JPH0560831B1 - - Google Patents

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JPH0560831B1
JPH0560831B1 JP87503725A JP14226986A JPH0560831B1 JP H0560831 B1 JPH0560831 B1 JP H0560831B1 JP 87503725 A JP87503725 A JP 87503725A JP 14226986 A JP14226986 A JP 14226986A JP H0560831 B1 JPH0560831 B1 JP H0560831B1
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JP
Japan
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compound
oxepin
dihydrodibenz
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JP87503725A
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English (en)
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Jun Uno
Mikio Kurokawa
Fuminori Sato
Shunsuke Naruto
Yoshinobu Masuda
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Description

請求の範囲 １ 一般式（） （式中、R1は水素原子またはメトキシ基であ
り、R2は水素原子、メトキシ基、水酸基または
フツ素原子であり、R3は水素原子またはフツ素
原子であり、R4は７位、８位または９位におけ
る水素原子またはフツ素原子であり、そして、1/2
Ar1/2 はベンゼン環、チオフエン環、または
ピリジン環である。 ただし、（）R1，R2，R3およびR4の内、少
なくとも２つは水素原子であり、（）R4がフツ
素原子のとき、R2またはR3はフツ素原子であり、
（）R2がメトキシ基または水酸基のとき、R1，
R3およびR4は水素原子であり、（）R2および
R3は同時にフツ素原子でなく、そして、（）1/2
Ar1/2 がチオフエン環またはピリジン環であ
るとき、R2は水素原子またはフツ素原子であり、
R3は水素原子またはフツ素原子であり、そして
R1およびR4は共に水素原子である） で表わされる化合物またはその生理的に許容され
る酸付加塩。 ２ 一般式（−ａ） （式中、R2ａは水素原子またはメトキシ基で
あり、R3ａは水素原子またはフツ素原子である。
ただし、R2ａおよびR3ａの一方は常に水素原子
である） で表わされる第１項の化合物またはその生理的に
許容される酸付加塩。 ３ 該化合物が11−（４−シンナミル−１−ピペ
ラジニル）−３−フルオロ−６，11−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンである第２項の化合
物またはその生理的に許容される酸付加塩。 ４ 該化合物が11−（４−シンナミル−１−ピペ
ラジニル）−２−メトキシ−６，11−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンである第２項の化合
物またはその生理的に許容される酸付加塩。 ５ 一般式（−ｂ） （式中、R1ｂは水素原子またはメトキシ基で
あり、R2ｂは水素原子、水酸基またはフツ素原
子であり、R3ｂは水素原子またはフツ素原子で
あり、R4ｂは７位、８位または９位における水
素原子またはフツ素原子であり、そして、1/2
Ar1/2 はベンゼン環、チオフエン環またはピリ
ジン環である。 ただし、（）R1ｂ，R2ｂ，R3ｂおよびR4ｂ
の内、少なくとも２つは水素原子であり、（）
R4ｂがフツ素原子のとき、R2ｂまたはR3ｂはフ
ツ素原子であり、（）R2ｂが水酸基のとき、R1
ｂ，R3ｂおよびR4ｂは水素原子であり、（）R2
ｂおよびR3ｂは同時にフツ素原子でなく、（）
1/2 Ar1/2 がチオフエン環またはピリジン環で
あるとき、R2ｂは水素原子またはフツ素原子で
あり、R3ｂは水素原子またはフツ素原子であり、
そしてR1ｂおよびR4ｂは共に水素原子である。
なお、1/2 Ar1/2 がベンゼン環であり、R3ｂが
フツ素原子であり、R1ｂ，R2ｂおよびR4ｂが水
素原子である化合物を除く） で表わされる第１項の化合物またはその生理的に
許容される酸付加塩。 ６ 該化合物が11−（４−シンナミル−１−ピペ
ラジニル）−２−ヒドロキシ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンである第５項の化
合物またはその生理的に許容される酸付加塩。 ７ 一般式（） （式中、R1は水素原子またはメトキシ基であ
り、R2は水素原子、メトキシ基、水酸基または
フツ素原子であり、R3は水素原子またはフツ素
原子であり、R4は７位、８位または９位におけ
る水素原子またはフツ素原子であり、そして、1/2
Ar1/2 はベンゼン環、チオフエン環、または
ピリジン環である。 ただし、（）R1，R2，R3およびR4の内、少
なくとも２つは水素原子であり、（）R4がフツ
素原子のとき、R2またはR3はフツ素原子であり、
（）R2がメトキシ基または水酸基のとき、R1，
R3およびR4は水素原子であり、（）R2および
R3は同時にフツ素原子でなく、そして、（）1/2
Ar1/2 がチオフエン環またはピリジン環であ
るとき、R2は水素原子またはフツ素原子であり、
R3は水素原子またはフツ素原子であり、そして
R1およびR4は共に水素原子である） で表わされる化合物またはその生理的に許容され
る酸付加塩を有効成分とする脳神経細胞の酸素欠
乏症疾患の予防および／または治療剤。 ８ 該有効成分が一般式（−ａ） （式中、R2ａは水素原子またはメトキシ基で
あり、R3ａは水素原子またはフツ素原子である。
ただし、R2ａおよびR3ａの一方は常に水素原子
である） で表わされる化合物またはその生理的に許容され
る酸付加塩である第７項記載の薬剤。 ９ 該有効成分が11−（４−シンナミル−１−ピ
ペラジニル）−３−フルオロ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンまたはその生理的
に許容される酸付加塩である第７項記載の薬剤。 １０ 該有効成分が11−（４−シンナミル−１−
ピペラジニル）−２−メトキシ−６，11−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンまたはその生理
的に許容される酸付加塩である第７項記載の薬
