JPH0475911B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0475911B2 JPH0475911B2 JP59158542A JP15854284A JPH0475911B2 JP H0475911 B2 JPH0475911 B2 JP H0475911B2 JP 59158542 A JP59158542 A JP 59158542A JP 15854284 A JP15854284 A JP 15854284A JP H0475911 B2 JPH0475911 B2 JP H0475911B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrocarbon group
- group
- hydroxy
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- -1 morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, hydroxypiperidino, hydroxyethylpiperidino, hydroxypiperazino Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 7-[(z)-3-methyl-4-(4-methyl-5-oxo-2h-furan-2-yl)but-2-enoxy]chromen-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CC(=O)OC2=CC=1OC/C=C(/C)CC1OC(=O)C(C)=C1 CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 0.000 claims description 5
- HNPRRBAICNPALH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[2-(diethylamino)ethyl]-7-hydroxy-4-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one Chemical compound OC=1C(Cl)=C2OC(=O)C(CCN(CC)CC)=C(C)C2=CC=1CN1CCOCC1 HNPRRBAICNPALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- BVHRLXSFKYPLBR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-prop-2-enylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C(CC=C)C(O)=CC=C21 BVHRLXSFKYPLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LPLBQRIVEMOJHJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[2-(diethylamino)ethyl]-7-methoxy-4-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one Chemical compound COC=1C(Cl)=C2OC(=O)C(CCN(CC)CC)=C(C)C2=CC=1CN1CCOCC1 LPLBQRIVEMOJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDCWTHUMXVLMMQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(diethylaminomethyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(CN(CC)CC)C(O)=C2Cl IDCWTHUMXVLMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PAXVRKSOMJZBFP-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylazaniumyl)methyl]-4,8-dimethyl-2-oxochromen-7-olate Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(CN(C)C)C(O)=C2C PAXVRKSOMJZBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIFPGROGRYFHIN-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,8-dimethyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one Chemical compound C=1C=2C(C)=CC(=O)OC=2C(C)=C(O)C=1CN1CCOCC1 DIFPGROGRYFHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBBRLKAJSZIESX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-hydroxy-4-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one Chemical compound C=1C=2C(C)=CC(=O)OC=2C(Cl)=C(O)C=1CN1CCOCC1 OBBRLKAJSZIESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGPCAVLSUJTBDO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-hydroxy-6-(morpholin-4-ylmethyl)-4-phenylchromen-2-one Chemical compound C1=C2C(C=3C=CC=CC=3)=CC(=O)OC2=C(Cl)C(O)=C1CN1CCOCC1 YGPCAVLSUJTBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 39
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- NJUISRMVIKYYCN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl NJUISRMVIKYYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 12
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 12
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- CIXIKMJRDJIDJA-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-methyl-8-prop-2-enylchromen-2-one Chemical compound C=CCC1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C CIXIKMJRDJIDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 6
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYRYTRRZFMEHRM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-hydroxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound ClC1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C RYRYTRRZFMEHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003684 Perkin reaction Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYUSXBBDYFBAPA-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-7-hydroxy-4,8-dimethylchromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(CN(C)C)C(O)=C2C JYUSXBBDYFBAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZMAOIXMGVTNBE-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-8-prop-2-enylchromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(CN(C)C)C(O)=C2CC=C BZMAOIXMGVTNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWQJESCCFFSHAI-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,8-dimethyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=2C(C)=CC(=O)OC=2C(C)=C(O)C=1CN1CCOCC1 KWQJESCCFFSHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVMMGVPSTRNMSV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,8-dimethylchromen-2-one Chemical compound CC1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C MVMMGVPSTRNMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYISBYKINOSCGC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(diethylaminomethyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(CN(CC)CC)C(O)=C2Cl AYISBYKINOSCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWVQYVGWQKZAIR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-[(dimethylamino)methyl]-7-hydroxy-4-methylchromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(CN(C)C)C(O)=C2Cl WWVQYVGWQKZAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVKQDLVZTDDATE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-hydroxy-4-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=2C(C)=CC(=O)OC=2C(Cl)=C(O)C=1CN1CCOCC1 TVKQDLVZTDDATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- CKCOPMSBJBNBCQ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorochromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(Cl)=CC2=C1 CKCOPMSBJBNBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJATZXDFOJRRKN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[2-(diethylamino)ethyl]-7-hydroxy-4-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC=1C(Cl)=C2OC(=O)C(CCN(CC)CC)=C(C)C2=CC=1CN1CCOCC1 UJATZXDFOJRRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCHIFICMUUWKC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[2-(diethylamino)ethyl]-7-hydroxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(Cl)=C2OC(=O)C(CCN(CC)CC)=C(C)C2=C1 DDCHIFICMUUWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOIGZDFOKHWNK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[2-(diethylamino)ethyl]-7-methoxy-4-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC=1C(Cl)=C2OC(=O)C(CCN(CC)CC)=C(C)C2=CC=1CN1CCOCC1 GQOIGZDFOKHWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCDXHPKITWIGT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-hydroxy-4-phenylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 ALCDXHPKITWIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRSPCSMOSHMMN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-hydroxy-6-(morpholin-4-ylmethyl)-4-phenylchromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(C=3C=CC=CC=3)=CC(=O)OC2=C(Cl)C(O)=C1CN1CCOCC1 FDRSPCSMOSHMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRFLNMYPMWLAEN-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)OC(C(C)(C)OC1=C(C=C2C(=C(C(OC2=C1Cl)=O)CCN(CC)CC)C)CN1CCOCC1)=O Chemical compound Cl.Cl.C(C)OC(C(C)(C)OC1=C(C=C2C(=C(C(OC2=C1Cl)=O)CCN(CC)CC)C)CN1CCOCC1)=O HRFLNMYPMWLAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OWIHWZAVHVREEJ-UHFFFAOYSA-N chromen-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 OWIHWZAVHVREEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000440 effect on coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N nitro(phenyl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C(O)C1=CC=CC=C1 XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZIPIUJGGENPL-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ol Chemical compound OC1CNCCN1 UCZIPIUJGGENPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
この発明は、新規塩基性クマリン誘導体、その
製造方法、それを含む医薬組成物およびその用途
に関するものである。 〔発明の開示〕 この発明の化合物は、下記一般式（）で示さ
れる。 ［式中、R1はハロゲン、または炭素原子数１−
７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数
１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原
子数３−７の脂環式炭化水素基、R2は水素、炭
素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分
が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、も
しくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基（但
し、後三者は非置換であるかまたは遊離もしくは
保護されたカルボキシで置換されている）、R6お
よびR7は、同一または異なつて、それぞれ水素、
または炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂
肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水
素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水
素基、またはフエニル、R3およびR4は、同一ま
たは異なつて、それぞれ炭素原子数１−７の脂肪
族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の
芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−
７の脂環式炭化水素基を示すか、またはR3とR4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
アジリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペラジノまたはヒドロキシエチルピペラ
ジノを示してもよく、R5は水素を示す］ これらの化合物は抗凝集作用を有し、またある
ものは抗腫瘍および抗転移活性を有する。 この発明の化合物は、それ自体公知の方法、例
えば式（） で示される化合物とホルムアルデヒドおよび第２
級アミンNHをマンニツヒ反応により反応さ
せ、所望により、得られた７位に遊離フエノール
性ヒドロキシ基を有する化合物にR2の炭化水素
基を導入する方法により製造される。 この発明は、新規塩基性クマリン誘導体、特に
下記一般式（） ［式中、R1はハロゲン、または炭素原子数１−
７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数
１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原
子数３−７の脂環式炭化水素基、R2は水素、炭
素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分
が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、も
しくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基（但
し、後三者は非置換であるかまたは遊離もしくは
保護されたカルボキシで置換されている）、R6お
よびR7は、同一または異なつて、それぞれ水素、
または炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂
肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水
素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水
素基、またはフエニル、R3およびR4は、同一ま
たは異なつて、それぞれ炭素原子数１−７の脂肪
族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の
芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−
７の脂環式炭化水素基を示すか、またはR3とR4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
アジリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペラジノまたはヒドロキシエチルピペラ
ジノを示してもよく、R5は水素を示す］ で示される化合物、その塩、上記新規化合物およ
びその塩の製造方法、これらを含む医薬組成物、
並びに上記化合物およびその塩の使用法を提供す
るものである。 この発明の化合物は、結晶板凝集抑制活性を有
する。したがつて、これらは獣医薬またはひとの
医薬として試験、診断または治療の目的に用いる
ことができる。またこの発明の化合物の一群は、
抗腫瘍作用および抗転移作用を有し、この目的で
実験用動物に使用し、また例えば肺がん患者に対
して医薬として使用することができる。 この発明の１つの目的は、新規クマリン誘導体
に関する種々の製造法を提供するにある。 この発明の他の目的は、新規クマリン誘導体の
治療薬としての使用法を提供するにある。 この発明の別の目的は、新規クマリン誘導体の
少なくとも１種を有効成分とする医薬組成物を提
供するにある。 上記目的およびその他の目的並びにこの発明の
利点は、以下の記載によつて明らかにする。 式（）における炭化水素基は、脂肪酸、芳香
脂肪族および脂環式の基であり、またR6および
R7は芳香族炭化水素基を示すこともできる。こ
れらの基は、非置換でも置換されていてもよく、
飽和でも不飽和でもよく、炭素原子鎖が酸素、硫
黄または窒素から選ばれたヘテロ原子で中断され
ていてもよい。上記脂肪族基中、好ましくは炭素
原子数１〜７、特に炭素原子数１〜４のアルキル
が重要である。不飽和炭化水素基は、炭素原子数
１〜７、好ましくは１〜４のアルケニルまたはア
ルカンジエニル、アルカントリエニル等のポリ不
飽和基であつてよい。不飽和脂肪族基中、炭素原
子数２〜４のアルケニル基が特記に値する。これ
らの基は何れも、直鎖であつても分枝鎖であつて
もよい。上記脂環式基中、単純飽和基を有するも
の、すなわちシクロアルキル単環式基、特に環炭
素原子３〜７個のもの、さらに環炭素原子５〜７
個のものが特記に値する。環炭素原子３〜７個、
好ましくは５〜７個の脂環式不飽和基も使用でき
る。これらの基は、２重結合を有するシクロアル
ケニル基のように、環に１個またはそれ以上の２
重結合を有することができる。 非置換アルキル基中、好ましいものとしては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルおよび第３級ブチルが含まれる。
好ましい非置換アルケニル基には、ビニル、アリ
ル、プロペニル、イゾブテニル、２−ブテニルお
よび２−ペンテニルが含まれる。シクロアルキル
基の例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシク
ロヘプチルが含まれる。適当な非置換シクロアル
ケニル基としては、シクロペンテニルおよびシク
ロヘキセニルが含まれる。上記アルキル基のよう
な炭化水素性脂肪族基はまた、芳香族炭化水素
基、特に、例えばフエニル基で置換されていても
よく、これはさらに種々の官能基、例えば１ない
し３個のハロゲン原子（特に塩素および／または
臭素）またはメチルのような炭素原子数１ないし
４のアルキル基で置換されていてもよい。 脂環式基は、上記のような環内炭素原子数３〜
７特に５〜７のシクロアルキルおよびシクロアル
ケニルであつて、例えば炭素原子数１〜７特に１
〜４の、メチル、エチル、プロピルおよび／また
はイソプロピルのようなアルキル基１ないし３個
で置換され得るものを含む。R6およびR7のよう
なクマリン環に直結する芳香族炭化水素基は、一
般に、例えば１ないし３個の官能基特に塩素およ
び／または臭素、または炭素原子数１ないし４の
アルキル基特にメチル基（複数）で置換され得る
フエニル基である。 炭化水素基、特に上記のような脂肪族および脂
環式基は、炭素鎖がヘテロ原子、特に１個のヘテ
ロ原子、特に酸素、硫黄または窒素で中断されて
いてもよく、好ましくは１個または２個の、例え
ばハロゲン、遊離または保護されたアルコール性
官能基、遊離または保護されたカルボニル基、遊
離または保護されたカルボキシ基、または置換ア
ミノ基のような官能基で置換されていてもよい。 ハロゲンとしては、特にふつ素、塩素およびよ
う素が代表的である。保護されたアルコール性官
能基中では、エーテル化またはエステル化された
ヒドロキシ基が特記に値する。 エーテル化基は、上記炭化水素基のそれぞれ、
特に炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４のアル
キル、または環炭素原子が３〜７のシクロアルキ
ルであつてよく、例えばメチル、エチル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、シクロブチル、および
シクロヘキシルが含まれる。エステル化されたヒ
ドロキシ基は、有機または無機酸、例えば炭素原
子数１〜15の脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または
脂環式のもの、例えば炭素原子数１〜７の低級脂
肪酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリメ
チル酢酸、カプロン酸、こはく酸、フエニル酢
酸、安息香酸、トリメトキシ安息香酸およびクロ
ロ安息香酸から誘導されたものであつてよい。エ
ステル基はまた、有機スルホン酸、特にメタンス
ルホン酸のような炭素原子数１〜７のアルキルス
ルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸の如き芳香環
を１個だけ有するスルホン酸のようなアリールス
ルホン酸から誘導されたものでもよい。無機酸か
ら誘導されたエステル基には、硫酸、燐酸、およ
び他の水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸由来
のものが含まれる。 保護されたカルボニル官能基中、ケタール基、
特にエチレングリコールまたはプロピレングリコ
