、好ましくは０．１から５mgを含有しうる 。従って、注射用のアンプルには、例えば０．０１mgから１００mgを含有しうる 。更に、錠剤若しくはカプセルのような経口投与が可能な単位投与量製剤には、 例えば０．０１mgから１０００mg、典型的には０．０１mgから６０mg、好ましく は０．１mgから１０mgを含有しうる。薬学的に許容しうる塩の場合には、上記の 重量は、該塩から誘導されたベンゾチアゼピンイオンの重量をいう。 上述した症状の予防または治療に対して、式（Ｉ）の化合物は、それ自身でこ の化合物として使用されうるが、好ましくは、許容しうる担体と供に薬学的組成 物の形態で提供される。もちろん該担体は、この組成物の他の成分と適合しうる という意味において許容し得なければならず、受容体の心身に有害であってはな らない。該担体は、固体若しくは液体、またはこれらの両方であってもよく、好 ましくは単位投与量組成物、例えば錠剤として前記化合物と製剤化される。該組 成物には、０．０５重量％から９５重量％の活性成分を含有しうる。式（Ｉ）の 他の化合物を含めた他の薬理学的に活性な物質も存在しうる。本発明の薬学的組 成物は、成分を混合することを含む製薬の周知の技術の何れかによって調製され うる。 本発明に従った薬学的組成物には経口、直腸、局所、バッカル（buccal）（例 えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与 が含まれるが、いずれの所定の場合においても、最も適切な経路は、治療される 症状の性質や重篤度、使用される式（Ｉ）の個々の化合物の性質に依存する。腸 溶性のコーティングがされた製剤または調製のコーティングがされた放出の制御 された製剤も本発明の範囲内にある。適切な腸溶性コーティング剤には、セルロ ースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート並びにメタアクリル酸およびメタアクリル酸メ チルエステルのアニオン性ポリマーが含まれる。 経口投与に適切な薬学的組成物は、カプセル、カシェー（cashets）、トロー チ剤（lozenges）、または錠剤のような個別の単位であって、各々があらかじめ 決められた量の式（Ｉ）の化合物を含有するもの；粉末若しくは顆粒；水性若し くは非水性溶液としての溶液若しくは懸濁液；または水中油型若しくは油中水型 エマルジョンとして提供される。指摘したように、このような組成物は、何れか の適切な製薬の方法によって調製される。この方法には、活性化合物と担体（こ れは１以上の補助成分より構成されうる。）を混合する段階が含まれる。一般に は、該組成物は、活性化合物を、液体若しくは細かく粉砕した固体担体、または これらの両方と均一且つ密に混合し、次いで必要であれば生成物に成型すること によって調製される。例えば、錠剤は、粉末若しくは顆粒の化合物を、任意に１ 以上の補助成分と共に圧縮またはモールドすることによって調製されうる。圧縮 された錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流れる形態の化合物を、任意に結 合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分 散剤と混合し、適切な機械で圧縮することによって調製されうる。モールドされ た錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物を適切な機械でモールドす ることによって作成されうる。 バッカル（舌下）投与に適した薬学的組成物には、風味を加えられたベース、 通常は蔗糖およびアカシア（acacia）若しくはトラガカントゴムに式（Ｉ）の化 合物を含有するトローチ剤、並びにゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖および アカシアのような不活性なベースに該化合物を含有するサブロー錠剤が含まれる 。 非経口投与に適した薬学的組成物は、適切には、式（Ｉ）の化合物の無菌の水 性調製剤、好ましくは所定の受容体の血液と等張の水性調製剤を包含する。これ らの製剤は、好ましくは静脈内的に投与されるが、投与は、皮下、筋肉内、また は皮内注射によっても行われうる。このような製剤は、適切には、該化合物を水 と混合し、得られた溶液を無菌で血液と等張にすることによって調製されうる。 本発明に従った注射可能な組成物は、一般に、０．１から５％ｗ／ｗの活性成分 を含有するであろう。 直腸投与に適した薬学的製剤は、好ましくは単位投与量の坐薬として提供され る。これらは、式（Ｉ）の化合物を、１以上の従来の固体担体、例えばココアバ ターと混合し、次いで得られた混合物を成型することによって調製されうる。 皮膚への局所投与に適した薬学的製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペー スト、ゲル、スプレー、エアロゾル、また はオイルの形態を取りうる。使用しうる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエ チレングリコール、アルコール、およびこれらの２以上を組み合わせたものが含 まれる。活性化合物は一般に、組成物の０．１から１５％ｗ／ｗ、好ましくは０ ．１から２％の濃度で存在する。 経皮投与も可能である。経皮投与に適した製剤は、長時間にわたって、受容者 の表皮に密に接したままであることに適した個別のパッチとして提供されうる。 このようなパッチは、典型的には、活性化合物を、任意に緩衝された水溶液に、 接着剤に溶解および／または分散して、またはポリマー中に分散して含有する。 活性化合物の適切な濃度は、約１％から３５％、好ましくは約３％から１５％で ある。１つの特別な可能性として、活性化合物は、Pharmaceutical Research，3 （6），318（1986）に開示されたエレクトロトランスポート（electrotransport ）およびイオン浸透療法によってパッチから輸送される。 本発明の化合物は、当業者に公知の従来の方法、またはとＯ分野で開示された 方法に類似の方法で調製されうる。 例えば、ｎ＝０であり、Ｒ¹およびＲ³が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（ 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは、先に定義したとおりである 。 ＴＨＦのような適切な溶媒内で、例えば、ボランのような金属水素化化合物を用 いて還元することによって、または式（Ｉ）でｎ＝１若しくは２の場合は、例え ば１０％Ｐｄ／Ｃのようなパラジウム触媒を用いて、接触水素添加することによ って調製される。 ここで定義された式（II）の化合物は、新規であると考えられ、本発明の更な る側面を構成する。 式（II）の化合物は式（III）の化合物を、 但し、ｌ、Ｒ．Ｒ²、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義いたとおりである。 例えば、例えば２，６−ルチジンのような溶媒中において、ＨＣｌのような酸の 存在下において、共沸蒸留またはモレキュラーシーブスのような適切な乾燥剤の 存在下で還流することによって調製されうる。 式（III）の化合物は、典型的には式（IV）の化合物を、 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ²およびＸは先に定義したとおりである。 式（Ｖ）の化合物、好ましくは式（Ｖａ）の化合物と、例えばメタノールのよう な極性溶媒中で反応することによって調製することができる。 但し、Ｒ⁴からＲ⁷は先に定義したとおりである。 式（IV）の化合物は、式（ＸXII）の化合物を、メタノール／ＴＨＦのような 適切な溶媒中において、例えばＫＯＨのような塩基で加水分解することによって 調製することができる。 但し、ｌ、Ｘ、ＲおよびＲ²は先に定義したとおりである。 式（ＸXII）の化合物は、式（ＸXII）の化合物を（Ｐｈ）₂Ｏのような非極性 溶媒中で加熱することによって調製されうる。 但し、ｌ、Ｘ、ＲおよびＲ²は先に定義したとおりである。 式（ＸXIII）の化合物は、式（ＸXIV）の化合物を、ＤＭＡＰ／Ｅｔ₃Ｎのよう な適切な溶媒中において、ハローＣＳＮ（アルキル）₂、例えばＣｌＣＳＮＭｅ₂ と反応することによって調製することができる。 但し、ｌ、Ｘ、ＲおよびＲ²は先に定義したとおりである。 式（III）の化合物はまた、式（ＸVIII）の化合物を、 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ²およびＸは先に定義したとおりであり、Ｌは適切な脱離 基である。 下式 ＨＳＣ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＮＨ₂ 但し、Ｒ⁴からＲ⁷は先に定義したとおりである。 の化合物と反応することによっても調製することができる。 式（ＸVIII）の化合物は、式（ＸIX）の化合物を、典型的には、 但し、ｌ、Ｌ、ＲおよびＸは先に定義したとおりである。 例えば塩化アルミニウムを用いるフリーデル−クラフツ反応によって式Ｒ²Ｈ（ 但し、Ｒ²は先に定義したとおりである。）の化合物と反応することによって調 製することができる。 他の方法として、式（ＸVIII）の化合物は、式（ＸVIIIａ）の化合物を、 但し、ｌ、Ｌ、ＲおよびＸは先に定義したとおりである。例えば塩化アルミ ニウムを用いるフリーデルークラフツ反応によって、適切な酸塩化物、例えばＲ² ＣＯＣｌ（但し、Ｒ²は先に定義したとおりである。）と反応することによって 調製することができる。 Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＯＨである式（III）の化合物は、式（ＸVII）の化合物の好まし くは塩基を用いる加水分解、例えば水性エタノール中においてＫＯＨを用いるこ とによっても調製することができる。 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁵からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりである。 式（ＸVIII）の化合物は、式（IV）の化合物（但し、ｍ、Ｒ、Ｒ²およびＸは 先に定義したとおりである。）を、典型的には、ＤＭＦのような極性溶媒中にお いて、例えばＮａＨのような塩基の存在下で式（XII）の化合物と反応すること によって調製することができる。 但し、Ｒ⁵からＲ⁷は先に定義したとおりであり、Ｌ’は、例えば−Ｏトシル のような適切な脱離基である。 式（IV）の化合物は、式（VI）の化合物を、 但し、ｌ，ＲおよびＸは先に定義したとおりである。式Ｒ²ＣＮ（但し、Ｒ² は先に定義したとおりである。）の化合物と反応することによって調製されうる 。反応は、典型的には、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジア ミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下でｎ−ブチルリチウムを用い て化合物（VI）をメタル化し、次いで例えばシクロヘキサンのような非極性溶媒 中で適切なニトリルと反応することによって行われる。 式（IV）の化合物はまた、Ｌがハロゲンの場合は、メタル化の時に、先に定義 した式（ＸVIII）の化合物をナトリウムスルフィド（ＮａＳＨ）と反応し、次い でイオウと反応することによっても調製することができる。 他の方法として、式（IV）の化合物は、式（ＸVIIIｂ）から 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ²、ＸおよびＬは先に定義したとおりであり、Ｃ_2-6アルキ ルは、好ましくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｃ（Ｍｅ）₂−ＣＨ₂−であ る。 例えばマグネシウム若しくはｎ−ブチルリチウムを用いて式（ＸVIIIａ）の化合 物をメタル化し、次いでイオウ（Ｓ₈）と反応し、例えば酸によってアルキレン ジオキシ保護基を加水分解することによって調製されうる。 式（ＸVIIIｂ）の化合物は、例えばトルエンのような適切な溶媒中において、 好ましくはｐ−トルエンスルホン酸のような触媒の存在下、適切なＣ_2-6ジオー ル、好ましくは１，２−エタンジオールまたは２，２−ジメチル−１，３−プロ パ ンジオールと反応することによって、式（ＸVIII）の対応する化合物から調製さ れうる。 先に定義された式（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＸIX）、（XII）、（VI）およびＲ²Ｃ Ｎの化合は、商業的に得ることができるか、または当業者に公知の方法若しくは 化学文献から得られる方法で調製されうる。従って、式（Ｖ）の化合物は、対応 する２−置換２−アミノエタノールから若しくは式（Ｖａ）の化合物から調製さ れ得、式（VII）の化合物は、対応する２−置換−２−アミノ−１，３−プロパ ンジオールから調製されうる。２−置換−２−アミノエタノールおよび２−置換 −２−アミノ−１，３−プロパンジオールは、商業的に得ることができるか、ま たは当業者に公知の方法若しくは化学文献から得られる方法で調製されうる。 ｎ＝０であり、Ｒ¹が水素でない式（Ｉ）の化合物は、対応する式（II）の化 合物を、例えばＲ¹Ｌｉ、Ｒ¹Ｃｕ、Ｒ¹Ｚｎ、またはＲ¹ＭｇＢｒ（但し、Ｒ¹は 水素以外の先に定義したものである。）のような有機金属化合物と反応すること によって得ることができる。 ｎ＝０であり、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）の化合物を 、 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりであり 、Ｌ”はハロゲン、例えば臭素である。 ＴＨＦのような適切な溶媒中、例えば−７８℃のような低温で、例えばｎ−ブチ ルリチウムのような強塩基で処理することによって調製することもできる。 式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物を、 但し、ｌ、Ｌ”、Ｒ、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりである。 式Ｒ¹Ｒ²Ｃ＝０（但し、Ｒ¹およびＲ²は先に定義したとおりである。）の化合物 と反応することによって調製されうる。反応は、典型的には、例えばトルエンの ような非極性溶媒中において、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で行 われる。 式（IX）の化合物は、式（XI）の化合物を、 但し、ｌ、Ｌ”、ＲおよびＸは先に定義したとおりである。 式（Ｖ）の化合物（但し、Ｒ⁴からＲ⁷は先に定義したとおりである。）とメタノ ールのような極性溶媒中で反応することによって調製することができる。 式（IX）の化合物はまた、先に定義した式（XI）の化合物を、ルイス酸、例え ば塩化リチウムの存在下において、１７０〜２１０℃のような上昇された温度で 式（ＸＸ）の化合物と反応することによっても調製することができる。 ここで定義された式Ｒ¹Ｒ²Ｃ＝Ｏ、（XI）および（ＸＸ）の化合物は、商業的 に入手可能であるか、当業者に公知の方法若しくは化学文献から得られる方法に よって調製されうる。従って、式（XI）の化合物は、対応するジスルフィドから 調製され得、また化合物（ＸＸ）は対応する２−置換２−アミノエタノールから 調製されうる。 ｎ＝０であり、Ｒ¹およびＲ³が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物はまた、 式（XIII）の化合物を、 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりである。 例えば、Ｒ²Ｌｉ、Ｒ²Ｃｕ、Ｒ²Ｚｎ、またはＲ²ＭｇＢｒ（但し、Ｒ²は先に定 義したとおりである。）のような有機金属化合物と反応することによって得るこ ともできる。 式（XIII）の化合物は、対応する式（XIV）の化合物を、 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりである。 トルエンのような溶媒中、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１， ４−ジベンゾキノン（ＤＤＱ）のような酸化剤を用いて、またはｔ−ブタノール ／Ｈ₂Ｏのような適切な溶媒中で好ましくはＫＭｎＯ₄を用いて脱水素をすること によって調製することができる。 他の方法として、式（XIII）の化合物は、式（IV）の化合物（但しＲ²は水素 である。）を式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物と反応することによって調製する ことができる。 式（XIV）の化合物は、対応する式（XV）の化合物のアミドカルボニル基を、 例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することによって調製されうる 。 但し、ｌ、Ｒ、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりである。 式（XV）の化合物は、式（ＸVI）の化合物を、 但し、ｌ、ＲおよびＸは先に定義したとおりであり、ＺはＣ_1-4アルコキシ 、例えばメトキシである。 式（Ｖ）または式（Ｖａ）の化合物（但し、Ｒ⁴からＲ⁷は先に定義したとおりで ある。）と反応することによって調製す ることができる。 Ｘがベンゾである式（ＸVI）の化合物は、適切に（Ｒ）₁置換された２，２− ジチオサリチル酸から、またＩ＝０である場合は、商業的に入手しうる２，２’ −ジチオサリチル酸から当業者に公知の方法によって調製することができる。ｌ が０でない式（ＸVI）の化合物は、商業的に入手しうるか、または当業者に公知 の方法若しくは化学文献から入手可能な方法で調製することができる。 他の方法として、ｎ＝０であり、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（ ＸＸIX）の化合物を、 但し、ｌ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴からＲ⁷は先に定義したとおりである。 ＬＤＡのような非求核性の塩基と反応することによって環化し、これを次いでオ キソン（oxone）と反応してｎ＝２である式（Ｉ）の化合物を得ることによって 調製することができる。 式（ＸＸIX）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物から、Ｒ²ＣＨＯ（但し、Ｒ² は先に定義したとおりである。）との反応によって調製することができる。 