剤。 １１ 該有効成分が一般式（−ｂ） （式中、R1ｂは水素原子またはメトキシ基で
あり、R2ｂは水素原子、水酸基またはフツ素原
子であり、R3ｂは水素原子またはフツ素原子で
あり、R4ｂは７位、８位または９位における水
素原子またはフツ素原子であり、そして、1/2
Ar1/2 はベンゼン環、チオフエン環またはピリ
ジン環である。 ただし、（）R1ｂ，R2ｂ，R3ｂおよびR4ｂ
の内、少なくとも２つは水素原子であり、（）
R4ｂがフツ素原子のとき、R2ｂまたはR3ｂはフ
ツ素原子であり、（）R2ｂが水酸基のとき、R1
ｂ，R3ｂおよびR4ｂは水素原子であり、（）R2
ｂおよびR3ｂは同時にフツ素原子でなく、（）
1/2 Ar1/2 がチオフエン環またはピリジン環で
あるとき、R2ｂは水素原子またはフツ素原子で
あり、R3ｂは水素原子またはフツ素原子であり、
そしてR1ｂおよびR4ｂは共に水素原子である。
なお、1/2 Ar1/2 がベンゼン環であり、R3ｂが
フツ素原子であり、R1ｂ，R2ｂおよびR4ｂが水
素原子である化合物を除く） で表わされる化合物またはその生理的に許容され
る酸付加塩である第７項記載の薬剤。 １２ 該有効成分が11−（４−シンナミル−１−
ピペラジニル）−２−ヒドロキシ−６，11−ジヒ
ドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンまたはその生
理的に許容される酸付加塩である第７項記載の薬
剤。 明細書 技術分野 本発明は脳神経細胞の酸素欠乏性疾患
（cerebral diseasescaused by hypoxia）の予防
および／または治療に有用な新規ジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン誘導体に関する。 技術背景 脳は、他の臓器と違つて頭蓋骨や脳硬膜などの
剛体内で脳髄液に浸された特殊な環境下に存在
し、エネルギー代謝が最も活発な臓器の一つであ
る。脳の酸素消費速度はすべての臓器のうちで最
高のものに属している。脳神経細胞が必要とする
エネルギーの大部分は酸素とブドウ糖により支え
られており、これらのエネルギー源は脳内にほと
んど貯蔵されておらず、常時血液から供給されて
いる。故に、脳組織のエネルギー源を安定供給
し、脳神経細胞の外部環境を一定に保つために、
脳血管自身の脳血流を調節する機能がよく発達し
ている。 しかし、脳の恒常的機構が脳血管障害、脳腫瘍
あるいは脳外傷などの物理的圧迫により破綻され
ると、脳神経細胞は低酸素状態（脳アノキシア／
脳ヒポキシア）にさらされ、その機能を正常に営
むことができなくなる。このような脳アノキシア
の状態においては、生理的に有害な種々の活性酸
素種の生成量が増加し、これらの活性酸素種は脳
ミトコンドリア膜脂質を過酸化し、その結果、脳
神経細胞の機能を障害し、ついには脳細胞そのも
のを崩壊させる。脳神経細胞の機能障害や脳細胞
の崩壊は脳アノキシアを更に悪化させるという悪
循環が生じる。従つて、脳アノキシアが脳循環障
害に基づく大部分の疾患の公分母［Eur，
Neurol.，17（Supple.1），113（1978）］といわれる
所以である。 そこで本発明者らは、優れた抗脳アノキシア作
用（protective effect against cerebral
anoxia）を有し、好ましくは脳ミトコンドリア
膜脂質過酸化抑制作用（inhibitory effect
onlipid peroxydation of brain mitochondria）
をも併有する化合物の探索を続け、ついに、本発
明の新規ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体を
選択することに成功し、本発明を完成した。 本発明に関連する先行文献としては、米国特許
第4144337号および南アフリカ特許85／3053が挙
げられる。 この米国特許第4144337号には次の一般式(A)で
示される化合物が開示されている。 ［式中、R1およびR4のそれぞれは、同じでも
よいし異なるものでもよいが、水素、原子番号９
〜35のハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまたは
炭素数１〜４のアルコキシであり、R2およびR3
のそれぞれが水素であるかあるいはR2およびR3
が一緒になつて酸素であるかのいずれかであり、
ＢおよびＤがそれらが結合している炭素原子と一
緒になつてベンゼン環を形成するか、あるいはＢ
がイオウでありＢおよびＤがそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつてチオフエン環（イオウ
原子に対してα−位置において、原子番号９〜35
のハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキル置換さ
れていてもよい）を形成するかのいずれかであ
り、そして、ＢおよびＤがそれらが結合している
炭素原子と一緒になつてベンゼン環を形成する場
合にはＡは酸素、イオウ、いずれかの配向の−
CH3−Ｏ−または−CH2−Ｓ−または式 （ここで、R5およびR6のそれぞれは、同じで
もよいし異なるものでもよいが、炭素数１〜４の
アルキルである） の基であり、またＢがイオウでありＢおよびＤが
それらが結合している炭素原子と一緒になつて置
換されたまたは置換されないチオフエン環を形成
する場合にはＡは式 （ここで、R7およびR8のそれぞれは、同じで
もよいし異なるものでもよいが、水素または炭素
数１〜４のアルキルであり、ＥおよびＦのそれぞ
れが水素であるか、あるいはＥおよびＦが一緒に
なつて結合を形成するかのいずれかである） の基である］ 後で詳述する本発明化合物の構造を念頭におい
て、この一般式(A)の、極めて複雑な各置換を詳細
に検討したとき、初めて、この一般式(A)は、本発
明化合物の極く一部を包含するものであることが
判る。しかし、この米国特許にはジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン誘導体の具体例は、１例も開示さ
れていない。更に、この米国特許で具体的に開示
されている化合物は神経興奮作用
（psychostimulants）や覚醒増大作用（vigilance
−increasing effect）を有するとされているが、
これらの作用は本発明化合物のものとは、全く別
なものである。 また、前記南アフリカ特許85／3053には、次の
一般式(B)で示される化合物が開示されている。 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル
またはトリフルオロメチルであり、Ｒは水素、低
級アルキル、シンナミル、低級アルコキシシンナ
ミル、シンナモイル、低級アルコキシシンナモイ
ル、低級ヒドロキシアルキルまたはカルバルコキ
シであり、Ｚは２〜３原子から構成される飽和ま
たは不飽和の鎖であつて、その鎖の原子の内の１