ールから誘導されたもののような環状ケタール基
が特記に値する。保護されたカルボキシ官能基中
では、エステルおよびアミドが特記に値する。エ
ステル化基は、上記炭化水素基のそれぞれ、特に
炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル
基、または環炭素原子数３〜７のシクロアルキル
基に対応するもの、特にメチル、エチル、イソプ
ロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに
対応するものであつてよい。 アミド基は、遊離アミド基−CONH2であつて
もよく、窒素原子で置換されたアミド、例えば下
記例示のアミンから誘導された基であつてよい。
アミン基は、遊離でも、炭化水素基で置換された
ものでもよく、置換基は例えば上記のもの、特に
炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４のアルキ
ル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、
または環炭素原子数３〜７、好ましくは５〜７の
シクロアルキル例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
りうる。アミン基は、１級または２級アミンから
誘導されたものでよく、換言すると炭化水素置換
が１個または２個存在しうる。例えば、アミン基
は−NH2基またはメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミンまたはジメチルアミン基であつて
よい。 このアミン基はその炭化水素基が遊離または保
護されたヒドロキシ基および遊離アミン基のよう
な官能基で置換されていてもよく、これらの基は
上記のようなものである。上記の官能基は、クマ
リン環に対してα、βまたはγ位等、炭化水素基
の炭素鎖の任意の位置に存在してよい。例えば、
R1、R6またはR7のようなアルキル基は、特に例
えばＲが非置換炭化水素基である−CO−Ｒ基、
例えば−CO−CH3、−CO−C2H5、−CO−C3H7等
のアシル基であつてよい。したがつて、特に、
R1は上記炭化水素基、またはふつ素、塩素もし
くは臭素のようなハロゲン、R2は水素または前
記炭化水素の１つ、R3およびR4は、別個に考え
て、前記炭化水素である。 R3およびR4基は、一緒になつて、２個の異な
る炭素原子から出た２個の原子価に結合する２価
炭化水素基（アルキレン基）を示すことができ
る。アルキレン基は通常炭素原子２〜７個、特に
２〜５個を有し、２重結合と直鎖または分枝鎖を
含み得る。アルキレン基の例には、エチレン基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、２−メチル
トリメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基およびそれを１個またはそれ以上のメチル
もしくはエチル基で置換した基が含まれる。これ
らの炭化水素基は、前記１個基で述べたように官
能基で置換されてもされなくてもよく、および／
または炭素鎖が特に酸素、硫黄または窒素（−
NH）のようなヘテロ原子で中断されていてもよ
い。R3およびR4が一緒になつてアルキレン基を
形成する場合は常に、窒素と共に、複素環モノア
ゾテート系、すなわち、アザシクロアルキル基を
形成してもよく、R3およびR4で示されるアルキ
レン基がヘテロ原子で中断される場合には、ヘテ
ロアザシクロアルキル基が形成される。アザシク
ロアルキル基には、ピロリジノ、ピペリジノ、３
−ヒドロキシピペリジノおよび４−ヒドロキシピ
ペリジノを特記する価値がある。２価または３価
の炭素鎖がヘテロ原子で中断されたアルキレン基
としては、脂肪族炭化水素基、特に炭素原子数１
〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、イソプロピルで置換され得る酸
素、硫黄、窒素（NH）が含まれる。これらは
さらに、１個またはそれ以上の、例えば１〜３個
の、前記のような遊離または保護されたヒドロキ
シ基の如き基で置換されてもよく、および／また
はその炭素鎖が前記のようなヘテロ原子で中断さ
れてもよい。 ヘテロアザシクロアルキル基中では、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−エチルピ
ペラジノおよびＮ−ヒドロキシエチルピペラジノ
が特記に値する。 基R5は水素原子または前記R1について述べた
ハロゲンまたは前記炭化水素基の１つまたは遊離
もしくは保護されたヒドロキシ基である。保護さ
れたヒドロキシ基とは、前記のようなエーテル化
またはエステル化されたヒドロキシ基を意味す
る。エーテル化基は、特にメチル、エチル、イソ
プロピルのようなC1−C7、好ましくはC1−C4の
アルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキ
シルのような環炭素原子３〜７、好ましくは５〜
７のシクロアルキル基である。 R6およびR7は、共に水素であるか、または前
記R1について述べた炭化水素基の１つであるか、
または前記芳香族炭化水素基の１つである。 この発明の式（）の化合物中、好ましいもの
は下記のものである。 R1が炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４の
炭化水素基またはハロゲン、 R2が水素原子または炭素原子数１〜７、好ま
しくは１〜４の炭化水素基であつて、遊離カルボ
キシ基または炭素原子数１〜７、好ましくは１〜
４のアルキルでエステル化されたカルボキシ基で
置換され得るもの、 R3およびR4が共に炭素原子数１〜７、好まし
くは１〜４のアルキル、およびR3とR4が一緒に
なつて炭素鎖が酸素、硫黄、−NH−または
製造方法、それを含む医薬組成物およびその用途
に関するものである。 〔発明の開示〕 この発明の化合物は、下記一般式（）で示さ
れる。 ［式中、R1はハロゲン、または炭素原子数１−
７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数
１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原
子数３−７の脂環式炭化水素基、R2は水素、炭
素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分
が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、も
しくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基（但
し、後三者は非置換であるかまたは遊離もしくは
保護されたカルボキシで置換されている）、R6お
よびR7は、同一または異なつて、それぞれ水素、
または炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂
肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水
素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水
素基、またはフエニル、R3およびR4は、同一ま
たは異なつて、それぞれ炭素原子数１−７の脂肪
族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の
芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−
７の脂環式炭化水素基を示すか、またはR3とR4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
アジリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペラジノまたはヒドロキシエチルピペラ
ジノを示してもよく、R5は水素を示す］ これらの化合物は抗凝集作用を有し、またある
ものは抗腫瘍および抗転移活性を有する。 この発明の化合物は、それ自体公知の方法、例
えば式（） で示される化合物とホルムアルデヒドおよび第２
級アミンNHをマンニツヒ反応により反応さ
せ、所望により、得られた７位に遊離フエノール
性ヒドロキシ基を有する化合物にR2の炭化水素
基を導入する方法により製造される。 この発明は、新規塩基性クマリン誘導体、特に
下記一般式（） ［式中、R1はハロゲン、または炭素原子数１−
７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数
１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原
子数３−７の脂環式炭化水素基、R2は水素、炭
素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分
が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、も
しくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基（但
し、後三者は非置換であるかまたは遊離もしくは
保護されたカルボキシで置換されている）、R6お
よびR7は、同一または異なつて、それぞれ水素、
または炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂
肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水
素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水
素基、またはフエニル、R3およびR4は、同一ま
たは異なつて、それぞれ炭素原子数１−７の脂肪
族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の
芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−
７の脂環式炭化水素基を示すか、またはR3とR4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
アジリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペラジノまたはヒドロキシエチルピペラ
ジノを示してもよく、R5は水素を示す］ で示される化合物、その塩、上記新規化合物およ
びその塩の製造方法、これらを含む医薬組成物、
並びに上記化合物およびその塩の使用法を提供す
るものである。 この発明の化合物は、結晶板凝集抑制活性を有
する。したがつて、これらは獣医薬またはひとの
医薬として試験、診断または治療の目的に用いる
ことができる。またこの発明の化合物の一群は、
抗腫瘍作用および抗転移作用を有し、この目的で
実験用動物に使用し、また例えば肺がん患者に対
して医薬として使用することができる。 この発明の１つの目的は、新規クマリン誘導体
に関する種々の製造法を提供するにある。 この発明の他の目的は、新規クマリン誘導体の
治療薬としての使用法を提供するにある。 この発明の別の目的は、新規クマリン誘導体の
少なくとも１種を有効成分とする医薬組成物を提
供するにある。 上記目的およびその他の目的並びにこの発明の
利点は、以下の記載によつて明らかにする。 式（）における炭化水素基は、脂肪酸、芳香
脂肪族および脂環式の基であり、またR6および
R7は芳香族炭化水素基を示すこともできる。こ
れらの基は、非置換でも置換されていてもよく、
飽和でも不飽和でもよく、炭素原子鎖が酸素、硫
黄または窒素から選ばれたヘテロ原子で中断され
ていてもよい。上記脂肪族基中、好ましくは炭素
原子数１〜７、特に炭素原子数１〜４のアルキル
が重要である。不飽和炭化水素基は、炭素原子数
１〜７、好ましくは１〜４のアルケニルまたはア
ルカンジエニル、アルカントリエニル等のポリ不
飽和基であつてよい。不飽和脂肪族基中、炭素原
子数２〜４のアルケニル基が特記に値する。これ
らの基は何れも、直鎖であつても分枝鎖であつて
もよい。上記脂環式基中、単純飽和基を有するも
の、すなわちシクロアルキル単環式基、特に環炭
素原子３〜７個のもの、さらに環炭素原子５〜７
個のものが特記に値する。環炭素原子３〜７個、
好ましくは５〜７個の脂環式不飽和基も使用でき
る。これらの基は、２重結合を有するシクロアル
ケニル基のように、環に１個またはそれ以上の２
重結合を有することができる。 非置換アルキル基中、好ましいものとしては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルおよび第３級ブチルが含まれる。
好ましい非置換アルケニル基には、ビニル、アリ
ル、プロペニル、イゾブテニル、２−ブテニルお
よび２−ペンテニルが含まれる。シクロアルキル
基の例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシク
ロヘプチルが含まれる。適当な非置換シクロアル
ケニル基としては、シクロペンテニルおよびシク
ロヘキセニルが含まれる。上記アルキル基のよう
な炭化水素性脂肪族基はまた、芳香族炭化水素
基、特に、例えばフエニル基で置換されていても
よく、これはさらに種々の官能基、例えば１ない
し３個のハロゲン原子（特に塩素および／または
臭素）またはメチルのような炭素原子数１ないし
４のアルキル基で置換されていてもよい。 脂環式基は、上記のような環内炭素原子数３〜
７特に５〜７のシクロアルキルおよびシクロアル
ケニルであつて、例えば炭素原子数１〜７特に１
〜４の、メチル、エチル、プロピルおよび／また
はイソプロピルのようなアルキル基１ないし３個
で置換され得るものを含む。R6およびR7のよう
なクマリン環に直結する芳香族炭化水素基は、一
般に、例えば１ないし３個の官能基特に塩素およ
び／または臭素、または炭素原子数１ないし４の
アルキル基特にメチル基（複数）で置換され得る
フエニル基である。 炭化水素基、特に上記のような脂肪族および脂
環式基は、炭素鎖がヘテロ原子、特に１個のヘテ
ロ原子、特に酸素、硫黄または窒素で中断されて
いてもよく、好ましくは１個または２個の、例え
ばハロゲン、遊離または保護されたアルコール性
官能基、遊離または保護されたカルボニル基、遊
離または保護されたカルボキシ基、または置換ア
ミノ基のような官能基で置換されていてもよい。 ハロゲンとしては、特にふつ素、塩素およびよ
う素が代表的である。保護されたアルコール性官
能基中では、エーテル化またはエステル化された
ヒドロキシ基が特記に値する。 エーテル化基は、上記炭化水素基のそれぞれ、
特に炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４のアル
キル、または環炭素原子が３〜７のシクロアルキ
ルであつてよく、例えばメチル、エチル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、シクロブチル、および
シクロヘキシルが含まれる。エステル化されたヒ
ドロキシ基は、有機または無機酸、例えば炭素原
子数１〜15の脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または
脂環式のもの、例えば炭素原子数１〜７の低級脂
肪酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリメ
チル酢酸、カプロン酸、こはく酸、フエニル酢
酸、安息香酸、トリメトキシ安息香酸およびクロ
ロ安息香酸から誘導されたものであつてよい。エ
ステル基はまた、有機スルホン酸、特にメタンス
ルホン酸のような炭素原子数１〜７のアルキルス
ルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸の如き芳香環
を１個だけ有するスルホン酸のようなアリールス
ルホン酸から誘導されたものでもよい。無機酸か
ら誘導されたエステル基には、硫酸、燐酸、およ
び他の水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸由来
のものが含まれる。 保護されたカルボニル官能基中、ケタール基、
特にエチレングリコールまたはプロピレングリコ
ールから誘導されたもののような環状ケタール基
が特記に値する。保護されたカルボキシ官能基中
では、エステルおよびアミドが特記に値する。エ
ステル化基は、上記炭化水素基のそれぞれ、特に
炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル
基、または環炭素原子数３〜７のシクロアルキル
基に対応するもの、特にメチル、エチル、イソプ
ロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに
対応するものであつてよい。 アミド基は、遊離アミド基−CONH2であつて
もよく、窒素原子で置換されたアミド、例えば下
記例示のアミンから誘導された基であつてよい。
アミン基は、遊離でも、炭化水素基で置換された
ものでもよく、置換基は例えば上記のもの、特に
炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４のアルキ
ル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、
または環炭素原子数３〜７、好ましくは５〜７の
シクロアルキル例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
りうる。アミン基は、１級または２級アミンから
誘導されたものでよく、換言すると炭化水素置換
が１個または２個存在しうる。例えば、アミン基
は−NH2基またはメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミンまたはジメチルアミン基であつて
よい。 このアミン基はその炭化水素基が遊離または保
護されたヒドロキシ基および遊離アミン基のよう
な官能基で置換されていてもよく、これらの基は
上記のようなものである。上記の官能基は、クマ
リン環に対してα、βまたはγ位等、炭化水素基
の炭素鎖の任意の位置に存在してよい。例えば、
R1、R6またはR7のようなアルキル基は、特に例
えばＲが非置換炭化水素基である−CO−Ｒ基、
例えば−CO−CH3、−CO−C2H5、−CO−C3H7等
のアシル基であつてよい。したがつて、特に、
R1は上記炭化水素基、またはふつ素、塩素もし
くは臭素のようなハロゲン、R2は水素または前
記炭化水素の１つ、R3およびR4は、別個に考え
て、前記炭化水素である。 R3およびR4基は、一緒になつて、２個の異な
る炭素原子から出た２個の原子価に結合する２価
炭化水素基（アルキレン基）を示すことができ
る。アルキレン基は通常炭素原子２〜７個、特に
２〜５個を有し、２重結合と直鎖または分枝鎖を
含み得る。アルキレン基の例には、エチレン基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、２−メチル
トリメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基およびそれを１個またはそれ以上のメチル
もしくはエチル基で置換した基が含まれる。これ
らの炭化水素基は、前記１個基で述べたように官
能基で置換されてもされなくてもよく、および／
または炭素鎖が特に酸素、硫黄または窒素（−
NH）のようなヘテロ原子で中断されていてもよ
い。R3およびR4が一緒になつてアルキレン基を
形成する場合は常に、窒素と共に、複素環モノア
ゾテート系、すなわち、アザシクロアルキル基を
形成してもよく、R3およびR4で示されるアルキ
レン基がヘテロ原子で中断される場合には、ヘテ
ロアザシクロアルキル基が形成される。アザシク
ロアルキル基には、ピロリジノ、ピペリジノ、３
−ヒドロキシピペリジノおよび４−ヒドロキシピ
ペリジノを特記する価値がある。２価または３価
の炭素鎖がヘテロ原子で中断されたアルキレン基
としては、脂肪族炭化水素基、特に炭素原子数１
〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、イソプロピルで置換され得る酸
素、硫黄、窒素（NH）が含まれる。これらは
さらに、１個またはそれ以上の、例えば１〜３個
の、前記のような遊離または保護されたヒドロキ
シ基の如き基で置換されてもよく、および／また
はその炭素鎖が前記のようなヘテロ原子で中断さ
れてもよい。 ヘテロアザシクロアルキル基中では、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−エチルピ
ペラジノおよびＮ−ヒドロキシエチルピペラジノ
が特記に値する。 基R5は水素原子または前記R1について述べた
ハロゲンまたは前記炭化水素基の１つまたは遊離
もしくは保護されたヒドロキシ基である。保護さ
れたヒドロキシ基とは、前記のようなエーテル化
またはエステル化されたヒドロキシ基を意味す
る。エーテル化基は、特にメチル、エチル、イソ
プロピルのようなC1−C7、好ましくはC1−C4の
アルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキ
シルのような環炭素原子３〜７、好ましくは５〜
７のシクロアルキル基である。 R6およびR7は、共に水素であるか、または前
記R1について述べた炭化水素基の１つであるか、
または前記芳香族炭化水素基の１つである。 この発明の式（）の化合物中、好ましいもの
は下記のものである。 R1が炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４の
炭化水素基またはハロゲン、 R2が水素原子または炭素原子数１〜７、好ま
しくは１〜４の炭化水素基であつて、遊離カルボ
キシ基または炭素原子数１〜７、好ましくは１〜
４のアルキルでエステル化されたカルボキシ基で
置換され得るもの、 R3およびR4が共に炭素原子数１〜７、好まし
くは１〜４のアルキル、およびR3とR4が一緒に
なつて炭素鎖が酸素、硫黄、−NH−または
式（）の化合物およびその塩は血小板阻害作
用を有する。例えば、これらの化合物は10ないし
1000γ／mlの濃度で、後記試験例が示すようにイ
ンビトロの上記活性を有する。 実験例 Ａ Bornの方法（Nature 194、927、1962）に従
い、凝集計ELVI840によつて凝集を測定する。 ニユージーランド家兎をクロラローゼおよびウ
レタンの混合物（40mg／Kg＋500mg／Kg）により
麻酔し、頚動脈にカニユーレを挿入して血液40ml
を採取し、直ちに3.8％のクエン酸ナトリウムを
加える。二種の遠心沈降（1000rpmおよび
6000rpm）を個別に行ない、PRP（蛋白に富む血
漿）およびPPP（蛋白の乏しい血漿）を得る。
300000／mm3の血小板濃度（計測はBuerkerの装置
により行なう）を得るため、前者を後者により希
釈する。この発明に係る血小板抗凝集活性を有す
る化合物を所望の濃度で添加し、凝集剤と共に37
℃で30分間インキユベートする。血小板凝集は
20μｇ／mlの濃度のADPの添加で刺激を受ける。 結果を、20μｇ／mlの濃度でPRPに添加した
ADPにより誘発された血小板過凝集の阻止パー
セントとして表わす。第１表に記載じた結果は、
単一の化合物100γ／mlを用いて行なつた試験に
ついてのものである。第１欄の数字によつて表わ
される種々の化合物は、本明細書中、以下に記載
した実施例に該当する第２欄の数字によつて同定
することができる。
用を有する。例えば、これらの化合物は10ないし
1000γ／mlの濃度で、後記試験例が示すようにイ
ンビトロの上記活性を有する。 実験例 Ａ Bornの方法（Nature 194、927、1962）に従
い、凝集計ELVI840によつて凝集を測定する。 ニユージーランド家兎をクロラローゼおよびウ
レタンの混合物（40mg／Kg＋500mg／Kg）により
麻酔し、頚動脈にカニユーレを挿入して血液40ml
を採取し、直ちに3.8％のクエン酸ナトリウムを
加える。二種の遠心沈降（1000rpmおよび
6000rpm）を個別に行ない、PRP（蛋白に富む血
漿）およびPPP（蛋白の乏しい血漿）を得る。
300000／mm3の血小板濃度（計測はBuerkerの装置
により行なう）を得るため、前者を後者により希
釈する。この発明に係る血小板抗凝集活性を有す
る化合物を所望の濃度で添加し、凝集剤と共に37
℃で30分間インキユベートする。血小板凝集は
20μｇ／mlの濃度のADPの添加で刺激を受ける。 結果を、20μｇ／mlの濃度でPRPに添加した
ADPにより誘発された血小板過凝集の阻止パー
セントとして表わす。第１表に記載じた結果は、
単一の化合物100γ／mlを用いて行なつた試験に
ついてのものである。第１欄の数字によつて表わ
される種々の化合物は、本明細書中、以下に記載
した実施例に該当する第２欄の数字によつて同定
することができる。
【表】
４−メチル−６−ジメチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリンおよびその塩、
例えば塩酸塩（化合物19）、ならびに４−メチル
−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル〕メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリンおよびその塩、例えばジ塩酸塩（化合
物26）のごとき式（）に対応する種々の本発明
化合物は、マウスで実施したインビボの薬理試験
により示されるように、さらに抗腫瘍および抗転
移活性を有する。この活性は以下の実験例で示す
ように、例えば用量0.2mg／Kgから10mg／Kgを経
口投与後に認められる。 実験例 Ｂ １×105の3LL癌細胞（Lewis肺癌）を、筋肉内
注射により、体重約20〜22ｇのC57B1／6J系雄マ
ウスの足に移殖する。この操作は文献（Poggi
A.等、Cancer Res.37、272〜277、1977）に記載
のごとく行なう。移殖後25日目まで腫瘍の生長を
観察する。この日に動物を殺し、原発腫瘍の生長
と転移の数を評価するために原発腫瘍および肺を
摘出する。経口による薬物治療は腫瘍の移殖の２
日前に始め、殺すまで継続する。化合物は水道水
に溶解し24時間ごとに変換する。 別の実験では、抗転移活性の評価に使用したの
と同じ系統のマウスにつき同じ用量で、当該化合
物の抗凝固活性を評価する。 凝固に対する作用は、後眼窩腔から採取した毛
細血管血液についてのトロンボテスト（Owren、
P.A.等、Lancet ii、745〜758、1959）によつて
測定する。 第２表は、よく知られた抗腫瘍および抗転移化
合物であつて同様にクマリン誘導体であるワルフ
アリンと比較して先に述べた２種のクマリン誘導
体19および26について得られた結果を示す。ワル
フアリンの抗転移活性は、実験的にも
（Zacharski、L.R.等、Cancer44、732〜741、
1979およびPoggi、A.等、Lancet ｉ163〜164、
1978）、または臨床的にも（Zacharski、L.R.等、
J.Am.Med.Assoc.245、831〜835、1981）広範に
実証されている。事実フルフアリンは、C57B1／
6J系マウスに先天的であつて、腫瘍細胞の筋肉内
移殖後に肺への自然転移を起こす「Lewis肺癌」
に対して、抗転移作用を有する。この作用は転移
の数によつて評価する（Zacharski、L.R.等、
Cancer 44、732〜741、1979およびPoggi、A.等、
Lancet ｉ163〜164、1978）。 臨床的に言えば、化学療法や照射のような古典
的方法と併用したワルフアリンによる治療は、肺
癌の患者の生存期間を延長する。しかしながら、
抗腫瘍療法に用いた場合のワルフアリンは、強力
な抗凝固活性を持つという不都合があり、かつそ
の抗腫瘍作用機作は主としてこの活性と結び付い
ていると思われる（Donati、M.B.等、Brit.J.