但し、ｌ、Ｘ、およびＲ⁴からＲ⁷は先に定義したとおりである。 式（ＸＸＸ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物と反応するこ とによって調製することができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＸXI）の化合物から出発して、当分野で周知の ステップによって調製することもできる。 但し、Ｘ、ｌ、Ｒ、Ｒ²およびＲ⁵からＲ⁷は先に定義したとおりである。 式（ＸXI）の化合物は、ここで開示された方法であって、当業者に明かな方法 に従って調製することができる。 式（ＸXI）の化合物はまた、Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＯＨである式（II） の化合物を、Ｅｔ₃Ｎ／ＤＭＳＯ中においてＳＯ₃ピリジンと反応し、アルコール を酸化することによって調製することもできる。 Ｒ³＝ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシまたは−ＯＣ_1-6アシルである式（Ｉ）の化合物 は、Ｒ³が水素である式（Ｉ）の化合物 オキシミノ硫酸カリウム（potassium peroxymino sulphate））で窒素を酸化し 、続いて任意に当分野で公知の反応を行うことによって調製されうる。 Ｘ＝ピロロである式（Ｉ）の化合物は式（ＸＸVI）の化合物から以下のように 調製されうる。 但し、Ｐはトリ−イソプロピルシリルのような保護基であり、Ｒ、ｌおよび Ｒ²は先に定義したとおりである。 ＮａＯＨのような塩基と還流し、次いでメタノールのような適切な溶媒中で式（ Ｖ）または（Ｖａ）の化合物と反応する。次に、得られた化合物（ＸＸVII）を 、 但し、ｌ、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は先に定義したとおりである。 例えばルチジン／ＴＳＯＨと反応し、Ｘ＝ピロロである式（II）の化合物を得る 。次に、この化合物を、先に説明したように、または１）ＢＨ₃／ＴＨＦ、２） Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、ＯｓＯ₄／ｔＢｕＯＨ／ＴＨＦ、室温で 反応することによって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（ＸＸVI） の化合物は、式（ＸＸVIａ）の化合物から、 但し、Ｐは先に定義したとおりであり、これは同じでも異なっていてもよい 。 式（ＸＸVIａ）の化合物を、例えば塩化アルミニウムを用いるフリーデル−クラ フツ反応によって適切な酸ハロゲン化化合物、例えばＲ²ＣＯＣｌ（但し、Ｒ²は 先に定義したとおりである。）と反応することで調製されうる。 式（ＸＸVIａ）の化合物は、以下のように調製されうる。まずピロールをＴＨ Ｆのような非プロトン性溶媒中で強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムと反応し、 次いで例えばＴＩＰＳ−Ｃｌ（トリス−イソプロピルシリルクロライド）でＮを 保護する。得られた、Ｎ−保護されたピロールを、例えばＮ−ブロモ琥珀酸イミ ド（ＮＢＳ）でハロゲン化し、次いで例えばｎ−ブチルリチウムでメタル化し、 イオウ（Ｓ８）と反応する。得られた硫黄化合物を更に、例えばＴＩＰＳ−Ｃｌ でＳを保護する。 Ｘ＝ピリジルである式（Ｉ）の化合物は、Ｘ＝ピリジルである式（ＸVIII）の 化合物から、例えばＮａＳＨ／ＤＭＳＯ、更に式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物 と反応することによって調製されうる。 得られた式（III）の化合物（但し、Ｘはピリジル、Ｒ、ｌ、Ｒ²、およびＲ⁴ からＲ⁷は先に定義したとおりである。）は、先に説明したようにＸ＝ピリジル である式（II）の化合物II変換されうる。これらの式（II）の化合物は、次に先 に説明したように式（Ｉ）の化合物に変換されうる。 側鎖の操作：Ｒ⁴が例えば−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物に 、例えば塩化水素ガスを用いてハイドロクロリネーションを行い、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ ＣＨＣｌＣＨ₂ＣＨ₃ である対応する式（Ｉ）の化合物を得る。次いで、例えば、塩基性Ｈ₂Ｏ₂を用い て、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＣＨ₃である対応する式（Ｉ）の化合物を得 る。Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴が− ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃である式（II）の化合物を、例えばジボランを用い、次い で酸性化し、引き続いて塩基性Ｈ₂Ｏ₂で酸化して、還元とヒドロキシル化を行う ことによっても調製されうる。Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＯＨである式（III）の化合物を、 先に説明したように環化し、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＯＨである対応する式（II）の化合物 を得る。後者の化合物を、例えばＤＭＳＯ中でＳＯ₃／ピリジンおよびＥｔ₃Ｎを 用いて酸化し、Ｒ⁴が−ＣＨＯである対応する式（II）の化合物を得、これを、 例えばトルエン中でＰｈ₃Ｐ＝ＣＨＣＯＣＨ₃を用いてアルケニル化し、Ｒ⁴が例 えば−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₃である対応する式（II）の化合物を得る。これを次 に、（ｉ）例えばエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、Ｒ⁴ が−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃である対応する式（II）の化合物を得、引き 続いてこれを、例えばｎが１または２である場合には、例えば１０％Ｐｄ／Ｃを 用いて接触水素添加でアルケンを還元し、Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃ である対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは（ii）Ｒ⁴が例 えば−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₃である対応する前記式（II）の化合物を、例えば、 ｎが１または２である場合は、接触水素添加によってアルケンを還元し、Ｒ⁴が −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃である対応する式（Ｉ）の化合物を得、 引き続いてケトンを還元してＲ⁴が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃である対応す る式（Ｉ）の化合物を得ることができる。他の方法として、Ｒ⁴が−ＣＨＯであ る式（II）の化合物を、例えばＰｈ₃Ｐ⁺（ＣＨ₂）_1-5ＯＨのようなWittig試薬お よびｎ−ＢｕＬｉを用いてアルケニル化し、Ｒ⁴が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_0-4Ｏ Ｈである対応する式（II）の化合物を得、引き続き、例えばｎが１または２であ る場合は、例えば１０％Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素添加によってアルケンを還元 し、Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_2-6ＯＨである対応する式（Ｉ）の化合物を得ることがで きる。 Ｒ⁴が−ＣＨＯである式（II）の化合物を、例えばＰｈ₃Ｐ⁺＝ＣＨＣＨ₂ＣＦ₃ Ｂｒ^-のようなWittig試薬を用いてアルケニル化し、該アルケンを上述のように 変換することができる。 Ｒ²がヒドロキシフェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²がベンジルオキシフ ェニルである対応する式（Ｉ）の化合物を、例えばトリフルオロ酢酸中において ３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液または１０％Ｐｄ／Ｃ／水素を用いて脱ベンジル化すること によって調製されうる。 ｎ＝０であり、Ｒ³が水素でない式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を還 元する前に、アセトニトリルのような極性溶媒中でヨウ化メチルのようなハロゲ ン化アルキルで、対応する式（II）の化合物をＮ−アルキル化することによって 調製することができる。 ｎ＝１または２である式（Ｉ）の化合物は、ｎ＝０である 対応する式（Ｉ）の化合物を酸化することによって、またはｎ＝０である対応す る式（III）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に環化し、還元する前に、例えばｎ が２であり得る場合には、トリフルオロ酢酸の存在下で３０％Ｈ₂Ｏ₂を用いるよ うな適切な酸化条件を用いて酸化することによって調製することができる。 他の光学異性体から実質的に遊離した式（Ｉ）の化合物の個々の光学異性体は 、例えばアジリジン（Ｖ）のような適切なキラルな出発物質を用いてキラル合成 するか、または非キラル合成で得られた生成物を、例えばキラルｈｐｌｃで分割 することによって得ることができる。 式（Ｉ）の化合物の対応する酸付加塩への任意の変換は、適切な酸、例えば先 に挙げた酸の１つの溶液と反応することによって行われうる。対応する塩基性塩 への任意の変換は、例えば水酸化ナトリウムのような適切な塩基の溶液と反応す ることによって行われうる。エステルのような生理学的に機能的な誘導体への任 意の変換は、当業者に公知の用法または化学文献から得られる方法によって行わ れうる。 本発明をよりよく理解するために、以下の例を例示として示すが、いずれの方 法も本発明の範囲を制限することを意図するものではない。 合成例１ （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（２ Ｒ）−２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１， １−ジオキシドの合成 （ａ）エチル ２−アミノブチレート 塩酸塩 ２−アミノ酪酸（１００ｇ，アルドリッチ）の無水エタノール（３００ml）の スラリーを窒素下、０℃で撹拌し、塩化チオニル（１２０．８ｇ）を滴下した。 反応物を０℃で一夜撹拌し、次いで室温にゆっくり暖めた。得られた白色のスラ リーを３時間還流下に加熱し、１０分間で冷却させ、次いで冷やしたジエチルエ ーテル（６００ml）に撹拌しながらあけた。懸濁液を濾過し、固体生成物を乾燥 して所望の生成物（１５０ｇ）を白色の固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示さ れた構造と一致した。 （ｂ）エチル ２−ベンジリデンアミノブチレート ステップ（ａ）で得られた生成物（１４９．６ｇ）、硫酸マグネシウム（７４ ．３ｇ）、およびトリエチルアミン（２４６ml）のジクロロメタン（１５００ml ）溶液を室温、窒素下で撹拌し、ベンズアルデヒド（９４．９ｇ，アルドリッチ ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮 し、ジエチルエーテル中で粉末化し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色の 油状物としてえた（１７４ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｃ）（＋−）−エチル ２−ベンジリデンアミノ−２−エチルヘキサ−４− エノエート ステップ（ｂ）で得られた生成物（１５９ｇ）のＴＨＦ溶液を、水素化カリウ ム（６４ｇ）のＴＨＦ懸濁液に約０℃の温度で加えた。添加が完了したら、該混 合物を０℃で２時間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴を用いて冷却し、 臭化クロチル（１００ｇ）のＴＨＦ（５０ml）溶液を加えた。添加が完了したら 、該混合物を室温で２日間撹拌し、次いでエタノール（６０ml）、続いて石油エ ーテル（１５００ml）および水（２５ml）で反応を停止し、過剰の水素化物を分 解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にエバポレートし、所望の生成物を暗赤 色の油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示の構造と一致した。 （ｄ）（＋−）−エチル ２−アミノ−２−エチルヘキサ−４−エノエート ４Ｎ ＨＣｌ水溶液（１７０ml）をステップ（ｃ）で得られた生成物の石油エ ーテル（１５００ml）溶液へ加えた。添加が完了したら、混合物を約０℃で時間 撹拌した。水層を分離し、石油エーテルで洗浄し、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（２００ml ）に０℃であけた。ｐＨを９に調節し、更にＮａ₂ＣＯ₃を加え、混合物をエーテ ルで抽出した。抽出物をあわせ、乾燥し、減圧下にエバポレートして所望の生成 物を油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｅ）（＋−）−２−アミノ−２−エチルヘキサ−４−エン−１−オール ステップ（ｄ）で得られた生成物（１１６．７ｇ）のＴＨＦ（１００ml）溶液 を１Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（８００ml）溶液に０℃で加えた 。添加が完了したら、混合物を室温で一夜撹拌し、次いで５０％ｗ／ｖＮａＯＨ 水溶液（２００me）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して 減圧下にエバポレートした。残渣を蒸留し、所望の生成物を油状物（２９．３ｇ ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｆ）（＋−）−２−ブタ−２−エニル−２−エチルアジリジン クロロスルホン酸（１８ml）をステツプ（ｅ）で得られた生成物（３２．３ｇ ）のアセトニトリル（１００ml）溶液に０℃で加えた。添加が終了したら、混合 物を室温まで暖めた。生じた結晶を濾別し、アセトニトリル／石油エーテルで洗 浄し、乾燥し、５０％ｗ／ｖのＫＯＨ水溶液（１００ml）と水（５５ml）の混合 物に取り、ＫＯＨ上で蒸留し、所望の生成物を無色の油状物として得た（１６． １ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｇ）２−チオベンゾフェノン Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（Ｔ ＭＥＤＡ）（１０４．６ｇ）のシクロヘキサン（５００ml）溶液を冷却し、２． ５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（３６０ml）を加えた。チオフェノール（５０．０ｇ ）のシクロヘキサン（１００ml）溶液を、該ブチルリチウム溶液にゆっくり加え 、反応物を室温で一晩撹拌した。ベンゾニトリル（４６．４ｇ，アルドリッチ） のシクロヘキサン（１００ml）溶液を加え、スラリーを得た。このスラリーを室 温で一夜撹拌した。水（５００ml）を加え、混合物を３０分撹拌し、次いで水層 を分離し、ｐＨ１４になるように固体の水酸化ナトリウムで処理した。この溶液 を９０分間煮沸し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。この 酸性溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出物をあわせ、乾燥し、次いで濃縮して 赤色の油状物を得た。この油状物をＩＮ ＮａＯＨで処理し、ジクロロメタンで 抽出し、水層を分離し、濃ＨＣｌで処理して油状物を得た。この油状物をジクロ ロメタンで抽出し、抽出物をあわせ、乾燥し、次いで濃縮して所望の生成物を橙 赤色の油状物（８３．４ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した 。 （ｈ）（＋−）−３−エチル−３−ブタ−２−エニル−５−フェニル−２，３ −ジヒドロベンゾチアゼピン ステップ（ｆ）（８．０ｇ）および（ｇ）（１２．９ｇ）から得られた生成物 を、２，６−ルチジンに取り、２時間撹拌し、濃ＨＣｌ（５ml）を加えた。添加 が終了したら、混合物を１８０℃で一夜共沸し、次いで冷却し、減圧下にエバポ レートした。残渣を５％ｗ／ｖのＮａＨＣＯ₃水溶液に取り、この溶液を酢酸エ チルで抽出した。抽出物をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して減圧下にエバ ポレートした。残渣を、８０：２０ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いてシリ カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物をオレンジ色の油 状物として得た（１８．４ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｉ）（＋−）−３−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル）−３−エチル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン ジボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液（３１．７ml）をステツプ（ｈ）で得られた生成 物のＴＨＦ（１５００ml）溶液に加えた。添加が終了したら、混合物を室温で一 夜撹拌し、次いで５０％ｖ／ｖＨＣｌ水溶液（１００ml）を加えた。添加が完了 したら、混合物を減圧下に濃縮し、ＴＨＦを除去した。５０％ｗ／ｖのＮａＯＨ 水溶液および酢酸エチルを残った水層に加え、有機層を分離し、乾燥し、減圧下 にエバポレートした。残渣をＴＨＦ（１５０ml）に取り、３Ｎ ＮａＯＨ（５２ ml）、次いで３０％Ｈ₂Ｏ₂（１７．７ｇ）を加えた。添加が終了したら、混合物 を室温で３．