ケ以下は炭素以外の原子であつてもよく、またそ
の鎖は１〜２個のハロゲン原子で置換されていて
もよい。） 前記一般式(B)は本発明化合物の一部を含むもの
である。しかし、前記一般式(B)を開示する南アフ
リカ特許は本発明化合物を具体的に開示していな
い。また、この南アフリカ特許には、カルシウム
によつて惹起される血管平滑筋の収縮を抑制する
作用（effectivc asinhibitors of calcium
induced−contraction of vascular
smoothmuscle）を有する化合物が、カルシウム
流入拮抗剤（calcium entry blockers）として
心血管系の疾患（cardiovascular disorders）の
治療に有用であることが開示されている。しか
し、この文献開示の作用と用途は、本発明の場合
とは全く異なる。 なお、下記一般式（）で表される本発明化合
物の範ちゆうに含まれないが前記一般式(A)および
(B)に包含される後記化合物（）は、本発明化合
物が有する薬理作用を全く持たないか、持つてい
てもその作用の強さの程度は本発明化合物よりも
はるかに微弱であり、このことは後記表１〜表４
に示されている。 発明の開示 本発明化合物は次の一般式（）で表わされる
化合物またはその生理的に許容される酸付加塩で
ある； （式中、R1は水素原子またはメトキシ基であ
り、R2は水素原子、メトキシ基、水酸基または
フツ素原子であり、R3は水素原子またはフツ素
原子であり、R4は７位、８位または９位におけ
る水素原子またはフツ素原子であり、そして、1/2
Ar1/2 はベンゼン環、チオフエン環、または
ピリジン環である。 ただし、（）R1，R2，R3およびR4の内、少
なくとも２つは水素原子であり、（）R4がフツ
素原子のとき、R2またはR3はフツ素原子であり、
（）R2がメトキシ基または水酸基のとき、R1，
R3およびR4は水素原子であり、（）R2および
R3は同時にフツ素原子でなく、そして、（）1/2
Ar1/2 がチオフエン環またはピリジン環であ
るとき、R2は水素原子またはフツ素原子であり、
R3は水素原子またはフツ素原子であり、そして
R1およびR4は共に水素原子である） 一般式（）で表わされる本発明化合物の生理
的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩などの無機酸塩、およびシユウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。一般式
（）の化合物および酸付加塩は水和物または溶
媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物および溶媒和物もまた本発明の化合物に包
含される。 一般式（）の化合物は、１個の不斉炭素原子
を有し、さらにそのピペラジンの４位の置換基は
１個の二重結合を有するので、光学異性体や立体
異性体として存在し得る。これらの異性体および
それらの混合物も本発明化合物に包含される。 なお、先行技術との関連からすれば、本発明化
合物（）は２つのグループに分けられる。その
グループの１つは次の一般式（−ａ）で表わさ
れる； （式中、R2ａは水素原子またはメトキシ基で
あり、R3ａは水素原子またはフツ素原子である。
ただし、R2ａおよびR3ａの一方は常に水素原子
である） 前記一般式（−ａ）で表わされる本発明化合
物は、前記米国特許や南アフリカ特許に開示され
ている一般式(A)，(B)に、概念上、含まれる化合物
である。しかし、これら２件の特許には化合物
（−ａ）は具体的に開示されていないこと、お
よび前記２件の特許で具体的に開示されている化
合物の作用と本発明化合物（−ａ）の作用とは
全く異なるものであることは、すでに述べたとお
りである。 また、本発明化合物（）の別なグループは、
次の一般式（−ｂ）で表わされる； 一般式（−ｂ） （式中、R1ｂは水素原子またはメトキシ基で
あり、R2ｂは水素原子、水酸基またはフツ素原
子であり、R3ｂは水素原子またはフツ素原子で
あり、R4ｂは７位、８位または９位における水
素原子またはフツ素原子であり、そして、1/2
Ar1/2 はベンゼン環、チオフエン環またはピリ
ジン環である。 ただし、（）R1ｂ，R2ｂ，R3ｂおよびR4ｂ
の内、少なくとも２つは水素原子であり、（）
R4ｂがフツ素原子のとき、R2ｂまたはR3ｂはフ
ツ素原子であり、（）R2ｂが水酸基のとき、R1
ｂ，R3ｂおよびR4ｂは水素原子であり、（）R2
ｂおよびR3ｂは同時にフツ素原子でなく、（）
1/2 Ar1/2 がチオフエン環またはピリジン環で
あるとき、R2ｂは水素原子またはフツ素原子で
あり、R3ｂは水素原子またはフツ素原子であり、
そしてR1ｂおよびR4ｂは共に水素原子である。
なお、1/2 Ar1/2 がベンゼン環であり、R3ｂが
フツ素原子であり、R1ｂ，R2ｂおよびR4ｂが水
素原子である化合物を除く） 一般式（−ｂ）で表わされる本発明化合物
は、前記米国特許ならびに南アフリカ特許のいず
れにも概念的にも、具体的にも、全く開示されて
いない新規化合物である。 本発明化合物（）は、優れた抗脳アノキシア
作用を有し、また、脳ミトコンドリア膜脂質過酸
化抑制作用は抗けいれん作用をさらに併有するこ
ともある。本発明化合物（）のなかでR2がメ
トキシ基の化合物は生体内で代謝をうけ、より強
い脳ミトコンドリア膜脂質過酸化抑制作用を有す
るR2が水酸基である化合物に変換され得る。本
発明化合物（）において、二重結合に関する立
体配位はトランス体、すなわち、Ｅ体が好まし
い。本発明化合物のうちで、特に好ましい化合物
は次の化合物およびそれらの生理的に許容される
酸付加塩である。 11−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−３
−フルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン 11−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−３
−メトキシ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン 11−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン 以下に本発明化合物（No.１〜９）、本発明範囲
に含まれない化合物（）および（）（後記参
考例９および10を参照）、ならびに市販の脳血管
障害治療剤である塩酸フルナリジンについての薬
理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を
説明する。 試験例１ 抗脳アノキシア作用 (1) 完全虚血による開口運動時間の延長効果 体重20〜24gのddY系雄性マウスを各群５匹使
用し、Wauquierらの方法［Japan，j.