Haematol.44、173〜182、1980）。 「トロンボテスト」により測定した抗凝固作
用、原発腫瘍の重量減少により測定した抗腫瘍作
用および肺に存在する転移の数として示される抗
転移作用を第２表に示す。ワルフアリンとこの発
明に係る２種の新規化合物との抗腫瘍および抗転
移作用作用はほゞ同等であるが、この発明の２種
の新規化合物には強い凝固作用が欠如している。
これは全く予期しない結果であつたのみならず、
この発明の新規クマリン誘導体を抗腫瘍および抗
転移剤として使用することを考慮すると、非常に
重要な利点を示すことになる。
ヒドロキシ−８−アリルクマリンおよびその塩、
例えば塩酸塩（化合物19）、ならびに４−メチル
−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル〕メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリンおよびその塩、例えばジ塩酸塩（化合
物26）のごとき式（）に対応する種々の本発明
化合物は、マウスで実施したインビボの薬理試験
により示されるように、さらに抗腫瘍および抗転
移活性を有する。この活性は以下の実験例で示す
ように、例えば用量0.2mg／Kgから10mg／Kgを経
口投与後に認められる。 実験例 Ｂ １×105の3LL癌細胞（Lewis肺癌）を、筋肉内
注射により、体重約20〜22ｇのC57B1／6J系雄マ
ウスの足に移殖する。この操作は文献（Poggi
A.等、Cancer Res.37、272〜277、1977）に記載
のごとく行なう。移殖後25日目まで腫瘍の生長を
観察する。この日に動物を殺し、原発腫瘍の生長
と転移の数を評価するために原発腫瘍および肺を
摘出する。経口による薬物治療は腫瘍の移殖の２
日前に始め、殺すまで継続する。化合物は水道水
に溶解し24時間ごとに変換する。 別の実験では、抗転移活性の評価に使用したの
と同じ系統のマウスにつき同じ用量で、当該化合
物の抗凝固活性を評価する。 凝固に対する作用は、後眼窩腔から採取した毛
細血管血液についてのトロンボテスト（Owren、
P.A.等、Lancet ii、745〜758、1959）によつて
測定する。 第２表は、よく知られた抗腫瘍および抗転移化
合物であつて同様にクマリン誘導体であるワルフ
アリンと比較して先に述べた２種のクマリン誘導
体19および26について得られた結果を示す。ワル
フアリンの抗転移活性は、実験的にも
（Zacharski、L.R.等、Cancer44、732〜741、
1979およびPoggi、A.等、Lancet ｉ163〜164、
1978）、または臨床的にも（Zacharski、L.R.等、
J.Am.Med.Assoc.245、831〜835、1981）広範に
実証されている。事実フルフアリンは、C57B1／
6J系マウスに先天的であつて、腫瘍細胞の筋肉内
移殖後に肺への自然転移を起こす「Lewis肺癌」
に対して、抗転移作用を有する。この作用は転移
の数によつて評価する（Zacharski、L.R.等、
Cancer 44、732〜741、1979およびPoggi、A.等、
Lancet ｉ163〜164、1978）。 臨床的に言えば、化学療法や照射のような古典
的方法と併用したワルフアリンによる治療は、肺
癌の患者の生存期間を延長する。しかしながら、
抗腫瘍療法に用いた場合のワルフアリンは、強力
な抗凝固活性を持つという不都合があり、かつそ
の抗腫瘍作用機作は主としてこの活性と結び付い
ていると思われる（Donati、M.B.等、Brit.J.
Haematol.44、173〜182、1980）。 「トロンボテスト」により測定した抗凝固作
用、原発腫瘍の重量減少により測定した抗腫瘍作
用および肺に存在する転移の数として示される抗
転移作用を第２表に示す。ワルフアリンとこの発
明に係る２種の新規化合物との抗腫瘍および抗転
移作用作用はほゞ同等であるが、この発明の２種
の新規化合物には強い凝固作用が欠如している。
これは全く予期しない結果であつたのみならず、
この発明の新規クマリン誘導体を抗腫瘍および抗
転移剤として使用することを考慮すると、非常に
重要な利点を示すことになる。
この発明による式（）の化合物の製造法は次
の通りである。 (A) 式（） 〔式中、R1、R5、R6およびR7は式（）に対
して定義した意味〕 で示されるクマリン誘導体を、第２級アミン：
HNR3R4〔式中、R3およびR4は式（）に対し
て定義した意味〕を用いてマンニツヒ反応に付
すか、または (B) 式（） 〔式中、R3、R4、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、R1は８位に転移し得
る置換されていてもよい炭化水素基を示す〕 で示される化合物をクライゼンもしくはフリー
ス反応に付すか、または (C) 式（） 〔式中、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式
（）に対して定義した意味、またR2は水素で
置換し得るヒドロキシ保護基を意味してもよ
く、R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を
意味してもよい〕 で示される化合物に、フリーデルクラフツ反応
により〔式（）に対して定義した通りの〕置
換されていてもよい炭化水素基R1を導入する
か、またはハロゲン化により〔式（）に対し
て定義した通りの〕ハロゲンを導入するか、ま
たは (D) 式（） 〔式中、R1、R2、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を示し
てもよい〕 で示される化合物の６位に存在するアルデヒド
基を還元的アルキル化により−CH2−NR3R4
〔R3およびR4は式（）に対して定義した意
味〕に変換するか、または (E) 式（） 〔式中、R1、R2、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を意味
してもよい。また、Ｘはヒドロキシまたはその
反応性誘導体を示す〕 で示される化合物に存在する官能的に修飾した
ヒドロキシ基または反応性の基（反応剤）Ｘを
−NR3R4〔R3およびR4は式（）に対して定義
した意味〕に変換するか、または (F) 式（） 〔式中、R1、R2、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、Ｚは水素、または式
（）に対して定義した意味の基R3およびR4の
１つを示し、またR2は水素で置換し得るヒド
ロキシ保護基を意味してもよく、R5は一時的
に保護されたヒドロキシ基を意味する〕 で示される化合物に存在する−NHZ基を−
NR3R4基に変換するか、または (G) 式（） 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を意味
してもよい〕 で示される化合物を、式（） 〔式中、R6およびR7は式（）に対して定義
した意味、Ｒは水素または炭化水素基を示す〕 で示される化合物と、ペヒマン反応により縮合
させるか、または (H) 式（） 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を意味
してもよい〕 で示される化合物を、式（XI） 〔式中、R7は式（）に対して定義した意味、
Ｒは水素または炭化水素基を示す〕 で示される化合物と、パーキン反応により縮合
させ、 所望により、上記方法の何れかにより得られ
た化合物がR2として水素を有する構造の化合
物〔式（Ａ）の化合物〕の場合には、〔式
（）に対して定義した〕炭化水素基R2を導入
し、および／または上記導入の前もしくは導入
と同時に、対応する１個以上の官能的に修飾さ
れた基から１個またはそれ以上の官能基を遊離
させ、および／または１個以上の遊離官能基を
官能的に修飾し、および／またはそれらの間の
遊離官能基を相互転換し、および／または官能
的に修飾し、および／または得られた式（）
もしくは式（Ａ）の化合物をその塩類の１つ
に変換する。 前記製造法Ａにおいて、マンニツヒ反応は公知
方法で行なわれる。ホルムアルデヒドはそのまま
で用いるかまたは例えばパラホルムアルデヒドま
たはヘキサメチレンテトラミンのようなポリマー
化された、または縮合されたアルデヒドのよう
に、ホルムアルデヒドを生ずる試剤により、その
場で形成される。マンニツヒ反応用として文献で
挙げられた、いかなる溶媒を用いてもよい。最も
好ましい溶媒は、１〜５個の炭素原子を有する脂
肪族アルコールまたは２〜４個の炭素原子を有す
る脂肪族カルボン酸である。特に、そのまままた
は水分を含有した状態のエチルアルコールまたは
酢酸を用いるのが好ましい。 アミンHNR3R4は、遊離形または、塩酸塩も
しくは硫酸塩のような塩の１形態で用いてもよ
い。化合物（）の製造にとつて特に好ましい第
２級アミンは、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、３−
ヒドロキシペリジン、４−ヒドロキシペリジン、
Ｎ−エチルペラジンおよびＮ−ヒドロキシエチル
ペラジンである。マンニツヒの方法による縮合は
一般に20°から120℃の間、好ましくは50°から90
℃の間の温度で行なう。 方法Ｂにおいて、前記式（）の化合物中の
R1は、例えば、アリル基のようにベータまたは
ガンマ位に二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水
素基、特にアルケニル基であつてよく、自体公知
の方法によるクライゼン反応で８位に転移するも
のである。例えば、出発化合物を溶媒中で、また
は溶媒なしで、130°から230℃のような適温に加
熱する。溶媒としては、ジメチルアニリンまたは
ジエチルアニリンのような第３級芳香族塩基を用
いる。 しかしながら、R1はまた、置換炭化水素基、
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル基等
のようなアシル基を表わすことができる。この場
合、フリース反応により、R1基は８位に転移す
るが、この反応は公知方法に従い例えば二硫化炭
素または四塩化炭素のような溶媒中で塩化アルミ
ニウムのような適当な触媒の存在下、室温から溶
媒の沸点の間の温度で、行なう。 前記方法Ｃにおいて、式（）の化合物のうち
で、置換または非置換の脂肪族炭化水素基、芳香
脂肪族（araliphatic）基もしくは脂環式基であ
り得るR1を公知方法によるフリーデルクラフツ
反応により８位に導入して得られるものもある。 例えば、R1基を含有する好適な誘導体を加熱
し、溶媒および触媒の存在下、50°から120℃のよ
うな適温で、化合物（）と共にハロゲンまたは
オキシヒドリル（ハロゲン誘導体、アルコール）
に結合させる。溶媒としては、石油エーテルのよ
うな炭化水素、酢酸のような脂肪族カルボン酸、
ハロゲン誘導体または二硫化炭素のような有機硫
化物を用い、および触媒としては、三弗化ほう
素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄の
ようなルイス酸または硫酸を用いる。 方法Ｃにおいて、R1はまた、塩素または臭素
原子を示すことができる。この場合、芳香族化合
物のハロゲン化の場合の公知方法によるハロゲン
化反応で、塩素または臭素原子を導入する。例え
ば、化合物（）を、好適な温度で溶媒および場
合により触媒の存在下、塩素または臭素およびそ
れらの誘導体の１つを用いて処理する。 前記方法Ｄにおいて、還元的アルキル化反応は
公知方法で行なわれる。アルデヒド（）を、好
適な還元剤の存在下、アミンR4R3NHと反応さ
せる。ロイカルト反応は、普通、還元剤がぎ酸、
ホルムアミドまたはぎ酸メチルの場合に行なわれ
る。反応は、30℃から100℃の間の温度で上記還
元剤のような好適な溶媒中で起こる。前記方法Ｄ
において、公知方法に従い、好ましい溶媒中で、
式式（）の化合物をアミンNHR3R4と反応さ
せることにより、官能的に修飾されたヒドロキシ
基Ｘを基−NR3R4に変換する。好ましい塩基性
化合物、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムのような無機塩基またはピリジンのような第
三級有機塩基を反応混合物に加える。 アルキル化反応に用いる最適の溶媒は、１ない
し５個の炭素原子を有する脂肪族アルコールおよ
び脂肪族ケトンである。官能的に修飾された反応
性ヒドロキシ基は特に、塩化水素酸、臭化水素酸
またはよう化水素酸のような水素酸でエステル化
されたヒドロキシ基であり、この意味では、Ｘは
塩素、臭素もしくはよう素、または、例えばメチ
ルスルホン酸もしくはエチルスルホン酸のよう
な、１ないし７個の炭素原子を有するアルキルス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸もしくは
ベンゼンスルホン酸のような単環式アリールスル
ホン酸の如き有機スルホン酸である。 前記方法Ｆにおいて、式（）で定義した、
R3およびR4基の一方または両方を、一度にでは
なく、別々に、式（）の化合物の−NHZ基に
導入し、（ここで、Ｚは前記の基または水素のう
ちの１つを表わす）例えば、公知方法によるアル
キル化または還元的アルキル化反応により式
（）の化合物を得る。アルキル化反応は、アル
キル化剤として式R3−ＹまたR4−Ｙ（ここでＹは
塩素、臭素またはよう素を意味する）で示される
ハライドを用いて行なう。６位に−CH2−NH2
基を有する出発物質を用いる場合、過剰のアルキ
ル化剤を用いてこの２つの同一のR3またはR4基
を導入することができる。このアルキル化剤を適
正量用いると、R3またはR4基のうちただ１つを
導入することができ、このようにして得た化合物
をさらに、前記のようにアルキル化し、所望によ
り、相異なるこの２つのR3およびR4基を有する
化合物を得る。この２つのR3およびR4基を有す
る化合物は、還元的アルキル化により有利に得ら
れる。R3またはR4基に存在する同数の炭素原子
および同じ置換基を有するアルデヒドをアルキル
化剤として用いてもよい。 前記方法Ｇにおいて、ペヒマン反応は、公知方
法で行なう。式（）に対応するフエノール化合
物を、式（）（ここでＲ基は水素または、好ま
しくは１ないし４個の炭素原子を有する、アルキ
ルに対応する）で示されるカルボニル化合物と反
応させる。反応には、硫酸、塩酸およびポリ燐
酸、オキシ塩化リン、塩化アルミニウムおよび塩
化亜鉛のような、ペヒマン反応に普通用いる縮合
剤を用いる。 反応は一般に0°から80℃の間の温度で行なう。
場合によつては、ペヒマン反応に関する文献で挙
げられた溶媒を用いるのが望ましい。 前記方法Ｈにおいて、パーキン反応は公知方法
で行なう。式（）のアルデヒド化合物を、式
（XI）（ここで、Ｒ基は水素または好ましくは１な
いし４個の炭素原子を有するアルキルに対する）
で示される化合物と反応させる。反応は、縮合剤
およびパーキン反応に関する文献で挙げられた溶
媒を用いて行なう。一般に反応は50℃から110℃
の間の温度で行なう。 所望により、R2ヒドロキシアルコールから誘
導されたエーテル化剤を用いるエーテル化反応に
より、前記方法のいずれか１つの方法に従つて得
た式（Ａ）の化合物に炭化水素基R2を導入で
きる。これらエーテル化剤は、例えば、R2Xアル
キル化剤であるが、ここでR2は式（）ですで
に記載したように炭化水素基を意味し、Ｘはヒド
ロキシの官能的修飾により誘導される基、または
より正確には水素酸エステル（およびハロゲン）
または硫酸、亜硫酸もしくは珪酸のような無機
酸、または例えばメタンスルホン酸のように、１
〜７個の炭素原子を有する低級脂肪族炭化水素か
ら誘導されるスルホン酸または芳香族炭化水素、
特にパラトルエンスルホン酸もしくはベンゼンス
ルホン酸のような芳香族炭化水素特に単環式炭化
水素から誘導されるスルホン酸のような、有機ス
ルホン酸のエステル等のエステル基の如きヒドロ
キシの官能的修飾によつて誘導される基を表わ
す。したがつて、Ｘは一般にハロゲン原子、特に
塩素、臭素もしくはよう素、またはメチルもしく
はエチルスルホニルオキシまたはベンゼンまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルキ
ルもしくはアリールスルホニルオキシを示す。 次の図式で示される前記エステル化反応は公知
方法により行なう。化合物R2Xを適当な溶媒中で
式（Ａ）の化合物または場合によりそのフエノ
ール塩と反応させる。 適当な塩基性化合物、例えば水酸化物のような
無機塩基または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウムのようなアルカリもしくはアルカリ土類金属
の塩基性塩またはピリジン、キノリン、コリジン
もしくはフーニヒ塩基のような第三級有機塩基を
反応混合物に加える。 前述のアルキル化反応にとり最適の溶媒は、１
ないし５個の炭素原子を有するような脂肪族アル
コール、脂肪族ケトンまたは非プロトン溶媒であ
る。特に、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルスルホキシドおよびスルホランを用いる。 この発明による化合物の製造法の中には、R2
が水素で置換されうるヒドロキシルの保護基を表
わすものがある。すなわちその場合、７位のヒド
ロキシルは各方法の反応中に一時的に保護され、
最終的に遊離される。このヒドロキシ基の一時的
保護は文献に記載された官能的修飾、特にエステ
ル化またはエーテル化により起こる。エステルの
中で、前述したように１ないし15個の炭素原子を
有する脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族酸との
エステル、およびまた、例えば、トリクロロ−も
しくはトリフルオロ酢酸のようなハロゲン化され
た低級脂肪族酸のように、簡単にけん化しうるエ
ステルをもたらす酸とのエステルが挙げるにふさ
わしい。次いで、これらのエステル基をアルカリ
または場合により酸加水分解のような公知方法に
よりけん化してヒドロキシル基を得る。エーテル
の中では、酸性条件下で加水分解しやすい第三級
ブチルアルコールのような第三級低級脂肪族アル
コールのエーテルが用いられる。ベンジルまたは
ニトロベンジルアルコールのような脂肪族アルコ
ールのエーテルもまた、公知方法で製造、次いで
還元により分離される。また、同保護基は、おそ
らくは一時的に、R5ヒドロキシル基を保護する
役割をし、次いで同様にして遊離させる。独立し
た公知方法において、保護形態の炭化水素置換基
中に存する置換分もまた、遊離すなわち保護基を
簡単に脱離できる場合には官能的に修飾される。
反対に、遊離官能基は、適すれば、その官能性誘
導体に変換される。官能性の遊離または修飾され
た基から別の官能基への変換は、一般的な製造方
法の対象であり、文献で記載された方法により行
なわれる。 前記記載の方法により得られる化合物を、公知
方法、例えば、メチレンクロライド、クロロホル
ム、ジクロロエタンのような脂肪族塩素化炭化水
素または酢酸エチル、酢酸ブチル等のようなエス
テルなどのような有機溶媒で抽出することによ
り、反応混合物から単離する。 反応生成物を単離する前に、塩形態に変換し、
次いで精製してもよい。これらの塩から、公知方
法、例えばアルカリ金属水酸化物もしくはアンモ
ニウム化合物のような塩基を加えるか、または適
当なイオン交換体により、反応生成物を得ること
ができる。 前記記載の方法で用いる出発化合物は、その製
造方法と同様よく知られている。例えば、製造方
法Ａによる誘導体（）および（Ａ）を製造す
るのに用いる化合物（）は次式で示されるレゾ
ルシン誘導体 （式中、R1およびR5は式（）で与えられた意
味を有する） から、ベータカルボニル酸エステルとの縮合で製
造されるか、または導入されるべき任意の置換基
をもたないクマリンまたはクマリン化合物から製
造される。方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆで用いる出発
化合物は一般に前記方法ＧおよびＨと同じ方法で
得られるが、これらの方法における出発物質は、
方法Ａの場合と類似したマンニツヒ反応による−
CH2−NR3R4基の導入のような公知方法により、
場合により置換または官能的に修飾されたレゾル
シンまたはフルオログルシンから得られる。レゾ
ルシンまたはクマリン出発化合物が特にケトン官
能基のようなカルボニル反応性官能基を含有する
ときは、マンニツヒタイプの縮合反応のような
様々な反応前にそれらを保護することが望まし
く、または必要である。 例えば、酸触媒の存在下、無水状態でエチレン
グリコールを活性化するというような公知方法の
１つによりカルボニル官能基を保護する。一たび
マンニツヒ縮合が起こると、カルボニル官能基を
水性酸性溶媒中の加水分解により再生成できる。 本発明による式（）（したがつて式（Ａ）
も）のクマリン誘導体は、ひとまたは動物に対し
て注射または静脈内注入により筋肉内、皮下また
は皮内投与するための医薬用製剤または医薬とし
て用いられる。したがつてこれらの製剤は、活性
化合物の溶液または活性化合物の凍結乾燥粉と製
薬的見地から許容しうる、生理的液体と相容する
浸透度の上記投与方法に適した賦形剤または希釈
剤１つまたはそれ以上と混合して例えば溶液とし
て製剤される。 さらに、この発明の式（）（したがつて式
（Ａ）も）の治療用化合物は固体または半固体
であり、医薬上許容しうる賦形剤と混合された、
この用途に適する錠剤、糖衣錠、ゼラチン状
opercula、座剤、ソフトゼラチンカプセルの形
で、経口または直腸投与され、または局所投与の
ためのクリーム、軟こうもしくは噴霧液の形で投
与される。本発明による製剤は一般に、溶液、噴
霧液、軟こうおよびクリームに対して、活性成分
0.01重量％ないし10重量％を含み、固形製剤に対
して、１重量％ないし100重量％、好ましくは５
重量％ないし50重量％の活性成分を含む。投与す
る用量は処方、所望の効果および選択した投与法
により変る。 実施例29および30で提示された製剤を、前述の
投与方法のいずれかにより病気の動物またはヒト
に直接投与してもよい。実施例29および30では腫
瘍病理学または血小板凝集病理学上の処置のため
に製造される２、３の可能な医薬組成物を示して
いる。 実施例29で示された医薬組成物を製造するため
にガラス製の２重の容器を用いる。第１の部分に
は製薬上許容しうる賦形剤と共に凍結乾燥粉の形
で活性物質を入れる。第２の部分は所望量の溶媒
で満たす。投与の直前にこの２つの小容器の内容
物を混合し、凍結乾燥粉形態の活性物質を迅速に
溶かして注射液を生成する。本発明にふさわしい
製薬形態は、活性物質が溶液中より乾燥粉形態中
の方がより安定することが明らかなので、凍結乾
燥粉中に活性物質を含有する容器から成るもので
ある。 実施例30によると、腫瘍または血小板凝集症の
治療において経口投与法により用いる医薬製剤が
製造される。また、製剤は胃抵抗形態に製剤され
てもよい。 この発明において、方法をある点で中断した
り、または続いておこる工程の前に中間化合物で
反応を始めたり、または出発物質をその場で生成
させるように、前記方法を修正する場合を含む。 〔実施例〕 以下の実施例により、この発明の生成物および
医薬製剤を広範に説明するが、これに限定するわ
けではない。特記しない限り、ここに示すペーセ
ントはすべて重量パーセントであり、温度は摂氏
である。 実施例 １ ４−メチル−６−ジメチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン30ｇをエタノール350ml、33％ジメチルアミ
ン水溶液24.3ｇおよびパラホルムアルデヒド5.5
ｇと混合する。この混合物を絶えず撹拌しながら
48時間還流し、次いでエタノールを減圧留去す
る。残留物を酢酸エチルに集め、この有機溶液を
1N塩酸で抽出する。酸の水層を炭酸水素ナトリ
ウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過後少量に濃縮し、気体の塩酸を加えるこ
とにより結晶性塩酸塩を沈殿させる。この沈殿を
分離しエタノールより結晶化し、結晶を過、乾
燥すると４−メチル−６−ジメチルアミノメチル
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩が
得られる。MP216°、Rf0.46〔薄層クロマトグラフ
イー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢
酸−水（25：15：４：２）〕。 実施例 ２ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン32.4ｇをエタノール300ml、モルホリン13ｇ
およびパラホルムアルデヒド4.5ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら48時間60°に加熱し、
エタノールを減圧留去する。残留物に炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液を加え、次いでこの混合物を塩
化メチレンで抽出する。有機溶液を1N塩酸で３
回抽出し、酸性水層を32％水酸化アンモニウム水
溶液で中和し、生成した懸濁液を過する。沈殿
を真空乾燥後、酢酸エチルで処理し、気体の塩酸
を加えることにより結晶性塩酸塩を沈殿させる。
この沈殿を分離し、エタノールより結晶化し、結
晶を過、乾燥すると４−メチル−６−（４−モ
ルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP234°、Rf0.78〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ３ ４−メチル−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−７−ヒドロキ