５時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液を加えた。有機層を分 離し、乾燥して減圧下にエバポレートした。残渣を７０：３０ヘキサン／酢酸エ チルを溶出液として用いシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物 を油状物として得た（１．５ｇ）。 （ｊ）（＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３ −（（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼ ピン１，１−オキシド ステップ（ｉ）で得られた生成物（１．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（２５ml） 溶液を３０％Ｈ₂Ｏ₂（１．４ｇ）のトリフルオロ酢酸（５ml）溶液に加えた。添 加が終了したら、混合物を室温で一夜撹拌し、脱イオン化水（３００ml）を加え 、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、１時間撹拌した。得られた沈殿を、濾別し、１ Ｎ ＮａＯＨで１時間粉砕し、次いで濾過して乾燥し、所望の生成物を白色の固 体として得た（１．５ｇ）。Ｍ．ｐ．＝１４９〜１５１℃。 元素分析：計算値： Ｃ66.24；Ｈ7.36；Ｎ3.68；Ｓ8.40 実測値： Ｃ66.31；Ｈ7.25；Ｎ3.64；Ｓ8.49¹ H NMR （DMSO-d₆），δ： 0.77-0.93（6H，m，2x CH₃）；1.21-1.38（2H，m，C H₂），1.69-1.85（3H，m，CH₂＋NH）；2.30-2.43 （1H，m，CH）；3.59-3.69 （ 1H，m，OH）；3.62（2H，q，CH₂SO₂）；6.26（1H，S，CHPh）；6.57-6.63（1H， m，ArH）；7.36-7.63（7H，m，ArH）；8.00-8.06（1H，m，ArH）． 合成例２ （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３− イル−２（Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシドの合成 （ａ）Ｏ−（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメ ート 水素化ナトリウム（８．８ｇ，アルドリッチ）を、２−ヒドロキシ−４−メト キシベンゾフェノン（５０．０ｇ，アルドリッチ）の３００mlジメチルホルムア ミド溶液にゆっくり加えた。次いで、ヘキサメチルホスホルアミド（４３．０ｇ ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。ジメチルチオカルバモイルクロライド（３ ７．０ｇ，アルドリッチ）を加え、５０℃で一夜撹拌した。反応混合物を脱イオ ン化水（３００ml）にあけ、石油エーテル／クロロホルム（１：４）混合物で抽 出した。有機層を１０％水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して表題 の生成物を黄色の固体（４０．０ｇ）として得た。Ｍ．ｐ．＝９４〜９６℃。¹ Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｂ）Ｓ−（２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメ ート ステップ（ａ）で得られた生成物をフェニルエーテル（３００ml）に懸濁し、 ２６２℃の内部温度で３０分加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ヘ キサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（７：３）を溶出液に用いてシリカのクロ マトグラフィーにかけ、表題化合物を黄褐色の固体（３０． ０ｇ）として得た。Ｍ．ｐ．＝９６〜９８℃。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と 一致した。 （ｃ）２−メルカプト−４−メトキシベンゾフェノン 水酸化カリウムのペレット（２０．０ｇ）を、８００mlのメタノール／テトラ ヒドロフラン（１：１）に溶解したステップ（ｂ）で得られた生成物（２８．０ ｇ）の溶液にゆっくり加えた。４時間還流した後、反応物を室温に冷却し、塩化 メチレンを加え、この溶液を５％塩酸で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。 ヘキサン／酢酸エチル（９９：１）を溶出液として用い、シリカのクロマトグラ フィーにかけ、表題化合物を黄色の固体（１７．１ｇ）として得た。Ｍ．ｐ．＝ ７４〜７６℃。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｄ）（＋−）−３−ブタ−２−エニル−３−エチル−８−メトキシ−５−フ ェニル−２，３−ジヒドロベンゾチアゼピン 本化合物は、ステップ（ｃ）（３２．０ｇ）で得られた生成物および合成例１ （ｆ）で得られた精製（１８．８ｇ）を用いて、エーテル性ＨＣｌをｐ−トルエ ンスルホン酸（２００mg）に置き換えて、合成例１（ｈ）の手順に従って調製し た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶出液として用い、シリカのクロマトグ ラフィーにかけ、所望の化合物をオレンジ色の油状物（３５．７ｇ）として得た 。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｅ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンズチアゼピン−３−イル）−２ （Ｒ）−２−ブタノール この化合物は、ステップ（ｄ）で得られた生成物（３５．７ｇ）を用いて合成 例１（ｉ）の手順に従って調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６５：３５）を溶 出液として用い、シリカのクロマトグラフイーにかけ、表題化合物をオレンジ色 の油状物（１７．１ｇ）として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した 。 （ｆ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンズチアゼピン−３−イル）−２（ Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド 本化合物を、ステップ（ｅ）で得られた生成物（２７．７ｇ）を用いて、合成 例１（ｊ）の手順に従って調製し、固体を得た。この固体をアセトンから再結晶 し、所望の生成物を白色の固体（１２．３ｇ）として得た。Ｍ．ｐ．＝２０１〜 ２０２℃。 元素分析：実測値： Ｃ65.48；Ｈ7.24；Ｎ3.47；Ｓ7.95 計算値： Ｃ65.51；Ｈ7.29；Ｎ3.38；Ｓ8.01¹ H NMR（DMSO-d₆），δ：0.79（3H，t，CH₃）； 0.84（3H，t， CH₃）；1.22-1.30（2H，m，CH₂）；1.62-1.71（3H，m，CH₂）；2.21-2.26（1H， m，CH₂）；3.14（1H，d，NH）；3.45（2H，q，CH₂SO₂）；3.55-3.59（1H，m，CH ）；3.78（3H，s，OCH₃）；4.52（1H，s，OH）；6.04（1H，d，CHPh）；6.42（1 H，d，ArH）；7.02-7.05（1H，m，ArH）；7.29-7.43（6H，m，ArH）． 合成例３ （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８− メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３−ブタノ ール Ｓ，Ｓ−ジオキシドの合成 （ａ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３− ブタノール 本化合物は、合成例２（ｅ）のマイナーな生成物（４．７ｇ）として、淡い黄 色の油状物として単離された。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｂ）（＋−）トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３− ブタノール ＳＳ−ジオキシド 本化合物を、ステップ（ａ）で得られた生成物（３．０ｇ）を用いて合成例１ （ｊ）の手順に従って調製し、白色の固体 （０．７０ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．＝１１９〜１２２℃。 元素分析：計算値： Ｃ65.48；Ｈ7.24；Ｎ3.47；Ｓ7.95 実測値： Ｃ65.57；Ｈ7.31，Ｎ3.54；Ｓ8.02¹ H NMR（DMSO-d₆），δ：0.78-0.98（6H，m，CH₃）；1.10-1.26（2H，m，CH₂） ；1.40-1.50（2H，m，CH₂）；1.73-1.84（1H，m，CH₂）；2.02-2.14（1H，m，CH₂ ）；2.50（1H，d，NH）；3.39（2H，q，CH₂SO₂）；3.42-3.51（1H，m，CH），3 .80（3H，s，OCH₃）；4.32（1H_,d_,OH）；5.87（1H，d，CHPh）；6.50（1H，d，A rH）；7.06（1H，dd，ArH）；7.28-7.48（6H，m，ArH） 合成例４ （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（Ｒ）− ２−ブタノール ＳＳ−ジオキシドの合成 （ａ）２−メルカプト−５−メトキシベンゾフェノン 本化合物は、４−メトキシベンゼンチオール（２０．０ｇ，アルドリッチ）を 用いて、合成例１（ｇ）の手順に従って調製した。ヘキサン／ジクロロメタン（ １：１）を溶出液に用いて、シリカクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を 黄色の油状物（２．９ｇ）として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致し た。 （ｂ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３４，５−テトラヒドロ −７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（ Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシドの合成 本化合物を、ステップ（ａ）で得られた生成物を用いて、合成例１（ｈ）〜１ （ｊ）の手順に従って調製し、白色の固体を得た。Ｍ．ｐ．＝１６７〜１６８℃ 。 元素分析：計算値： Ｃ65.48；Ｈ7.24；Ｎ3.47；Ｓ7.95 実測値： Ｃ65.38；Ｈ7.25；Ｎ3.44；Ｓ8.03¹ H NMR（DMSO-d₆），δ；0.77-0.89（6H，m，CH₃）；1.21-1.31（2H，m，CH₂） ；1.60-1.76（3H，m，CH₂）；2.20-2.33（1H，m，CH₂）；3.34（1H，d，NH）；3 .34（2H，q，CH₂SO₂）；3.57-3.63（1H，m，CH）；3.66（3H，s，OMe）；5.94（ 1H，幅の広いs，ArH）；6.08（1H，d，CHPh）；7.03（1H，dd，ArH）；7.34-7.4 6（5H，m，ArH）；7.92（1H，d，ArH） 合成例５ （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イ ル）−２（Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシドの合成 （ａ）４’−フルオロ−２−メルカプト−５−メトキシベンゾフェノン 本化合物は、４−メトキシベンゼンチオール（５８．０ｇ， アルドリッチ）および４−フルオロベンゾニトリル（５０．０ｇ，アルドリッチ ）を用いて合成例１（ｇ）の手順に従って調製した。ヘキサン／ジクロロメタン （１：１）を溶出液に用いて、シリカクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物 をオレンジ色の油状物（６．１１ｇ）として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構 造と一致した。 （ｂ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フルオロフェニル ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベンゾチアゼピン −３−イル）−２（Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド 本表題化合物を、ステップ（ａ）で得られた生成物を用いて合成例１（ｈ）〜 １（ｊ）の手順に従って調製し、白色の固体を得た。Ｍ．ｐ．＝９０〜９２℃。 元素分析：計算値： Ｃ62.69；Ｈ6.70；Ｎ3.32；Ｓ7.61 実測値： Ｃ62.48；Ｈ6.81；Ｎ3.37；Ｓ7.66¹ H NMR（DMSO-d₆），δ：0.77-0.89（6H，m，CH₃）；1.22-1.32（2H，m，CH₂） ；1.59-1.76（3H，m，CH₂）；2.17-2.30（1H，m，CH₂）；3.30（1H，d，NH）；3 .39（2H，q，CH₂SO₂）；3.52-3.66（1H，m，CH）；3.68（3H，s，OCH₃）；5.95 （1H，d，ArH）；6.07（1H，d，CHPh）：7.03（1H，dd，ArH）；7.19-7.45（4H ，m，ArH）；7.93（1H，d，ArH）． 合成例６ （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（Ｒ ）−２−ブタノールＳ，Ｓ−ジオキシド ０．５水和物の合成 （ａ）４’−ベンジルオキシ−２−メルカプトベンゾフェノン 本化合物は、ベンゼンチオール（４８．２ｇ，アルドリッチ）および４−ベン ジルオキシベンゾニトリル（９１．６ｇ）を用い、合成例１（ｇ）の手順に従っ て調製し、褐色の固体（１１２．４ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．＝１２２〜１２３℃。¹ Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｂ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニ ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル） −２（Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ０．５水和物 この表題化合物を、ステップ（ａ）で得られた生成物を用いて合成例１（ｈ） 〜１（ｊ）の手順に従って調製し、白色の固体として得た。Ｍ．ｐ．＝１９７〜 １９８℃。 元素分析：計算値： Ｃ63.28；Ｈ7.08；Ｎ3.51；Ｓ8.05 実測値： Ｃ63.25；Ｈ7.00；Ｎ3.41；Ｓ8.04¹ H NMR（DMSO-d₆₎，δ：0.77-0.85（6H，m，CH₃）；1.22-1.31（2H，m，CH₂）； 1.61-1.69（3H，m，CH₂）；2.21-2.29（1H，m，CH₂）；3.19（1H，d，NH）；3.4 3（2H， q，CH₂SO₂）；3.53-3.58（1H，m，CH）；4.53（1H， s，OH）；6.00（1H，d，CH Ph）；6.59-6.62（1H，m，ArH）；6.76（2H，d，ArH）；7.12（2H，d，ArH）；7 .43-7.50（2H，m，ArH）；7.92-7.94（1H，m，ArH）；9.39（1H，s，ArOH）． 合成例７ （＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４５−テトラヒドロ− ５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキ シド 塩酸塩の合成 （ａ）（＋−）−２−ブチル−２−エチルアジリジン 合成例１のステップ（ｃ）において臭化クロチルの代わりにヨウ化エチルを用 いて、表題化合物を類似の方法で調製し、無色の油状物を得た。¹Ｈ ＮＭＲは 提示された構造と一致した。 （ｂ）（＋−）−２−（２−アミノ−２−エチルヘキシルチオ）−４’−ベン ジルオキシベンゾフェノン ステップ（ａ）で得られた生成物（１５．０ｇ）をメタノール（２５ml）に溶 解し、合成例６（ａ）で得られた生成物（３５．２ｇ）のメタノール（２５０ml ）溶液を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残 渣を、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）を溶出液に用い、シ リカのクロマトグラフイーにかけ、表題の生成物をオレンジ色の油状物（４６． ３ｇ）として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｃ）（＋−）−２−（２−アミノ−２−エチルヘキシルスルホニル）−４’ −ベンジルオキシベンゾフェノン 本化合物は、ステップ（ｂ）（４６．３ｇ）を用いて合成例１（ｊ）の手順に 従って調製した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶出液に用い、シリカのク ロマトグラフイーにかけ、オレンジ色の油状物として所望の生成物（３７．５ｇ ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｄ）（＋−）−３−エチル−３−ブチル−５−（４−ベンジルオキシフェニ ル）−２，３−ジヒドロベンゾチアゼピン １，１−ジオキシド 本化合物は、ステップ（ｃ）で得られた生成物（３７．５ｇ）を用いて、合成 例１（ｈ）の手順に従って調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶出液 に用いてシリカのクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物をオレンジ色の油状 物として得た（２４．８ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｅ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン １， １−ジオキシド ジボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液（６０．０ml，アルドリッチ）をステップ（ｄ） で得られた生成物（２４．