Pharmacol.，38，１（1985）］に準じて試験した。
試験化合物は、0.5％トラガント溶液に懸濁した
のち所定量をマウス体重10g当たり0.1mlの割合で
経口投与し、対照群には0.5％トラガント溶液の
同容量を経口投与した。試験化合物投与２時間後
に、マウスの頸部を断頭用鋏で切断し、分離され
た頭部に発現する開口運動の消失までの持続時間
を測定し、対照群の測定値と比較して統計的に最
小有効用量を求めた。結果を表１に示す。 表１に示すように、本発明化合物（No.１〜９）
の作用効果は塩酸フルナリジンと同等ないし極め
て優れている。一方、本発明の範囲に含まれない
化合物（）および（）の作用効果は弱い。
【表】
【表】 (2) 低酸素によるマウスの致死に対する延命効
果 STD−ddY系雄性マウス（体重20〜24g）を１
群５匹づつ用いた。試験化合物の所要量を0.5％
トラガント溶液で懸濁したものを、マウス体重
10g当たり0.1mlの割合で経口投与した。投与２時
間後に、各マウスを2.5容のプラスチツク製の
容器に入れ、これに４％の酸素と96％の窒素から
なる混合気体を４／分の割合で通気した。マウ
スが死亡（呼吸の停止）するまでの時間を測定し
た。比較対照群には、試験化合物を含まない0.5
％トラガント溶液を経口投与した。その結果を表
２に示す。
【表】
【表】 表２に示すように、本発明化合物１および２の
低酸素状態における延命効果は、塩酸フルナリジ
ンよりも、明らかに優れている。 試験例２ 脳ミトコンドリア膜脂質の過酸化抑制
作用 本試験はKuboらの方法［1/2 Ar1/2 ch.int.
Pharmacodyn.，272，283（1984）］に準じて行つ
た。ラツトの脳ミトコンドリアを用い、Fe++イ
オン（25μM）およびアルコルビン酸（50μM）
存在下に25mMトリス−塩酸緩衝液中37℃で30分
インキユベートし、生成する過酸化脂質をチオバ
ルビツール酸法により測定した。過酸化脂質生成
を50％抑制する試験化合物の濃度（IC50）を算出
した。その結果を表３に示す。
【表】 試験例３ 抗けいれん作用 体重20〜24gのddY系雄性マウスを各群３匹使
用した。0.5％トラガント溶液に懸濁した試験化
合物を100mg／Kgの用量でマウス体重10g当たり
0.1mlの割合で経口投与した。対照群には0.5％ト
ラガント溶液の同容量を経口投与した。抗けいれ
ん作用の測定は、試験化合物投与２時間後に
Swinyardの方法（Mercier.j.，Ed.，
“Anticonvulsant Drugs”，Ｐ，47〜65.
Pargamon Press，New York，1973）に準じて
行つた。結果を表４に示す。
【表】 試験例４ 急性毒性 体重20〜24gのddY系雄性マウスを各群５匹使
用した。0.5％トラガント溶液に懸濁した本発明
化合物を500mg／Kgの用量でマウス体重10g当た
り0.1mlの割合で経口投与し、投与後７日間にわ
たり死亡の有無を観察した。その結果、死亡した
動物は皆無であつた。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物（）またはその生理的に許容さ
れる酸付加塩は、以下の方法(a)または方法(b)のい
ずれかの方法により製造できる。 方法 (a) 本発明化合物（）は、次の一般式（） （式中、Ｙはアルコールの反応性エステル残基
であり、R2′は水素原子、メトキシ基、保護され
ていてもよい水素基またはフツ素原子であり、
R1，R3およびR4は一般式（）における定義と
同じである） で表わされる化合物と、次の一般式（） （式中、1/2 Ar1/2 は一般式（）における
定義と同じである） で表わされる化合物とを反応させ、生成物中に保
護基があるときは、これを脱離することにより容
易に製造できる。 一般式（）のR2′における水素基の保護基と
しては、反応によつて形成される本発明化合物の
構造を破壊することなく脱離できるものであれ
ば、如何なるものでもよい。このような保護基と
してはアセチルのごときアシル基またはトリメチ
ルシリルやジメチル−ｔ−ブチルシリルのごとき
アルキルシリル基が挙げられ、その中でもフルオ
リドイオンの存在下、中性条件下で脱離できるジ
メチル−ｔ−ブチルシリルが好ましい。また、一
般式（）において、Ｙで表わされるアルコール
の反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭
素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシのような低級アルキ
ルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホルオキシ、ｍ−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホ
ニルオキシ基などが挙げられる。 一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との反応は、無溶媒下の、または適当な溶媒中で
行われる。溶媒の具体例としてはベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、塩化
メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドな
どが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独
で、または２種以上混合して用いられる。本反応
は塩基の存在下に行うのが好ましい。塩基の具体
例としては、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリンのような有機塩基が挙げられるが、一般
式（）の化合物の過剰量で兼ねることもでき
る。反応温度は通常約０℃ないし約80℃である。 R2′における水素基の保護基の脱離は、保護基
の性質に応じた方法により行える。例えば保護基
としてジメチル−ｔ−ブチルシリル基を有する化
合物を有機溶媒に溶解し、これにテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリドのごときフルオリド
イオンを持つ物質を加え、室温で攪拌することに
より、該保護基は容易に脱離される。 方法 (b) 本発明化合物（）は、次の一般式（） （式中、R2′は一般式（）における定義と同
じであり、R1，R3およびR4は一般式（）にお
ける定義と同じである） で表わされる化合物と、次の一般式（） Ｚ−CH2CH＝CH−1/2 Ar1/2 （） （式中、Ｚはアルコールの反応性エステル残基
であり、1/2 Ar1/2 は一般式（）における定
義と同じである） で表わされる化合物とを反応させ、生成物中に保
護基があるときは、これを脱離することにより容
易に製造できる。 一般式（）において、Ｚで表わされるアルコ
ールの反応性エステル残基の例としては、方法(a)
で述べたと同様な基または原子が挙げられる。 一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との反応は、無溶媒下、または方法(a)で述べたと
同様な溶媒中において、好ましくは塩基の存在下
に行われる。塩基としては、方法(a)で挙げた有機
塩基のほかに、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。
反応温度は通常約０℃ないし約160℃である。な
お、一般式（）において、Ｚが塩素または臭素
である化合物を用いるときは、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化
物を添加する反応とは円滑に進行する。R2′にお
ける保護基としては方法(a)で述べたと同様なもの
が挙げられ、これは方法(a)で述べたと同様にして
脱離できる。 上記各製法により生成する一般式（）の本発
明化合物は、クロマトグラフイー、再結晶または
再沈澱などの常法により単離、精製される。 一般式（）の化合物は、原料化合物の選定、
反応、処理条件などにより遊離塩基または酸付加
塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭
酸アルカリのような塩基で処理することにより遊
離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基
は、常法に従つて各種の酸と処理することにより
酸付加塩に導くことができる。 なお、原料化合物（）および（）は後記参
考例記載の方法またはこれに準ずる方法により製
造できる。 かくして得られる本発明化合物（）またはそ
の生理的に許容される酸付加塩は、脳アノキシア
に対する優れた保護作用を有し、ときには脳ミト
コンドリア膜脂質の過酸化抑制作用や抗けいれん
作用をも併有するので、特に、脳梗塞、脳出血、
脳動脈硬化症のような脳血管障害、脳腫瘍、脳外
傷などの脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の予防およ
び／または治療に有用である。 一般式（）の化合物およびその生理的に許容
される酸付加塩の投与経路としては、経口投与、
非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい
が、経口投与が好ましい。その投与量は、化合物
の種類、投与方法、患者の症状、年令などにより
異なるが、通常0.005〜20mg／Kg／日である。一