シ−８−アリルクマリン・ジ塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン21.6ｇをエタノール250ml、１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン16.9ｇおよび35％ホルム
アルデヒド水溶液11.2ｇと混合する。混合物を絶
えず撹拌しながら48時間70°に加熱し、次いでエ
タノールを減圧留去する。残留物に飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を加え、この混合物を塩化メチレ
ンで抽出する。有機溶液を1N塩酸で３回抽出し、
酸性水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
し、トルエンで抽出する。トルエン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後過し、溶媒を減圧で除去
する。残留物を酢酸エチルに集め、気体の塩酸を
加えることにより結晶性塩酸塩を生成させる。こ
の沈殿を分離し、95％エタノールを用いて結晶化
し、過、乾燥すると４−メチル−６−〔〔４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕メ
チル〕−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン・
ジ塩酸塩が得られる。 MP201°、Rf0.52〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ４ 〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）
−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸の
エチルエステル。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン16ｇをトル
エン300mlおよび水素化ナトリウム1.25ｇと混合
する。この混合物を絶えず撹拌しながら徐々に
60°まで加熱し、30分加熱した後溶媒を減圧留去
する。残留物をジメチルスルホキシド100mlに溶
かし、この溶液を室温に保ちつつクロロ酢酸エチ
ル9.8ｇを加える。12時間後トルエン300mlを添加
し、有機混合物を水洗する。このトルエン溶液を
少量に減圧濃縮し、気体の塩酸を加えることによ
り結晶性塩酸塩を生成させる。この沈殿を分離後
エタノール中で結晶化し、過、乾燥すると４−
メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
（エトキシカルボニルメトキシ）−８−アリルクマ
リンの塩酸塩が得られる。 MP176°、Rf0.85〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 ５ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−アリルオキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン16ｇを、塩
酸塩の結晶化まで実施例４の場合と同様に処理す
る。クロロ酢酸エチルの代わりにアリルブロミド
6.1ｇを使用する。沈殿を分離しエタノール中で
結晶化し、過、乾燥して４−メチル−６−（４
−モルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−８
−アリルクマリンの塩酸塩を得る。 MP203°、Rf0.76〔薄層クロマトグラフイー）シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ６ ２−〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ−
２−メチルプロピオン酸エチルエステルの塩酸
塩。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン9.5ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム0.8ｇと混合
する。この混合物を絶えず撹拌しながら徐々に
60°まで加熱し、30分間加熱した後溶媒を減圧留
去する。残留物をジメチルスルホキシド100mlに
溶かし、溶液を60℃に保ちつつα−ブロモイソ酪
酸エチル5.9ｇを加える。48時間後トルエン300ml
を加え、有機混合物を水洗する。トルエン溶液を
減圧で少量に濃縮し、気体の塩酸を添加すること
により結晶性塩酸塩を生成させる。この沈殿を分
離後エタノールにて結晶化し、過、乾燥すると
２−〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ−
２−メチルプロピオン酸エチルエステルの塩酸塩
が得られる。 MP171°、Rf0.79〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ７ ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン20ｇを80％水性エタノール200ml、モルホ
リン6.3ｇおよび35％ホルムアルデヒド水溶液6.2
ｇに混合する。塩酸塩の沈殿まで実施例１の場合
と同じ方法を用いる。沈殿を分離後エタノールに
て結晶化し、過、乾燥して４−フエニル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８
−アリルクマリンの塩酸塩を得る。 MP208°、Rf0.87〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ８ ４−フエニル−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−７−ヒドロ
キシ−８−アリルクマリン・ジ塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン15ｇをエタノール200ml、１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン７ｇおよび35％ホルムア
ルデヒド水溶液4.6ｇに混合する。この混合物を
絶えず撹拌しながら48時間還流する。次いでエタ
ノールを減圧留去する。残留物を酢酸エチルに集
め、この有機溶液を1N塩酸で抽出する。酸性水
層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、生成
した懸濁液を過する。この沈殿を真空乾燥し酢
酸エチルで処理し、気体の塩酸を加えることによ
り結晶性塩酸塩を沈殿させる。沈殿を分離しエタ
ノールにて結晶化し、この結晶を過、乾燥する
と４−フエニル−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−７−ヒドロ
キシ−８−アリルクマリン・ジ塩酸塩が得られ
る。 MP250°、Rf0.74〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 ９ ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−アリルオキシ−８−アリルクマリン塩酸
塩。 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン20ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム1.35ｇに混
合する。この混合物を絶えず撹拌しながら徐々に
60°まで加熱する。30分間加熱した後溶媒を減圧
留去する。残留物をジメチルスルホキシド100ml
およびアリルブロミド6.4ｇに溶かし、12時間後
トルエン300mlを添加し、この有機混合物を水洗
する。トルエン溶液を1N塩酸で抽出し、この水
性溶液を炭酸ナトリウムにてアルカリ性とした
後、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後溶媒を減
圧下に除去する。残留物をトルエンに集め、気体
の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を生成さ
せる。沈殿を集め、エタノールにて結晶化し、こ
の結晶を過、乾燥すると４−フエニル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−
８−アリルクマリン塩酸塩が得られる。 MP208°、Rf0.87〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 10 〔４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−８アリルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸
エチルエステルの塩酸塩。 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン24ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム1.6ｇに混合
する。混合物を絶えず撹拌しながら徐々に60°ま
で加熱し、30分間加熱した後溶媒を減圧留去す
る。残留物をジメチルスルホキシド100mlに溶か
し、この溶液を60°に保ちつつクロロ酢酸エチル
８ｇを添加する。24時間後トルエン300mlを加え、
この有機混合物を水洗する。トルエン溶液を1N
塩酸で抽出し、酸の水性溶液を炭酸水素ナトリウ
ムでアルカリ性とする。こうして生成した懸濁液
を過する。沈殿を真空乾燥し、トルエンに集
め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩
を沈殿化する。沈殿を分離し、次いでエタノール
にて結晶化し、結晶を過、乾燥すると〔４−フ
エニル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−ア
リルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸エチルエス
テルの塩酸塩が得られる。 MP108°、Rf0.88〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 11 ２−〔４−フエニル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ
−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの塩酸
塩。 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン20ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム1.35ｇと混
合し、混合物を絶えず撹拌しながら徐々に60°ま
で加熱する。30分間加熱した後溶媒を減圧留去す
る。残留物をジメチルスルホキシド100mlに溶か
し、60°に保ちつつこの溶液にα−ブロモイソ酪
酸エチル11.7ｇを添加する。 72時間後この有機混合物にトルエン300mlを加
え、次いで水洗する。トルエン溶液を1N塩酸で
抽出し、水性溶液を炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とする。こうして生成した懸濁液を引き続き
過する。沈殿を真空乾燥し、次いでトルエンに
集め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸
塩を沈殿させる。この沈殿を分離し、酢酸エチル
を加えることによりエタノール性溶液から結晶化
する。結晶を過、乾燥して２−〔４−フエニル
−６−（４−モルホリニルメチル）−８−アリルク
マリン−７−イル〕オキシ−２−メチルプロピオ
ン酸エチルエステルの塩酸塩を得る。 MP191°、Rf0.83〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 12 ４−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン25ｇを無水エタノール300ml、ピロリジン8.3
ｇおよびパラホルムアルデヒド3.4ｇと混合する。
次いで塩酸塩の沈殿までは実施例１と同じ方法を
とる。沈殿を分離し、エタノールにて結晶化し、
結晶を過、乾燥すると４−メチル−６−（１−
ピロリジニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−ア
リルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP116°、Rf0.62〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 13 ４−メチル−６−ジエチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン25ｇをエタノール350ml、ジエチルアミン8.9
ｇおよびパラホルムアルデヒド3.9ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら60時間還流し、次い
でエタノールを減圧留去する。残留物を酢酸エチ
ルに集め、この有機溶液を1N塩酸で抽出する。
酸性の水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
した後塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、溶媒
を減圧下に除く。残留物を酢酸エチルに集め、気
体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を生成
させる。沈殿を分離し、次いでイソプロパノール
により結晶化し、結晶を過、乾燥すると４−メ
チル−６−ジエチルアミノメチル−７−ヒドロキ
シ−８−アリルクマリン塩酸塩が得られる。 MP188°、Rf0.72〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 14 ４−メチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン25ｇをエタノール300ml、ピペラジン9.9ｇお
よびパラホルムアルデヒド3.4ｇと混合する。混
合物を絶えず撹拌しながら96時間還流する。エタ
ノールを減圧留去し、以後塩酸塩の沈殿化まで実
施例８の方法と同一である。沈殿を分離しエタノ
ールにより結晶化し、結晶を過、乾燥して４−
メチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩を得る。 MP234°、Rf0.84〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 15 ４−メチル−６−〔（４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン30ｇをエタノール300ml、４−ヒドロキシピ
ペリジン14.1ｇおよびパラホルムアルデヒド4.2
ｇと混合する。以後塩酸塩の沈殿化まで実施例８
の方法と同じである。沈殿を分離し、次いでエタ
ノールで結晶化し、結晶を過し、乾燥すると４
−メチル−６−〔（４−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリンの塩酸塩が得られる。 MP252°、Rf0.55〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 16 ４−メチル−６−〔（３−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン30ｇをエタノール300ml、３−ヒドロキシピ
ペラジン14.1ｇおよびパラホルムアルデヒド4.2
ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌しながら24時
間還流する。エタノールを減圧留去し、以後塩酸
塩の生成まで実施例13と同一の方法である。沈殿
を分離し、次いで酢酸エチルを加えることにより
エタノール溶液から結晶化する。結晶を過、乾
燥すると４−メチル−６−〔（３−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８
−アリルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP184°、Rf0.46〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール
（70：30：５）〕が得られる。 実施例 17 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン6.19ｇを
エタノール200ml、モルホリン3.5ｇおよび35％ホ
ルムアルデヒド水溶液1.7ｇと混合する。混合物
を絶えず撹拌しながら24時間還流する。次にエタ
ノールを減圧留去し、残留物を酢酸エチルに集
め、こうして生成した懸濁液を過し、この有機
溶液を1N塩酸で抽出する。酸性の水層を炭酸水
素ナトリウムにてアルカリ性とし、次いで塩化メ
チレンで抽出する。この塩化メチレン溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、過後溶媒を減圧で除
去する。残留物を酢酸エチルに集め、気体の塩酸
を加えることにより結晶性塩酸塩を生成させる。
沈殿を分離し、95％エタノールより結晶化し、結
晶を過、乾燥して３−（２−ジエチルアミノエ
チル）−４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−７−ヒドロキノ−８−クロロクマリンの塩
酸塩を得る。 MP174°、Rf0.56〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−32％水酸化
アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 18 〔３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチ
ル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−７ロロ
クマリン−７−イル〕オキシ酢酸エチルエステル
の塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン18ｇをアセトン300ml、
炭酸カリウム12.2ｇおよびクロロ酢酸エチル5.4
ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌しながら沸点
まで導き、次いで24時間還流する。次に溶媒を減
圧留去する。残留物をトルエン300mlに集め、こ
の混合物を水で処理する。トルエン層を分離し、
1N塩酸で抽出し、酸性の水層を炭酸水素ナトリ
ウムにてアルカリ性とし、こうして生成した懸濁
液を過する。沈殿を真空乾燥し、トルエンに集
め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩
を生成させる。 沈殿を分離し、エタノールから結晶化し、結晶
を過、乾燥すると〔３−（２−ジエチルアミノ
エチル）−４−メチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−８−クロロクマリン−７−イル〕オキシ
酢酸のエチルエステルの塩酸塩が得られる。 MP182°、Rf0.62〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 19 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−アリルオ
キシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン16ｇをアセトン300ml、
炭酸カリウム10.8ｇおよびアリルブロミド4.8ｇ
と混合する。次いで塩酸塩の沈殿化まで実施例18
と同一の方法をとる。沈殿を分離し、エチルエー
テルを添加することによりエタノール性溶液から
結晶化し、結晶を過、乾燥すると３−（２−ジ
エチルアミノエチル）−４−メチル−６−（４−モ
ルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−８−ク
ロロクマリンの塩酸塩が得られる。 MP150°、Rf0.35〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕が得られる。 実施例 20 ２−〔３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−
メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−ク
ロロクマリン−７−イル〕オキシ−２−メチルプ
ロピオン酸エチルエステル・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン16ｇをトルエン300mlお
よび水素化ナトリウム１ｇと混合し、この混合物
を絶えず撹拌しながら徐々に60°まで加熱する。
30分間加熱した後溶媒を減圧留去する。残留物を
ジメチルスルホキシド100mlに溶かし、この溶液
を室温に保ちつつα−ブロモイソ酪酸エチル7.6
ｇを加える。48時間後トルエン300mlを加え、こ
の有機混合物を水洗する。トルエン溶液を1N塩
酸で抽出し、酸性水溶液を炭酸ナトリウムでアル
カリ性にした後塩化メチレンで抽出する。塩化メ
チレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
後溶媒を減圧で除く。残留物をトルエンに集め、
気体の塩酸を加えることにより、結晶性塩酸塩を
生成させる。沈殿を分離しエタノールより結晶化
し、結晶を過、乾燥すると２−〔３−（２−ジエ
チルアミノエチル）−４−メチル−６−（４−モル
ホリニルメチル）−８−クロロクマリン−７−イ
ル〕オキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエス
テル・ジ塩酸塩が得られる。 MP148°、Rf0.51〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 21 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマ
リン20ｇをエタノール300ml、モリホリン16.5ｇ
および35％ホルムアルデヒド水溶液８ｇと混合す
る。混合物を絶えず撹拌しながら48時間還流し、
12時間後に懸濁液が得られるのでこれを過す
る。沈殿を塩化メチレンに溶解し、この有機溶液
を10％酢酸の水溶液で抽出し、次いでこの有機溶
液を1N塩酸で抽出（３回）する。水性の塩酸層
を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、こうし
て生成した懸濁液を過する。沈殿を真空乾燥し
た後酢酸エチルで処理し、気体の塩酸を加えるこ
とにより結晶性塩酸塩を沈殿させる。次に沈殿を
分離し、メタノールより結晶化する。結晶を過
および乾燥すると４−メチル−６−（４−モルホ
リニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−クロロク
マリンの塩酸塩が得られる。 MP227°、Rf0.80〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕が得られる。 実施例 22 ４−メチル−６−ジエチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマ
リン21ｇをエタノール180ml、クロロホルム20ml、
ジエチルアミン9.5ｇおよび35％水性ホルムアル
デヒド溶液11.2ｇと混合する。混合物を絶えず撹
拌しながら20時間還流し、エタノールおよびクロ
ロホルムを減圧留去する。残留物を塩化メチレン
−酢酸エチル−メタノール（７：３：１）混合液
に溶かし、この溶液をシリカ上でクロマトグラフ
イーによる分離に付し、同じ溶媒の混合液で溶出
する。こうして４−メチル−６−ジエチルアミノ
メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリンが
得られる。次いでこれを酢酸エチルで処理し、次
に気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を
生成させる。沈殿を分離し酢酸エチルから結晶化
する。結晶を過、乾燥して４−メチル−６−ジ
エチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−８−クロ
ロクマリンの塩酸塩を得る。 MP202°、Rf0.67〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 23 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−クロロク
マリン20ｇをエタノール300ml、モルホリン12.1
ｇおよびパラホルムアルデヒド4.2ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら96時間還流した後、
室温に導き、12時間後に得られる懸濁液を過す
る。沈殿を1N塩酸に溶解し、得られた溶液を塩
化メチレンで抽出（３回）する。溶媒を留去する
と塩化メチレン溶液が得られ、これより塩化物の
残留物が得られる。沈殿を酢酸エチルより結晶化
し、結晶を過、乾燥して４−フエニル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８