８ｇ）のＴＨＦ（１５０me）溶液へ加えた。混合物を 室温で一夜撹拌し、次 いで６Ｎ ＨＣｌ（１００ml）を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を分離し、乾燥して濃縮した 。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を溶出液として用い、シリカのクロマト グラフィーにかけ、所望の生成物を白色の固体（７．６ｇ）として得た。Ｍ．ｐ ．＝９４〜９５℃。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｆ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン １， １−ジオキシド 塩酸塩 パラジウム／炭（１０％，２ｇ，アルドリッチ）を、蟻酸（２．８ｇ，アルド リッチ）、蟻酸ナトリウム（１．０ｇ，フィッシャー）およびステップ（ｅ）で 得られた生成物（７．０ｇ）のエタノール（２５０ml）溶液に加えた。反応混合 物を５時間還流温度で撹拌し、次いで室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾 過し、減圧下に濃縮し、次いで１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。次に、１Ｎ ＨＣｌ をリトマス試験紙が酸性を示すまで加え、次いで、ＮａＨＣＯ₃を加え、溶液を 中和した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、分離し、乾燥し、濃縮して、淡 いオレンジ色の油状物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶出液に用い 、シリカのクロマトグラフィーにかけ、油状物を得た。この油状物をエーテル性 ＨＣｌで処理し、表題の生成物を白色の固体として得た（０．７８ｇ）。Ｍ．ｐ ．＝２５３〜２５４℃。 元素分析：計算値： Ｃ61.52；Ｈ6.88；Ｎ3.42；Ｓ7.88 実測値： Ｃ61.52；Ｈ6.93；Ｎ3.48；Ｓ7.90¹ H NMR（DMSO-d₆），δ：0.80-0.91（6H，m，2xCH₃）；1.25-2.02（8H，幅の広 いm，4xCH₂）；2.50（1H，幅の広いs，NH）；3.48（1H，幅の広いS，CH₂SO₂）； 4.10（1H，幅の広いS，CH₂SO₂）；6.14（1H，幅の広いs，CHPh）；6.96（4H，d ，ArH）；7.36（2H，d，ArH）；7.64（2H，幅の広いs，ArS）；8.05-8.08（1H， m，ArH）；10.0+11.3（1H，幅の広いs，NH⁺） 合成例８ （＋−）−シス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−ヒド ロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキシ ド 塩酸塩の合成 （ａ）（＋−）−４−エチル−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン ナトリウムメトキシド（２．２ｇ，アルドリッチ）を２−アミノ−２−エチル −１，３−プロパンジオール（１００．０ｇ，アルドリッチ）およびジエチルカ ーボネート（１６９．０ｇ，アルドリッチ）の溶液へ加えた。この溶液を、それ 以上エタノールが集まらなくなるまで、DeanStark装置で還流した。反応混合物 を冷却し、アセトン（２００ml）を加え一夜室温で放置した。得られた懸濁液を 濾過し、８１．０ｇの所望の生成物をベージュの固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ は 提示された構造と一致した。 （ｂ）（＋−）−４−エチル−４−［（トシルオキシ）メチル］−２−オキサ ゾリジノン トシルクロライド（１４２．２ｇ，アルドリッチ）を、ピリジン（１７５ml， アルドリッチ）に溶解されたステップ（ａ）で得られた生成物（１０２．７ｇ） の氷−冷却溶液に加えた。反応混合物を、６時間氷浴の温度で撹拌し、次いで室 温にした。この不均一な混合物を１５００mlの飽和食塩水と１ＮＨＣｌの溶液に 加え、固体が生じるまで撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、１９４ ．６ｇの表題の生成物をベージュ色の固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲは提示され た構造と一致した。 （ｃ）（＋−）−４−（（（２−ベンゾイルフェニル）チオ）メチル）−４− エチル−２−オキサゾリジノン ２−チオベンゾフェノン（１２５．３ｇ，合成例１（ｇ））の１５０mlＤＭＦ 溶液を水素化ナトリウム（６０％，２３．４ｇ，アルドリッチ）の１７５mlＤＭ Ｆ溶液へゆっくり加えた。滴下が完了した後、ステップ（ｂ）で得られた生成物 （１７５．１ｇ）の２００mlＤＭＦ溶液を反応混合物に定常な流れで加えた。反 応物を６０℃で３時間撹拌し、冷却し、３ｌの飽和食塩水を加え、固体を得た。 反応混合物を濾過し、固体を２５０mlの９５％ＥｔＯＨ中でスラリーにし、濾遇 して所望の生成物をべーじいろの固体として得た（１６８．８ｇ）。 Ｍ．ｐ．＝１０３〜１０４℃。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｄ）（＋−）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−５−フェニル−１，４−ベ ンゾチアゼピン−３−メタノール ステップ（ｃ）で得られた生成物（１６８．８ｇ）を１２００mlのＥｔＯＨ／ 水（２：１）に溶解し、１２８．８ｇのＫＯＨを加え、２４時間還流した。反応 混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、次いで酢酸エチルおよび脱イオン化水を加え た。有機層を分離し、濃縮して１５５．２ｇの赤橙色の油状物を得た。ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶出液に用いて、シリカのクロマトグラフイーにかけ 、表題の生成物を淡いオレンジ色の油状物として得た（５５．７ｇ）¹Ｈ ＮＭ Ｒは提示された構造と一致した。 （ｅ）（＋−）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，４−ベ ンゾチアゼピン−３−カルボアルデヒド トリエチルアミン（５６．７ｇ，アルドリッチ）を１４０mlのＤＭＳＯに溶解 されたステップ（ｄ）で得られた生成物（５５．７ｇ）の溶液に加えた。反応混 合物を８〜１０℃に冷却し、三酸化イオウピリジン錯体（８９．３ｇ，アルドリ ッチ）の２００mlＤＭＳＯ溶液を１６分間かけて加えた。反応混合物を５時間撹 拌し、浴の温度を室温にまで戻し、次いで３ｌの飽和食塩水を加えた。この混合 物を酢酸エチルで洗浄し、該酢酸エチル層を分離し、乾燥し、濃縮して赤色の油 状物を５６．０ｇ得た。ヘキサン（２００ml）を加え、固体が生じるまで撹拌し 、次いで濾過し、所望の生成物を褐色の固体として得た（４３．１ｇ）。Ｍ．ｐ ．＝９８〜１００℃。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｆ）２−（３−ブロモプロポキシ）−２Ｈ−テトラヒドロピラン 本化合物は、３−ブロモ−１−プロパノール（２５．０ｇ，アルドリッチ）お よび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２．７ｇ、アルドリッチ）をジクロロ メタン（６００ml）中において混合し、室温で４時間撹拌することによって調製 した。飽和食塩水を反応混合物に加え、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して液体 を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶出液に用い、シリカのクロマトグ ラフイーにかけ、表題の生成物を無色の液体として得た（３７．９ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｇ）３−ヒドロキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド ステップ（ｆ）で得られた生成物（４７．８ｇ）をトリフェニルホスフィン（ ５６．２ｇ，アルドリッチ）と少量のヨウ素結晶の１ｌトルエン混合物に加えた 。反応混合物を穏やかに６２時間還流し、冷却し、濾過してベージュ色の固体（ ５５．２ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．＝２２７〜２２８℃。¹Ｈ ＮＭＲは提示された 構造と一致した。 （ｈ）（＋−）−４−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチア ゼピン−３−イル）−３−ブテノール ２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（２０．０ml，アルドリッチ）を、ステッ プ（ｇ）で得られた生成物（９．６ｇ）の氷冷されたＴＨＦ（１５０ml）溶液に 加えた。滴下が完了した後、氷浴を除去し、ステップ（ｅ）で得られた生成物（ ６．０ｇ）のＴＨＦ（２０ml）溶液を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、 次いでＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（１２０ml）を加えた。有機層を分離し、乾燥し、 減圧下に濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を溶出液に用い、クロ マトグラフィーにかけ、表題の生成物をオレンジ色の油状物として得た（４．６ ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｉ）（＋−）−４−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチア ゼピン−３−イル）−３−ブテノール １１−ジオキシド アンモニア（１２ｇ，活性等級（activlty grade） Ｉ，タイプＷＢ−２，塩 基性，シグマ）を、オキソン（カリウムパーオキシモノサルフェート）（２２． ９ｇ，アルドリッチ）およびステップ（ｈ）（４．２ｇ）の１００mlＣＨ₂Ｃｌ₂ 溶液に一部分ずつ加えた。反応混合物を穏やかに還流する温度で３時間、次いで 室温で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄した 。有機層を分離し、乾燥 し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た（３．４ｇ）。 （ｊ）（＋−）−シス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（ ４−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１− ジオキシド 塩酸塩 ステップ（ｉ）の生成物（３．４ｇ）を６０mlのＥｔＯＡｃに溶解し、１．７ ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ）を加え、次いでParrの水素添加装置に１０ 日間置いた。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶出液に用いて、シリカのクロマトグラフイーにかけ、 僅かに黄色の油状物を得た。このものをエーテル性ＨＣｌで処理し、表題の生成 物を白色の固体として得た（０．５０ｇ）。Ｍ．ｐ．＝１９３〜１９４℃。 元素分析：計算値： Ｃ61.52；Ｈ6.88；Ｎ3.42；Ｓ7.82 実測値： Ｃ61.50；Ｈ6.86；Ｎ3.43；Ｓ7.88 遊離の塩基の¹H NMR（DMSO-d₆），δ：0.80（3H，t，CH₃）；1.10-1.55（6H，m ，3xCH₂）；1.75-1.85（1H，m，CH₂）；1.96-2.07（1H，m，CH₂）；2.60（1H，d ，NH）；3.20-3.35（2H，m，CH₂）；3.40（2H，q，CH₂SO₂）；4.27（1H．t，OH ）；5.94（1H，d，CHPh）；6.42-6.50（1H，m，ArH）；7.30-7.43（7H，m，ArH ）；7.93-7.99（1H，m，ArH）． 合成例９ （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１４−ベンゾチアゼピ ン １，１−ジオキシドの合成 本化合物は、合成例８（ｊ）からオレンジ色の油状物として単離された。この ものをＥｔＯＨ／水で撹拌すると、白色の結晶を与えた（．０７０ｇ）。Ｍ．ｐ ．＝１３６〜１３９℃。 元素分析：計算値： Ｃ67.53；Ｈ7.29；Ｎ3.75；Ｓ8.59 実測値： Ｃ67.93；Ｈ7.60；Ｎ3.58；Ｓ8.30¹ H NMR（DMSO-d₆），δ：0.66（3H，t，CH₃）；1.20-1.44（6H，m，3xCH₂）；1. 70-1.78（1H，m，CH₂）；2.11-2.18（1H，m，CH₂）；2.63（1H，d，NH）；3.36- 3.40（2H，m，CH₂）；3.39（2H，q，CH₂SO₂）；4.33（1H，t，OH）；5.94（1H， d，CHPh）；6.55-6.58（1H，m，ArH）；7.29-7.47（7H，m，ArH）；7.95-7.98（ 1H，m，ArH）． 合成例１０ （＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４ ５−テトラヒドロ −７−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキ シドの合成 （ａ）ビス（４−イソプロピルオキシフェニル）ジスルフイド ビス（４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィド（８８．０ｇ，パリシュ（Pari sh））、炭酸カリウム（１９４．０ｇ）、２−ブロモプロパン（２９７．６ｇ） および無水ジメチルホルムアミド（１５００ml）の混合物を室温で２日間撹拌し た。 無機物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（６００ml）と飽和食塩水 （３００ml）の間に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、 濃縮して表題の生成物をベージュ色の固体として得た（１１２．４ｇ）。Ｍ．ｐ ．＝６２〜７４℃。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｂ）４−（イソプロピルオキシ）ベンゼンチオール エタノール（２２５ml）およびステップ（ａ）で得られた生成物（３３．８ｇ ）を窒素下で混合し、水素化ホウ素ナトリウム（７．６ｇ）を数回に分けて加え た。混合物を２時間還流し、濃ＨＣｌをｐＨ２になるまで加え、混合物を減圧下 に濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ml）と水（２００ml）の間に分配し た。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色の油状物とし て表題の生成物を得た（３０．５ｇ）¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した 。 （ｃ）２−メルカプト−５−（イソプロピルオキシ）ベンゾフェノン 本化合物は、ステップ（ｂ）で得られた生成物（３９．６ｇ）を用いて合成例 １（ｇ）の手順に従って調製した。ヘキサン／ジクロロメタン（２：１）を溶出 液として用い、シリカのクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の油状物として 表題の生成物を得た（２４．０ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した 。 （ｄ）（＋−）−３−ブチル−３−エチル−７−（イソプロピルオキシ）−５ −フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチアゼピン 本化合物は、ステップ（ｃ）で得られた生成物（２４．０ｇ）を用いて、合成 例１（ｈ）の手順に従って調製した。ヘキサン／トルエン（１：１）を溶出液に 用い、シリカのクロマトグラフイーにかけ、黄色の油状物として表題の生成物を 得た（２０．８ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 （ｅ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２３，４，５−テトラ ヒドロ−７−（イソプロピルオキシ）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピ ン 本化合物は、ステップ（ｄ）で得られた生成物（２０．８ｇ）を用いて、合成 例１（ｉ）の手順に従って調製した。ヘキサン／トルエン（１：１）および酢酸 エチルを溶出液に用い、シリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物とし て表題の生成物を得た（８．２ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した 。 （ｆ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−（イソプロピルオキシ）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼ ピン １，１−ジオキシド 本化合物は、ステップ（ｅ）で得られた生成物（８．２ｇ） を用いて、合成例１（ｊ）の手順に従って調製した。ヘキサン／酢酸エチル（６ ：１）を溶出液に用い、シリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物とし て表題の生成物を得た（１．９ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した 。 （ｇ）（＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２３，４，５−テトラ ヒドロ−７−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１− ジオキシド ステップ（ｆ）で得られた生成物（１．４ｇ）をＮ₂下でジクロロメタン（１ ０８ml）に溶解し、−１０℃に冷却した。