般式（）の化合物またはその酸付加塩は通常、
製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与さ
れる。製剤用担体としては、製剤分野において乗
用され、かつ、一般式（）の化合物またはその
酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的
には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニツト、デキ
ストリン、シクロデキストリン、デンプン、白
糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケ
イ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチル
セルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ブルラ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベント
ナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、
酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリ
ンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、
ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、
プロピレングリコール、水などが挙げられる。剤
型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロツプ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤などが挙げら
れる。これらの製剤は常法に従つて調製される。
なお、液体製剤にあつては、用時、水または他の
適当な媒体に溶解または懸濁する形であつてもよ
い。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイン
グを施してもよい。 これらの製剤は、一般式（）の化合物または
その生理的に許容される酸付加塩を0.5％以上、
好ましくは１〜70％の割合で含有することができ
る。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成
分を含有していてもよい。 発明を実施するための最良の形態 本発明をさらに具体的に説明するために、以下
に参考例および実施例を挙げる。化合物の同定は
元素分析、マススペクトル、IRスペクトル、
NMRスペクトルなどによいり行つた。 なお、特記しない限り、二重結合に関する立体
配置はＥ体（トランス体）である。 参考例 １ 11−クロロ−３−フルオロ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンの製造； 金属ナトリウム5.2gをエタノール300mlに溶解
し、３−フルオロフエノール25gを加える。溶媒
を減圧留去し、残渣にフタリド25gを加え、200
℃にて１時間加熱攪拌する。100℃まで冷却後、
水500mlを加えて溶解し、氷冷下、10％塩酸を加
え酸性にすると目的物の結晶が析出する。これを
濾取し、水で洗浄し、乾燥して２−［（３−フロオ
ロフエニルオキシ）メチル］安息香酸42gを得
る。マス・スペクトルｍ／ｚ：246（M+）。 五酸化リン250gに室温にてエタノール180mlを
ゆつくりと加える。さらに100℃にて１時間加熱
攪拌する。これに２−［（３−フルオロフエニルオ
キシ）メチル］安息香酸42gを加え100℃にて１
時間加熱攪拌し、室温にまで冷却後、水500mlを
加える。トルエンにて抽出し、飽和重炭酸ナトリ
ウム、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して３−フルオ
ロ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−11−オン（油状物）31gを得る。マス・ス
ペクトルｍ／ｚ：228（M+）。 ３−フルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オン2.0gのメタノー
ル20ml溶液に氷冷下、水酸化ホウ素ナトリウム
0.5gを加えたのち同温度で１時間攪拌する。反応
液を水中に注ぎトルエンで抽出し、抽出液を水洗
したのち硫酸マグネシウムで乾燥する。トルエン
を留去して３−フルオロ−６，11−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オール（結晶）
1.9gを得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：230
（M+）。 ３−フルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オール1.5gの塩化メ
チレン20ml溶液に氷冷下、塩化チオニル1.6gの塩
化メチレン10ml溶液を30分で滴下し、次いで、室
温で１時間攪拌する。反応液を室温で減圧濃縮し
て11−クロロ−３−フルオロ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン（油状物）1.5gを
得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：248（M+）。 参考例 ２ ２−メトキシ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オールの製造： ２−メトキシ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オン［Monatsh.
Chem.，93，889（1962）］10gをメタノール100ml
に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウ
ム3gを加え、１時間攪拌する。反応終了後、ク
ロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、ト
ルエンで溶出して目的物9gを油状物として得る。
マス・スペクトルｍ／ｚ：242（M+）。 参考例 ３ ２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−
６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−11−オールの製造； ２−メトキシ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オン20gとピリジン
塩酸150gの混合物を180℃にて２時間加熱攪拌
し、その溶液を水２中に攪拌下注いで２−ヒド
ロキシ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−11−オン15gを得る。マス・スペクト
ルｍ／ｚ：226（M+）、融点：165〜166℃（エタノ
ールより再結晶）。 ２−ヒドロキシ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オン10gをジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し、室温にてイミダゾー
ル6.5g、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン7gを加
え１時間攪拌する。トルエン300mlを加え、水、
飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して２−（ジメチル−ｔ−
ブチルシリルオキシ）−６，11−ジヒドロジベン
ズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オン（油状物）
13gを得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：340
（M+）。 ２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−
６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン
−11−オン5gをメタノール50mlに溶解し、０℃
に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム2gを加え、
１時間攪拌後、クロロホルム300mlを加え、水お
よび飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、トルエンで溶出して２
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−６，11
−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−
オール（油状物）4.1gを得る。マス・スペクトル
ｍ／ｚ：342（M+）。 参考例 ４ ３，７−ジフルオロ−６，11−ジヒドロジベン
ズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オンの製造； ３−フルオロ−２−メチル安息香酸［J.Org.