−クロロクマリンの塩酸塩を得る。 MP225°、Rf0.79〔薄層クラマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 24 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−メトキシ
−８−クロロクマリン・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン24.5ｇをトルエン300ml
および水素化ナトリウム1.6ｇと混合し、混合物
を絶えず撹拌しながら徐々に60°まで加熱する。
30分間加熱した後溶媒を減圧留去する。残留物を
ジメチルスルホキシド100mlに溶かし、この溶液
を80°に保持しつつジメチル硫酸7.5ｇを添加す
る。48時間後トルエン300mlを加え、この有機混
合物を水洗する。トルエン溶液を1N塩酸で抽出
し、この酸性水溶液を炭酸水素ナトリウムでアル
カリ性とし、こうして生成した懸濁液を過す
る。沈殿を真空乾燥してトルエンに集め、気体の
塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩が生成す
る。 この沈殿を分離しエタノールより結晶化する。
結晶を過、乾燥すると３−（２−ジエチルアミ
ノエチル）−４−メチル−６−（４−モルホリニル
メチル）−７−メトキシ−８−クロロクマリン・
ジ塩酸塩が得られる。 MP181°、Rf0.41〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 25 ４−メチル−６−ジメチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマ
リン30ｇをエタノール200ml、33％ジメチルアミ
ン水溶液38.2ｇおよびパラホルムアルデヒド8.5
ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌しながら72時
間還流する。エタノールを減圧留去する。以降、
塩酸塩の沈殿化まで実施例８と同一の方法であ
る。沈殿を分離し酢酸エチルより結晶化し、この
結晶を過および乾燥すると４−メチル−６−ジ
メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−８−クロ
ロクマリンの塩酸塩が得られる。 MP238°、Rf0.27〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 26 ４，８−ジメチル−６−ジメチルアミノメチル
−７−ヒドロキシクマリン塩酸塩。 ４，８−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン30
ｇをエタノール300ml、クロロホルム50ml、33％
ジメチルアミン水溶液27.1ｇおよびパラホルムア
ルデヒド６ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌し
ながら48時間還流する。エタノールおよびクロロ
ホルムを減圧留去する。以後、塩酸塩の生成まで
実施例13と同一の方法である。沈殿を分離し、次
いで95％エタノールより結晶化し、結晶を過お
よび乾燥すると４，８−ジメチル−６−ジメチル
アミノメチル−７−ヒドロキシクマリンの塩酸塩
が得られる。 MP252°、Rf0.77〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 27 ４，８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−７−ヒドロキシクマリン塩酸塩。 ４，８−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン30
ｇを85％水性エタノール300ml、モルホリン13.8
ｇおよびパラホルムアルデヒド4.8ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら96時間還流し、次に
温度を5°にし、12時間後に得られる懸濁液を過
する。沈殿を真空乾燥し、次いで酢酸エチルで処
理する。気体の塩酸を加えることにより結晶性塩
酸塩が沈殿する。この沈殿を分離しエタノールよ
り結晶化する。結晶を過および乾燥すると４，
８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシクマリンの塩酸塩が得られる。 MP238°、Rf0.84〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 28 ４−フエニル−６−ジメチルアミノメチル−７
−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン18ｇをエタノール250ml、18.5％ジメチル
アミン水溶液23.4ｇおよび35％ホルムアルデヒド
水溶液5.6ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌し
ながら60時間還流する。エタノールを減圧留去す
る。以後塩酸塩の沈殿化まで実施例８と同一の方
法をとる。沈殿を分離し95％エタノールより結晶
化する。結晶を過および乾燥すると４−フエニ
ル−６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ
−８−アリルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP199°、Rf0.82〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 29 注射用医薬組成物の実施例（活性化合物は一般
的記載中の第１表により同定できる） 製造例 １ 抗腫瘍および抗転移活性を有する水溶液の形の
製剤。 組成： ａ 凍結乾燥瓶１瓶中に以下の成分を含有する： 化合物19（実施例１） 10mg マンニトール 10mg ｂ 溶媒１バイアル中に以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム 18mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ２ml 製造例 ２ 血小板抗凝集活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ 凍結乾燥瓶１瓶中に以下の成分を含有する： 化合物121（実施例13） 30mg マンニトール 30mg ｂ ５mlバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成
分を含有する： 塩化ナトリウム 45mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ５ml 製造例 ３ 抗腫瘍および抗転移活性を有する水溶液の形の
製剤。 組成： ａ 凍結乾燥バイアル１バイアル中に以下の成分
を含有する： 化合物26（実施例３） 50mg マンニトール 30mg ｂ ３mlバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成
分を含有する： 塩化ナトリウム 27mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ３ml 製造例 ４ 血小板凝集活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ 凍結乾燥バイアル１バイアル中に以下の成分
を含有する： 化合物117（実施例12） 40mg マンニトール 25mg ｂ ５mlバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成
分を含有する： 塩化ナトリウム 45mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ５ml 実施例 30 経口用医薬組成物の実施例（化合物は一般的記
載中の第１表により同定できる） 製造例 １ 抗腫瘍および血小板抗凝集活性を有する錠剤の
形の製剤。 組成： 錠剤は各々以下の成分を含有する： 化合物19（実施例１） 20mg 微結晶セルロース 150mg 乳 糖 20mg デンプン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 実施例 ２ 血小板抗凝集活性を有する糖衣丸剤の形の製
剤。 組成： 丸剤は各々以下の成分を含有する： 化合物124（実施例14） 30mg カルボキシメチルセルロース 150mg デンプン 15mg セラツク 10mg サツカロース 35mg 着色剤 0.5mg 製造例 ３ 抗腫瘍および抗転移活性を有するゼラチン製有
蓋物の形の製剤。 組成： ゼラチン製有蓋物は各々以下の成分を含有す
る： 化合物26（実施例３） 40mg 乳 糖 100mg 耐胃性ワニス ５mg 製造例 ４ 血小板抗凝集活性を有するカプセルの形の製
剤。 組成： ゼラチン軟カプセルは各々以下の成分を含有す
る： 化合物28（実施例５） 50mg 植物性油 200mg 密ロウ 20mg ゼラチン 150mg グリセリン 50mg 着色剤 ３mg
の通りである。 (A) 式（） 〔式中、R1、R5、R6およびR7は式（）に対
して定義した意味〕 で示されるクマリン誘導体を、第２級アミン：
HNR3R4〔式中、R3およびR4は式（）に対し
て定義した意味〕を用いてマンニツヒ反応に付
すか、または (B) 式（） 〔式中、R3、R4、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、R1は８位に転移し得
る置換されていてもよい炭化水素基を示す〕 で示される化合物をクライゼンもしくはフリー
ス反応に付すか、または (C) 式（） 〔式中、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式
（）に対して定義した意味、またR2は水素で
置換し得るヒドロキシ保護基を意味してもよ
く、R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を
意味してもよい〕 で示される化合物に、フリーデルクラフツ反応
により〔式（）に対して定義した通りの〕置
換されていてもよい炭化水素基R1を導入する
か、またはハロゲン化により〔式（）に対し
て定義した通りの〕ハロゲンを導入するか、ま
たは (D) 式（） 〔式中、R1、R2、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を示し
てもよい〕 で示される化合物の６位に存在するアルデヒド
基を還元的アルキル化により−CH2−NR3R4
〔R3およびR4は式（）に対して定義した意
味〕に変換するか、または (E) 式（） 〔式中、R1、R2、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を意味
してもよい。また、Ｘはヒドロキシまたはその
反応性誘導体を示す〕 で示される化合物に存在する官能的に修飾した
ヒドロキシ基または反応性の基（反応剤）Ｘを
−NR3R4〔R3およびR4は式（）に対して定義
した意味〕に変換するか、または (F) 式（） 〔式中、R1、R2、R5、R6およびR7は式（）
に対して定義した意味、Ｚは水素、または式
（）に対して定義した意味の基R3およびR4の
１つを示し、またR2は水素で置換し得るヒド
ロキシ保護基を意味してもよく、R5は一時的
に保護されたヒドロキシ基を意味する〕 で示される化合物に存在する−NHZ基を−
NR3R4基に変換するか、または (G) 式（） 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を意味
してもよい〕 で示される化合物を、式（） 〔式中、R6およびR7は式（）に対して定義
した意味、Ｒは水素または炭化水素基を示す〕 で示される化合物と、ペヒマン反応により縮合
させるか、または (H) 式（） 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は式（）
に対して定義した意味、またR2は水素で置換
し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、
R5は一時的に保護されたヒドロキシ基を意味
してもよい〕 で示される化合物を、式（XI） 〔式中、R7は式（）に対して定義した意味、
Ｒは水素または炭化水素基を示す〕 で示される化合物と、パーキン反応により縮合
させ、 所望により、上記方法の何れかにより得られ
た化合物がR2として水素を有する構造の化合
物〔式（Ａ）の化合物〕の場合には、〔式
（）に対して定義した〕炭化水素基R2を導入
し、および／または上記導入の前もしくは導入
と同時に、対応する１個以上の官能的に修飾さ
れた基から１個またはそれ以上の官能基を遊離
させ、および／または１個以上の遊離官能基を
官能的に修飾し、および／またはそれらの間の
遊離官能基を相互転換し、および／または官能
的に修飾し、および／または得られた式（）
もしくは式（Ａ）の化合物をその塩類の１つ
に変換する。 前記製造法Ａにおいて、マンニツヒ反応は公知
方法で行なわれる。ホルムアルデヒドはそのまま
で用いるかまたは例えばパラホルムアルデヒドま
たはヘキサメチレンテトラミンのようなポリマー
化された、または縮合されたアルデヒドのよう
に、ホルムアルデヒドを生ずる試剤により、その
場で形成される。マンニツヒ反応用として文献で
挙げられた、いかなる溶媒を用いてもよい。最も
好ましい溶媒は、１〜５個の炭素原子を有する脂
肪族アルコールまたは２〜４個の炭素原子を有す
る脂肪族カルボン酸である。特に、そのまままた
は水分を含有した状態のエチルアルコールまたは
酢酸を用いるのが好ましい。 アミンHNR3R4は、遊離形または、塩酸塩も
しくは硫酸塩のような塩の１形態で用いてもよ
い。化合物（）の製造にとつて特に好ましい第
２級アミンは、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、３−
ヒドロキシペリジン、４−ヒドロキシペリジン、
Ｎ−エチルペラジンおよびＮ−ヒドロキシエチル
ペラジンである。マンニツヒの方法による縮合は
一般に20°から120℃の間、好ましくは50°から90
℃の間の温度で行なう。 方法Ｂにおいて、前記式（）の化合物中の
R1は、例えば、アリル基のようにベータまたは
ガンマ位に二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水
素基、特にアルケニル基であつてよく、自体公知
の方法によるクライゼン反応で８位に転移するも
のである。例えば、出発化合物を溶媒中で、また
は溶媒なしで、130°から230℃のような適温に加
熱する。溶媒としては、ジメチルアニリンまたは
ジエチルアニリンのような第３級芳香族塩基を用
いる。 しかしながら、R1はまた、置換炭化水素基、
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル基等
のようなアシル基を表わすことができる。この場
合、フリース反応により、R1基は８位に転移す
るが、この反応は公知方法に従い例えば二硫化炭
素または四塩化炭素のような溶媒中で塩化アルミ
ニウムのような適当な触媒の存在下、室温から溶
媒の沸点の間の温度で、行なう。 前記方法Ｃにおいて、式（）の化合物のうち
で、置換または非置換の脂肪族炭化水素基、芳香
脂肪族（araliphatic）基もしくは脂環式基であ
り得るR1を公知方法によるフリーデルクラフツ
反応により８位に導入して得られるものもある。 例えば、R1基を含有する好適な誘導体を加熱
し、溶媒および触媒の存在下、50°から120℃のよ
うな適温で、化合物（）と共にハロゲンまたは
オキシヒドリル（ハロゲン誘導体、アルコール）
に結合させる。溶媒としては、石油エーテルのよ
うな炭化水素、酢酸のような脂肪族カルボン酸、
ハロゲン誘導体または二硫化炭素のような有機硫
化物を用い、および触媒としては、三弗化ほう
素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄の
ようなルイス酸または硫酸を用いる。 方法Ｃにおいて、R1はまた、塩素または臭素
原子を示すことができる。この場合、芳香族化合
物のハロゲン化の場合の公知方法によるハロゲン
化反応で、塩素または臭素原子を導入する。例え
ば、化合物（）を、好適な温度で溶媒および場
合により触媒の存在下、塩素または臭素およびそ
れらの誘導体の１つを用いて処理する。 前記方法Ｄにおいて、還元的アルキル化反応は
公知方法で行なわれる。アルデヒド（）を、好
適な還元剤の存在下、アミンR4R3NHと反応さ
せる。ロイカルト反応は、普通、還元剤がぎ酸、
ホルムアミドまたはぎ酸メチルの場合に行なわれ
る。反応は、30℃から100℃の間の温度で上記還
元剤のような好適な溶媒中で起こる。前記方法Ｄ
において、公知方法に従い、好ましい溶媒中で、
式式（）の化合物をアミンNHR3R4と反応さ
せることにより、官能的に修飾されたヒドロキシ
基Ｘを基−NR3R4に変換する。好ましい塩基性
化合物、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムのような無機塩基またはピリジンのような第
三級有機塩基を反応混合物に加える。 アルキル化反応に用いる最適の溶媒は、１ない
し５個の炭素原子を有する脂肪族アルコールおよ
び脂肪族ケトンである。官能的に修飾された反応
性ヒドロキシ基は特に、塩化水素酸、臭化水素酸
またはよう化水素酸のような水素酸でエステル化
されたヒドロキシ基であり、この意味では、Ｘは
塩素、臭素もしくはよう素、または、例えばメチ
ルスルホン酸もしくはエチルスルホン酸のよう
な、１ないし７個の炭素原子を有するアルキルス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸もしくは
ベンゼンスルホン酸のような単環式アリールスル
ホン酸の如き有機スルホン酸である。 前記方法Ｆにおいて、式（）で定義した、
R3およびR4基の一方または両方を、一度にでは
なく、別々に、式（）の化合物の−NHZ基に
導入し、（ここで、Ｚは前記の基または水素のう
ちの１つを表わす）例えば、公知方法によるアル
キル化または還元的アルキル化反応により式
（）の化合物を得る。アルキル化反応は、アル
キル化剤として式R3−ＹまたR4−Ｙ（ここでＹは
塩素、臭素またはよう素を意味する）で示される
ハライドを用いて行なう。６位に−CH2−NH2
基を有する出発物質を用いる場合、過剰のアルキ
ル化剤を用いてこの２つの同一のR3またはR4基
を導入することができる。このアルキル化剤を適
正量用いると、R3またはR4基のうちただ１つを
導入することができ、このようにして得た化合物
をさらに、前記のようにアルキル化し、所望によ
り、相異なるこの２つのR3およびR4基を有する
化合物を得る。この２つのR3およびR4基を有す
る化合物は、還元的アルキル化により有利に得ら
れる。R3またはR4基に存在する同数の炭素原子
および同じ置換基を有するアルデヒドをアルキル
化剤として用いてもよい。 前記方法Ｇにおいて、ペヒマン反応は、公知方
法で行なう。式（）に対応するフエノール化合
物を、式（）（ここでＲ基は水素または、好ま
しくは１ないし４個の炭素原子を有する、アルキ
ルに対応する）で示されるカルボニル化合物と反
応させる。反応には、硫酸、塩酸およびポリ燐
酸、オキシ塩化リン、塩化アルミニウムおよび塩
化亜鉛のような、ペヒマン反応に普通用いる縮合
剤を用いる。 反応は一般に0°から80℃の間の温度で行なう。
場合によつては、ペヒマン反応に関する文献で挙
げられた溶媒を用いるのが望ましい。 前記方法Ｈにおいて、パーキン反応は公知方法
で行なう。式（）のアルデヒド化合物を、式
（XI）（ここで、Ｒ基は水素または好ましくは１な
いし４個の炭素原子を有するアルキルに対する）
で示される化合物と反応させる。反応は、縮合剤
およびパーキン反応に関する文献で挙げられた溶
媒を用いて行なう。一般に反応は50℃から110℃
の間の温度で行なう。 所望により、R2ヒドロキシアルコールから誘
導されたエーテル化剤を用いるエーテル化反応に
より、前記方法のいずれか１つの方法に従つて得
た式（Ａ）の化合物に炭化水素基R2を導入で
きる。これらエーテル化剤は、例えば、R2Xアル
キル化剤であるが、ここでR2は式（）ですで
に記載したように炭化水素基を意味し、Ｘはヒド
ロキシの官能的修飾により誘導される基、または
より正確には水素酸エステル（およびハロゲン）
または硫酸、亜硫酸もしくは珪酸のような無機
酸、または例えばメタンスルホン酸のように、１
〜７個の炭素原子を有する低級脂肪族炭化水素か
ら誘導されるスルホン酸または芳香族炭化水素、
特にパラトルエンスルホン酸もしくはベンゼンス
ルホン酸のような芳香族炭化水素特に単環式炭化
水素から誘導されるスルホン酸のような、有機ス
ルホン酸のエステル等のエステル基の如きヒドロ
キシの官能的修飾によつて誘導される基を表わ
す。したがつて、Ｘは一般にハロゲン原子、特に
塩素、臭素もしくはよう素、またはメチルもしく
はエチルスルホニルオキシまたはベンゼンまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルキ
ルもしくはアリールスルホニルオキシを示す。 次の図式で示される前記エステル化反応は公知
方法により行なう。化合物R2Xを適当な溶媒中で
式（Ａ）の化合物または場合によりそのフエノ
ール塩と反応させる。 適当な塩基性化合物、例えば水酸化物のような
無機塩基または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウムのようなアルカリもしくはアルカリ土類金属
の塩基性塩またはピリジン、キノリン、コリジン
もしくはフーニヒ塩基のような第三級有機塩基を
反応混合物に加える。 前述のアルキル化反応にとり最適の溶媒は、１
ないし５個の炭素原子を有するような脂肪族アル
コール、脂肪族ケトンまたは非プロトン溶媒であ
る。特に、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルスルホキシドおよびスルホランを用いる。 この発明による化合物の製造法の中には、R2
が水素で置換されうるヒドロキシルの保護基を表
わすものがある。すなわちその場合、７位のヒド
ロキシルは各方法の反応中に一時的に保護され、
最終的に遊離される。このヒドロキシ基の一時的
保護は文献に記載された官能的修飾、特にエステ
ル化またはエーテル化により起こる。エステルの
中で、前述したように１ないし15個の炭素原子を
有する脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族酸との
エステル、およびまた、例えば、トリクロロ−も
しくはトリフルオロ酢酸のようなハロゲン化され
た低級脂肪族酸のように、簡単にけん化しうるエ
ステルをもたらす酸とのエステルが挙げるにふさ
わしい。次いで、これらのエステル基をアルカリ
または場合により酸加水分解のような公知方法に
よりけん化してヒドロキシル基を得る。エーテル
の中では、酸性条件下で加水分解しやすい第三級
ブチルアルコールのような第三級低級脂肪族アル
コールのエーテルが用いられる。ベンジルまたは
ニトロベンジルアルコールのような脂肪族アルコ
ールのエーテルもまた、公知方法で製造、次いで
還元により分離される。また、同保護基は、おそ
らくは一時的に、R5ヒドロキシル基を保護する
役割をし、次いで同様にして遊離させる。独立し
た公知方法において、保護形態の炭化水素置換基
中に存する置換分もまた、遊離すなわち保護基を
簡単に脱離できる場合には官能的に修飾される。
反対に、遊離官能基は、適すれば、その官能性誘
導体に変換される。官能性の遊離または修飾され
た基から別の官能基への変換は、一般的な製造方
法の対象であり、文献で記載された方法により行
なわれる。 前記記載の方法により得られる化合物を、公知
方法、例えば、メチレンクロライド、クロロホル
ム、ジクロロエタンのような脂肪族塩素化炭化水
素または酢酸エチル、酢酸ブチル等のようなエス
テルなどのような有機溶媒で抽出することによ
り、反応混合物から単離する。 反応生成物を単離する前に、塩形態に変換し、
次いで精製してもよい。これらの塩から、公知方
法、例えばアルカリ金属水酸化物もしくはアンモ
ニウム化合物のような塩基を加えるか、または適
当なイオン交換体により、反応生成物を得ること
ができる。 前記記載の方法で用いる出発化合物は、その製
造方法と同様よく知られている。例えば、製造方
法Ａによる誘導体（）および（Ａ）を製造す
るのに用いる化合物（）は次式で示されるレゾ
ルシン誘導体 （式中、R1およびR5は式（）で与えられた意
味を有する） から、ベータカルボニル酸エステルとの縮合で製
造されるか、または導入されるべき任意の置換基
をもたないクマリンまたはクマリン化合物から製
造される。方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆで用いる出発
化合物は一般に前記方法ＧおよびＨと同じ方法で
得られるが、これらの方法における出発物質は、
方法Ａの場合と類似したマンニツヒ反応による−
CH2−NR3R4基の導入のような公知方法により、
場合により置換または官能的に修飾されたレゾル
シンまたはフルオログルシンから得られる。レゾ
ルシンまたはクマリン出発化合物が特にケトン官
能基のようなカルボニル反応性官能基を含有する
ときは、マンニツヒタイプの縮合反応のような
様々な反応前にそれらを保護することが望まし
く、または必要である。 例えば、酸触媒の存在下、無水状態でエチレン
グリコールを活性化するというような公知方法の
１つによりカルボニル官能基を保護する。一たび
マンニツヒ縮合が起こると、カルボニル官能基を
水性酸性溶媒中の加水分解により再生成できる。 本発明による式（）（したがつて式（Ａ）