三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶 液（９２ml，アルドリッチ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で３０分撹拌し た。水（６８ml）を滴下し、混合物を室温で３０分撹拌した。飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液（２００ml）とジクロロメタン（２００ml）を加えた。有機層を分離 し、乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液に用い、シリ カのクロマトグラフイーにかけ、表題の生成物を灰白色の固体として得た（０． ９ｇ）。Ｍ．ｐ．＝８０〜８２℃。 元素分析：計算値： Ｃ67.53；Ｈ7.35；Ｎ3.69；Ｓ8.44 実測値： Ｃ67.34；Ｈ7.28；Ｎ3.70；Ｓ8.68¹ H NMR（DMSO-d₆），δ：0.72-0.85（6H，m，CH₃）；1.07-1.23（4H，m， CH₂） ；1.40-1.48（2H，m，CH₂）；1.60-1.82（1H，m，CH₂）；2.00-2.20（1H，m，CH₂ ）；2.58（1H，d，NH）；3.27（2H，q，CH₂SO₂）；5.92（1H，d， CHPh）；6.02（1H，d，ArH）；6.65（1H，dd，ArH）；7.41（5H，s，ArH）；7.8 0（1H，d，ArH）；10.27（1H，s，OH）． 合成例１１ （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ −（２Ｓ）−２−ブタノール−Ｓ，Ｓ−ジオキシドの合成 ａ）（３，３，３−トリフルオロプロピル）トリフェニルホスホニウムアイオ ダイド トリフェニルホスフィン（アルドリッチ，１１．７ｇ）および３，３，３−ト リフルオロプロピルアイオダイド（ランカスター，１０ｇ）を、キシレン（７５ ml）中で２日間激しく還流した。生成した固体を濾過し、キシレンで洗浄し、次 いで空気乾燥し、白色の固体を得た（１６．６ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲおよび元素分 析は提示された構造と一致した。 ｂ）（＋−）−（Ｚ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−３− （４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル）−１，４−ベンゾチアゼピン ステップ（ａ）で得られた生成物（１６．５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）（２５０ml）中でスラリー化し、次いでドライアイス／アセトン浴で冷却し た。ｎ−ブチルリチウム（アルドリッチ，２．５Ｍ，２２．０ml）をゆっくり滴 下した。滴下が終了したら、浴を外し、混合物を−３０℃に 温めた。反応物をドライアイス／アセトン浴で冷却し、合成例８（ｅ）で得られ たアルデヒド（１１．１ｇ）のＴＨＦ（５０ml）をカニューレで加えた。溶液を 一夜で室温に温めた。反応物をエチルエーテルで希釈し、セライト^TMを通して濾 過し、エバポレートして粗製の固体を得た。石油エーテル／エチルエーテル／ヘ キサンから結晶化し、生成物を得た（１．９ｇ）。残りの物質を、４％酢酸エチ ル／石油エーテルを用いて、吸引カラム（suction column）でシリカのクロマト グラフイーにかけた。適切なフラクションを合わせ、エバポレートして、二回目 の所望の生成物を固体として得た（合わせて８．４７ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲおよび 元素分析は提示された構造と一致した。 ｃ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフ ルオロ）−（２Ｓ）−２−ブタノール ステップ（ｂ）で得られた生成物（８．３ｇ）をＴＨＦ（６０ml）に溶解した 。ボラン・ＴＨＦ（アルドリッチ，１Ｍ／ＴＨＦ，２２．０ml）を滴下し、溶液 を室温で一夜撹拌した。塩酸水溶液（ＨＣｌ）（６Ｎ，２０ml）を滴下し、次い で溶媒を減圧下にエバポレートした。黄色の残渣を過剰の水酸化ナトリウム水溶 液（ＮａＯＨ）（４５ml／１Ｎ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバ ポレートし、油状物をＴＨＦに溶解し、次いでＮａＯＨ（２２ml，５Ｎ）水溶液 徒過 酸化水素（１１ml／水溶液３０％）で処理した。この混合物を一夜室温で激しく 撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、亜硫酸水素ナト リウムの希溶液で洗浄し、エバポレートして粗製の固体を得た。この固体を４〜 ２０％の酢酸エチル／石油エーテルを用いて吸引カラムで、シリカのクロマトグ ラフィーにかけた。適切なフラクションをあわせ、エバポレートして所望の生成 物を固体として得た（１．３ｇ）。回収された出発物質（３．７ｇ）を同様の手 順に従ってボランで処理し、クロマトグラフィーにかけ、第二回目の所望の生成 物を固体として得た（１．０ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 ｄ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４５−テトラヒドロ− ５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフル オロ−（２Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド 本化合物は、ステップ（ｃ）で得られた生成物（１．０ｇ）を使用して、合成 例１（ｊ）の手順に従って調製した。粗製の固体をアセトン／ヘキサンから結晶 化し、濾過し、乾燥して所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６４〜１６８℃（０ ．４ｇ）。 元素分析：計算値： Ｃ59.00；Ｈ5.66；Ｎ3.28；Ｓ7.50 実測値： Ｃ59.09；Ｈ5.65；Ｎ3.34；Ｓ7.57¹ H NMR（DMSO-d₆），δ： 0.88（3H，t，CH₃）；1.75（3H， m）；2.10（0.7H，s）；2.29（3H，m）；3.21（1H，d）；3.38（1H，d）；3.80 （1H,d）；4.07（1H，brm，CH（OH））；5.03（1H，s，OH）；6.15（d，1H）；6 .54（m，1H）；7.43（m，7H，ArH）；7.98（m，1H）． 合成例１２ （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４ −トリフルオロ−（２Ｓ）−２−ブタノール−Ｓ，Ｓ−ジオキシドの合成 ａ）（Ｚ）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル− ３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル）−１，４−ベンゾチアゼピン この生成物は、２−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４ −メトキシチオフェノール（リーケメタル（Rｉeke Metal））を用いて合成例８ （ａ）〜（ｅ）および合成例１１ （ａ）〜（ｂ）の手順に従って調製した。粗 製の固体を、５％酢酸エチル／石油エーテルを用い、吸引カラムでシリカのクロ マトグラフィーにかけ、所望の生成物を固体として得た（１４．０ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と一致した。 ｂ）１−（３−エチル−７−メトキシ−５−フェニル−２３−ジヒドロベンゾ チアゼピン）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール ステップ（ａ）で得られた生成物（１４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）（１５６ml）に溶解した。ボラン・ＴＨＦ（アルドリッチ，１Ｍ／ＴＨＦ， ３９ml）を暖めた溶液に滴下した。この溶液を３時間還流し、冷却し、過剰の水 酸化ナトリウム水溶液（３５ml／５Ｎ）で注意深く反応を停止した。次にこの溶 液を過酸化水素（１０ml／水溶液３０％）で処理し、６０℃で１時間温め、冷却 した。有機層を分離し、亜硫酸水素ナトリウム希水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、昼餐ナトリウムで乾燥し、エバポレートして油状物を得た（１３．５ｇ）。 この油状物は薄層クロマトグラフイーで一義的に１スポットであった。この油状 物を更に生成することなく使用した。 ｃ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４， ４，４−トリフルオロ−２−ブタノール ステップ（ｂ）で得られた生成物（１３．５ｇ）をＴＨＦ（７５ml）に溶解し 、ボラン・ＴＨＦ（アルドリッチ，４０ml／１Ｍ）を滴下した。反応物を１時間 還流し、冷却し、エーテル性塩酸（アルドリッチ，４０ml／１Ｍ）を加えた。反 応物を６時間還流温度で加熱し、冷却し、三フッ化ホウ素エーテル塩を加え、還 流温度で再度加熱した。冷却した後、反応物を大過剰の炭酸水素ナトリウム水溶 液にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、 エバポレートして粗製の油状物を得た。この油状物を０〜１５％の酢酸エチル／ 石油エーテルを溶出液に用い吸引カラムでシリカのクロマトグラフイーにかけ、 所望の生成物を固体として得た（２．４ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲは提示された構造と 一致した。 ｄ）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４５−テトラヒドロ− ７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４ ，４−トリフルオロ−（２Ｓ）−２−ブタノール−Ｓ，Ｓ−ジオキシド ステップ（ｃ）で得られた生成物を用いて合成例１（ｊ）の手順に従って調製 し、粗製の固体を得た。このものをエチルエーテル／ヘキサンで結晶化し、固体 を得た。Ｍ．ｐ．＝１６８〜１７０℃（０．７５ｇ）。¹³Ｃ ＮＭＲは提示され た構造と一致した。 元素分析：計算値： Ｃ57.76；Ｈ5.73；Ｎ3.06；Ｓ7.01 実測値： Ｃ57.88；Ｈ5.77；Ｎ3.08；Ｓ7.00¹ H NMR（DMSO-d₆），δ：0.87（3H，t，CH₃）；1.68（2H，m，CH₂）；1.80（1H ，d）；2.30（2H，m，CH₂）；2.41（1H，dd）；3.11（1H，d）；3.67（3H，S，O CH₃）；3.71（1H，d）；4.06（1H，m）；5.00（1H，d，OH）；5.95（1H，d，ArH ）；6.09 （1H，d，CHPh）；7.04 （1H，dd，ArH）；7.31-7.46（5H，m，ArH） ；7.93 （1H，d，ArH）． 以下の式（Ｉ）の化合物のそれぞれを上述の合成ルートのの１つに類似の方法 によって調製した。すべての場合で、¹Ｈ ＮＭＲおよび元素分析は提示された 構造と一致した。 合成例１３〜５７ １３）（＋−）−トランス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−メタノール １，１−ジオキシド， Ｍ．ｐ．＝７９〜８０℃ １４）（＋−）−シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−５−フェ ニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−メタノール １，１−ジオキシド 塩酸 塩 ０．２５水和物，Ｍ．ｐ．＝２２２〜２２４℃ １５）（＋−）−トランス−４−（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノール 塩酸塩，Ｍ ．ｐ．＝２３４〜２３５℃（分解） １６）（＋−）−トランス−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−エチル −２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−メタノール ，Ｍ．ｐ．＝１３８〜１４３℃ １７）（＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１， ４−ベンゾチアゼピン−３−メタノール １，１−ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝１３ ４〜１３７℃ １８）（＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３− （３−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１ −ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝１５１〜１５５℃ １９）（＋−）−シス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブチ ル−４−ヒドロキシ−５−（３−ピリジル）−１，４−ベンゾチアゼピン １， １−ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝２０２〜２０５℃ ２０）（＋−）−シス−４−（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノール 塩酸塩，Ｍ．ｐ ．＝２３６〜２３７℃（分解） ２１）（＋−）−シス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジ オキシド，Ｍ．ｐ．＝１６３〜１６５℃ ２２）（＋−）−シス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３ −ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジ オキシド 塩酸塩，Ｍ．ｐ．＝２０６〜２０９℃ ２３）（＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３− （２（Ｒ）−２−ヒドロキシブチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１， ４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝１９７〜１９８℃ ２４）（＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３− （２（Ｓ）−２−ヒドロキシブチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１， ４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝１７８〜１７９℃ ２５）（＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５− フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−メタノール １，１−ジオキシド， Ｍ．ｐ．＝１０４〜１０６℃ ２６）（＋−）−シス−５−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−３−エチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−メタノール， Ｍ．ｐ．＝１２３〜１２８℃ ２７）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フルオロフェニル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（ ２Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝１３０〜１３２℃ ２８）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフル オロ−２（Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝１４０〜１ ４５℃ ２９）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−フェニル−１，４−ベンゾチ アゼピン−３−イル）−４−フルオロ−２（ＲＳ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ− ジオキシド ０．５０水和物，Ｍ．ｐ．＝１３０〜１４７℃ ３０）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフ ルオロ−２（Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，オキシド，Ｍ．ｐ．＝１５９〜１６１ ℃ ３１）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４， ４，４−トリフルオロ−２（Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，Ｍ． ｐ．＝１６８〜１７０℃ ３２）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４， ４，４−トリフルオロ−２（Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，Ｍ． ｐ．＝１７５〜１７９℃ ３３）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル） −２（Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，Ｍ．ｐ．