Chem.，26，3208（1961）］10gをジメチルホルム
アミド300mlに溶解し、これに炭酸カリウム30g
およびヨウ化エチル30gを加え、室温にて８時間
攪拌する。トルエン500mlを加え、水および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して３−フルオロ−２−メチル安息
香酸エチルエステル（油状物）11gを得る。マ
ス・スペクトルｍ／ｚ：182（M+）。 ３−フルオロ−２−メチル安息香酸エチルエス
テル11gを四塩化炭素300mlに溶解し、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド12gを加え、12時間加熱還流す
る。冷却後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して３−
フルオロ−２−ブロモメチル安息香酸エチルエス
テル13gを得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：262，
260（M+）。 金属ナトリウム1.3gをエタノール100mlに溶解
し、３−フルオロフエノール6.3g、３−フルオロ
−２−ブロモメチル安息香酸エチルエステル13g
を加え、８時間加熱還流する。冷却後、水300ml
を加え、トルエンで抽出する。抽出液を水および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。その残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、トルエンで溶出して
３−フルオロ−２−［（３−フルオロフエニルオキ
シ）メチル］安息香酸エチルエステル（油状物）
13gを得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：292
（M+）。 ３−フルオロ−２−［（３−フルオロフエニルオ
キシ）メチル］安息香酸エチルエステル13gをエ
タノール100mlに溶解し、５％水酸化ナトリウム
水溶液50mlを加え、１時間加熱還流する。溶媒を
減圧留去し、水300mlを加え、10％塩酸を加えて
酸性にする。析出結晶を濾取し、乾燥して、３−
フルオロ−２−［３−フルオロフエニルオキシ）
メチル］安息香酸11gを得る。マス・スペクトル
ｍ／ｚ：264（M+）。 ３−フルオロ−２−［（３−フルオロフエニルオ
キシ）メチル］安息香酸7gにチオニルクロリド
50gを加え、１時間加熱還流し、室温にまで冷却
後、乾燥トルエンを加え、溶媒を減圧留去する。
残渣にジクロロメタンを加え、０℃に冷却し、粉
末状の無水塩化アルミニウム6gを加え、15分間
攪拌後、氷水を加え、トルエンで抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。その残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
に付し、トルエンで溶出して３，７−ジフルオロ
−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−11−オン（油状物）4.0gを得る。マス・スペ
クトルｍ／ｚ：246（M+）。 参考例 ５ ３，９−ジフルオロ−６，11−ジヒドロジベン
ズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オンの製造； 金属ナトリウム1.5gをエタノール100mlに溶解
し、これに３−フルオロフエノール8gおよび５
−フルオロ−２−ブロモメチル安息香酸エチルエ
ステル［U.S.P.4082850］17gを加え、８時間加熱
還流する。冷却後、水300mlを加え、トルエンで
抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して５−フルオロ−２−［（３−フルオロフエニル
オキシ）メチル］安息香酸エチルエステル（油状
物）20gを得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：292
（M+）。 ５−フルオロ−２−［（３−フルオロフエニルオ
キシ）メチル］安息香酸エチルエステル15gをエ
タノール200mlに溶解し、５％水酸化ナトリウム
水溶液100mlを加え、１時間加熱還流する。冷却
後、溶媒を減圧留去し、その残渣に水300mlを加
え、10％塩酸を加えて酸性にする。析出結晶を濾
取し、乾燥して５−フルオロ−２−［（３−フルオ
ロフエニルオキシ）メチル］安息香酸12gを得
る。マス・スペクトルｍ／ｚ：264（M+）。 ５−フルオロ−２−［（３−フルオロフエニルオ
キシ）メチル］安息香酸10gにチオニルクロリド
50gを加え、１時間加熱還流する。反応液を室温
にまで冷却後、乾燥トルエンを加え、溶媒を減圧
留去する。残渣にジクロロメタンを加え、０℃に
冷却し、粉末状の無水塩化アルミニウム10gを加
え、15分間攪拌する。その反応液に氷水を加え、
トルエン抽出し、その抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、トルエンで溶出して
３，９−ジフルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オン（油状物）4.3g
を得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：246（M+）。 参考例 ６ ２，８−ジフルオロ−６，11−ジヒドロジベン
ズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オンの製造； 金属ナトリウム2.0gをエタノール100mlに溶解
し、４−フルオロフエノール10.0gを加え、溶媒
を減圧留去する。その残渣に５−フルオロフタリ
ド［Coll.Czech.Commun.，32，2021（1967）］
12gを加え、200℃にて１時間加熱還流する。10
℃にまで冷却し、水300mlを加えて溶解する。こ
の溶液に氷冷下10％塩酸を加え酸性にすると目的
物の結晶が析出する。これを濾取し、水で洗浄
後、乾燥して４−フルオロ−２−［（４−フルオロ
フエニルオキシ）メチル］安息香酸17gを得る。
マス・スペクトルｍ／ｚ：264（M+）。 ４−フルオロ−２−［（４−フルオロフエニルオ
キシ）メチル］安息香酸15gにチオニルクロリド
60gを加え、１時間加熱還流する。この反応液を
室温にまで冷却後、乾燥トルエンを加え、溶媒を
減圧留去する。残渣にジクロロメタンを加え、０
℃に冷却し、粉末状の無水塩化アルミニウム15g
を加え、15分間攪拌する。この反応液に氷水を加
え、トルエン抽出し、その抽出液を水、飽和食塩
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。その残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、トルエンで溶出して２，８
−ジフルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−11−オン（油状物）9.1gを得
る。マス・スペクトルｍ／ｚ：246（M+）。 参考例 ７ １，４−ジメトキシ−６，11−ジヒドロジベン
ズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オンの製造； 金属ナトリウム1.5gをエタノール100mlに溶解
し、これに２，５−ジメトキシフエノール10gを
加え、溶媒を減圧留去する。その残渣にフタリド
7.2gを加え、200℃にて１時間加熱還流する。反
応液を100℃まで冷却後、水300mlを加えて溶解す
る。この溶液に氷冷下10％塩酸を加え酸性にする
と目的物の結晶が析出する。これを濾取し、水で
洗浄後、乾燥して２−［（２，５−ジメトキシフエ
ニルオキシ）メチル］安息香酸14gを得る。マ
ス・スペクトルｍ／ｚ：288（M+）。 五酸化リン50gに室温にてエタノール30mlをゆ
つくりと加え、さらに100℃にて１時間加熱攪拌
する。これに２−［（２，５−ジメトキシフエニル
オキシ）メチル］安息香酸10gを加え、100℃に
て１時間加熱攪拌する。室温にまで冷却後、水
300mlを加え、トルエンにて抽出する。抽出液を
飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和食塩水の順にて
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して１，４−ジメトキシ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オン（油状
物）7gを得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：270
（M+）。 参考例 ８ ２−フルオロ−11−（１−ピペラジニル）−６，
11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンの
製造； 参考例１に準じて製造した11−クロロ−２−フ
ルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン15gのクロロホルム300ml溶媒に、無水