も）のクマリン誘導体は、ひとまたは動物に対し
て注射または静脈内注入により筋肉内、皮下また
は皮内投与するための医薬用製剤または医薬とし
て用いられる。したがつてこれらの製剤は、活性
化合物の溶液または活性化合物の凍結乾燥粉と製
薬的見地から許容しうる、生理的液体と相容する
浸透度の上記投与方法に適した賦形剤または希釈
剤１つまたはそれ以上と混合して例えば溶液とし
て製剤される。 さらに、この発明の式（）（したがつて式
（Ａ）も）の治療用化合物は固体または半固体
であり、医薬上許容しうる賦形剤と混合された、
この用途に適する錠剤、糖衣錠、ゼラチン状
opercula、座剤、ソフトゼラチンカプセルの形
で、経口または直腸投与され、または局所投与の
ためのクリーム、軟こうもしくは噴霧液の形で投
与される。本発明による製剤は一般に、溶液、噴
霧液、軟こうおよびクリームに対して、活性成分
0.01重量％ないし10重量％を含み、固形製剤に対
して、１重量％ないし100重量％、好ましくは５
重量％ないし50重量％の活性成分を含む。投与す
る用量は処方、所望の効果および選択した投与法
により変る。 実施例29および30で提示された製剤を、前述の
投与方法のいずれかにより病気の動物またはヒト
に直接投与してもよい。実施例29および30では腫
瘍病理学または血小板凝集病理学上の処置のため
に製造される２、３の可能な医薬組成物を示して
いる。 実施例29で示された医薬組成物を製造するため
にガラス製の２重の容器を用いる。第１の部分に
は製薬上許容しうる賦形剤と共に凍結乾燥粉の形
で活性物質を入れる。第２の部分は所望量の溶媒
で満たす。投与の直前にこの２つの小容器の内容
物を混合し、凍結乾燥粉形態の活性物質を迅速に
溶かして注射液を生成する。本発明にふさわしい
製薬形態は、活性物質が溶液中より乾燥粉形態中
の方がより安定することが明らかなので、凍結乾
燥粉中に活性物質を含有する容器から成るもので
ある。 実施例30によると、腫瘍または血小板凝集症の
治療において経口投与法により用いる医薬製剤が
製造される。また、製剤は胃抵抗形態に製剤され
てもよい。 この発明において、方法をある点で中断した
り、または続いておこる工程の前に中間化合物で
反応を始めたり、または出発物質をその場で生成
させるように、前記方法を修正する場合を含む。 〔実施例〕 以下の実施例により、この発明の生成物および
医薬製剤を広範に説明するが、これに限定するわ
けではない。特記しない限り、ここに示すペーセ
ントはすべて重量パーセントであり、温度は摂氏
である。 実施例 １ ４−メチル−６−ジメチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン30ｇをエタノール350ml、33％ジメチルアミ
ン水溶液24.3ｇおよびパラホルムアルデヒド5.5
ｇと混合する。この混合物を絶えず撹拌しながら
48時間還流し、次いでエタノールを減圧留去す
る。残留物を酢酸エチルに集め、この有機溶液を
1N塩酸で抽出する。酸の水層を炭酸水素ナトリ
ウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過後少量に濃縮し、気体の塩酸を加えるこ
とにより結晶性塩酸塩を沈殿させる。この沈殿を
分離しエタノールより結晶化し、結晶を過、乾
燥すると４−メチル−６−ジメチルアミノメチル
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩が
得られる。MP216°、Rf0.46〔薄層クロマトグラフ
イー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢
酸−水（25：15：４：２）〕。 実施例 ２ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン32.4ｇをエタノール300ml、モルホリン13ｇ
およびパラホルムアルデヒド4.5ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら48時間60°に加熱し、
エタノールを減圧留去する。残留物に炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液を加え、次いでこの混合物を塩
化メチレンで抽出する。有機溶液を1N塩酸で３
回抽出し、酸性水層を32％水酸化アンモニウム水
溶液で中和し、生成した懸濁液を過する。沈殿
を真空乾燥後、酢酸エチルで処理し、気体の塩酸
を加えることにより結晶性塩酸塩を沈殿させる。
この沈殿を分離し、エタノールより結晶化し、結
晶を過、乾燥すると４−メチル−６−（４−モ
ルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP234°、Rf0.78〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ３ ４−メチル−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−７−ヒドロキ
シ−８−アリルクマリン・ジ塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン21.6ｇをエタノール250ml、１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン16.9ｇおよび35％ホルム
アルデヒド水溶液11.2ｇと混合する。混合物を絶
えず撹拌しながら48時間70°に加熱し、次いでエ
タノールを減圧留去する。残留物に飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を加え、この混合物を塩化メチレ
ンで抽出する。有機溶液を1N塩酸で３回抽出し、
酸性水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
し、トルエンで抽出する。トルエン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後過し、溶媒を減圧で除去
する。残留物を酢酸エチルに集め、気体の塩酸を
加えることにより結晶性塩酸塩を生成させる。こ
の沈殿を分離し、95％エタノールを用いて結晶化
し、過、乾燥すると４−メチル−６−〔〔４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕メ
チル〕−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン・
ジ塩酸塩が得られる。 MP201°、Rf0.52〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ４ 〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）
−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸の
エチルエステル。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン16ｇをトル
エン300mlおよび水素化ナトリウム1.25ｇと混合
する。この混合物を絶えず撹拌しながら徐々に
60°まで加熱し、30分加熱した後溶媒を減圧留去
する。残留物をジメチルスルホキシド100mlに溶
かし、この溶液を室温に保ちつつクロロ酢酸エチ
ル9.8ｇを加える。12時間後トルエン300mlを添加
し、有機混合物を水洗する。このトルエン溶液を
少量に減圧濃縮し、気体の塩酸を加えることによ
り結晶性塩酸塩を生成させる。この沈殿を分離後
エタノール中で結晶化し、過、乾燥すると４−
メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
（エトキシカルボニルメトキシ）−８−アリルクマ
リンの塩酸塩が得られる。 MP176°、Rf0.85〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 ５ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−アリルオキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン16ｇを、塩
酸塩の結晶化まで実施例４の場合と同様に処理す
る。クロロ酢酸エチルの代わりにアリルブロミド
6.1ｇを使用する。沈殿を分離しエタノール中で
結晶化し、過、乾燥して４−メチル−６−（４
−モルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−８
−アリルクマリンの塩酸塩を得る。 MP203°、Rf0.76〔薄層クロマトグラフイー）シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ６ ２−〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ−
２−メチルプロピオン酸エチルエステルの塩酸
塩。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン9.5ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム0.8ｇと混合
する。この混合物を絶えず撹拌しながら徐々に
60°まで加熱し、30分間加熱した後溶媒を減圧留
去する。残留物をジメチルスルホキシド100mlに
溶かし、溶液を60℃に保ちつつα−ブロモイソ酪
酸エチル5.9ｇを加える。48時間後トルエン300ml
を加え、有機混合物を水洗する。トルエン溶液を
減圧で少量に濃縮し、気体の塩酸を添加すること
により結晶性塩酸塩を生成させる。この沈殿を分
離後エタノールにて結晶化し、過、乾燥すると
２−〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ−
２−メチルプロピオン酸エチルエステルの塩酸塩
が得られる。 MP171°、Rf0.79〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ７ ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン20ｇを80％水性エタノール200ml、モルホ
リン6.3ｇおよび35％ホルムアルデヒド水溶液6.2
ｇに混合する。塩酸塩の沈殿まで実施例１の場合
と同じ方法を用いる。沈殿を分離後エタノールに
て結晶化し、過、乾燥して４−フエニル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８
−アリルクマリンの塩酸塩を得る。 MP208°、Rf0.87〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 ８ ４−フエニル−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−７−ヒドロ
キシ−８−アリルクマリン・ジ塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン15ｇをエタノール200ml、１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン７ｇおよび35％ホルムア
ルデヒド水溶液4.6ｇに混合する。この混合物を
絶えず撹拌しながら48時間還流する。次いでエタ
ノールを減圧留去する。残留物を酢酸エチルに集
め、この有機溶液を1N塩酸で抽出する。酸性水
層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、生成
した懸濁液を過する。この沈殿を真空乾燥し酢
酸エチルで処理し、気体の塩酸を加えることによ
り結晶性塩酸塩を沈殿させる。沈殿を分離しエタ
ノールにて結晶化し、この結晶を過、乾燥する
と４−フエニル−６−〔〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−７−ヒドロ
キシ−８−アリルクマリン・ジ塩酸塩が得られ
る。 MP250°、Rf0.74〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 ９ ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−アリルオキシ−８−アリルクマリン塩酸
塩。 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン20ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム1.35ｇに混
合する。この混合物を絶えず撹拌しながら徐々に
60°まで加熱する。30分間加熱した後溶媒を減圧
留去する。残留物をジメチルスルホキシド100ml
およびアリルブロミド6.4ｇに溶かし、12時間後
トルエン300mlを添加し、この有機混合物を水洗
する。トルエン溶液を1N塩酸で抽出し、この水
性溶液を炭酸ナトリウムにてアルカリ性とした
後、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後溶媒を減
圧下に除去する。残留物をトルエンに集め、気体
の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を生成さ
せる。沈殿を集め、エタノールにて結晶化し、こ
の結晶を過、乾燥すると４−フエニル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−
８−アリルクマリン塩酸塩が得られる。 MP208°、Rf0.87〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 10 〔４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−８アリルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸
エチルエステルの塩酸塩。 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン24ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム1.6ｇに混合
する。混合物を絶えず撹拌しながら徐々に60°ま
で加熱し、30分間加熱した後溶媒を減圧留去す
る。残留物をジメチルスルホキシド100mlに溶か
し、この溶液を60°に保ちつつクロロ酢酸エチル
８ｇを添加する。24時間後トルエン300mlを加え、
この有機混合物を水洗する。トルエン溶液を1N
塩酸で抽出し、酸の水性溶液を炭酸水素ナトリウ
ムでアルカリ性とする。こうして生成した懸濁液
を過する。沈殿を真空乾燥し、トルエンに集
め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩
を沈殿化する。沈殿を分離し、次いでエタノール
にて結晶化し、結晶を過、乾燥すると〔４−フ
エニル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−ア
リルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸エチルエス
テルの塩酸塩が得られる。 MP108°、Rf0.88〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 11 ２−〔４−フエニル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ
−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの塩酸
塩。 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン20ｇをト
ルエン300mlおよび水素化ナトリウム1.35ｇと混
合し、混合物を絶えず撹拌しながら徐々に60°ま
で加熱する。30分間加熱した後溶媒を減圧留去す
る。残留物をジメチルスルホキシド100mlに溶か
し、60°に保ちつつこの溶液にα−ブロモイソ酪
酸エチル11.7ｇを添加する。 72時間後この有機混合物にトルエン300mlを加
え、次いで水洗する。トルエン溶液を1N塩酸で
抽出し、水性溶液を炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とする。こうして生成した懸濁液を引き続き
過する。沈殿を真空乾燥し、次いでトルエンに
集め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸
塩を沈殿させる。この沈殿を分離し、酢酸エチル
を加えることによりエタノール性溶液から結晶化
する。結晶を過、乾燥して２−〔４−フエニル
−６−（４−モルホリニルメチル）−８−アリルク
マリン−７−イル〕オキシ−２−メチルプロピオ
ン酸エチルエステルの塩酸塩を得る。 MP191°、Rf0.83〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 12 ４−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン25ｇを無水エタノール300ml、ピロリジン8.3
ｇおよびパラホルムアルデヒド3.4ｇと混合する。
次いで塩酸塩の沈殿までは実施例１と同じ方法を
とる。沈殿を分離し、エタノールにて結晶化し、
結晶を過、乾燥すると４−メチル−６−（１−
ピロリジニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−ア
リルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP116°、Rf0.62〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 13 ４−メチル−６−ジエチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン25ｇをエタノール350ml、ジエチルアミン8.9
ｇおよびパラホルムアルデヒド3.9ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら60時間還流し、次い
でエタノールを減圧留去する。残留物を酢酸エチ
ルに集め、この有機溶液を1N塩酸で抽出する。
酸性の水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
した後塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、溶媒
を減圧下に除く。残留物を酢酸エチルに集め、気
体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を生成
させる。沈殿を分離し、次いでイソプロパノール
により結晶化し、結晶を過、乾燥すると４−メ
チル−６−ジエチルアミノメチル−７−ヒドロキ
シ−８−アリルクマリン塩酸塩が得られる。 MP188°、Rf0.72〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 14 ４−メチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン25ｇをエタノール300ml、ピペラジン9.9ｇお
よびパラホルムアルデヒド3.4ｇと混合する。混
合物を絶えず撹拌しながら96時間還流する。エタ
ノールを減圧留去し、以後塩酸塩の沈殿化まで実
施例８の方法と同一である。沈殿を分離しエタノ
ールにより結晶化し、結晶を過、乾燥して４−
メチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩を得る。 MP234°、Rf0.84〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 15 ４−メチル−６−〔（４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン30ｇをエタノール300ml、４−ヒドロキシピ
ペリジン14.1ｇおよびパラホルムアルデヒド4.2
ｇと混合する。以後塩酸塩の沈殿化まで実施例８
の方法と同じである。沈殿を分離し、次いでエタ
ノールで結晶化し、結晶を過し、乾燥すると４
−メチル−６−〔（４−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリンの塩酸塩が得られる。 MP252°、Rf0.55〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 16 ４−メチル−６−〔（３−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リン30ｇをエタノール300ml、３−ヒドロキシピ
ペラジン14.1ｇおよびパラホルムアルデヒド4.2
ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌しながら24時
間還流する。エタノールを減圧留去し、以後塩酸
塩の生成まで実施例13と同一の方法である。沈殿
を分離し、次いで酢酸エチルを加えることにより
エタノール溶液から結晶化する。結晶を過、乾
燥すると４−メチル−６−〔（３−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）メチル〕−７−ヒドロキシ−８
−アリルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP184°、Rf0.46〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール
（70：30：５）〕が得られる。 実施例 17 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン6.19ｇを
エタノール200ml、モルホリン3.5ｇおよび35％ホ
ルムアルデヒド水溶液1.7ｇと混合する。混合物
を絶えず撹拌しながら24時間還流する。次にエタ
ノールを減圧留去し、残留物を酢酸エチルに集
め、こうして生成した懸濁液を過し、この有機
溶液を1N塩酸で抽出する。酸性の水層を炭酸水
素ナトリウムにてアルカリ性とし、次いで塩化メ
チレンで抽出する。この塩化メチレン溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、過後溶媒を減圧で除
去する。残留物を酢酸エチルに集め、気体の塩酸
を加えることにより結晶性塩酸塩を生成させる。
沈殿を分離し、95％エタノールより結晶化し、結
晶を過、乾燥して３−（２−ジエチルアミノエ
チル）−４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−７−ヒドロキノ−８−クロロクマリンの塩
酸塩を得る。 MP174°、Rf0.56〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−32％水酸化
アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 18 〔３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチ
ル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−７ロロ
クマリン−７−イル〕オキシ酢酸エチルエステル
の塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン18ｇをアセトン300ml、
炭酸カリウム12.2ｇおよびクロロ酢酸エチル5.4
ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌しながら沸点
まで導き、次いで24時間還流する。次に溶媒を減
圧留去する。残留物をトルエン300mlに集め、こ
の混合物を水で処理する。トルエン層を分離し、
1N塩酸で抽出し、酸性の水層を炭酸水素ナトリ
ウムにてアルカリ性とし、こうして生成した懸濁
液を過する。沈殿を真空乾燥し、トルエンに集
め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩
を生成させる。 沈殿を分離し、エタノールから結晶化し、結晶
を過、乾燥すると〔３−（２−ジエチルアミノ
エチル）−４−メチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−８−クロロクマリン−７−イル〕オキシ
酢酸のエチルエステルの塩酸塩が得られる。 MP182°、Rf0.62〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 19 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−アリルオ
キシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン16ｇをアセトン300ml、
炭酸カリウム10.8ｇおよびアリルブロミド4.8ｇ
と混合する。次いで塩酸塩の沈殿化まで実施例18
と同一の方法をとる。沈殿を分離し、エチルエー
テルを添加することによりエタノール性溶液から
結晶化し、結晶を過、乾燥すると３−（２−ジ
エチルアミノエチル）−４−メチル−６−（４−モ
ルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−８−ク
ロロクマリンの塩酸塩が得られる。 MP150°、Rf0.35〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕が得られる。 実施例 20 ２−〔３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−
メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−ク
ロロクマリン−７−イル〕オキシ−２−メチルプ
ロピオン酸エチルエステル・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン16ｇをトルエン300mlお
よび水素化ナトリウム１ｇと混合し、この混合物
を絶えず撹拌しながら徐々に60°まで加熱する。
30分間加熱した後溶媒を減圧留去する。残留物を
ジメチルスルホキシド100mlに溶かし、この溶液
を室温に保ちつつα−ブロモイソ酪酸エチル7.6
ｇを加える。48時間後トルエン300mlを加え、こ
の有機混合物を水洗する。トルエン溶液を1N塩
酸で抽出し、酸性水溶液を炭酸ナトリウムでアル
カリ性にした後塩化メチレンで抽出する。塩化メ
チレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
後溶媒を減圧で除く。残留物をトルエンに集め、
気体の塩酸を加えることにより、結晶性塩酸塩を
生成させる。沈殿を分離しエタノールより結晶化
し、結晶を過、乾燥すると２−〔３−（２−ジエ
チルアミノエチル）−４−メチル−６−（４−モル
ホリニルメチル）−８−クロロクマリン−７−イ
ル〕オキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエス
テル・ジ塩酸塩が得られる。 MP148°、Rf0.51〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 21 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマ
リン20ｇをエタノール300ml、モリホリン16.5ｇ
および35％ホルムアルデヒド水溶液８ｇと混合す
る。混合物を絶えず撹拌しながら48時間還流し、
12時間後に懸濁液が得られるのでこれを過す
る。沈殿を塩化メチレンに溶解し、この有機溶液
を10％酢酸の水溶液で抽出し、次いでこの有機溶
液を1N塩酸で抽出（３回）する。水性の塩酸層
を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、こうし
て生成した懸濁液を過する。沈殿を真空乾燥し
た後酢酸エチルで処理し、気体の塩酸を加えるこ
とにより結晶性塩酸塩を沈殿させる。次に沈殿を
分離し、メタノールより結晶化する。結晶を過
および乾燥すると４−メチル−６−（４−モルホ
リニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−クロロク
マリンの塩酸塩が得られる。 MP227°、Rf0.80〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕が得られる。 実施例 22 ４−メチル−６−ジエチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマ
リン21ｇをエタノール180ml、クロロホルム20ml、
ジエチルアミン9.5ｇおよび35％水性ホルムアル
デヒド溶液11.2ｇと混合する。混合物を絶えず撹
拌しながら20時間還流し、エタノールおよびクロ
ロホルムを減圧留去する。残留物を塩化メチレン
−酢酸エチル−メタノール（７：３：１）混合液
に溶かし、この溶液をシリカ上でクロマトグラフ
イーによる分離に付し、同じ溶媒の混合液で溶出
する。こうして４−メチル−６−ジエチルアミノ
メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリンが
得られる。次いでこれを酢酸エチルで処理し、次
に気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を
生成させる。沈殿を分離し酢酸エチルから結晶化
する。結晶を過、乾燥して４−メチル−６−ジ
エチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−８−クロ
ロクマリンの塩酸塩を得る。 MP202°、Rf0.67〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 23 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−クロロク
マリン20ｇをエタノール300ml、モルホリン12.1
ｇおよびパラホルムアルデヒド4.2ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら96時間還流した後、
室温に導き、12時間後に得られる懸濁液を過す
る。沈殿を1N塩酸に溶解し、得られた溶液を塩
化メチレンで抽出（３回）する。溶媒を留去する
と塩化メチレン溶液が得られ、これより塩化物の
残留物が得られる。沈殿を酢酸エチルより結晶化
し、結晶を過、乾燥して４−フエニル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８
−クロロクマリンの塩酸塩を得る。 MP225°、Rf0.79〔薄層クラマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−水−32％水
酸化アンモニウム（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 24 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−メトキシ
−８−クロロクマリン・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン24.5ｇをトルエン300ml
および水素化ナトリウム1.6ｇと混合し、混合物
を絶えず撹拌しながら徐々に60°まで加熱する。
30分間加熱した後溶媒を減圧留去する。残留物を
ジメチルスルホキシド100mlに溶かし、この溶液
を80°に保持しつつジメチル硫酸7.5ｇを添加す
る。48時間後トルエン300mlを加え、この有機混
合物を水洗する。トルエン溶液を1N塩酸で抽出
し、この酸性水溶液を炭酸水素ナトリウムでアル
カリ性とし、こうして生成した懸濁液を過す
る。沈殿を真空乾燥してトルエンに集め、気体の
塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩が生成す
る。 この沈殿を分離しエタノールより結晶化する。
結晶を過、乾燥すると３−（２−ジエチルアミ
ノエチル）−４−メチル−６−（４−モルホリニル
メチル）−７−メトキシ−８−クロロクマリン・
ジ塩酸塩が得られる。 MP181°、Rf0.41〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 25 ４−メチル−６−ジメチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマ
リン30ｇをエタノール200ml、33％ジメチルアミ
ン水溶液38.2ｇおよびパラホルムアルデヒド8.5
ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌しながら72時
間還流する。エタノールを減圧留去する。以降、
塩酸塩の沈殿化まで実施例８と同一の方法であ
る。沈殿を分離し酢酸エチルより結晶化し、この
結晶を過および乾燥すると４−メチル−６−ジ
メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−８−クロ
ロクマリンの塩酸塩が得られる。 MP238°、Rf0.27〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 26 ４，８−ジメチル−６−ジメチルアミノメチル
−７−ヒドロキシクマリン塩酸塩。 ４，８−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン30
ｇをエタノール300ml、クロロホルム50ml、33％
ジメチルアミン水溶液27.1ｇおよびパラホルムア
ルデヒド６ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌し
ながら48時間還流する。エタノールおよびクロロ
ホルムを減圧留去する。以後、塩酸塩の生成まで
実施例13と同一の方法である。沈殿を分離し、次
いで95％エタノールより結晶化し、結晶を過お
よび乾燥すると４，８−ジメチル−６−ジメチル
アミノメチル−７−ヒドロキシクマリンの塩酸塩
が得られる。 MP252°、Rf0.77〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 27 ４，８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−７−ヒドロキシクマリン塩酸塩。 ４，８−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン30
ｇを85％水性エタノール300ml、モルホリン13.8
ｇおよびパラホルムアルデヒド4.8ｇと混合する。
混合物を絶えず撹拌しながら96時間還流し、次に
温度を5°にし、12時間後に得られる懸濁液を過
する。沈殿を真空乾燥し、次いで酢酸エチルで処
理する。気体の塩酸を加えることにより結晶性塩
酸塩が沈殿する。この沈殿を分離しエタノールよ
り結晶化する。結晶を過および乾燥すると４，
８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシクマリンの塩酸塩が得られる。 MP238°、Rf0.84〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（130：25：2.8：0.5）〕。 実施例 28 ４−フエニル−６−ジメチルアミノメチル−７
−ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−フエニル−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン18ｇをエタノール250ml、18.5％ジメチル
アミン水溶液23.4ｇおよび35％ホルムアルデヒド
水溶液5.6ｇと混合する。混合物を絶えず撹拌し
ながら60時間還流する。エタノールを減圧留去す
る。以後塩酸塩の沈殿化まで実施例８と同一の方
法をとる。沈殿を分離し95％エタノールより結晶
化する。結晶を過および乾燥すると４−フエニ
ル−６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ
−８−アリルクマリンの塩酸塩が得られる。 MP199°、Rf0.82〔薄層クロマトグラフイー（シ
リカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（25：15：４：２）〕。 実施例 29 注射用医薬組成物の実施例（活性化合物は一般
的記載中の第１表により同定できる） 製造例 １ 抗腫瘍および抗転移活性を有する水溶液の形の
製剤。 組成： ａ 凍結乾燥瓶１瓶中に以下の成分を含有する： 化合物19（実施例１） 10mg マンニトール 10mg ｂ 溶媒１バイアル中に以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム 18mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ２ml 製造例 ２ 血小板抗凝集活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ 凍結乾燥瓶１瓶中に以下の成分を含有する： 化合物121（実施例13） 30mg マンニトール 30mg ｂ ５mlバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成
分を含有する： 塩化ナトリウム 45mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ５ml 製造例 ３ 抗腫瘍および抗転移活性を有する水溶液の形の
製剤。 組成： ａ 凍結乾燥バイアル１バイアル中に以下の成分
を含有する： 化合物26（実施例３） 50mg マンニトール 30mg ｂ ３mlバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成
分を含有する： 塩化ナトリウム 27mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ３ml 製造例 ４ 血小板凝集活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ 凍結乾燥バイアル１バイアル中に以下の成分
を含有する： 化合物117（実施例12） 40mg マンニトール 25mg ｂ ５mlバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成
分を含有する： 塩化ナトリウム 45mg 発熱性物質を除いた蒸留水 ５ml 実施例 30 経口用医薬組成物の実施例（化合物は一般的記
載中の第１表により同定できる） 製造例 １ 抗腫瘍および血小板抗凝集活性を有する錠剤の
形の製剤。 組成： 錠剤は各々以下の成分を含有する： 化合物19（実施例１） 20mg 微結晶セルロース 150mg 乳 糖 20mg デンプン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 実施例 ２ 血小板抗凝集活性を有する糖衣丸剤の形の製
剤。 組成： 丸剤は各々以下の成分を含有する： 化合物124（実施例14） 30mg カルボキシメチルセルロース 150mg デンプン 15mg セラツク 10mg サツカロース 35mg 着色剤 0.5mg 製造例 ３ 抗腫瘍および抗転移活性を有するゼラチン製有
蓋物の形の製剤。 組成： ゼラチン製有蓋物は各々以下の成分を含有す
る： 化合物26（実施例３） 40mg 乳 糖 100mg 耐胃性ワニス ５mg 製造例 ４ 血小板抗凝集活性を有するカプセルの形の製
剤。 組成： ゼラチン軟カプセルは各々以下の成分を含有す
る： 化合物28（実施例５） 50mg 植物性油 200mg 密ロウ 20mg ゼラチン 150mg グリセリン 50mg 着色剤 ３mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） ［式中、R1はハロゲン、または炭素原子数１−
７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数
１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原
子数３−７の脂環式炭化水素基、R2は水素、炭
素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分
が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、も
しくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基（但
し、後三者は非置換であるかまたは遊離もしくは
保護されたカルボキシで置換されている）、R6お
よびR7は、同一または異なつて、それぞれ水素、
または炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂
肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水
素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水
素基、またはフエニル、R3およびR4は、同一ま
たは異なつて、それぞれ炭素原子数１−７の脂肪
族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の
芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−
７の脂環式炭化水素基を示すか、またはR3とR4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
アジリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペラジノ またはヒドロキシエチルピペラジノを示しても
よい。］ で示される化合物またはその製薬上許容される塩
の製造方法において、式（） ［式中、R1、R6およびR7は式（）に対して定
義した意味］ で示されるクマリン誘導体を、第２級アミン：
HNR3R4［式中、R3およびR4は式（）に対して
定義した意味］を用いてマンニツヒ反応に付し、
所望により生成物をその塩に変換することからな
る方法。 ２ マンニツヒ反応を、エタノールまたは酢酸を
入れたパラホルムアルデヒドと、遊離形のアミン
HNR3R4を用い、50ないし90℃の温度で行なう、
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ R2が水素を示す場合、式R2X［R2は式［］
に対して定義した炭化水素基、Ｘはハロゲン、ま
たは硫酸、亜硫酸、珪酸、もしくは炭素原子数１
ないし７の脂肪酸スルホン酸、もしくは単環性芳
香族スルホン酸から選ばれた酸でエステル化され
たヒドロキシ基を示す］で示される化合物を用い
て後アルキル化することによりR2を炭化水素基
に変換する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ アルキル化反応を、非プロトン溶媒中で塩基
性化合物の存在下に行なう、特許請求の範囲第３
項記載の方法。 ５ アルキル化反応を、R2が水素である式（）
の化合物のアルカリ金属塩について、ジメチルス
ルホキシドを溶媒とし室温付近で行なう、特許請
求の範囲第３項記載の方法。 ６ 式 ［式中、R1はハロゲン、または炭素原子数１−
７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数
１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原
子数３−７の脂環式炭化水素基、R2は水素、炭
素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分
が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、も
しくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基（但
し、後三者は非置換であるかまたは遊離もしくは
保護されたカルボキシで置換されている）、R6お
よびR7は、同一または異なつて、それぞれ水素、
または炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂
肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水
素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水
素基、またはフエニル、R3およびR4は、同一ま
たは異なつて、それぞれ炭素原子数１−７の脂肪
族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の
芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−
７の脂環式炭化水素基を示すか、またはR3とR4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
アジリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペラジノたはヒドロキシエチルピペラジ
ノを示してもよい。］ で示される化合物またはその製薬上許容される酸
付加塩。 ７ 炭化水素基が炭素原子数１ないし７の脂肪族
基である、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ 脂肪族炭化水素基が炭素原子１ないし４個を
有するものである、特許請求の範囲第７項記載の
化合物。 ９ 炭化水素基が非置換アルキルまたは非置換ア
ルケニルである、特許請求の範囲第６項記載の化
合物。 １０ アルキル基がメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルおよび第３級
ブチルから選ばれたものである、特許請求の範囲
第９項記載の化合物。 １１ アルケニル基がビニル、アリル、プロペニ
ル、イソブテニル、２−ブテニルおよび２−ペン
テニルから選ばれたものである、特許請求の範囲
第９項記載の化合物。 １２ 炭化水素基が環に炭素原子３ないし７個を
含む単環性非置換基である、特許請求の範囲第６
項記載の化合物。 １３ 単環性炭化水素基が環に炭素原子５ないし
７個を有するものである、特許請求の範囲第１２
項記載の化合物。 １４ 単環性炭化水素基が飽和したものである、
特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １５ 単環性炭化水素基が環に２重結合を有する
ものである、特許請求の範囲第１２項記載の化合
物。 １６ 単環性炭化水素基がシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよ
びシクロヘプチルから選ばれたものである、特許
請求の範囲第１４項記載の化合物。 １７ 単環性炭化水素基がシクロヘキセニルまた
はシクロペンテニルである、特許請求の範囲第１
５項記載の化合物。 １８ 炭化水素基がフエニル基と脂肪族部分に炭
素原子１ないし７個を有する芳香脂肪族基であ
り、フエニル基は非置換であるかまたは炭素原子
数１ないし４のアルキル基、塩素および臭素から
選ばれた１ないし３個の置換基で置換されたもの
である、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １９ 炭化水素基が環に炭素原子３ないし７個を
有し、その環が炭素原子数１ないし４のアルキル
基１ないし３個で置換された、単環性基である、
特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ２０ 炭化水素基が遊離または保護されたヒドロ
キシ、カルボニル、カルボキシまたはアミン基お
よびハロゲン原子から選ばれた１ないし２個の置
換基で置換されたものである、特許請求の範囲第
６項記載の化合物。 ２１ 保護されたヒドロキシ基が炭素原子数１な
いし７のアルキル基または環に炭素原子３ないし
７個を有するシクロアルキル基でエーテル化され
たヒドロキシ基、または炭素原子数１ないし15の
脂肪族、芳香脂肪族、芳香族もしくは脂環式有機
酸でエステル化されるかまたは炭素原子数１ない
し７のアルキルスルホン酸、単環性アリールスル
ホン酸、硫酸、燐酸もしくは水素酸でエステル化
されたヒドロキシ基である、特許請求の範囲第２
０項記載の化合物。 ２２ 保護されたカルボニル基がエチレングリコ
ールまたはプロピレングリコールに由来する環状
ケタール基であり、保護されたカルボキシ基が炭
素原子数１ないし７のアルキル基または環に炭素
原子３ないし７個を含むシクロアルキル基でエス
テル化されたカルボキシ基である、特許請求の範
囲第２０項記載の化合物。 ２３ R3およびR4が窒素原子と形成する基がピ
ロリジノ、ピペリジノ、３−ヒドロキシピペリジ
ノまたは４−ヒドロキシピペリジノである、特許
請求の範囲第６項記載の化合物。 ２４ R3およびR4が窒素原子と形成する基がモ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−エ
チルピペラジノおよびＮ−ヒドロキシエチルピペ
ラジノから選ばれたものを示す、特許請求の範囲
第６項記載の化合物。 ２５ R1がハロゲンまたは炭素原子数１ないし
７の脂肪族炭化水素基、R2は水素または所望に
より遊離カルボキシもしくは炭素原子数１ないし
７のアルキルでエステル化されたカルボキシで置
換されていてもよい炭素原子数１ないし７の脂肪
族炭化水素基、R3およびR4がそれぞれ炭素原子
数１ないし７のアルキル基であるか、またはR3
およびR4はそれらが結合している窒素原子と一
緒になつてアジリジニル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
ヒドロキシピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリ
ジノ、ヒドロキシピペラジノまたはヒドロキシエ
チルピペラジノを示してしてもよく、R6および
R7が水素または炭素原子数１ないし７のアルキ
ル基を示す、特許請求の範囲第６項記載の化合
物。 ２６ R1が炭素原子数２ないし７のアルケニル
基、R3およびR4はそれらが結合している窒素原
子と一緒になつてピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ基を
示す、特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２７ R1がビニル、アリル、２−ブテニルまた
はイソブテニルである、特許請求の範囲第２６項
記載の化合物。 ２８ ４−メチル−６−ジメチルアミノメチル−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン、またはそ
の製薬上許容される塩である、特許請求の範囲第
６項記載の化合物。 ２９ ４−メチル−６−｛［４−（２−ヒドロキシ
エチル］−１−ピペラジニル］メチル｝−７−ヒド
ロキシ−８−アリルクマリン、またはその製薬上
許容される塩である、特許請求の範囲第６項記載