＝１５６〜１５７ ℃ ３４）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジメトキシ−５−フェニ ル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２− ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ３５）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３， ３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ３６）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル） −３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ３７）（＋−）一トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−５−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル） −１，４−ベンゾチアゼピン−７−イル）オキシ）プロパンスルホン酸 １，１ −ジオキシド ３８）（＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−５−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル） −１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル）オキシ）プロパンスルホン酸 １，１ −ジオキシド ３９）（＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−３−（２−ヒドロキシブチル） −５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−イル）オキシ）エチルトリメ チルアンモニウムアイオダイド １，１−ジオキシド ４０）（＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−３−（２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン −８−イル）オキシ）エチルトリメチルアンモニウムアイオダイド １，１−ジ オキシド ４１）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル） −４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ４２）（＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−５−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル） −１，４−ベンゾチアゼピン−７−イル）オキシ）エチルトリメチルアンモニウ ムアイオダイド １，１−ジオキシド ４３）（＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−５−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル） −１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル）オキシ）エチルトリメチルアンモニウ ムアイオダイド １，１−ジオキシド ４４）（＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−３−（２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン −８−イル）オキシ）プロパンスルホン酸 １，１−ジオキシド ４５）（＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−３−（２−ヒドロキシブヂル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン −７−イル）オキシ）プロパンスルホン酸 １，１−ジオキシド ４６）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル） −２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ４７）（＋−）−トランス−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４− ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ４８）（＋−）−トランス−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾ チアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ −ジオキシド ４９）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−９−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン− ３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ５０）（＋−）一トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −９−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２− ブタノールＳ，Ｓ−ジオキシド ５１）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ５２）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−１− ブタノールＳ，Ｓ−ジオキシド ５３）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル） −１−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ５４）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ５５）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン− ３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ５６）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル） −４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ５７）（＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル ）−２−ブタノン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 薬学的組成物の例 以下の例では、活性化合物は、式（Ｉ）の何れかの化合物および／またはこれ らの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、または生理学的に機能的な誘導体で あり得る。活性化合物は、好ましくは合成例１から６３の化合物の１つである。 （ｉ）錠剤組成物 以下の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）から（ｃ）および（ａ）から（ｄ）を ポビドンの溶液で湿った粉末にし、次いでステアリン酸マグネシウムを加え、圧 縮することによって調製した。組成物Ａ 組成物Ｂ 組成物Ｃ mg/錠剤 活性成分 100 ラクトース 200 デンプン 50 ポビドン 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 以下の組成物ＤおよびＥは、混合された成分を直接に圧縮することによって調 製しうる。組成物Ｅで使用されたラクトースは直接圧縮型である。組成物Ｄ mg/錠剤 活性成分 250 ステアリン酸マグネシウム 4 予めゼラチン化されたデンプンＮＦ１５ 146 400組成物Ｅ mg/錠剤 活性成分 250 ステアリン酸マグネシウム 5 ラクトース 145 アビセル 100 500組成物Ｆ（放出が制御された組成物） mg/錠剤 （a）活性成分 500 （b）ヒドロキシメチルセルロース 112 （メトセルＫ４Ｍプレミアム） （c）ラクトースＢ．Ｐ． 53 （d）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ． 28 （e）ステアリン酸マグネシウム 7 700 この組成物は、成分（ａ）から（ｃ）をポビドンの溶液で湿った顆粒にし、次 いでステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによって調製した。 組成物Ｇ（腸溶性コーティングされた錠剤） 組成物Ｃの腸溶性コーテイングされた錠剤は、セルロースアセテートフタレー ト、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース フタレート、またはメタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルのアニ オン性ポリマー（Eudragit L）のような腸溶性ポリマーの２５mg／錠剤を用いて 錠剤をコートすることによって調製しうる。Eudragit Lを除いて、これらのポリ マーはまた、適用の間または保存の時に膜のクラッキングを防止するために、１ ０％（使用されたポリマーの重量に対して）の可塑剤を含有するべきである。適 切な可塑剤には、ジエチルフタレート、クエン酸トリブチルおよびトリアセチン が含まれる。組成物Ｈ（腸溶性の放出がコントロールされた錠剤） 組成物Ｆの腸溶性コーティングされた錠剤は、セルロースアセテートフタレー ト、ポリビニルアセテートフタート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフ タレート、または メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマー（Eu dragit L）のような腸溶性ポリマーの５０mg／錠剤を用いて錠剤をコートするこ とによって調製しうる。Eudragit Lを除いて、これらのポリマーはまた、適用の 間または保存の時に膜のクラッキングを防止するために、１０％（使用されたポ リマーの重量に対して）の可塑剤を含有するべきである。適切な可塑剤には、ジ エチルフタレート、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。 （ii）カプセル組成物 組成物Ａ カプセルは、上記組成物Ｄの成分を混合し、得られた混合物を２部分（two-pa rat）の硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって調製しうる。組成物Ｂ（下 記）を同様の方法で調製した。組成物Ｂ mg/カプセル （a）活性成分 250 （b）ラクトースＢ．Ｐ． 143 （c）ナトリウムスターチグリコレート 25 （d）ステアリン酸マグネシウム 2 420組成物Ｃ mg/カプセル （a）活性成分 250 （b）マクロゴル４００００Ｐ 350 600 カプセルは、マクロゴル（Macrogol）４０００ＢＰを溶融し、活性成分を該溶 融物に分散し、これを２部分（two-parat）の硬質ゼラチンカプセルに詰めるこ とによって調製しうる。組成物Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 アラキスオイル 100 450 カプセルは、活性成分をレシチンおよびアラキスオイルに分散し、軟質で弾力 性のあるカプセルにこの分散物を詰め留ことによって調製しうる。組成物Ｅ（放出がコントロールされたカプセル） mg/カプセル （a）活性成分 250 （b）微結晶性セルロース 125 （c）ラクトースＢＰ 125 （d）エチルセルロース 13 513 放出が制御されたカプセル製剤は、混合された成分（ａ） から（ｃ）を押出機によって押出し成型し、次いで成型物を球状にし、乾燥する ことによって調製しうる。乾燥されたペレットを放出をコントロールする膜（ｄ ）でコートし、２部分（two-parat）の硬質ゼラチンカプセルに詰められる。組成物Ｆ（腸溶性カプセル） mg/カプセル （a）活性成分 250 （b）微結晶性セルロース 125 （c）ラクトースＢＰ 125 （d）セルロースアセテートフタレート 50 （e）ジエチルフタレート 5 555 放出が制御されたカプセル製剤は、混合された成分（ａ）から（ｃ）を押出機 によって押出し成型し、次いで成型物を球状にし、乾燥することによって調製し うる。乾燥されたペレットを、可塑剤（ｅ）を含有する腸溶性の膜（ｄ）でコー トし、２部分（two-parat）の硬質ゼラチンカプセルに詰められる。組成物Ｇ（腸溶性で放出が制御されたカプセル） 組成物Ｅの腸溶性カプセルは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニル アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ま たはメタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマー （Eudragit L）のような腸溶性ポリマーの５０mg／錠剤を用いて放出が制御され たペレットをコートすることによって調製しうる。Eudragit Lを除いて、これら のポリマーはまた、適用の間または保存の時に膜のクラッキングを防止するため に、１０％（使用されたポリマーの重量に対して）の可塑剤を含有するべきであ る。適切な可塑剤には、ジエチルフタレート、クエン酸トリブチルおよびトリア セチンが含まれる。 （iii）静脈内注射組成物 活性成分 ０．２００ｇ 無菌でパイロジェンフリーの リン酸バッファー（ｐＨ９．０） １０mlに 活性成分を大部分のリン酸バッファーに３５〜４０℃で溶解し、次いで所定容 積に仕上げ、無菌のミリポアフィルターを通して、１０mlのガラスバイアル（タ イプＩ）に濾過した。これを無菌のふたでシールし、オーバーシールした。 （iv）筋肉内注射組成物 活性成分 0.20ｇ ベンジルアルコール 0.10ｇ グリコフロール７５ 1.45ｇ 注射用水 全量で3.00ml 活性成分をグリコフロール（glydofurol）に溶解した。次にベンジルアルコー ルを加え、溶解し、水を３mlまで加えた。次にこの混合物を無菌のミリポアフィ ルターを通して濾過し、 無菌の３mlガラスバイアル（タイプＩ）中に密封した。 （ｖ）シロップ組成物 活性成分 0.25ｇ ソルビトール溶液 1.50ｇ グリセロール 1.00ｇ 安息香酸ナトリウム 0.005ｇ 香味料 0.0125ml 精製水 全量で5.0ml 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加えた。活 性成分を加え、溶解した。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水 で所望の容積に仕上げた。 （vi）坐薬組成物 mg/坐薬 活性成分 250 高脂ＢＰ（ウイテップゾルＨ１５− ダイナミットＮｏＢｅｌ） 1770 （Witepsol H15-Dynamit NoBel） 2020 五分の一のウイテップゾルＨ１５を最大４５℃でスチームジャケットパンで溶か した。活性成分を２００lmのふるいを通してふるいにかけ、カッティングヘッド を備えたシルバーソン（Silverson）を用いて、滑らかな分散物が得られるまで 混 合しながら溶融ベースに加えた。混合物を４５℃に維持し、残りのウイテップゾ ルＨ１５を該懸濁液に加え、これが均一な混合物になるまで撹拌した。次に、得 られた懸濁液を２５０lmのステンレス鋼スクリーンを通し、連続的に撹拌しなが ら４０℃に冷却させた。３８〜４０℃の温度で２．０２ｇの混合物のアリコート を適切なプラスチックモールドに詰め、坐薬を室温まで冷却した。 （vii）ペッサリー組成物 mg/ペッサリー 活性成分（６３lm） 250 無水デキストロース 380 ジャガイモ澱粉 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接に混合し、得られた混合物を圧縮することによってペッサリー を調製した。 （viii）経皮組成物 活性成分 200mg アルコールＵＳＰ 0.1ml ヒドロキシエチルセルロース 活性成分とアルコールＵＳＰをヒドロキシメチルセルロースでゲル化し、１０ cm²の表面領域を持つ経皮用装置にパッケージングした。 生物学的アッセイ 胆汁酸の取り込みのin vivoにおける阻害 新たに調製したラット遠位回腸（distal ileal）刷子縁膜小胞（約２００mg小 胞タンパク）を、２０mM ＨｅｐｅｓトリスｐＨ７．４中に、１０ lMの³Ｈタウ ロコレート（taurocholate）、１００mM ＮａＣｌ（またはＫＣｌ）および８０ mMマンニトールを含有するインキュベート混合物中において２４℃で３０秒間イ ンキュベートした。各試験化合物をエタノール（または水）に溶解し、次いで１ ％ｖ／ｖ以下のエタノール濃度までインキュベート混合物で希釈した。インキュ ベートを、迅速に希釈および濾過することによって停止し、フィルターを氷冷し たナトリウムを含まない等張バッファーで洗浄した。 ³Ｈタウロコレートの取り込みを、フィルター上に残った放射能およびpmol/mg として小胞タンパクに転化された放射能によって測定した。活性、即ちナトリウ ム依存性の取り込みは１０mM ＮａＣｌで測定された全取り込みから１００mM Ｋ Ｃｌで測定された受動的取り込みを引くことによって得られる。各試験化合物に 対する活性な取り込みは、対象の活性な取り込みと比較され、結果を胆汁酸の取 り込み阻害の％として表した。 データを、種々の濃度での本発明の化合物の胆汁酸の取り込みの阻害％として 以下に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ホジソン、ゴードン・ルイス・ジュニア アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27713、ダラム、コブルリッジ・コート 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物および生理学的に機能 的な誘導体。 但し、ｌは０から４までの整数である。 ｎは、０から２までの整数である。 Ｒは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、 アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキル 、アルカリール（alkaryl）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹ Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹ Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、− ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹ Ｒ¹²および−ＳＯ₃Ｒ¹¹から選択される原子または基であるか、またはＲは、Ｘ に結合された更なる環を形成する−ＯＣＨ₂Ｏ−である。ここで、ｐは１から４ の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立に水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニル から選択され、Ｒ¹⁴は水素またはＣ_1-6アルキルである。また、前記アルキル、 アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ 、アラルキルおよびアルカリール（alkaryl）基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ トロ、ニトリル、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹ （但し、Ｒ¹¹は先に定義したとおりである。）および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴ は先に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである。）か ら選択される１以上の原子または基によって任意に置換される； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルである； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルを含む。）Ｃ_1-4アルコキシ、ピリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベン ゾジオキソロ、フェニルおよびナフチルであって、ハロゲン、シアノ、ヒドロキ シ、ニトロ、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＯＲ¹¹ 、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯ Ｒ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹お よびＲ¹²は先に定 義したとおりである。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹ Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ3Ｒ¹¹（但し、ｐ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は先に定 義したとおりであり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである。）から独立に選 択される１以上の原子または基によって任意に置換されたものである。 Ｒ³は、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アルコキシ、または−Ｏ−Ｃ_{1- 6} アシルである； Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であっ て、該基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｓ Ｒ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｒ１４および−ＳＯ₃Ｒ¹⁴（但し、Ｒ^{1 4} およびＲ¹⁵は先に定義したとおりである。）から独立に選択される１以上の原 子または基によって任意に置換される基である； Ｒ⁵は、Ｃ_2-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であ って、該基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、− ＳＲ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴および−ＳＯ₃Ｒ¹⁴（但し、Ｒ^{1 4} およびＲ¹⁵は先に定義したとおりである。）から独立に選択される１以上の原 子または基によって任意に置換される基で ある； または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、Ｃ_3-7スピロシクロアルキル基（これは、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、 −ＳＯ₃Ｒ¹⁴および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとおり である。）から独立に選択される１以上の原子または基で任意に置換される。） を形成する； Ｒ⁶およびＲ⁷は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される；および Ｘは、５から１０の炭素原子を有する芳香族若しくは非芳香族単環系若し くは二環系（チアゼピン環部分を形成する２つの炭素原子を含む。）であって、 １以上の炭素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテロ原子 によって任意に置換されているものである； 但し、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つはヒドロキシ若しくはヒ ドロキシを含有する基であるという条件が付く。 ２．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、 ｌが０、１、または２であり、 ｎが１または２であり、 Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ⁷が全て水素であり； Ｒ³が水素またはヒドロキシである化合物。 ３．トランス異性体である請求の範囲第２項に記載の化合物であって、 （ａ）ｌが０または１であり； ｎが２であり； Ｒ⁴およびＲ⁵が、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキル アルキルを含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択さ れる基であって、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、１以上の ヒドロキシ基で置換されているものか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合し ている炭素原子と一緒になって、１以上のヒドロキシ基で置換されうるＣ_3-7ス ピロシクロアルキル基を形成する； （ｂ）ｌが０または１であり； ｎが２であり； Ｒ²が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、フェニ ル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^{1 2} 、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ^{1 1} 、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル およびフェニルから独立に選択される。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、ｐは１から４ までの整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は先に定義したとおりであり、Ｒ¹³は水素ま たはＣ_1-6アルキルである。）から独立に選択される１以上の原子 または基によって置換されうるフェニルであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキ ルを含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基 であって、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、１以上のヒドロ キシ基で置換されているものか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している 炭素原子と一緒になって、１以上のヒドロキシ基で置換されうるＣ_3-7スピロシ クロアルキル基を形成し； （ｃ）ｌが０または１であり； ｎが２であり； Ｒ²が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、フェニ ル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^{1 2} 、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ^{1 1} 、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル およびフェニルから独立に選択される。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、ｐは１から４ までの整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は先に定義したとおりであり、Ｒ¹³は水素ま たはＣ_1-6アルキルである。）から独立に選択される１以上の原子または基によ って置換されうるフェニルであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキル アルキルを含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択さ れる基であって、該基が、１以上のヒドロキシ基で置換されうるものであり； Ｘが融合したフェニル、ナフチル、ピリル、チエニル、またはピリジル基 である化合物。 ４．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、 （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（ ２Ｒ）−２−ヒドロキブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １ ，１−オキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル−２（Ｒ）− ２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３−ブタ ノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（Ｒ） −２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−７−メト キシ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（Ｒ）−２−ブタノール Ｓ ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（ Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド ０．５水和物； （＋−）−トランス−３−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４ −ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキシド 塩 酸塩； （＋−）−シス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−ヒ ドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオキ シド 塩酸塩； （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４ −ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジ オキシド； （＋−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン １，１−ジオ キシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５ −フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオ ロ−（２Ｓ）−２−ブタノール−Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−フェニル−１ ４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ− （２Ｓ）−２−ブタノール−Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３ −ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジ オキシド； （＋−）−トランス−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２ （Ｒ）−２−ヒドロキシブチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４− ベンゾチアゼピン １，１−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２（Ｒ ）−２−ブタノールＳ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４ −トリフルオロ−２（Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−２（Ｓ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２ （Ｒ）−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼビ ン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキ シド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−３ ，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）−１ ，４−ベンゾチアゼピン−８−イル）オキシ）プロパンスルホン酸 １，１−ジ オキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−（２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８ −イル）オキシ）エチルトリメチルアンモニウムアイオダイド １，１−ジオキ シド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４ ，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）−１ ，４−ベンゾチアゼピン−８−イル）オキシ）エチルトリメチルアンモニウムア イオダイド １，１−ジオキシド； （＋−）−トランス−３−（（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−（２−ヒドロキシブチル）−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８ −イル）オキシ）プロパンスルホン酸 １，１−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２ −ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベン ゾチアゼピン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ， Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）− ４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−１ −ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）− ２−ブタノール Ｓ， Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８ −メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）−４，４， ４−トリフルオロ−１−ブタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド； （＋−）−トランス−１−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ ，８−ジヒドロキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−３−イル）− ２−ブタノン Ｓ，Ｓ−ジオキシド。 である化合物。 ５．式（Ｉａ）の請求の範囲第１項に記載の化合物並びにこれらの塩、溶媒和 化合物および生理学的に機能的な誘導体であって、 但し、ｌは０から４までの整数である。 ｎは、０から２までの整数である。 Ｒは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、 アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキル 、アルカリ ール（alkaryl）、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ^{1 1} 、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹ および−ＳＯ₃Ｒ¹¹から選択される原子または基である。ここで、Ｒ¹¹およびＲ^{1 2} は、独立に水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルから選択される。また、前記ア ルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールア ルコキシ、アラルキルおよびアルカリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ 、ニトリル、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（ 但し、Ｒ¹¹は先に定義したとおりである。）および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴は 先に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである。）から選 択される１以上の原子または基によって任意に置換される； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルである； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルを含む。）Ｃ_1-4アルコキシ、ピリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベン ゾジオキソロ、フェニルおよびナフチルであって、該基は、ハロゲン、シアノ、 ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、− ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、− ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し 、Ｒ¹¹およびＲ^{1 2} は独立に水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルから選択される。）、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹ （但し、ｐは１から４までの整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は先に定義したとお りであり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである。）から独立に選択される１ 以上の原子または基によって任意に置換されたものである； Ｒ³は、水素、ヒドロキシおよびＣ_1-6アルキルである； Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であっ て、該基は、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵および−ＳＯ₃Ｒ¹⁴ （但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される。 ）から独立に選択される１以上の原子または基によって任意に置換される基であ る； Ｒ⁵は、Ｃ_2-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であ って、該基は、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵および−ＳＯ₃ Ｒ¹⁴（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される 。）から独立に選択される１以上の原子または基によって任意に 置換される基である； または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、Ｃ_3-7スピロシクロアルキル基（これは、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、 −ＳＯ₃Ｒ¹⁴および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとおり である。）から独立に選択される１以上の原子または基で任意に置換される。） を形成する； Ｒ⁶およびＲ⁷は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される；および Ｘは、５から１０の炭素原子を有する芳香族若しくは非芳香族単環系若し くは二環系（チアゼピン環部分を形成する２つの炭素原子を含む。）であって、 １以上の炭素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテロ原子 によって任意に置換されているものである； 但し、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つはヒドロキシ若しくはヒドロ キシを含有する基であるという条件が付く。 ６．胆汁酸の取り込み阻害剤が必要である臨床症状の予防および治療に使用す るための式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物および生理学的に機 能的な誘導体。 但し、ｌは０から４までの整数である。 ｎは、０から２までの整数である。 Ｒは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、 アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキル 、アルカリール（alkaryl）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹ Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹ Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、− ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²および−ＳＯ₃Ｒ¹¹から選択される原 子または基であるか、またはＲは、Ｘに結合された更なる環を形成する−ＯＣＨ₂ Ｏ−である。ここで、ｐは１から４の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立に 水素、Ｃ_1-6アルキルおよびフェニルから選択され、Ｒ¹⁴は水素またはＣ_1-6アル キルである。また、前記アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア リールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルおよびアルカリール（alkaryl ）基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アルキル、アルコキシ、− ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹は先に定義したとおりである 。）および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴は先に定義したとおり であり、Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである。）から選択される１以上の原 子または基によって任意に置換される； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルである； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルを含む。）Ｃ_1-4アルコキシ、ピリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベン ゾジオキソロ、フェニルおよびナフチルであって、ハロゲン、シアノ、ヒドロキ シ、ニトロ、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＯＲ¹¹ 、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ₂ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣＯ Ｒ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＲ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹¹お よびＲ¹²は先に定義したとおりである。）、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³および−Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ¹¹（但し、ｐ、Ｒ¹¹およ びＲ¹²は先に定義したとおりであり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである。 ）から独立に選択される１以上の原子または基によって任意に置換されたもので ある。 Ｒ³は、水素、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アルコキシ、または−Ｏ−Ｃ_{1- 6} アシルである； Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であっ て、該基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、− ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＳＲ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴および−ＳＯ₃ Ｒ¹⁴（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとおりである。）から独立に選択さ れる１以上の原子または基によって任意に置換される基である； Ｒ⁵は、Ｃ_2-6アルキル（シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルを 含む。）、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから独立に選択される基であ って、該基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、− ＳＲ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴および−ＳＯ₃Ｒ¹⁴（但し、Ｒ^{1 4} およびＲ¹⁵は先に定義したとおりである。）から独立に選択される１以上の原 子または基によって任意に置換される基である； または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、Ｃ_3-7スピロシクロアルキル基（これは、ハロゲン、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、 −ＳＯ₃Ｒ¹⁴および−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は先に定義したとおり である。）から独立に選択される１以上の原子または基で任意に置換される。） を形成する； Ｒ⁶およびＲ⁷は水素およびＣ_1-6アルキルから独立に選択される；および Ｘは、５から１０の炭素原子を有する芳香族若しくは非芳香族単環系若し くは二環系（チアゼピン環部分を形成する２つの炭素原子を含む。）であって、 １以上の炭 素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテロ原子によって任 意に置換されているものであるか； またはＸは、５から１０の炭素原子を有する芳香族若しくは非芳香族単環 系若しくは二環系（チアゼピン環部分を形成する２つの炭素原子を含む。）であ って、１以上の炭素原子が、窒素、酸素およびイオウから独立に選択されるヘテ ロ原子によって置換されているものである； 但し、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つはヒドロキシ若しくはヒドロ キシを含有する基であるという条件が付く。 ７．胆汁酸の取り込み阻害剤が必要な臨床症状の予防または治療に使用するた めの請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．アテローム硬化症の予防または治療に使用するための請求の範囲第７項に 記載の化合物。 ９．１以上の薬学的に許容しうる担体と供に、請求の範囲第１項で定義された 式（Ｉ）の化合物、または請求の範囲第５項で定義された式（Ｉａ）の化合物お よび任意に１以上の他の生理学的に活性な薬剤を含有する薬学的製剤。 １０．請求の範囲第９項に記載の薬学的組成物であって、式（Ｉ）または式（ Ｉａ）の化合物が請求の範囲第２項から第４項の何れか１項に記載のものである 薬学的製剤。 １１．胆汁酸の取り込み阻害剤が必要である臨床症状の予防または治療のため の医薬の製造における請求の範囲第１項 から第５項の何れか１項に記載の化合物の使用。 １２．請求の範囲第１１項に記載の使用であって、該医薬がアテローム硬化症 の予防または治療のためである使用。 １３．請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、少なくとも （ａ）ｎ＝０であり、Ｒ¹およびＲ³が水素である場合は、式（II）の化合物のイ ミン結合を還元すること： 但し、１、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりである；、ま たは （ｂ）ｎ＝０であり、Ｒ¹が水素でない場合は、式（II）の対応する化合物のア ルキル化によって；または （ｃ）ｎ＝０であり、Ｒ³が水素である場合は、式（VIII）の化合物を強塩基と の処理で環化することによって、 但し、１、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりであり、Ｌ¹は ハロゲンである；または （ｄ）ｎ＝０であり、Ｒ¹およびＲ³が両方とも水素である場合、式（XIII）の化 合物をアルキル化すること、 但し、１、Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁴からＲ⁷およびＸは先に定義したとおりである；また は （ｅ）Ｒ⁴がＣ_2-6アルケニルである式（Ｉ）の化合物をガス状塩酸と反応し、Ｒ⁴ がハロゲン置換されたＣ_2-6アルキルである式（Ｉ）の対応する化合物を得、任 意に続いて、Ｈ₂Ｏ₂を用いる加水分解ステップによりＲ⁴がヒドロキシ置換され たＣ_2-6アルキルである式（Ｉ）の対応する化合物を得ること；または （ｆ）Ｒ⁴がＣ_2-6アルケニルである式（II）の化合物を還元およびヒドロキシル 化すること；または （ｇ）Ｒ⁴がヒドロキシ置換されたＣ_2-6アルケニルである式（II）の化合物の水 素化によって；または （ｈ）Ｒ²がベンジルオキシフェニルである式（Ｉ）の化合物の脱ベンジル化に よって、 （ｉ）ｎ＝０であり、Ｒ³が水素でない場合は、アルキルハライドで対応する式 （II）の化合物をＮ−アルキル化し、次いで式（Ｉ）の化合物へ還元すること； または （ｊ）ｎが１または２である場合は、ｎ＝０である対応する式（Ｉ）の化合物の 酸化；または （ｋ）ｎが１または２である場合は、式（Ｉ）の化合物に環化および還元する前 に、ｎ＝０である対応する式（Ｉ）の化合物の酸化 のステップを具備する方法。 １４．ヒトのような哺乳動物の腸から胆汁酸の吸収を阻害する方法であって、 胆汁酸の吸収を阻害するのに効果的な量の請求の範囲第１項で定義した式（Ｉ） の化合物、または請求の範囲第５項で定義した式（Ｉａ）の化合物、またはこれ らの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、もしくは生理学的に機能的な誘導体 を該哺乳動物に投与することを具備した方法。 １５．ヒトのような哺乳動物内のＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールの血漿 もしくは血清濃度を低下する方法であって、コレステロールを低下するのに効果 的な量の請求の範囲第１項で定義した式（Ｉ）の化合物、または請求の範囲第５ 項で定義した式（Ｉａ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒 和化合物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを具 備した方法。 １６．ヒトのような哺乳動物の血漿もしくは血清内のコレステロールもしくは コレステロールエステルの濃度を減少す る方法であって、コレステロールもしくはコレステロールエステルを減少するの に効果的な量の請求の範囲第１項で定義した式（Ｉ）の化合物、または請求の範 囲第５項で定義した式（Ｉａ）の化合物、またはこれらの薬学的に許容しうる塩 、溶媒和化合物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与するこ とを具備した方法。 １７．ヒトのような哺乳動物内の胆汁酸の便排泄を増加する方法であって、胆 汁酸の便排泄を増加するのに効果的な量の請求の範囲第１項で定義した式（Ｉ） の化合物、または請求の範囲第５項で定義した式（Ｉａ）の化合物、またはこれ らの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、もしくは生理学的に機能的な誘導体 を該哺乳動物に投与することを具備した方法。 １８．胆汁酸の取り込み阻害剤が必要な、ヒトのような哺乳動物における臨床 症状、例えばアテローム硬化症のような高脂血症性症状の予防または治療の方法 であって、治療に効果的な量の請求の範囲第１項で定義した式（Ｉ）の化合物、 または請求の範囲第５項で定義した式（Ｉａ）の化合物、またはこれらの薬学的 に許容しうる塩、溶媒和化合物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動 物に投与することを具備した方法。 １９．ヒトのような哺乳動物における冠状動脈心臓疾患に関連した出来事の発 生率を減少する方法であって、冠状動脈心臓疾患に関連した出来事（events）を 減少するのに効果的な量の請求の範囲第１項で定義した式（Ｉ）の化合物、また は請求の範囲第５項で定義した式（Ｉａ）の化合物、またはこれらの薬学的に許 容しうる塩、溶媒和化合物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を投与すること を具備した方法。 ２０．ヒトのような哺乳動物の血漿または血清内のコレステロールの濃度を減 少する方法であって、コレステロールの減少に効果的な量の請求の範囲第１項で 定義した式（Ｉ）の化合物、または請求の範囲第５項で定義した式（Ｉａ）の化 合物を投与することを具備した方法。 ２１．式（II）の中間体。