ピペラジン25gのクロロホルム50ml溶媒を０℃で
加える。反応液の温度を２時間かけて室温にまで
上げた後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥したのち溶媒を
減圧で留去する。残渣にトルエン500mlを加えた
後、過剰のピペラジンを減圧で留去して目的物
12gを油状物として得る。マス・スペクトルｍ／
ｚ：298（M+）。 実施例 １ 11−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−３
−フルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピンの製造； (a) １−シンナミルピペラジン4.0gのクロロホ
ルム20ml溶液に、氷冷下、参考例１で得た11
−クロロ−３−フルオロ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン2.0gのクロロ
ホルム10ml溶液を加えたのち室温で２時間攪
拌する。反応液を５％重炭酸ナトリウム水溶
液中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出
液を水洗したのちクロロホルムを留去する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶出して目的物1.5gを油
状物として得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：
414（M+）。 (b) 上記遊離塩基1.4gのエタノール10ml溶媒に
シユウ酸0.6gを加え、加熱溶解したのち冷却
する。析出結晶を濾取しエタノールから再結
晶して目的物のシユウ酸塩を得る。融点204
〜207℃（分解）。 (c) 上記遊離塩基1.4gのエタノール10ml溶媒に
マレイン酸0.8gを加えて溶解したのち、ジエ
チルエーテルを加える。析出結晶を濾取し、
エタノール−ジエチルエーテルから再結晶し
て、目的物の３／２マレイン酸塩・１水和物
（化合物１）を得る。融点133〜135℃。 (d) 上記の(a)において１−シンナミルピペラジ
ン（Ｅ体）の代りに、（Ｚ）−１−シンナミル
ピペラジンを用い、(a)の方法と同様に反応、
処理し、（Ｚ）−11−（４−シンナミル−１−
ピペラジニル）−３−フルオロ−６，11−ジ
ヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンを油状
物として得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：
414（M+）。本遊離塩基を上記(c)の方法で処理
し、エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶して対応する２マレイン酸塩を得る。融点
121〜124℃。 実施例 ２ 11−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−２
−メトキシ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピンの製造； (a) 参考例２で得た２−メトキシ−６，11−ジ
ヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−
オール2gにチオニルクロリド10gを加え、室
温にて10分間攪拌後、乾燥トルエンを加え、
溶媒を減圧留去する。この残渣にジクロロメ
タン30mlを加え、０℃に冷却し、４−シンナ
ミル−１−ピペラジン1.8gを加え、室温にて
３時間攪拌する。反応液を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルムで溶出し、目的
物の分画を集め、溶媒を減圧留去する。その
残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結
晶して目的物2.0gを得る。融点85〜89℃。 (b) 上記遊離塩基2.0gのエタノール５ml溶媒に
フマル酸1.2gを加えて溶解したのち、ジエチ
ルエーテルを加える。析出する結晶を濾取
し、エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶して目的物の２フマル酸塩（化合物２）を
得る。融点158〜160℃。 (c) 上記遊離塩基2.0gのエタノール５ml溶媒に
マレイン酸1.2gを加えて溶解したのち、ジエ
チルエーテルを加える。析出する結晶を濾取
し、エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶して目的物の２マレイン酸塩・1/2水和物
を得る。融点142〜145℃。 (d) 上記遊離塩基2.0gのエタノール５ml溶媒
を、シユウ酸1.5gを溶解したジエチルエーテ
ル（300ml）溶液の中に攪拌しながら加えて
目的物の２シユウ酸塩・３／４水和物を得
る。融点106〜112℃。 実施例 ３ 11−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−２
−ヒドロキシ−６，11−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピンの製造； 参考例３で得た２−（ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシ）−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−11−オール3gにチオニルク
ロリド10gを加え、室温にて10分間攪拌後、乾
燥トルエンを加える。溶媒を減圧留去し、その
残渣にジクロロメタンを加え、０℃に冷却し、
４−シンナミル−１−ピペラジン2.0gを加え、
室温にて３時間攪拌する。反応液を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出
する。抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムで溶出して11−（４
−シンナミル−１−ピペラジニル）−２−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−６，11−ジ
ヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン（油状
物、マス・スペクトルｍ／ｚ：526（M+）、その
２マイレン酸塩の融点；138〜139℃）3.1gを得
る。この化合物2.0gをテトラヒドロフラン20ml
に溶解し、室温にてテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオリド1.5gを加え、30分攪拌する。
この反応液に水30mlを加え、クロロホルムで抽
出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム：メタノール
（50：１）で溶出して目的物1.1gを油状物とし
て得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：412（M+） 上記遊離塩基1.0gのエタノール３ml溶媒を、フ
マル酸0.7gを溶解したジエチルエーテル溶液に攪
拌しながら加える。析出する結晶を濾取して目的
のフマル酸塩（化合物３）を得る。融点162〜168
℃。 実施例 ４ 参考例４〜８で得たジ置換−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11−オンを原料
として用い、参考例２と同様にしてジ置換−６，
11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−11
−オールを得、ついで実施例２と同様にして次の
化合物を得る。
【表】 実施例 ５ ２−フルオロ−11−［４−［３−（２−チエニル）
−２−プロペニル］−１−ピペラジニル］−６，
11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピンの
製造； (a) ３−（２−チエニル）−２−プロペン−１−
オール2.0gを塩化メチレン20mlに溶解し、０
℃でトリエチルアミン7.0gおよびメタンスル
ホニルクロリド2.2gを加えた後、同温度で１
時間攪拌する。これに０℃で、参考例８で得
た２−フルオロ−11−（１−ピペラジニル）−
６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン4.3gの塩化メチレン10ml溶液を加え、同
温度で２時間攪拌する。反応液に10％炭酸カ
リウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水炭酸カリウムで乾燥したのち溶媒を減圧
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムで溶出して目的物
3.1gを油状物として得る。マス・スペクトル
ｍ／ｚ：420（M+）。 (b) 上記遊離塩基2.0gをエタノール２mlに溶解
し、シユウ酸1.4gのジエチルエーテル500ml
溶液中に滴下し、析出物を濾取して目的物の
２シユウ酸塩・１／２水和物（化合物８）を
得る。融点97〜105℃。 実施例 ６ 実施例５と同様にして次の化合物を得る。
【表】 ※再結晶溶媒：エタノール−ジエチ
ルエーテル
参考例 ９ 11−［４−（3′−メトキシシンナミル）−１−ピ
ペラジニル−３−フルオロ−６，11−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン［化合物（）］
の製造； 参考例１で得た11−クロロ−３−フルオロ−
６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン
と１−（3′−メトキシシンナミル）−ピペラジンか
ら実施例１と同様にして目的物の２マイレン酸塩
を得る。融点136〜140℃（エタノール−ジエチル
エーテルから再結晶）。 参考例 10 11−（４−シンナミル−ピペラジニル）−３−メ
チル−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン［化合物（）］の製造； ３−メチルフエノールとフタリドから参考例１
と同様にして合成した11−クロロ−３−メチル−
６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン
と１−シンナミルピペラジンから実施例１と同様
の方法で目的物の２−シユウ酸塩・１／２水和物
を得る。融点195〜200℃（エタノール−ジエチル
エーテルから再結晶）。 実施例 ７ 錠剤の調製； 11−（４−シンナミル−ピペラジニル）−３−フ
ルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］
オキセピン・３／２マイレン酸塩・１水和物
（化合物１） ……5g トウモロコシデンプン ……33g 乳糖 ……75g 結晶セルロース ……30g ヒドロキシプロピルセルロース ……5g 軽質無水ケイ酸 ……1g ステアリン酸マグネシウム ……1g 常法に従つて、上記各成分を混和し、顆粒状と
し、圧縮成型して１錠150mgの錠芯1000錠を調製
する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、タルク、酸化チタンおよびソルビタンモノ
オレエートを用い、常法に従つて剤皮を施しフイ
ルムコーテイング錠とする。 実施例 ８ カプセル剤の調製； 11−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）−３
−フルオロ−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン・３／２マイレン酸塩・１水和
物（化合物１） ……10g トウモロコシデンプン ……44g 乳糖 ……20g 結晶セルロース ……25g タルク ……0.5g ステアリン酸マグネシウム ……0.5g 常法に従つて、上記各成分を混和し、顆粒状と
したものをカプセル1000個に充填し、１個100mg
のカプセル剤を調製する。 産業上の利用可能性 以上のように、本発明の式（）の化合物また
は生理的に許容される酸付加塩は、優れた抗脳ア
ノキシア作用を有し、ときには脳ミトコンドリア
膜脂質の過酸化抑制作用や抗けいれん作用をも併
有し、ヒトを含む哺乳動物の脳神経細胞の酸素欠
乏性疾患治療剤として有用である。
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DE3788195T DE3788195T2 (de) 1986-06-17 1987-06-17 DIBENZ[b,e]OXEPINDERIVATE, SOWIE ARZNEIMITTEL, DIE DIESE ALS AKTIVE MITTEL ENTHALTEN.
DK081888A DK166540B1 (da) 1986-06-17 1988-02-17 Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne
MX9202766A MX9202766A (es) 1986-06-17 1992-06-10 Nuevos derivados de dibenz(b,e) oxepina y composicion farmaceutica que los contiene.

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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2852659B2 (ja) * 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3919255A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Bayer Ag Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
NZ238629A (en) * 1990-06-22 1993-09-27 Schering Corp Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation
AU2028892A (en) * 1991-05-23 1992-12-30 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US7314674B2 (en) * 2004-12-15 2008-01-01 General Electric Company Corrosion resistant coating composition, coated turbine component and method for coating same
US7601400B2 (en) * 2005-03-10 2009-10-13 General Electric Company Liquid electrostatic coating composition comprising corrosion resistant metal particulates and method for using same
US7544396B2 (en) 2005-03-10 2009-06-09 General Electric Company Electrostatic coating composition comprising corrosion resistant metal particulates and method for using same
US7311940B2 (en) * 2005-11-04 2007-12-25 General Electric Company Layered paint coating for turbine blade environmental protection
US7604867B2 (en) * 2005-12-20 2009-10-20 General Electric Company Particulate corrosion resistant coating composition, coated turbine component and method for coating same
US7955694B2 (en) * 2006-06-21 2011-06-07 General Electric Company Strain tolerant coating for environmental protection
US9988390B2 (en) 2015-10-30 2018-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1450362A (fr) * 1964-06-29 1966-06-24 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouvelles (pipérazinyl-1 alcoyl)-10 phénothiazines substituées et leurs sels, et procédé de préparation
CH554362A (de) * 1970-07-30 1974-09-30 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur herstellung von neuen estern tricyklischer piperazinoalkanole.
CH569013A5 (ja) * 1972-07-21 1975-11-14 Hoffmann La Roche
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4082850A (en) * 1976-04-16 1978-04-04 American Hoechst Corporation Method of treating dermal inflammations
SE8500273D0 (sv) * 1985-01-22 1985-01-22 Leo Ab Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder

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