の化合物。 ３０ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−アリルオキシ−８−アリルクマリン、 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン、 ４−フエニル−６−｛［４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル］メチル｝−７−ヒドロ
キシ−８−アリルクマリン、 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−アリルオキシ−８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−ジエチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル）メチル］−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリン、 ４−メチル−６−［（３−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル）メチル］−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリン、 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキ
シ−８−クロロクマリン、 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−アリルオ
キシ−８−クロロクマリン、 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン、 ４−メチル−６−ジエチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン、 ４−フエニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン、 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−７−メトキシ
−８−クロロクマリン、 ４−メチル−６−ジメチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン、 ４，８−ジメチル−６−ジメチルアミノメチル
−７−ヒドロキシクマリン、 ４，８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメ
チル）−７−ヒドロキシクマリン、および ４−フエニル−６−ジメチルアミノメチル−７
−ヒドロキシ−８−アリルクマリン、 またはそれらの製薬上許容される塩から選ばれ
たものである、特許請求の範囲第６項記載の化合
物。 ３１ 式（） ［式中、R1はハロゲン、または炭素原子数１−
７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数
１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原
子数３−７の脂環式炭化水素基、R2は水素、炭
素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分
が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、も
しくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基（但
し、後三者は非置換であるかまたは遊離もしくは
保護されたカルボキシで置換されている）、R6お
よびR7は、同一または異なつて、それぞれ水素、
または炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、脂
肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化水
素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化水
素基、またはフエニル、R3およびR4は、同一ま
たは異なつて、それぞれ炭素原子数１−７の脂肪
族炭化水素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の
芳香脂肪族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−
７の脂環式炭化水素基を示すか、またはR3とR4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
アリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、ピペリラジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、ヒドロキシエチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペラジノたはヒドロキシエチルピペラジ
ノを示してもよい。］ で示される化合物またはその塩からなる抗血栓症
剤。 ３２ 式（）の化合物が、４−メチル−６−ジ
メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリンまたは４−メチル−６−｛［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリンである、
特許請求の範囲第３１項記載の剤。 ３３ 式（） ［式中、R1は炭素原子数１−７の脂肪族炭化水
素基、脂肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪
族炭化水素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環
式炭化水素基、R2は水素、R6およびR7は、同一
または異なつて、それぞれ水素、または炭素原子
数１−７の脂肪族炭化水素基、脂肪族部分が炭素
原子数１−７の芳香脂肪族炭化水素基、もしくは
炭素原子数３−７の脂環式炭化水素基、またはフ
エニル、R3およびR4は、同一または異なつて、
それぞれ炭素原子数１−７の脂肪族炭化水素基、
脂肪族部分が炭素原子数１−７の芳香脂肪族炭化
水素基、もしくは炭素原子数３−７の脂環式炭化
水素基を示すか、またはR3とR4はそれらが結合
している窒素原子と一緒になつてアジリジニル、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペ
ラジノ、ピペラジノ、ヒドロキシピペリジノ、ヒ
ドロキシエチルピペリジノ、ヒドロキシピペラジ
ノまたはヒドロキシエチルピペラジノを示しても
よい。］ で示される化合物またはその塩からなる抗腫瘍ま
たは抗転移剤。 ３４ 式（）の化合物が、４−メチル−６−ジ
メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−８−アリ
ルクマリンまたは４−メチル−６−｛［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝
−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリンである、
特許請求の範囲第３３項記載の剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48791A83 | 1983-07-29 | ||
| IT8348791A IT1212882B (it) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Derivati basici della cumarina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6054378A JPS6054378A (ja) | 1985-03-28 |
| JPH0475911B2 true JPH0475911B2 (ja) | 1992-12-02 |
Family
ID=11268572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59158542A Granted JPS6054378A (ja) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | クマリン誘導体および医薬 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737517A (ja) |
| EP (1) | EP0133766B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6054378A (ja) |
| KR (1) | KR870001483B1 (ja) |
| AR (2) | AR240816A1 (ja) |
| AT (1) | ATE60329T1 (ja) |
| AU (1) | AU581853B2 (ja) |
| BE (1) | BE900225A (ja) |
| CH (1) | CH662563A5 (ja) |
| DE (1) | DE3483989D1 (ja) |
| DK (1) | DK354784A (ja) |
| ES (4) | ES534581A0 (ja) |
| FI (1) | FI85269C (ja) |
| FR (1) | FR2549832B1 (ja) |
| GR (1) | GR82014B (ja) |
| HU (2) | HUT36815A (ja) |
| IL (1) | IL72515A (ja) |
| IN (1) | IN161176B (ja) |
| IT (1) | IT1212882B (ja) |
| LU (1) | LU85476A1 (ja) |
| MX (1) | MX162759A (ja) |
| NO (1) | NO843042L (ja) |
| NZ (1) | NZ209003A (ja) |
| PT (1) | PT78986B (ja) |
| ZA (1) | ZA845670B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990008529A2 (en) * | 1989-01-23 | 1990-08-09 | Lehigh University | 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor |
| US5356929A (en) * | 1989-01-23 | 1994-10-18 | Lehigh University | Reduced and quaternized psoralens as photo-activated therapeutics |
| US6251644B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-06-26 | Baxter International, Inc. | Method for inactivating non-enveloped viral contaminants with a photosensitizer by increasing viral permeability to the photosensitizer |
| US5516629A (en) * | 1990-04-16 | 1996-05-14 | Cryopharm Corporation | Photoinactivation of viral and bacterial blood contaminants using halogenated coumarins |
| US5484951A (en) * | 1990-10-19 | 1996-01-16 | Octamer, Incorporated | 5-iodo-6-amino-6-nitroso-1,2-benzopyrones useful as cytostatic and antiviral agents |
| US5482975A (en) * | 1991-10-22 | 1996-01-09 | Octamer, Inc. | Adenosine diphosphoribose polymerase binding nitroso aromatic compounds useful as retroviral inactivating agents, anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
| US5877185A (en) * | 1991-10-22 | 1999-03-02 | Octamer, Inc. | Synergistic compositions useful as anti-tumor agents |
| US5783599A (en) * | 1993-02-24 | 1998-07-21 | Octamer Inc | Methods of treating cancer and viral infections with 5-iodo-6-amino-and 5-iodo-6-nitroso-1 2-benzopyrones |
| WO1994024119A1 (en) * | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
| DE10352535A1 (de) * | 2003-11-07 | 2005-06-16 | Steag Microparts Gmbh | Mikrostrukturierte Trennvorrichtung und Verfahren zum Abtrennen von flüssigen Bestandteilen aus einer Partikel enthaltenden Flüssigkeit |
| US20050245489A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Pinney Kevin G | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| US7456214B2 (en) * | 2004-05-03 | 2008-11-25 | Baylor University | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| BRPI0404130A (pt) * | 2004-09-20 | 2006-05-02 | Univ Rio De Janeiro | cumarinas substituìdas, processo de produção de tais cumarinas e composições contendo as mesmas |
| CN104529972B (zh) * | 2014-10-10 | 2016-05-18 | 北京工业大学 | 蛋白激酶抑制剂香豆素及其制备方法和医药应用 |
| KR102053748B1 (ko) | 2017-12-20 | 2019-12-09 | 강원대학교산학협력단 | 쿠마린 유도체를 포함하는 알레르기성 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588783A (ja) * | 1981-07-01 | 1983-01-18 | イ−ストマン・コダツク・カンパニ− | 蛍光標識化特異性結合試薬 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3515721A (en) * | 1967-06-26 | 1970-06-02 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | 3-tertiary-aminoethyl-4-methyl or phenyl-7-ethoxycarbonylmethoxy - halo or mononitro coumarins and congeners |
| BE761985A (fr) * | 1970-10-19 | 1971-07-01 | Recordati Chem Pharm | Procede de preparation de n-alcoyl-dimethylamines |
| US3880885A (en) * | 1971-11-23 | 1975-04-29 | Sandoz Ag | Tertiary aminoethyl isochromans and isocoumarins |
| IT1088554B (it) * | 1977-11-17 | 1985-06-10 | F I D I A Spa | Procedimento sellettivo per la preparazione di derivati della 7-indrossi cumarina |
| IT1160366B (it) * | 1978-12-19 | 1987-03-11 | F I D I A Spa | Applicazioni in campo farmacologico e terapeutico dell'8-cloro-3(beta-dietilamincetil)-4-metil-7-etossi-carbonilmetossi cumarina cloridrato preparato allo stato puro con procedimento selettivo con particolare riguardo alla sua attivita' anti-aggregante piastrinica |
| US4321270A (en) * | 1981-01-29 | 1982-03-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted chromans |
-
1983
- 1983-07-29 IT IT8348791A patent/IT1212882B/it active
-
1984
- 1984-07-19 DK DK354784A patent/DK354784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-20 FR FR8411537A patent/FR2549832B1/fr not_active Expired
- 1984-07-20 EP EP84304976A patent/EP0133766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 AT AT84304976T patent/ATE60329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 DE DE8484304976T patent/DE3483989D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-21 IN IN522/CAL/84A patent/IN161176B/en unknown
- 1984-07-23 ZA ZA845670A patent/ZA845670B/xx unknown
- 1984-07-24 LU LU85476A patent/LU85476A1/fr unknown
- 1984-07-24 ES ES534581A patent/ES534581A0/es active Granted
- 1984-07-25 MX MX202136A patent/MX162759A/es unknown
- 1984-07-25 AR AR297339A patent/AR240816A1/es active
- 1984-07-25 GR GR75420A patent/GR82014B/el unknown
- 1984-07-25 NZ NZ209003A patent/NZ209003A/en unknown
- 1984-07-26 CH CH3634/84A patent/CH662563A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 BE BE1/011065A patent/BE900225A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 IL IL72515A patent/IL72515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 JP JP59158542A patent/JPS6054378A/ja active Granted
- 1984-07-27 NO NO843042A patent/NO843042L/no unknown
- 1984-07-27 KR KR1019840004492A patent/KR870001483B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 AU AU31274/84A patent/AU581853B2/en not_active Ceased
- 1984-07-27 PT PT78986A patent/PT78986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 US US06/635,166 patent/US4737517A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-27 HU HU842898A patent/HUT36815A/hu unknown
- 1984-07-27 FI FI842997A patent/FI85269C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-16 ES ES545238A patent/ES8700246A1/es not_active Expired
- 1985-07-16 ES ES545239A patent/ES8608503A1/es not_active Expired
- 1985-07-16 ES ES545240A patent/ES8706139A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-27 HU HU842898A patent/HU199819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-01 AR AR308584A patent/AR240926A1/es active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588783A (ja) * | 1981-07-01 | 1983-01-18 | イ−ストマン・コダツク・カンパニ− | 蛍光標識化特異性結合試薬 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0475911B2 (ja) | ||
| JPS6350354B2 (ja) | ||
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| JPH02145586A (ja) | 新規アルテミシニン誘導体及びその製法 | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US7863323B1 (en) | Flavonols | |
| JPH0560831B1 (ja) | ||
| JPH0139425B2 (ja) | ||
| IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| RU2159617C2 (ru) | Производные ксантина, их стереоизомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция, обладающая уменьшающей патологическую гиперактивность эозинофильных гранулятов активностью | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| CA1258455A (en) | Coumarin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and the use thereof in the treatment of cancer | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| JPH0124146B2 (ja) | ||
| CN112047990B (zh) | 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用 | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| US3882127A (en) | 17-alkenyl-6{62 -azido-4,5{60 -epoxymorphinan-3-ols | |
| US3096334A (en) | 6-methoxy-8-(5-n-propylaminopentylamino) quinoline, its salts and its preparation | |
| US3989689A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines |