JPS6054378A - クマリン誘導体および医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

〔産業上の利用分野〕

この発明は、新規塩基性クマリン誘導体、その製造方法
、それを含む医薬組成物およびその用途に関するもので
ある。 〔発明の開示〕 この発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。 〔式中、Ｒ２，Ｒｓ、Ｒ６およびＲ７は炭化水素基。 または水素、Ｒ□、Ｒ３およびＲ４は炭化水素基を示し
、またＲ１はハロゲンを示すことができ。 （１９） Ｉ工５はハロゲン、または遊離もしくは保護されたヒド
ロキシＪｉ（Ｎ＝示すことができ、さらに灰化水素基ハ
ヒドロキシ、アミンもしくはカルボニル基のような種々
の官能基で置換されていてもよく、炭素鎖が酸素、硫＋
５′ｊ、もしくは窒素のようなヘテロ原子で中断されて
いてもよい。〕 これらの化合物は抗凝染作用を有し、またあるものは抗
腫瘍および抗転移活性を有する。 この発明の化合物は、それ自体公知の方法１例えば式（
１１） で示される化合物とホルムアルデヒドおよび第２級アミ
ンＩＩＮ＼　をマンニッヒ反応により反応させ、所“７
４により、１１すられた７位に遊離フェノール性ヒドロ
キシ」Ｉ（を有する化合物にＲ２の炭化水素１人を導入
する方法により製造される。 （２０） この発明は、新規塩基性クマリン誘導体、特に下記一般
式（Ｉ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびに７は、それぞれ炭素
鎖かへテロ原子で中断されていてもよい非置換もしくは
置換炭化水素基、または水素、Ｒｔ　。 Ｒおよびｋ　は、個別に、およびＲ３およびＲ４４ はＳ結合して、炭素鎖がへテロ原子で中断されていても
よい非置換もしくは置換炭化水素基を示し、またＲ１は
ハロゲンを示すことができ、Ｒ５はハロゲンまたは遊離
もしくは保護されたヒドロキシ基を示すことができる〕 で示される化合物、その塩、上記新規化合物およびその
塩の製造方法、これらを含む医薬組成物。 並びに上記化合物およびその塩の使用法を提供するもの
である。 この発明の化合物は、血小板凝集抑制活性を有する。し
たがって、これらは獣医薬またはひとの医薬として試験
、診断または治療の目的に用いることができる。またこ
の発明の化合物の一群は、抗胛瘍作用二Ｂよび抗転移作
用を何し、この目的で実験用動物に使用し、また例えば
肺がん患者に対して医薬として使用することができる。 この発明の１つの目的は、新規クマリン誘導体に関する
種々の製造法ｆ　Ｊ７．Ｓ供するにある。 この発明の他の目的は、新規クマリン誘導体の治療薬と
しての使用法全１ｐ供するにある。 この発明の別の目的は、新規クマリン誘導体の少なくと
も１種を有効成分とする医薬組成物を提供するにある。 」−記目的およびその他の目的並びにこの発明の利点は
、以下の記載によって明らかにする。 式（Ｔ）における炭化水素基は、脂肪族、芳香脂肪族お
よび脂環式の一！λであり、またＲ６およびに７は芳香
族炭化水素基を示すこともできる。これらの基は、非置
換でも置換されていてもよく、飽和でも不飽和でもよく
、伏累原子鎖が酸素、硫黄または窒素から選ばれたヘテ
ロ原子で中断されていてもよい。上記脂肪族基中、好ま
しくは炭素原子数１〜７、特に炭素原子数１〜４のアル
キルが重要である。不飽和炭化水素基は、炭素原子数１
〜７、好ましくは１〜４のアルケニルまたはアルカンジ
ェニル、ナルカントリエニル等のポリ不飽和基であって
よい。不飽和脂肪族基中、炭素原子数２〜４のアルケニ
ル基が特記に値する。これらの基は何れも、直鎖であっ
ても分枝鎖であってもよい。上記脂環式基中、単純飽和
基を有するもの、すなわちシクロアルキル単環式基、特
に環伏素原子３〜７個のもの、さらに環炭素原子５〜７
個のものが特記に値する。環炭素原子３〜７個、好まし
くは５〜７個の脂環式不飽和基も使用できる。 これらの基は、２重結合を有するシクロアルケニル基の
ように、環に１個またはそれ以上の２重結合を有するこ
とができる。 非置換アルキル基中、好ましいものとしては、メチル、
エチル、プロピ）ｖ、イソプロピル、ブチ（２３） ル、イソブチルおよび第３級ブチルが含まれる。 好ましい非置換アルケニル基には、ビニル、アリル、プ
ロペニル、イブブテニル。２−ブテニルおよび２−ペン
テニルが含まれる。シクロアルキル基の例としては、シ
クロプロピル、シクロブチル。 シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
が含まれる。適当な非置換シクロアルキル／ｌ／　基と
しては、シクロペンテニルＢよびシクロヘキセニルが含
まれる。」−記アルキル基のような灰化水素性脂肪族基
はまた、芳香族炭化水素基、特に５例えばフェニル基で
置換されていてもよく。 これはさらに種々の官能基５例えば１ないし３個のハロ
ゲン原子（特に塩素および／または臭素）またはメチル
のような炭素原子数１ないし４のアルキル等で置換され
ていてもよい。 脂環式基は、−に記のような環内炭素原子数３〜７特に
５〜７のシクロアルキルおよびシクロアルケニルであっ
て、例えば炭素原子数１〜７特に１〜４の、メチル、エ
チル、プロピルぢよび／またはイソプロピルのようなア
ルキル基１ないし３個（２４） で置換され得るものを含む。Ｒ６およびＲ７のようなり
マリン環に直結する芳香族炭化水素基は、一般に、例え
ば１ないし３個の官能基特に塩素および／または臭素、
または炭素原子数１ないし４のアルキル基特にメチル基
（複数）で置換され得るフェニル基である。 炭化水素基、特に上記のような脂肪族および脂環式基は
、伏素鎖がへテロ原子、特に１個のへテロ原子、特に酸
素、硫黄または窒素で中断されていてもよく、好ましく
は１個または２個の、例えばハロゲン、遊離または保護
されたアルコール性官能基、遊離または保護されたカル
ボニル基、遊離または保護されたカルボキシ基、または
置換アミノ基のような官能基で置換されていてもよい。 ハロゲンとしては、特にふっ素、塩素およびよう素が代
表的である。保護されたアルコール性官能基中では、エ
ーテル化またはエステル化されたヒドロキシ基が特記に
値する。 エーテル化基は、上記炭化水素基のそれぞれ、特に炭素
原子数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル、または環
炭素原子が３〜７のシクロアルキルであってよく１例え
ばメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シ
クロブチル、およびシクロヘキシルが含まれる。エステ
ル化されたヒドロキシ基は、有機または無機酸１例えば
炭素原子数１〜１５の脂肪族、芳香脂肪族、芳香族また
は脂環式のもの、例えば炭素原子数１〜７の低級脂肪酸
、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸、
カプロン酸、こはく酸、フェニル酢酸、安息香酸、トリ
メトキシ安息香酸およびクロロ安息香酸から誘導された
ものであってよ０゜エステル基はまた、有機スルホン酸
、特にメタンスルホン酸のような炭素原子数１〜７のア
ルキｌレスｔｖ＊　ン酸、Ｐ　−）ルエンスルホン酸の
如キ芳香環を１個だけ有するスルホン酸のようなアリー
ルスルホン酸から誘導されたものでもよい。無機酸から
誘導されたエステル基には、硫酸、燐酸、および他の水
素酸、例えば塩酸または臭化水素酸由来のものが含まれ
る〇 保護されたカルボニル官能基中、ケタ−１し基、特にエ
チレングリコールまたはプロピレングリコールから誘導
されたもののような環状ケタール基が特記に値する。保
護されたカルボキシ官能基中では、エステルおよびアミ
ドが特記に値する。エステル化基は、上記炭化水素基の
それぞれ、特に炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４の
アルキル基、または環炭素原子数３〜７のシクロアルキ
ル基に対応するもの，特にメチμ、エチル、イソプロピ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに対応するも
のであってよい。 アミド基は、遊離アミド基−ＣＯＮＨ２　であってもよ
く、窒素原子で置換されたアミド、例えば下記例示のア
ミンから誘導された基であってよい。 アミン基は，遊離でも、炭化水素基で置換されたもので
もよく，置換基は例えば上記のもの、特に炭素原子数１
〜７，好ましくは１〜４のアルキル。 例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、または環戻
素原子数３〜７．好ましくは５〜７のシクロアルキル例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルでありうる。 （２７） アミン基は，１級または２級アミンから誘導されたもの
でよく、換言すると灰化水素置換が１個または２蘭存在
しうる。例えば、アミン基は一ＮＨ２基またはメチルア
ミン、エチルアミン、プロピルアミンまたはジメチルア
ミン基であってよい。 このアミン基はその炭化水素基が遊離または保護された
ヒドロキシ基および遊離アミン基のような官能基で置換
されていてもよく，これらの基は上記のようなものであ
る。上記の官能基は，クマリン環に対してα，βまたは
１位等、炭化水素基の炭素鎖の任意の位置に仔在してよ
い。例えば。 ＲＲ　またはＲ７のようなアルキル基は，特ｌ！１　６ に例えばＲが非置換炭化水素基である一ＧＯ−Ｒ基、例
えば−ｃｏ−ｃ口３％　−〇〇−Ｃ２■５、ＣＯ　Ｃ３
Ｈ７等のアシル基であってよい。したかって、特に、Ｒ
１は−に記法化水素基．またはふつ素，塩素もしくは臭
素のようなハロゲン、Ｒ２は水素または前記炭化水素の
１つ，Ｒ３およびＲ４は，個別に考えて、前記炭化水素
である。 １１−　および１１−４基は，−緒になって，２個の異
（２８） なる炭素原子から出た２個の原子価に結合する２価炭化
水素基（アルキレン基）を示すことができる。アルキレ
ン基は通常炭素原子２〜７個、特に２〜５個を有し．２
重結合と直鎖または分枝鎖を含み得る。アルキレン基の
例には，エチレン基。 トリメチレン基，テトラメチレン基、２−メチルトリメ
チレン基，ペンタメチレン基，ヘキサメチレン基および
それを１個またはそれ以上のメチルもしくはエチル基で
置換した基が含まれる。これらの炭化水素基は，前記１
個基で述べたように官能基で置換されてもされなくても
よく、および／または炭素鎖が特に酸素、硫黄または窒
素（−ＮＨ）のようなヘテロ原子で中断されていてもよ
い。Ｒ３およびＲ４が一緒になってアルキレン基を形成
する場合は常に，窒素と共に、複素環モノアゾテート系
、すなわち、アザシクロアルキル基を形成してもよく，
Ｒ３およびＲ４で示されるアルキレン基かへテロ原子で
中断される場合には、ヘテロアザシクロアルキル基が形
成される。アザシクロアルキル基には、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、３−ヒドロキシピペリジノおよび４−ヒドロ
キシピペリジノを特記する価値がある。２価または３価
の炭素鎖がヘテロ原ｒで中断されたアルキレン基として
は、脂肪族炭化水素基、特に炭素原子数１〜７、好まし
くは１〜４のアルキル基、例えばメチル。 エチル、インプロピルで置換され得る酸素、硫黄、窒素
（／　Ｎ　ＩＩ　）が含まれる。これらはさらに、１個
またはそれ以にの１例えば１〜３個の、前記のような遊
離または保護されたヒドロキシ基の如き基で置換されて
もよく、および／またはその炭素鎖が前記のようなヘテ
ロ原子で中断されてもよい。 ヘテロアザシクロアルキル基中では、モルホリノ、チオ
モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−エチルピペラジノおよび
Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジノが特記に値する。 基Ｒは水素原子または前記Ｒ１について述べたハロゲン
または前記炭化水素基の１つまたは遊離もしくは保護さ
れたヒドロキシ基である。保護されたヒドロキシ基とは
、前記のようなエーテル化またはエステル化されたヒド
ロキシ基を意味する。エーテル化基は、特にメチル、エ
チル、イソプロピルのようなＣ−Ｃ，好ましくはＣＩ　
Ｃ、ｉ７ のアルキル基、またはシクロペンチル、シクロヘキシル
のような理法素原子３〜７、好ましくは５〜７のシクロ
アルキル基である。 ｋ　およびに７は、共に水素であるか、または前記Ｒ１
について述べた炭化水素基の１つであるか、または前記
芳香族灰化水素基の１つである。 この発明の式（Ｉ）の化合物中、好ましいものは下記の
ものである。 ｋ□が炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４の炭化水素
基またはハロゲン、 Ｒ２が水素原子または炭素原子数１〜７．好ましくは１
〜４の炭化水素基であって、遊離カルボキシ基または炭
素原子数１〜７．好ましくは１〜４のアルキルでエステ
ル化されたカルボキシ基で置換され搏るもの。 Ｒ３およびＲ４が共に炭素原子数１〜７、好ましくは１
〜４のアルキル、およびに３とＲ４が−緒になって炭素
鎖が酸素、硫黄、　ＮＨ−または（３１） −ＮＲで中断され得る炭素原子数２〜７のアルキル ン基（ここでＲは炭素原子数１〜７、好ましくは１〜４
のアルキルであって、１個またはそれ以−ｔ：　、例え
ば１ないし３個の遊着ヒドロキシ基、または炭素数１〜
７、好ましくは１〜４の脂肪族アルコールから誘導され
たエーテル化されたヒドロキシ基、または炭素数１〜７
の有機脂肪酸でエステル化されたヒドロキシ基で置換さ
れていてもよい）。 離 好ましくは１〜４の脂肪族アルコールでエステル化され
たヒドロキシ、 Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して水素または炭素原子
数１〜７．好ましくは１〜４のアルキルであってその炭
素鎖が窒素原子、基−ＮＨ−または基−ＮＲ−で中断さ
れているもの（ここでＲは炭素原子数１〜７．好ましく
は１〜４のアルキルであって、１ないし３個の遊離ヒド
ロキシ基、または炭素数１〜７．好ましくは１〜４の脂
肪族アルコールから誘導されたエステル化されたヒドロ
（３２） キシ基、または炭素原子数１〜７の脂肪族有機酸でエス
テル化されたヒドロキシ基で置換されていてもよい）。 ヒドロキシ基はまた、フェニルまたは脂肪族部分の炭素
原子数が１ないし７、好ましくは１〜４のフェニルアル
キルで置換されていてもよく、上記フェニルはさらに１
ないし３個のメチル基または１ないし３個の塩素もしく
は臭素で置換されていてもよい。 ここに述べた生産物中、特に注目すべきものは、Ｒ１が
不飽和度化水素基、特にビニル、アリル。 ２−ブテニルおよびインブテニルのような炭素原子数２
〜７のアルケニル、Ｒ３１３よびＲ４が炭化水素基、特
に炭素原子数１〜７．好ましくは１〜４のアルキル、ま
たはＲ３とＲ４が一緒になって窒素原子と共にＮ位が炭
素原子数１〜４のアルキルで置換されていてもよいピペ
ラジニル基を構成し、このアルキルは末端が遊離ヒドロ
キシ、炭素原子数１〜４のアルキルでエーテル化される
かまたは炭素原子数１〜７の脂肪族有機酸でエステル化
されたヒドロキシで置換されていてもよいものである。 また、Ｒ３とＲ４が−緒になって窒素原子と共にモルホ
リノ、チオモルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノを
示し、これらが遊離ヒドロキシ、または炭素原子数１〜
４のアルキルでエーテル化されるかまたは炭素原子数１
〜７の有機脂肪酸でエステル化されたヒドロキシでＣ−
置換されていてもよいものである。 この発明の化合物には、下記のものが含まれる。 ４−メチル−６−シメチルアミノメチルー７−ヒドロキ
シー８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン。 ４−メチル−６１［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニルコメチル１−フーヒドロキシ−８−アリ
ルクマリン。 〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−
アリルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸エチルエステル
、 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ア
リルオキシ−８−アリルクマリン、２−〔４−メチル−
６−（４−モルホリニルメチル）−８−アリルクマリン
−７−イル〕オキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエ
ステル、４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル
）−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン、４−フェニ
ル−６−（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル］、メチル１−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン、 ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
アリルオキシ−８−アリルクマリン、〔４−フェニル−
６−（４−モルホリニルメチル）−８−アリルクマリン
−７−イル〕オキシ酢酸エチルエステ／Ｉ／。 ２−〔４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ−２−メチル
プロピオン酸エチルエステル、４−メチル−６−（１−
ピロリジニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン、４−メチル−６−ジニチルアミノメチルー７−
ヒドロキシー８−アリルクマリン、 （３５） ４−メチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン、４−メチル−６−［（
４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル〕−７−ヒ
ドロキシー８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）メチル］−７−ヒドロキシー８−アリルクマリン。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチ／Ｉ／）−７−ヒドロキシ−８
−クロロクマリン。 ［３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６
−（４−モルホリニルメチル）−８−クロロクマリン−
７−イル］オキシ酢酸エチルエステル。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−８−
クロロクマリン。 ２−（３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−８（３６） 一クロロクマリンー７−イル〕オキシ−２−メチルプロ
ピオン酸エチルエステル、 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−１０ロクマリン、４−メチル−６−ジニ
チルアミノメチルー７−ヒドロキシー８−クロロクマリ
ン。 ４−フェニルｒ６−（４−モルホリニルメチル）−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６＝
（４−モルホリニルメチル）−７−メドキシー８−クロ
ロクマリン、 ４−メチル−−−６−シメチルア ミノメチルー７−ヒドロキシー８−クロロクマリン。 ４．８−ジメチル−６−シメチルアミノメチルー７−ヒ
ドロキシクマリン。 ４．８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシクマリン、および４−フェニル−６−シ
メチルアミノメチルー７−ヒドロキシー８−アリルクマ
ＩＪ　７゜式（Ｉ）の化合物は公知の方法により塩にす
ることができ、このような塩もこの発明に含まれる。 塩のうち、酸付加塩が特に重要である。これらは、適当
な酸を用いて常法により製造される。塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、りんご酸、酒石酸１
ｊよびこはく酸のような治療上許容される酸を用いるの
が適当である。しかし、ピクリン酸またはピクロロン酸
のような生成物の精製用の塩を作る非治療用の酸も用い
ることができる。式（１）において１り、が水素の化合
物［式（ＩＡ）の化合物と称ず〕は７位フェノール性基
を基紙で塩にすることにより金属塩または有機塩基塩に
変換できる。このような塩もこの発明に含まれ、医薬用
として酸付加塩または遊離化合物の代りに用いることが
できる。例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアル
カリ金属塩およびアンモニラを有する。例えば、これら
の化合物は１０ないし１０００１／Ｍｌの濃度で、後記
試験例が示すようにインビトロの上記活性を有する。 実験例Ａ Ｂｏｒｎ　（７）方法（Ｎａｔｕｒｅ　ｌ　９４．９２
７．１９６２）に従い、凝集計ＥＬＶＩ８４０によって
凝集を測定する。 ニューシーラント家兎をフロラローゼおよびウレタンの
混合物（４０〜／　ｋｇ　＋５００岬／　ｋｇ　）によ
り麻酔し、頚動脈にカニユーレを挿入して血液４０ｔｔ
ｔｌを採取し、直ちに３．８％のクエン酸ナトリウムを
加える。三種の遠心沈降（１０００ｒｐｍｇよび６ｏＯ
ｏｒｐｍ）を個別に行ない、ＰＲＰ（蛋白に富む血漿）
およびＰＰＰ（蛋白の乏しい血漿）を得る。３００００
０／ｚｇ３の血小板濃度（ｉｔ測はＢｕｅｒｋｅｒの装
置により行なう）を得るため、前者を後者により希釈す
る。この発明に係る血小板抗凝集活性を有する化合物を
所望の濃度で添加し、凝集剤と共に３７°Ｃで３０分間
インキュベートする。血小板凝集は２０μｇ／ｍｌの濃
度のＡＩ）Ｐの添加で刺激を受ける。 結果を、２０μｆ／／ｖｔｌの濃度でＰＮＰに添加した
（３９） 過 Ａ　１）　Ｐにより誘発された血小板凝集の阻１ヒパー
セ△ ントとして表わす。第１表に記載した結果は、単一の化
合物１００ｒ／ｗＩ／を用いて行なった試験についての
ものである。第１欄の数字によって表わされる種々の化
合物は、本明細書中、以下に記載した実＃ｌｌｊ例に該
当する第２欄の数字によって同定することができる。 第１表 抗血小板凝集活性 化合物（実施例１Ｉ＆ｌ）　活性化合物１００１／ｍｌ
濃度におけるＡＤＰ（２０μ’ＩＡＩ） 読発血小板過凝集の阻止（％） １９（１，）　４０ ２５（２）　１９ ２６（３）　２３ ２７（４）　３２ ２８（５）　５４ ２９（６）　１９ ４４（７）　２０ ４９（８）　２５ ５０（９）　２５ ５１、（１０）　３７ （４０） 第１表（つづき） ５２　（１１）　２２ ５８　（１７）　２５ ６２　（１８）　２３ ６７　（１９）　１８ ６８　（２０）　４１ ６９　（２１）　２９ ７６　（２２）　２７ １０２　（２３）　１２ １０５　（２４）　２８ １１７　（１２）　４４ １２１　（１３）　５１ １２４、（１４）　３８ １３０　（２６）　２９ １３２　（２５）　１３ １８８　（２７）　１９ ２００　（１５）　２１ ２０１　（１６）　３２ 塩酸塩（化合物１９）、ならびに４−メチル−６−’［
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕
メチル〕−７−ヒドロキシ−８−了りルクマリンぶよび
その塩、例えばジ塩酸塩（化合物２６）のごとき式（ｒ
）に対応する種々の本発明化合物は、マウスで実施した
インビボの薬理試験により示されるように、さらに抗腫
瘍および抗転移活性を有する。この活性は以下の実験例
で示すように、例えば用量０．２１１ｆ／／に＆から１
０１１１１／Ｉｃｇを経■投ｑ後に認められる。 実験例Ｂ １×１０５の３　Ｌ　Ｌ癌細胞（Ｌｅｗｉｓ肺癌）を、
筋肉内注射により、体市約２０〜２２ｇのＣ５７８１／
６Ｊ系雄マウスの足に移殖する。この操作は文献（Ｐｏ
ｇｇｉ　Ａ、等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　３７．２７
２〜２７７．１９７７）に記載のごとく行なう。移植後
２５１目まで腫瘍の生長を観察する。この日に動物を殺
し、原発腫瘍の生長と転移の数を評価するために原発腫
瘍および肺を摘出する。経口による薬物治療は腫瘍の移
殖の２日前に始め、殺すまで継続する。化合物は水道水
に溶解し２４時間ごとに交換する。 別の実験では、抗転移活性の評価に使用したのと同じ系
統のマウスにつき同じ用量で、当該化合物の抗凝固活性
を評価する。 凝固に対する作用は、後眼窩腔から採取した毛細血管血
液についてのトロンボテスト（Ｏｗｒｅｎ。 Ｐ、Ａ、等、Ｌａｎｃｅｔ　ｉｉ　、　７５４〜７５８
．１９５９）によって測定する。 第２表は、よく知られた抗腫瘍および抗転移化合物であ
って同様にクマリン誘導体であるワルファリンと比較し
て先に述べた２種のクマリン誘導体１９および２６につ
いて得られた結果を示す。 ワルファリンの抗転移活性は、実験的にも（７，ａｃｈ
ａｒ−ｓｋｉ、　Ｌ　、　Ｒ、等、Ｃａｎｃｅｒ　４４
．７３２〜７４１．１９７９　ｇよびＰｏｇｇｉ　、　
Ａ　１等、Ｌａｎｃｅｔ　ｉ　１６３〜１６４．１９７
８）　、また臨床的にも（Ｚａｃｈａｒｓｋｉ。 Ｌ、Ｒｏ等、Ｊ　、ＡｍｏＭｅｄ、Ａｓ５ｏｃ、　２４
５．８３１〜８３５．１９８１）広範に実証されている
。事実ワルファリンは、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ系マウスに先
天的であって、腫瘍細胞の筋肉内移植後に肺への自然転
移を起こす「Ｌｅｗｉｓ肺癌」に対し、抗転移作用を有
する。この作用は転移の数によって評価す（４３） る（　７．ａｃｌｌａｒｓｋｉ、　Ｌ、Ｒ，等、Ｃａｎ
ｃｅｒ　４４．７３２〜７４１．１９７９およびＰｏｇ
ｇｉ　、　Ａ、等、Ｌａｎｃｅｔ　１１６３〜１６４．
１９７８）。 臨床的に訂えば、化学療法や照射のような古典的方法と
ｆＪｒ用したワルファリンによる治療は、肺癌の患者の
生任期聞を延長する。しかしながら、抗腫瘍療法に用い
た場合のワルファリンは、強力な抗凝固活性を持つとい
う不都合があり、かつその抗腫瘍作用機作は主としてこ
の活性と結び付いていると思われる（　１）ｏｎａｔｉ
、　Ｍ　、Ｂ　、等、Ｂｒ１ｔ。 、１　、　ｌ１ａｅｔｎａｔｏ＋、　４４．１７３〜１
８２．１９８０）。 「トロンボテスト」により測定した抗凝固作用、原発腫
瘍の重量減少により測定した抗腫瘍作用および肺に仔在
する転移の数として示される抗転移作用を第２表に示す
。ワルファリンとこの発明に係る２種の新規化合物との
抗腫瘍および抗転移作用作用ははソ同等であるが、この
発明の２種の新規化合物には強い凝固作用が欠如してい
る。これは全く予期しない結果であったのみならず、こ
の発明の新規クマリン誘導体を抗腫瘍Ｂよび抗転（４４
） 移剤として使用することを考慮すると、非常に重要な利
点を示すことになる。 この発明の目的とする化合物は、２種の動物に対する経
口投与による急性毒性試験で示すように、毒性が低い。 実験例Ｃ ラットの群（雄＋雌）に対し、上記化合物の０．１２５
ｆｌ／ｋｇ体重〜１０ｇ／＆ｇ体重の範囲の漸増する用
量を、水溶液の形で処置する。化合物は挿管により経口
的に投与する。これに続く致死は直ちにまたは処置後１
４日以内の任意の時間に起り得る。 致死用量５０（ＬＤ５ｏ）、即ち５０％の動物の死を誘
発する用ｔを、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　２よびＷｉ　１
ｃｏｘｏｎの方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ
、Ｔｈｅｒ、９６．９９〜１１３．１９４９）によって
決定する。２種の化合物に対して測定した実験−ＦのＬ
Ｄ５ｏ　は、第３表に示すように低い毒性を示す。 第３表 水溶液の形で経口投与した被験 化合物のラットに対する急性毒性 化合物１９（実施例１）のＬＤ５０２ｇ／ｋｇ体重（４
７） 化合物２６（実施例３）の［１）　３．１６＆７′ｋｇ
体重０ 実験例り とト＋雌）を、１１．１２５１１／ｋｇ〜５１１／に９
体重の範囲の漸増する容量の化合物１９および２６で処
置する。化合物は挿管により経口投与し、かつ水に溶解
する。 これに続く致死は１［「ちにまたは処置後１４日以内の
任意の時間に起り得る。致死用量５０（ＬＤ５ｏ）、即
ち５０％の動物の死を誘発する用量を、■、１ｔｃｈ−
ｆｉｅｌｄ　２よびＷｉ　ｌ　ｃｏｘｏｎ　の方法（Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。 ＥＸＩ）、Ｔｌ＋ｃｒ、　９５．９９〜１１３．１９４
９）によって決定する。 第４表は、本化合物がラットよりマウスに対してより毒
性が高いことを示している。しかしながら動物の種を考
慮すれば、毒理学的見地からして異なった結果が得られ
るのは周知の事実である。 第４表 水溶液の形で経「１投与後の被験 化合物のマウスに対する急性毒性 （４８） 化合物１９（実施例１）のＬ　Ｄ　１．２１　ｆｌ／ｋ
ｆｔ体重０ 化合物２６（実施例３）のＩ−Ｄ　５０　１．９５ｊ”
ｋｙ体重この発明に係る式（Ｉ）８よび（ＩＡ）のクマ
リン誘導体およびその塩は、治療的および／または予防
的目的の血小板抗凝集薬として使用することができる。 投与量は患者の体調、年令および状態に従って変わる。 一般的には、体重約’１０ｋｇの哺乳動物に対し、経口
で約２０〜５００■の日用量が望ましい。抗腫瘍および
抗転移作用を有するこの発明の化合物は、主に種々の起
源の腫瘍の治療に使用することができる。 〔製造法〕 この発明による式（Ｉ）の化合物の製造法は次の通りで
ある。 （Ａ）式（ＩＩ） 〔式中、１（１、Ｒ５，１ζ６およびに７は式（Ｉ）に
対して定義した意味〕 で示されるクマリン銹導体を、第２級アミン＝１１ＮＲ
３１ｔ４［式中、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に対して定
義した意味〕を用いてマンニッヒ反応に付すか、または （ｒ％）式（ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉｌ
に対して定義した意味、Ｒ□は８位に転位し得る置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す〕で示される化合物を
タライゼンもしくはフリース反応に付すか、または （Ｃ）式（ＩＶ） ■ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６：１ｆ１５よび
Ｒ７は式（１）に対して定義した意味、またＲ２は水素
で置換し得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、Ｒ５
は一時的に保護されたヒドロキシ基を意味してもよい〕 で示される化合物に、フリー≠ルクラフッ反応により〔
式（Ｉ）に対して定義した通りの〕置換されていてもよ
い炭化水素基Ｒ１を導入するか、またはハロゲン化によ
り〔式（１）に対して定義した通りの〕ハロゲンを導入
するか、または （Ｄ）式（Ｖ） （５１） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２，１（５、Ｒ６ＢよびＲ７は式（Ｉ
）に対して定義した意味、またに２は水素で置換し得る
ヒドロキシ保護基を意味してもよく、Ｒ５は一時的に保
護されたヒドロキシ基を示してもよい］ で示される化合物の６位に存在するアルデヒド基をｊ！
元内的アルキル化より−Ｃｌ−１２−ＮＲ３Ｒ４［Ｒ３
および１ζ４は式（１）に対して定義した意味〕に変換
するか、または （１つ　式　（Ｖｌ） 〔式中、１り１１Ｒ２，１（５、Ｒ６およびＲ７は式（
１）に対して定義

【、た意味、またＲ２は水素で置換し
得るヒドロキシ保護基を意味してもよく、Ｒ５は一時的
に保護されたヒドロキシ基を意味してもよい。１また、
Ｘはヒドロキシまたはその反応性誘導体を示す〕（５２
） で示される化合物に存在する官能的に修飾したヒドロキ
シ基または反応性の基（反応剤）Ｘを−ＮＲ３Ｒ４〔Ｒ
３およびＲ４は式（Ｉ）　に対して定義した意味〕に変
換するか、または （Ｆ）式（■） 〔式中、ＲＲＲＲおよびＲ７は式 １１　２）　５１　６ （Ｉ）に対して定義した意味、Ｚは水素、または式（Ｉ
）に対して定義した意味の基Ｒ３およびＲ４の１つを示
し、またＲ２は水素で置換し得るヒドロキシ保護基を意
味してもよく、Ｒ５は一時的に保護されたヒドロキシ基
を意味する〕 で示される化合物に存在する一ＮＨ２基を−ＮＲａＲ４
基に変換するか、または （Ｇ）　式（■） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｉζ３、Ｒ４およびに５は式（１
）に対して定義した意味、またＲ２は水素で置換し得る
ヒト１ノキシ作護基を意味してもよ＜、Ｒ５は一時的に
作、ｉφされたヒドロキシ基を意味してもよい〕 で示される化合物を、式（■） ００Ｒ 〔式中、１ζ６およびＲ７は式（Ｉ）に対して定義した
意味、Ｉζは水素または灰化水素基を示す〕で示される
化合物と、ペヒマン反応により縮合させるか、または （１１）式（Ｘ） （５５） 〔式中・Ｒ１・Ｒ２・Ｒ３・Ｒ４″１びＲ５は式（Ｉ）
に対して定義した意味、またＲ２は水素で置換し得るヒ
ドロキシ保護基を意味してもよく、Ｒ５は一時的に保護
されたヒドロキシ基を意味してもよい〕 で示される化合物を、式（ＸＩ） 〔式中、Ｒ７は式（Ｉ）に対して定義した意味、Ｒは水
素または灰化水素基を示す〕 で示される化合物と、パーキン反応により縮合させ、 所望により、上記方法の何れかにより得られた化合物が
Ｒ２として水素を有する構造の化合物〔式（ＩＡ）の化
合物］の場合には、〔式（Ｉ）に対して（５６） 定義した〕炭化水素基Ｒ２を導入し、および／または−
１−記導入の前もしくは導入と同時に、対応する１個以
−］二の官能的に修飾された基から１個またはそれ以−
１−の官能基を遊１油させ、および／または１個以上の
遊１４１１官能基を官能的に修飾し、および／またはそ
れらの間のｊＶｉ　Ｎ官能基を相互転換し、および／ま
たは官能的に修飾し、および／または得られた式（１）
もしくは式（ｒＡ）の化合物をその塩類の１つに変換す
る。 前記製造法Ａにおいて、マンニッヒ反応は公知方法で行
なわれる。ホルムアルデヒドはそのままで用いるかまた
は例えばパラホルムアルデヒドまタハへキサメチレンテ
トラミンのようなポリマー化された、または縮合された
アルデヒドのように、ホルムアルデヒドｆ１１．．する
試剤により、その場で形成される。マンニッヒ反応用と
して文献で挙げられた、いかなる溶媒を用いてもよい。 最も好ま１７い溶媒は、１〜５個の炭素原子を有する脂
肪族アルコールまたは２〜４個の炭素原モを有する脂１
１１７　＆カルボン酸である。特に、そのまままたは水
分を含有した状態のエチルアルコールまたは酢酸を用い
るのが好ましい。 アミンｌ−ｌＮＲ３Ｒ４は、遊離形または、塩酸塩もし
くは硫酸塩のような塩の１形態で用いてもよい。 化合物（Ｉ）の製造にとって特に好ましい第２級アミン
は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、モ
ルホリン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、４
−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−エチルピペラジンおよび
Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジンである。マンニッヒの
方法による縮合は一般に２０°から１２０°Ｃの間、好
ましくは５０°から９０”Ｃの間の温度で行なう。 方法Ｂにおいて、前記式（Ｉｎ）の化合物中のＲ□は、
例えば、アリル基のようにベータまたはガンマ位に二重
結合を有する不飽和脂肪族灰化水素基、特にアルケニル
基であってよく、自体公知の方法によるクライゼン反応
で８位に転位するものである。例えば、出発化合物を溶
媒中で、または溶媒なしで、１３０°から２３０°Ｃの
ような適温に加熱する。溶媒としては、ジメチルアニリ
ンまたはジエチルアニリンのような第３級芳香族塩基を
用いる。 しかしながら、Ｍ（□はまた、置換炭化水素基、たとえ
ばアセチル、プロピオニル、ブチリル基等のようなアシ
ル基を表わすことができる。この場合、フリース反応に
より　Ｒｉ基は８位に転位するが、この反応は公知方法
に従い例えば二硫化炭素または四塩化炭素のような溶媒
中で塩化アルミニウムのような適当な触媒の存在下、室
温から溶媒の沸点の間のｉ’！ｌ−１を度で、行なう。 前記方法Ｃにおいて、式（ｉ）の化合物のうちで、置換
または非置換の脂肪森１大化水素基、芳香脂肪族（ａｒ
ａｌｉｐｈａｔｉり基も１．＜は脂環式基であり得るＲ
１を公知方法によるフリーデルクラフッ反応により８位
に導入して得られるものもある。 例えば、Ｒ□基を含有する好適な誘導体を加熱し、溶媒
および触媒のＹｒ存在下５０°から１２０°Ｃのような
ＪＭ　ｉ’１Ｍ’ｔで、化合物（ＩＶ）　と共にノＸロ
ゲンまたはオ」・シヒドリル（ハロゲン誘導体、アルコ
ール）に結合させる。溶媒としては、石油エーテルのよ
うな炭化水素、酢酸のような脂肪族カルボン酸、ハロゲ
ン誘導体または二硫化炭素のような有機硫化物を用い、
および触媒としては、三弗化はう素、塩化亜鉛、塩化ア
ルミニウム、塩化第二鉄のようなルイス酸または硫酸を
用いる。 方法Ｃにおいて、Ｒ１はまた、塩素または臭素原子を示
すことができる。この場合、芳香族化合物のハロゲン化
の場合の公知方法によるハロゲン化反応で、塩素または
臭素原子を導入する。例えば、化合物（ＩＶ）を、好適
な温度で溶媒および場合により触媒の存在下、塩素また
は臭素およびそれらの誘導体の１つを用いて処理する。 前記方法りにおいて、還元的アルキル化反応は公知方法
で行なわれる。アルデヒド（Ｖ）を、好適な還元剤の存
在下、アミンＲ４Ｒ３Ｎ１１　と反応させる。ロイカル
ト反応は、普通、還元剤かぎ酸、ホルムアミドまたはぎ
酸メチルの場合に行なわれる。 反応は、３０°から１００°Ｃの間の温度で上記還元剤
のような好適な溶媒中で起こる。前記方法りにおいて、
公知方法に従い、好ましい溶媒中で、式（５９） 式（ｖｌ）の化合物をアミンＮｌｌＲ３１ζ４と反応さ
せることにより、官能的に修飾されたヒドロキシ基Ｘを
基−Ｎｌζ３Ｒ，ｉに変換する。好ましい塩基性化合物
、例えば、炭酸すＩ・リウムまたは炭酸カリウムのよう
なζｊ（（機塩〕■！、またはピリジンのような第三級
有機塩Ｊ−（をＪｖ一応混合物に加える。 アルキル化反応に用いる堰適の溶媒は、１ないし５個の
炭素＋＋′Ｊ＜丁−を有する脂肪族アルコールおよび脂
肪族りトンである。官能的に修飾された反応性ヒト「１
キシ基は特に、塩化水素酸、臭化水素酸またはよう化水
素酸のような水素酸でエステル化されたヒドロキシ基で
あり、この意味では、Ｘは塩素、臭素もしくはよう素、
または、例えばメチルスルホン酸もしくはエチルスルホ
ン酸のような、１ないし７個の炭素ハ；（ｊ−を有する
アルキルスルホン酸マたはＩ）　−）ルエンスルホン酸
モしくはベンゼンスルホン酸のような中環式アリールス
ルホン酸の／１１］き有機スルホン酸である。 前記方法１”において、式（Ｉ）で定義した、Ｒ３およ
びＲ４基の一方または両方を、一度にではな（６０） く、別々に、式（■）の化合物の−ＮＨ２基に導入し、
（ここで、２は前記の基または水素のうちの１つを表わ
す）例えば、公知方法によるアルキル化または還元的ア
ルキル化反応により式（Ｉ）の化合物を得る。アルキル
化反応は、アルキル化剤として式Ｒ３ＹまたはＲ４Ｙ　
（ここでＹは塩素、臭素またはよう素を意味する）で示
されるハライドを用いて行なう。６位に−Ｃ）１２−Ｎ
Ｈ２基を有する出発物質を用いる場合、過剰のアルキル
化剤を用いてこの２つの同一のＲ３またはＲ４基を導入
することができる。このアルキル化剤を適正量用いると
、Ｒ３またはＲ４基のうちただ１つを導入することがで
き、このようにして得た化合物をさらに、前記のように
アルキル化し、所望により、相異なるこの２つのＲ３お
よびＲ４基を有する化合物を得る。この２つのに３およ
びに４基を有する化合物ハ、還元的アルキル化により有
利に得られる。ＲまたはＲ４基に存在する同数の炭素原
子および同じ置換基を有するアルデヒドをアルキル化剤
として用いてもよい。 前記方法Ｇにおいて、ペヒマン反応は一公知方法で行な
う。式（■）に対応するフェノール化合物を、式（■）
（ここでｌ（基は水素または、好ましくくは１ないし４
個の炭素原子を有する、アルキルに対応する）で示され
るカルボニル化合物と反応させる。反応には、硫酸、塩
酸およびポリ燐酸、オキシ塩化リン、塩化アルミニウム
および塩化亜鉛のような、ペヒマン反応に普通用いる縮
合剤を用いる。 反応は一般に０°から８０℃の間の温度で行なう。場合
によっては、ペヒマン反応に関する文献で挙げられた溶
媒を用いるのが望ましい。 前記方法１１において、パーキン反応は公知方法で行な
う。式（Ｘ）のアルデヒド化合物を、式（ＸＩ）（ここ
で、１３基は水素または好ましくは１ないし４個の炭素
原ｒを有するアルキルに対する）で示される化合物と反
応させる。反応は、縮合剤およびパーキン反応に関する
文献で挙げられた溶媒を用いて行なう。一般に反応は５
０℃から１１０℃の間のｉ’！ｌＩｔ度で行なう。 所望により、Ｒ２ヒドロキシアルコールかう誘導された
エーテル化剤を用いるエーテル化反応により、前記方法
のいずれか１つの方法に従って得た式（ＩＡ）の化合物
に炭化水素基Ｒ２を導入できる。 これらエーテル化剤は−例えば、ｋ２Ｘアルキル化剤で
あるが、ここでに２は式（Ｉ）ですでに記載したように
炭化水素基を意味し、Ｘはヒドロキシの官能的修飾によ
り誘導される基、またはより正確には水素酸エステル（
およびハロゲン）または硫酸−亜硫酸もしくは珪酸のよ
うな無機酸、または例えばメタンスルホン酸のように、
１〜７個の炭素原子を有する低級脂肪族炭化水素から誘
導されるスルホン酸または芳香族炭化水素、特にパラト
ルエンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸のような
芳香族炭化水素特に単環式炭化水素から誘導されるスル
ホン酸のような、有機スルホン酸のエステル等のエステ
ル基の如きヒドロキシの官能的修飾によって誘導される
基を表わす。したがって、又は一般にハロゲン原子、特
に塩素、臭素もしくはよう素、またはメチルもしくはエ
チルスルホニルオキシまたはベンゼンまたはｐ−ｔ−ル
エンスルホニルオキシ基のようなアルキルもしくはアリ
ールスルホニルオキシラ示ス。 次の図式で示される前記エステル化反応は公知方法によ
り行なう。化合物Ｒ２Ｘを適当な溶媒中で式（ＩＡ）の
化合物または場合によりそのフェノール塩と反応させる
。 （１’Ａ）　’ ８１ （Ｔ） 適当な塩基性化合物、例えば水酸化物のような無機塩基
または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなア
ルカリもしくはアルカリ土類金属の塩基性塩またはピリ
ジン、キノリン、コリジンもしくはフーニヒ塩基のよう
な第三級有機塩基を反応混合物に加える。 前述のアルキル化反応にとり最適の溶媒は、１ないし５
個の炭素原子を有するような脂肪族アルコール、脂肪族
ケトンまたは非プロトン溶媒である。特に−アセトン、
メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシドおよびスル
ホランを用いる。 この廃明による化合物の製造法の中には、ｋ２が水素で
置換されうるヒドロキシルの保護基を表わすものがある
。すなわちその場合、７位のヒドロキシルは各方法の反
応中に一時的に保護され、最終的に遊離される。このヒ
ドロキシ基の一時的保護は文献に記載された官能的修飾
、特にエステル化またはエーテル化により起こる。エス
テルの中で、前述したように１ないし１５個の炭素原子
を有する脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族酸とのエス
テル、およびまた、例えば、トリクロロ−もしくはトリ
フルオロ酢酸のようなハロゲン化された低級脂肪族酸の
ように一簡ｌｉｔに４プん化しうる工ず ステルをもたら酸とのエステルが挙けるにふされ／＼ しい。次いて、これらのエステル基をアルカリまたは場
合により酸加水分解のような公知方法により番」ん化し
７てヒドロ４・シル基を得る。エーテルの中では、酸性
条件トで加水分解しやすい第三級ブチルアルコールのよ
うな第三級低級脂肪族アルコールのエーテルが月１いら
れる。ベンジルまたは二］・ロベンジルアルコールのよ
うな脂肪族アルコールのエーテルもまた、公知方法で製
造、次いで還元に゛より分離される。また、同保護基は
、おそらくｉ」一時的に、１（５ヒドロキシル基を保護
する役割をし、次いで同扛に；−で遊離させる。独立し
た公知方法において、保護形態の炭化水素置換基中に存
する置換置もまた一遊離すなわち保護基を簡単に脱剛で
きる場合には官能的に修飾される。反対に、遊離官能基
は、適すれば−その官能性誘導体に変換される。官能性
の遊離または修飾された基から別の官能基への変換は、
一般的な製造方法の対象であり、文献で記載された方法
により行なわれる。 前記記載の方法により得られる化合物を一公知方法、例
えば、メチレンクロライド、クロロホルム、ジクロロエ
タンのような脂肪族塩素化炭化水素または酢酸エチル、
酢酸ブチル等のようなエステルなどのような有機溶媒で
抽出することにより、反応混合物から単離する。 反応生成物を単離する前に、塩形前に変換し、次いで精
製してもよい。これらの塩から、公知方法、例えばアル
カリ金属水酸化物もしくはアンモニウム化合物のような
塩基を加えるか、または適当なイオン交換体により、反
応生成物を得ることができる。 前記記載の方法で用いる出発化合物は、その製造方法と
同様よく知られている。例えば、製造方法Ａによる誘導
体（Ｉ）および（ＩＡ）を製造するのに用いる化合物（
ｎ）は次式で示されるレゾルシン誘導体 　１ （式中、１（１お４１；びＩＮ５は式（Ｔ）で与えられ
た意味を有する） から、ベータノノルポニル酸エステルとの縮合で製造さ
れるか、または導入されるべき任意の置換基をもたない
クマリンまたはクマリン化合物から製造される。方法１
１、Ｃ−１）、Ｆ、−Ｆで用いる出発化合物は一般に前
記方法ＧおよびＩ−Ｉと同じ方法で得られるが、これら
の方法における出発物質は、方法Ａの場合と類似したマ
ンニッヒ反応による−（］Ｉ２−ＮＲ３Ｒ４基の導入の
ような公知方法により、場合により置換または官能的に
修飾されたレゾルシンまたはフルオログルシンから得ら
れる。レゾルシンまたはクマリン出発化合物が特にケト
ン官能基のようなカルボニル反応性官能基を含有すると
きは、マンニッヒタイプの縮合反応のような様々な反応
前にそれらを保護することが望ましく−または必要であ
る。 例えば−酸触媒の存在下−無水状態でエチレングリコー
ルを活性化するというような公知方法の１つによりカル
ボニル官能基を保護する。−たびマンニッヒ縮合が起こ
ると一カルボニル官能基を水性酸性溶媒中の加水分解に
より再生成できる。 本発明による式（Ｉ）　（したがって式（ＩＡ）も）の
クマリン誘導体は、ひとまたは動物に対して注射または
静脈内注入により筋肉内、皮下または皮肉投与するため
の医薬用製剤または医薬として用いられる。したがって
これらの製剤は、活性化合物の溶液または活性化合物の
凍結乾燥粉と製薬的見地から許容しうる、生理的液体と
相客する浸透度の上記投与方法に適した賦形剤または希
釈剤１つまたはそれ以上と混合して例えば溶液として製
剤される。 さらに、この発明の式（Ｉ）　（したがって式（ＩＡ）
も）の治療用化合物は固体または半固体であり、医薬上
許容しうる賦形剤と混合された、この用途に適する錠剤
−糖衣錠、ゼラチン状ｏｐｅｒｃｕｌａ　−原剤、ソフ
トゼラチンカプセルの形で、経口または直腸没Ｉ了され
、または局所投り、のためのりＩＪ−ノ、−軟こうも［
７くは噴霧液の形で投与される。本発明による製剤は一
般に、溶液−噴霧液、軟こうおよびりｌｌ　７．に対し
て、活性成分０．０１重量％ないし１０巾１ｆｔ％を含
み、固形製剤に対して一１！ＩＩｆｉ１％ないｌ、　］
　１１０　！Ｉ’Ｆ　ｌ＋１％、好ましくは５重量％な
いＬ　５１１屯１１１％；の活性成分を含む。投与する
用ＩＩ目目処処方所望の効果および選択した投与法によ
り変る。 実施例２９および３０で提示された製剤を、前述の投！
ｊ、方法のいずれかにより病気の動物またはヒトに直接
投！ｊ、　してもよい。実施例２９および３０では肺傷
病理学または血小板凝集病理学上の処置のたｙ）に製造
される２、３の可能な医薬組成物を示している。 実施例２９で示された医薬組成物を製造するためにガラ
ス製の２重の容器を用いる。第１の部分には製薬−１−
許容しうる賦形剤と共に凍結乾燥粉の形で活性物質を入
れる。第２の部分は所望量の溶媒で満たす。投与の直前
にこの２つの小容器の内容物を混合し、凍結乾燥粉形態
の活性物質を迅速に溶かして注射液を生成する。本発明
にふされしい製薬形態は、活性物質が溶液中より乾燥粉
形態中の方がより安定することが明らかなので、凍結乾
燥粉中に活性物質を含有する容器から成るものである。 実施例３０によると、腫瘍または血小板凝集症の治療に
おいて経口投与法により用いる医薬製剤が製造される。 また、製剤は胃抵抗形態に製剤されてもよい。 この発明において、方法をある点で中断したり一または
続いておこる工程の前に中間化合物で反応を始めたり−
または出発物質をその場で生成させるように、前記方法
を修正する場合を含む。 〔実施例〕 以下の実施例により、この発明の生成物および医薬製剤
を広範に説明するが、これに限定するわけではない。特
記しない限り、ここに示すパーセントはすべて重量パー
セントであり、温度は摂氏である。 実施例】 ４−メチル−６−シメチルアミノメチルー７−ヒドロキ
シー８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン３（
１１をエタノール３５０ｍ／、３３％ジメチルアミン水
溶液２４３ｇおよびパラホルムアルデヒド５．５ｇと混
合する。この混合物を絶えず攪拌しながら４８時間還流
し、次いでエタノールを減圧留去する。残留物を酢酸エ
チルに集め、この有機溶液をＩＮ塩酸で抽ＩＩする。酸
の水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ρ過後少１汁に濃縮し、気体の塩酸を加え
ることに」：り結晶性塩酸塩を沈殿させる。この沈殿を
分離しエタノールより結晶化し、結晶を沖過、乾燥する
と４−メチル−６−シメチルアミンメチルー７−ヒドロ
キシー８−アリルクマリン塩酸塩が得られる。ＭＰ２１
６°、ＲｆＯ，４６［薄層クロマトグラフィー（シリカ
）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（２５：１５
：４：２）Ｌ実施例２ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン３２
．４ｇをエタノール３００ｍＺ、モルホリン１３Ｆおよ
びパラホルムアルデヒド４．５ｇと混合する。混合物を
絶えず攪拌しながら４８時間６０゜に加熱し、エタノー
ルを減圧留去する。残留物に炭酸水素ナトリウム飽和溶
液を加え、次いでこの混合物を塩化メチレンで抽出する
。有機溶液をＩＮ塩酸で３回抽出し、酸性水層を３２％
水酸化アンモニウム水溶液で中和し、生成した懸濁液を
沖過する。沈殿を真空乾燥後、酢酸エチルで処理し、気
体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を沈殿させる
。この沈殿を分離し、エタノールより結晶化し、結晶を
沖過、乾燥すると４−メチル−６−（４−モルホリニル
メチル）−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリンの塩酸
塩が得られる。 ＭＰ２３４°、ｉｔｏ、７ｓ（薄層クロマトグラフィー
（シリカ）、クロロホルムーメタノールー水−３２％水
酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８　：　０．５
　）　ｌ。 実施例３ ４−メチル−６−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル］メチＪし〕−７−ヒドロキシ−８−
アリルクマリン・ジ塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン２１
．６ｇをエタノール２５０ｍ１，１−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン１６．９ｆおよび゛３５％ホルムア
ルデヒド水溶液１１．２ｆＩと混合する。 混合物を絶えず攪拌しながら４８時間７０°＆こ加熱し
、次いでエタノールを減圧留去する。残留物に飽和炭酸
水素すｌ−ＩＪウム溶液を加え、この混合物を塩化メチ
レンで抽出する。有機溶液をＩＮ塩酸で３回抽出し、酸
性水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、トルエ
ンで抽出する。トルエン溶液を無水硫、酸すトリウムで
乾燥後濾過し、溶媒を減圧で除去する。残留物を酢酸エ
チルに集め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸
塩を生成させる。この沈殿を分離１７．９５％エタノー
ルを用いて結晶化し、濾過、乾燥すると４−メチル−６
−［（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル〕メチル〕−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン・
ジ塩酸塩が得られる。 ＭＰ２０１°、ｉｔｏ、ｓ２　（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−３２％
水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８　：　０．
５　）　）。 実施例４ ［４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−８ニ
アリルクマリン−７−イル］オキシ酢酸のエチルエステ
ル。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン１６ｇをトルエン３００
ｍ／および水素化ナトリウム１．２５ｇと混合する。こ
の混合物を絶えず攪拌しながら徐々に６０°　まで加熱
し、３０分加熱した後溶媒を減圧留去する。残留物をジ
メチルスルホキシド１００ｄに溶かし、この溶液を室温
に保ちつつクロロ酢酸エチル９．８ｇを加える。１２時
時間後ルエン３００　ｍｌを添加し、有機混合物を水洗
する。 このトルエン溶液を生計に減圧濃縮し、気体の塩酸を加
えることにより結晶性塩酸塩を生成させる。 この沈殿を分離後エタノール中で結晶化し、濾過、乾燥
すると４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−（エトキシカルボニルメトキシ）−８−アリルクマ
リンの塩酸塩が得られる。 ＭＩ”１７６°、Ｒｒｎ、ｓｓ（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（
２５：１５：４：２））０ 実施例５ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ア
リルオキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン１１’を、塩酸塩の結晶
化まで実施例４の場合と同様に処理する。クロロ酢酸エ
チルの代わりにアリルプロミド６．１ｇを使用する。沈
殿を分離しエタノール中で結晶化１７、濾過、乾燥して
４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ア
リルオキシ−８−アリルクマリンの塩酸塩を得る。 ＭＰ２０３°、ｇｔｏ、７６　（薄層クロマトグラフィ
ー）シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−３２％
水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８　：　０．
５　）　）。 実施例６ ２−〔４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ−２−メチルプ
ロピオン酸エチルエステルの塩酸塩。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン９．５ｇをトルエン３０
０−および水素化ナトリウムｏ、ｓｙと混合する。この
混合物を絶えず攪拌しながら徐々に６０°　まで加熱し
、３０分間加熱した後溶媒を減圧留去する。残留物をジ
メチルスルホキシド１００−に溶かし、溶液を６０°に
保ちつつα−ブロモイソ酪酸エチル５．９ｇを加える。 ４８時間後トルエン３００Ｔｎｌを加え、有機混合物を
水洗する。トルエン溶液を減圧で生計に濃縮し、気体の
塩酸を添加することにより結晶性塩酸塩を生成させる。 この沈殿を分離後エタノールにて結晶化し、諷過、乾燥
すると２−〔４−メチル−６−（４−モルポリニルメチ
ル）−８−アリルクマリン−７−イル〕第４−シー２−
メチフレプロピオン酸エチルエステルの１１１．！酸塩
が得られる。 Ｍｌ’１７１°　＋ｔｒ　（１，７９（薄層クロマトグ
ラフィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−
３２４１６水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８
　：　０．５　）　）。 実施例７ ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−フェニル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン゛
２０ｇを８０９６水性エタノール２００ｒｎｌ。 モルホリン６．３ｇおよび３５９６ホルムアルデヒド水
溶液６．２ｇに混合する。塩酸塩の沈殿まで実施例１の
場合と同じ方法を用いる。沈殿を分離後エタノールにて
結晶化し、ｒ過、乾燥して４−フェニル−６−（４−モ
ルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−アリルクマ
リンの塩酸塩を得る。 ＭＰ　２０８°、ｉｆｏ、ｓ７（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−３２％
水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８　：　０．
５　）　）。 実施例８ ４−フェニル−６−［（４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル］メチルＪ−７−ヒドロキシ−８−
アリルクマリン・ジ塩酸塩。 ４−フェニル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン１
５ｆをエタノール２００ｍ／、１−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン７ｇおよび３５％ホルムアルデヒド水
溶液４．６ｆに混合する。この混合物を絶えず攪拌しな
がら４８時間還流する。 次いでエタノールを減圧留去する。残留物を酢酸エチル
に集め、この有機溶液をＩＮ塩酸で抽出する。酸性水層
を炭酸水素すｌ−ＩＪウムでアルカリ性とし、生成した
懸濁液を沖過する。この沈殿を真空乾燥し酢酸エチルで
処理し、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を
沈殿させる。沈殿を分離しエタノールにて結晶化し、こ
の結晶を沖過、乾燥すると４−フェニル−６−（［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル
〕−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン・ジ塩酸塩が
得られる。 Ｍｌ”２５０°、Ｒｆｏ、７４　［薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（２５：１５：４：２））。 実施例９ ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
アリルオキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
ｔニトロキシ−８−アリルクマリン２０ｇをトルエン３
００ｍ１および水素化ナトリウム１．３５ｇに混合する
。この混合物を絶えず攪拌しながら徐々に６０°まで加
熱する。３０分間加熱した後溶媒を減圧留去する。残留
物をジメチルスルホキシド１００−およびアリルプロミ
ド６．４ｇに溶かし、１２時間後トルエン３００　ｍｌ
を添加し、この有機混合物を水洗する。トルエン溶液を
ＩＮ塩酸で抽出し、この水性溶液を炭酸すｌ−Ｕラムに
てアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出する。 塩化メチレン溶液を無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、
沖過後溶媒を減圧下に除去する。残留物をトルエンに集
め、気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を生成
させる。沈殿を集め、エタノールにて結晶化し、この結
晶を沖過、乾燥すると４−フェニル−６−（４−モルホ
リニルメチル）−７−アリルオキシ−８−アリルクマリ
ン塩酸塩が得られる。 ＭＰ　２０８°、Ｒｆｏ、８７（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−３２％
水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８　：　０．
５　）　）。 実施例１０ 〔４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−８
−アリルクマリン−７−イル〕オキシ酢酸エチルエステ
ルの塩酸塩。 ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン２４ｇをトルエン３０
０　ｍｌおよび水素化ナトリウム１．６ｇに混合する。 混合物を絶えず攪拌しながら徐々に６０°まで加熱１７
．３０分間加熱した後溶媒を減圧留去する。残留物をジ
メチルスルホキシド１、００　ｍｌに溶かし、この溶液
を６０°に保ちつつクロロ酢酸エチル８ｇを添加する。 ２４時時間計ルエン３０　（ｌ　ｍ６を加え、この有機
混合物を水洗する。トルエン溶液を１Ｎ塩酸で抽出し、
酸の水性溶液ヲ１犬酸水素ナトリウムでアルカリ性とす
る。 こう１．て生成（７た懸濁液を沖過する。沈殿を真空乾
燥し、トルエンに集め、気体の塩酸を加えることにより
結晶性塩酸塩を沈殿化する。沈殿を分離し、次いでエタ
ノールにて結晶化し、結晶を押退、乾燥すると〔４−フ
ェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−アリル
クマリン−７−イル〕オキシ酢酸エチルエステルの塩酸
塩が得られる。 ＭＰ１０８°、ｒｔｆｏ、８８（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−３２％
水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８　：　０．
５　）　）。 実施例１１ ２−〔４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）
−８−アリルクマリン−７−イル〕オキシ−２−メチル
プロピオン酸エチルエステルの塩酸塩。 ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
ヒドロキシ−８−アリルクマリン２０！をトルエン３０
０−および水素化ナトリウム１．３５９と混合し、混合
物を絶えず攪拌しながら徐々に６０°　まで加熱する。 ３０分間加熱した後溶媒／＼ −に溶かし、６０°に保ちつつこの溶液にα−ブロモイ
ソ醋酸エチル１１．７ｆを添加する。 ７２時間後この有機混合物にトルエン３００ｒｎｌを加
え、次いで水洗する。トルエン溶液をＩＮ塩酸で抽出し
、水性溶液を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とする。 こうして生成した懸濁液を引き続きｄ５過する。沈殿′
を真空乾燥し、次いでトルエンに集め、気体の塩酸を加
えることにより結晶性塩酸塩を沈殿させる。この沈殿を
分離し、酢酸エチルを加えることによりエタノール性溶
液から結晶化する。結晶をδ１過、乾燥して２−〔４−
フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−アリ
ルクマリン−７−イル〕オキシ−２−メチルプロピオン
酸エチルエステルの塩酸塩を得る。 ＭＰ］９１０、ｒｔｒｏ、ｓ３（薄層クロマトグラフィ
ー（シリンＪ）、クロロホルム−メタノール−水−３２
９６水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８　：　
０．５　）　）。 実施例】２ ４−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン２５
ｇを無水エタノール３００ｍ１、ピロリジン８．３１お
よびパラホルムアルデヒド３．４Ｌ！［合する。次いで
塩酸鳴の沈殿までは実施例１と同じ方法をとる。６；殿
を分離し、エタノールにて結晶化し、結晶を押退、乾燥
すると４−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−
７−ヒドロキシ−８−アリルクマリンの塩酸塩が得られ
る。 ＭＰ　１１６０．　Ｒｔ　０．６２　［薄層クロマトク
ラフィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸
−水（２５：１５：４：２）］。 実施例１３ ４−メチル−６−ジニチルアミノメチルー７−ヒドロキ
シー８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン２５
ｙをエタノール３５０ｍ１．ジエチルアミン８９ｇおよ
びパラホルムアルデヒド３．９ｇと混合する。混合物を
絶えず攪拌しながら６０時間還流し、次いでエタノール
を減圧留去する。残留物を酢酸エチルに集め、この有機
溶液をＩＮ塩酸で抽出する。酸性の水層を炭酸水素ナト
リウムでアルカリ性とした後塩化メチレンで抽出する。 塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過
し、溶媒を減圧下に除く。残留物を酢酸エチルに集め、
気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を生成させ
る。６；殿を分離し、次Ｇ１でインプロパツールにより
結晶化し、結晶を濾過、乾燥すると４−メチル−６−ジ
ニチルアミノメチル−７−ヒドロキシー８−アリルクマ
リン塩酸塩カイ間られる。 ＭＰＴ８８’、璽ｔｒｏ、７２　［薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（２５：　１５：４：２）〕。 実施例１４ ４−メチル−６−（　１−ピペリジニルメチル−７−ヒ
ドロキシ−８−アリフレクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒｌｊｒ＝キシ−８−アリルクマリン
２５ｇをエタノール３００＋＋＋１，ピペリジン９。 ９ｇおよびパラポルムアルデヒド３．４ｇと混合する。 混合物を絶えず攪拌しながら９６時間還流する。エタノ
ールを減圧留去し、以後塩酸塩の沈殿化まで実施例８の
方法と同一である。沈殿を分離しエタノールに，Ｌり結
晶化し、結晶を濾過、乾燥して４−メチル−６−（１−
ピペリジニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン塩酸塩を得る。 ＭＰ　２３４°、Ｒｆｏ．８４［薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−３２％
水酸化アンモニウム（１３０：２５：２、８：０．５）
）。 実施例１５ ４−メチル−６−（（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）メチル〕ー７ーヒドロキシー８ーアリルクマリン塩
酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリ７３０
ｆをエタノール３００ｍ１１４−ヒドロキシピペリジン
１４．１ｇおよびパラホルムアルデヒド４．２ダと混合
する。以後塩酸塩の沈殿化まで実施例８の方法と同じで
ある。沈殿を分離し、次いでエタノールで結晶化し、結
晶を濾過し、乾燥すると４−メチル−６−［（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）メチル〕ー７ーヒドロキシ
ー８ーアリルクマリンの塩酸塩が得られる。 ＭＰ　２５２°、Ｒｔｏ．ｓｓ［：薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（２５：１５：４：２））。 実施例１６ ４−メチル−６−（（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）メチル〕ー７ーヒドロキシー８ーアリルクマリン塩
酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン３０
９をエタノール３００ｍ／，３−ヒドロキシピペリジン
１４．１ｆＩおよびパラホルムアルデヒド４．２９と混
合する。混合物を絶えず攪拌しながら２４時間還流する
。エタノールを減圧留去し、以後塩酸塩の生成まで実施
例１３と同一の方法である。沈殿を分細し、次いで酢酸
エチルを加えることによりエタノール溶液から結晶化す
る。結晶を？Ｊｊ過、乾燥すると４−メチル−６−、〔
（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル〕ー７ー
ヒドロキシー８ーアリルクマリンの塩酸塩が得られる。 ＭＰ１８４°、　Ｒｒｏ．４６［薄層り０７トグラフイ
ー（シリカ）、塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール
（７０：３０：５））が得られる。 実施例１７ ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−ク
ロロクマリン・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミンエチル）−４−メチル−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン６、１９ｇをエタノー
ル２００ｒｎ１１モルホリン３．５ｇおよび３５％ホル
ムアルデヒド水溶液１．７ｇと混合する。混合物を絶え
ず攪拌しながら２４時間還流する。次にエタノールを減
圧留去し、残留物を酢酸エチルに集め、こうして生成し
た懸濁液を濾過し、この有機溶液をＩＮ塩酸で抽出する
。酸性の水層を炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性とし
、次いで塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレン溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、押退後溶媒を減圧で
除去する。残留物を酢酸エチルに集め、気体の塩酸を加
えることにより結晶性塩酸塩を生成させる。沈殿を分離
し、９５％エタノールより結晶化し、結晶を濾過、乾燥
して３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−
６−（４−モルポリニルメチル）−７−ヒドロキシ−７
３−クロａクマリンの塩酸塩を得る。 Ｍｒ’１７４°、　＋ｔｒｏ、５６Ｃ薄層クロマトグラ
フィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−３２９
６水酸化アンモニウム（１３０：２５：２．８：　０．
５　）　］。 実施例１８ ［３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６
−（４−モルホリニルメチル）−８−７０ロクマリン−
７−イル〕オキシ酢酸エチルエステルの塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−ク
ロロクマリン１８ｇをアセトン３００　ｒｎｌ、炭酸カ
リウム１２．２ｇおよびクロロ酢酸エチル５．４ｇと混
合する。混合物を絶えず攪拌しながらＭ；点まで導き、
次いで２４時ｎｌｌ還流する。 次に溶媒を減圧留去する。残留物をトルエン３００ｎｉ
に集め、この混合物を水で処理する。トルエン層を分離
し、１Ｎ塩酸で抽出し、酸性の水層を炭酸水素ナトリウ
ムにてアルカリ性とし、こうして生成した懸濁液を押退
する。沈殿を真空乾燥し、トルエンに集め、気体の塩酸
を加えることにより結晶性塩酸塩を生成させる。 沈殿を分離し、エタノールから結晶化し、結晶を押退、
乾燥すると（３−（２−ジエチルアミンエチル）−４−
メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−クロロ
クマリン−７−イル〕オキシ酢酸のエチルエステルの塩
酸塩が得られる。 ＭＰ　１８２°、Ｒｆｏ、６２〔薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（
２５：１５：４：２））。 実施例１９ ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−８−
クロロクマリン塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−ク
ロロクマリン１６ｇをアセトン３００ｍ／、炭酸カリウ
ム１０．８ｇおよびアリルプロミド４．８ｇと混合する
。次いで塩酸塩の沈殿化まで実施例１８と同一の方法を
とる。沈殿を分離シ、エチルエーテルを添加することに
よりエタノール性溶液から結晶化し、結晶を押退、乾燥
すると３−（２−ジエチルアミンエチル）−４−メチル
−６−（４−モルポリニルメチル）−７−アリルオキシ
−８−クロロクマリンの塩酸塩が得られる。 ＭＰ１５０°、Ｒ，ｆＯ，３５（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（
２５：１５：４：２））が得られる。 実施例２０ ２−（３−（２−ジエチルアミンエチル）−４−メチル
−６−（４−モルホリニルメチル）−８−クロロクマリ
ン−７−イル〕オキシ−２−メチルプロピオン酸エチル
エステル・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミンエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒド［Ｊ＋クシ−−
りＤ　ｒｊクマリン１６７１をトルエン３００ｍ／およ
び水素化ナトリウム１ｇと混合し、この混合物を絶えず
攪拌しながら徐々に６００まで加熱する。３０分間加熱
した後溶媒を減圧留去する。残留物をジメチルスルホキ
シド１００ｙｄに溶かし、この溶液を室温に保ちっつα
−ブロモイソ醋酸エチル７．６ｇを加える。４８時間後
トルエン３００−を加え、この有機混合物を水洗する。 トルエン溶液をＩＮ塩酸で抽出し、酸性水溶液を炭酸ナ
トリウムでアルカリ性にした後塩化メチレンで抽出する
。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、押
退後溶媒を減圧で除く。残留物をトルエンに集め、気体
の塩酸を加えることにより、結晶性塩酸塩を生成させる
。沈殿を分離しエタノールより結晶化し、結晶を押退、
乾燥すると２−（３−（２−ジエチルアミノエチル）−
４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−８−ク
ロロクマリン−７−イル〕オキシ−２−メチルプロピオ
ン酸エチルエステル・ジ塩酸塩が得られる。 ＭＰ　１４８°、ＲｆＯ，５１（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−耐酸−水（
２５＋Ｉｓ：４：２））。 実施例２１ ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
ド「１キシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン２（
ｌをエタノール３００−、モルホリン１６゜５　！ｉ’
　オヨＵ’　３５％ホルムアルデヒド水溶液８ｇと混合
する。混合物を絶えず攪拌しながら４８時間還流し、１
２時間後に懸濁液が得られるのでこれを沖過する。沈殿
を塩化メチレンに溶解し、この有機溶液を１０％酢酸の
水溶液で抽出し、次いでこの有機溶液を１Ｎ塩酸で抽出
（３回）する。水性の塩酸層を炭酸水素ナトリウムでア
ルカリ性とし、こうして生成した懸濁液を押退する。沈
殿を△ 沈殿を分離し、メタノールより結晶化する。結晶を押退
および乾燥すると４−メチル−６−（４−モルホリニル
メチル）−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリンの塩酸
塩が得られる。 ＭＰ　２２７０．ｉｆ　Ｏ，８０［薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（２５：１５：４：２）］が得られる。 実施例２２ ４−メチル−６−ジニチルアミノメチルー７−ヒドロキ
シー８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン２１
ｇをエタノール１８０ｍ／、クロロホルム２０−、ジエ
チルアミン９．５ｇおよび３５％水性ホルムアルデヒド
溶液１１．：Ｉｌｌと混合する。混合物を絶えず攪拌し
ながら２０時間還流し、エタノールおよびクロロホルム
を減圧留去する。残留物ヲ塩化メチレンー酢酸エチル−
メタノール（７：３：１）混合液に溶かし、この溶液を
シリカ上でクロマトグラフィーによる分離に付し、同じ
溶媒の混合液で溶出する。こうして４−メチル−６−ジ
ニチルアミノメチルー７−ヒドロキシー８−クロロクマ
リンが得られる。次いでこれを酢酸エチルで処理し、次
に気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩を生成さ
せる。沈殿を分離し酢酸エチルから結晶化する。結晶を
押退、乾燥して４−メチル−６−ジエチルアミノメチル
−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリンの塩酸塩を得る
。 ＭＰ　２０２°、　Ｒｒｏ、６７［薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（２５：１５：４：２））。 実施例２３ ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
ヒドロキシ−８−クロロクマリン塩酸塩。 ４−フェニル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン２
０ｇをエタノール３００ｍ／、モルホリン１２．１ｇお
よびパラホルムアルデヒド４．２ｇと混合する。混合物
を絶えず攪拌しながら９６時間還流した後、室温に導き
、１２時間後に得られる懸濁液を押退する。沈殿をＩＮ
塩酸に溶解し、得られた溶液を塩化メチレンで抽出（３
回）する。溶媒を留去すると塩化メチレン溶液が得られ
、これより塩化物の残留物が得られる。沈殿を酢酸エチ
ルより結晶化し、結晶をｐ過、乾燥して４−フェニル−
６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８
−クロロクマリンの塩酸塩を得る。 ＭＰ２２５°、Ｒｆｏ、７９（薄層クロマトグラフィー
（シリカ）、クロロホルム−メタノール−水−３２％水
酸化アンモニウム（１３０：　２５　：　２゜８：０．
５））。 実施例２４ ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−メドキシー８−クロ
ロクマリン・ジ塩酸塩。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
（４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−ク
ロロクマリン２４．５ｇをトルエン３００−および水素
化ナトリウム１．６ｇと混合し、混合物を絶えず攪拌し
ながら徐々に６０°　まで加熱する。３０分間加熱した
後溶媒を減圧留去する。 残留物をジメチルスルホキシド１００−に溶かし。 この溶液を８０°に保持しつつジメチル硫酸７．５ｆを
添加する。４８時間後トルエン３００−を加え、この有
機混合物を水洗する。トルエン溶液をＩＮ塩酸で抽出し
、この酸性水溶液を炭酸水素すトリ１り１４でアルカリ
性とし、こうして生成した懸泪；）液をρ過する。沈殿
を真空乾燥してトルエンに集め、気体の塩酸を加えるこ
とにより結晶性塩酸塩が生成する。 この沈殿を分離［７エタノールより結晶化する。 結晶をｒ過、乾燥すると３−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−メドキシー８−クロロクマリン・ジ塩酸塩か得られ
る。 Ｍｌ’　１８１°、１ｔｆｏ、４１［薄層クロマトグラ
フィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−
水（２５：１５：４　：２）］。 実施例２５ ４−メチル＝。７トニニしド玉主シー６−シメチルアミ
ノメチルー７−ヒドロキシー８−クロロクマリン塩酸塩
。 ４−メチル−７−ヒドロキシ−８−クロロクマリン３０
ｇをエタノール２００ｎｖ、３３％ジメチルアミン水溶
液３８２ｇおよびパラホルムアルデヒド８．５ｇと混合
する。混合物を絶えず攪拌しながら７２時間還流する。 エタノールを減圧留去する。以降、塩酸塩の沈殿化まで
実施例８と同一の方法である。沈殿を分離し酢酸エチル
より結晶化し、この結晶を押退および乾燥すると４−メ
チル゛　６−シメチルアミノメチルー ７−ヒトロキシー８−クロロクマリンの塩酸塩カ得られ
る。 ＭＰ　２３８°、Ｒｆｏ、２７　〔薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水
（２５：１５：４：２））。 実施例２６　。 ４．８−ジメチル−６−シメチルアミノメチルー７−ヒ
ドロキシクマリン塩酸塩。 ４．８−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン３０ｇをエ
タノール３００−、クロロホルム５０ｍ１゜３３％ジメ
チルアミン水溶液２７．１ｇおよびパラホルムアルデヒ
ド６ｇと混合する。混合物を絶えｆｔｆ拌しながら４８
時間還流する。エタノールおよびクロロホルムを減圧留
去する。以後、塩酸塩の生成まで実施例１３と同一の方
法である。沈殿を分離し、次いで９５％エタノールより
結晶化し、結晶を沖過および乾燥すると４，８−ジメチ
ル−６−シメチルアミノメチルー７−ヒドロキシクマリ
ンの塩酸塩が得られる。 Ｍ　＋”　２５２°、ＲｆＯ，７７［：薄層クロマトグ
ラフィー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸
−水（２５：１５：４：２））。 実施例２７ ４．８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
７−ヒドロキシクマリン塩酸塩。 ４．８−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン３０ｇを８
５９６水性工タノール３００ｍ／、モルホリン１３．８
！７およびパラホルムアルデヒド４．８ｇと混合する。 混合物を絶えず攪拌しながら９６時間還流し、次に＃＋
ｉｌ　＋ｆを５°にし、１２時間後に得られる懸濁液を
ｒ過する。沈殿を真空乾燥し、次いで酢酸エチルで処理
する。気体の塩酸を加えることにより結晶性塩酸塩が沈
殿する。この沈殿を分離しエタノールより結晶化する。 結晶を押退および乾燥すると４，８−ジメｔルー６−（
４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシクマリンの
塩酸塩が得られる。 ＭＰ　２３８°、ＲｆＯ，８４（薄層クロマトグラフィ
ー（シリカ）、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（
１３０：２５：２．８：０．５））。 実施例２８ ４−フェニル−６−シメチルアミノメチルー７−ヒドロ
キシー８−アリルクマリン塩酸塩。 ４−フェニル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン１
８ｆをエタノール２５０ｍｌ、　１８．５％ジメチルア
ミン水溶液２３．４ｇおよび３５％ホルムアルデヒド水
溶液５．６ｇと混合する。混合物を絶えず攪拌しながら
６０時間還流する。エタノールを減圧留去する。以後塩
酸塩の沈殿化まで実施例８と同一の方法をとる。沈殿を
分離し９５％エタノールより結晶化する。結晶を押退お
よび乾燥すると４−フェニル−６−シメチルアミノメチ
ルー７−ヒドロキシー８−アリルクマリンの塩酸塩カ得
られる。 ＭＰ　１９９°、１ｔｆｏ、ｓ２［薄層クロマトグラフ
イー（シリカ）、り「Ｊロホルムーメタノールー酢酸−
水（２５：１５：４：２））。 △ 製Ｊ告例１ 抗腫瘍および抗転移活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ、凍結乾燥肌１瓶中に以下の成分を含有する：化合物
１９（実施例１）　１０Ｔｎｇ マンニト−ル　１０■ １）、溶媒１バイアル中に以下の成分を含有する：塩化
すトリウム　１８■ 発熱性物質を除いた蒸留水　２ｄ 製造例２ 曲小板抗幌集活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ、凍結乾燥肌１瓶中に以下の成分を含有する：化合物
１２１（実施例１３）　３０ｗ１マンニトール　３０ｍ
ｇ ｂ、５ｒｎｌバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成分
を含有する： 塩化ナトリウム　４５Ｗ／ 発熱性物質を除いた蒸留水　５　ｍｌ 製造例３ 抗腫瘍および抗転移活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ、凍結乾燥バイアル１バイアル中に以下の成分を含有
する： 化合物２６（実施例３）　５０■ マンニトール　３０ｍ９ ｂ、３−バイアル１バイアル中の溶媒は以下の成分を含
有する： 塩化ナトリウム　２７■ 発熱性物質を除いた蒸留水　３ｒｎｌ 製造例４ 血小板凝集活性を有する水溶液の形の製剤。 組成： ａ、凍結乾燥バイアル１バイアル中に以下の成分（１０
３） を含有する： 化合物１１７（実施例１２）　４０■ マンニトール　２５ｍｇ １）、５ｍｌバイアル１バイアル中の溶媒は以下の成分
を含有する： 塩化すＩ・リウム　４５■ 発熱性物質を除いた蒸留水　５ｍｌ へ 製造例１ 抗腫瘍および血小板抗凝集活性を有する錠剤の形の製剤
。 組成： 錠剤は各々以下の成分を含有する： 化合物１９（実施例１）　２０■ 微結晶セルロース　１５０ｍｇ 乳糖　２０ｍ７ デンプン　１０〜 ステアリン酸マグネシウム　５■ 製造例２ （１０４） 血小板抗凝集活性を有する糖衣火剤の形の製剤。 組成： 火剤は各々以下の成分を含有する： 化合物１２４（実施例１４）　３０〜 カルボキシメチルセルロース　１５０”１ｇデンプン　
１５ｍｇ セラック　１０″１１′ サツカロース　３５ｍ７ 着色剤　０．５　”９ 製造例３ 抗腫瘍および抗転移活性を有するゼラチン製有蓋物の形
の製剤。 組成： ゼラチン製有蓋物は各々以下の成分を含有する：化合物
２６（実施例３）　４０１１ｔｇ乳糖　１００■ 耐胃性ワニス　５ｍｇ 製造例４ 血小板抗凝集活性を有するカプセＪしの形の製剤。 組成： ゼラチン軟カプセルは各々以下の成分を含有する： 化合物２８（実施例５）　５０■ 植物性油　２００η 密ロウ　２０ＷＩｇ ゼラチン　１５０■ グリセリン　５０＃ｖ 着色剤　３１１１ｇ 特ＦＦ出１［大　フイディーア・ソシエタ・ベル・アチ
オニ代　理　人　弁理士　青　山　葆　はか１名（１０
？　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式（１） １式中、Ｒ１はハロゲン、または置換もしくは非置換膨
   化水素基、Ｒ２，Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっ
   て、それぞれ水素、または置換もしくは非置換炭化水素
   基を示し、またはＲ６とＲ７が一緒になって１個もしく
   はそれ以上のへテロ原子を有するヘテロ基を示してもよ
   く、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ
   置換もしくは非置換炭化水素基を示すか、またはＲ３と
   Ｒ４が一緒になってアルキレン基または１個もしくはそ
   れ以上のへテロ原子を有するヘテロ基を示してもよく、
   Ｒ５は水素、置換もしくは非置換炭化水素基、ハロゲン
   、または遊離もしくは保護されたヒドロキシ基を示す〕
   で示される化合物またはその製薬上許容される塩の製造
   方法において、式（ｎ）１ 〔式中、ＲＲＲ忘よびＲ７は式（Ｉ）に対１１　５％　
   ６ して定義した意味〕 で示されるクマリン誘導体を、第２級アミン：ＨＮＲＲ
   （式中、ＲａおよびＲ４は式（Ｉ）に４ 対して定義した意味〕　を用いてマンニッヒ反応に付し
   、所望により生成物をその塩に変換することからなる方
   法。 （２１特許請求の範囲第１項に記載した式（１）で示さ
   れる化合物の製造方法において１式（１）ｌ１ 〔式中、Ｒ３％Ｒ４、Ｒｓ　、　Ｒ６およびに７は式（
   １）に対して定義した意味、Ｒ□は置換もしくは非置換
   灰化水素基を示す〕 で示される化合物をクライゼン転位もしくはフリース転
   位に付し、所望により生成物をその塩に変換することか
   らなる方法。 （３）　特許請求の範囲第１項に記載した式（Ｉ）で示
   される化身物の製西方法において、式（■）〔式中、Ｒ
   ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に対
   して定義した意味］ で示される化合物を、Ｒ１［Ｒ１は式（１’）に対して
   定義した意味〕を導入するためのフリーゾルタラフッ反
   応に付し、所望により生成物をその塩に変換することか
   らなる方法。 （４）　特許請求の範囲第１項に記載した式（ｉ）で示
   される化合物の製造方法において、式（Ｖ）〔式中、ｋ
   □、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に対して定
   義した意味、またｌＲ２はヒドロキシ基の保護基を意味
   してもよく、Ｒ５は保護されたヒドロキシ基を示しても
   よい〕 で示される化合物の６位に存在するアルデヒド基を還元
   的アルキル（Ｕ反応により−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４〔Ｒお
   よびＲ４は式（Ｉ）に対して定義した意味〕に変換し、
   所望により生成物をその塩に変換することからなる方法
   。 （５）特ｉｆ’Ｉ請求の範囲第１項に記載した式（Ｉ）
   で示される化合物の製造方法において１式（Ｗ）〔式中
   、１ζ１−　Ｒ２−Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（１）に
   対して定義した意味、またＲ２およびＲ５はヒドロキシ
   基の保護基を意味してもよい〕で示される化合物に存在
   する官能的に修飾したヒドロキシ基または反応性の基Ｘ
   を−ＮＲ３Ｒ４〔Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に対して定
   義した意味〕に変換し、所望により生成物をその塩に変
   換することからなる方法。 （６）　特許請求の範囲第１項に記載した式（Ｉ）で示
   される化合物の製造方法において１式（■）〔式中、Ｒ
   １，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に対して定
   義した意味、Ｚは水素、または基Ｒ３ｉ６よびＲ４の１
   つを示し、またＲ２もしくはＲ５はヒドロキシ基の保護
   基を意味してもよい〕で示される化合物に存在する一Ｎ
   Ｈ２基を−ＮＲ３Ｒ４基に変換し、所望により生成物を
   その塩に変換することからなる方法。 （７）特許請求の範囲第１項に記載した式（ＩＩ）で示
   される化合物の製造方法において、式（■）〔式中、Ｒ
   １，Ｒ２・Ｒ３・Ｒ４ｇよびＲ５は式（１）に対して定
   義した意味、またＲ２およびＲ５はヒト「１キシ基の保
   護１；（を意味してもよい〕で示される化合物と、式（
   ｆｆ） 〔式中、Ｉｔ　６および１ζ７は式（Ｉ）に対して定義
   した意味、１（は水素または炭化水素基を示す〕で示さ
   ハフる化合物と、ペヒマン反応により縮合させ、所望に
   より生成物をその塩に変換することからなる方法。 （８）　特許請求の範囲第１項に記載した式（Ｉ）で示
   される化合物の製ｊ”ｔ’Ｕ方法において、式（Ｘ）１ 〔式中、Ｒｔ、　Ｒ２，Ｉｔ　３、Ｒ４ＢよびＲ５は式
   （Ｉ）に対して定義した意味、またＲ２およびＲ５はヒ
   ドロキシ基の、保護基を意味してもよい〕で示される化
   合物を、式（ＸＴ　） 〔式中、Ｒ７は式（Ｉ）に対して定義した意味、Ｒは水
   素または炭化水素基を示す〕 で示される化合物と、パーキン反応により縮合させ、所
   望により生成物をその塩に変換することからなる方法。 （９）マンニッヒ反応を、エタノールまたは酢酸ニ溶カ
   したパラホルムアルデヒドと、遊離形のアミンＨＮＲ３
   Ｒ４を用い、５０ないし９０°Ｃの温度で行なう、特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 （１０）Ｒ２が水素を示す場合１式Ｒ２×〔Ｒ２は式［
   Ｉ］に対して定義した炭化水素基、Ｘはハロゲン、また
   は硫酸、亜硫酸、珪酸、もしくは伏累原子数１ないし７
   の脂肪族スルホン酸、もしくは単環性芳香族スルホン酸
   から選ばれた酸でエステル化されたヒドロキシ基を示す
   〕で示される化合物を用いて後続アルキル化を行なうこ
   とにより炭化水素基に変換する。特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 （１１）アルキル化反応を、非プロトン溶媒中で塩基性
   化合物の存在下に行なう、特許請求の範囲第１０項記載
   の方法。 （１２）アルキル化反応を　Ｒ２が水素である式（１）
   の化合物のアルカリ金属塩について、ジメチルスルホキ
   シドを溶媒とし室温附近で行なう、特許請求の範囲第１
   ０項記載の方法。　゛（１３）式 〔式中、Ｒ１はハロゲン、または置換もしくは非置換炭
   化水素基、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっ
   て、それぞれ水素、または置換もしくは非置換炭化水素
   基を示し、またはに６とＲ７が一緒になって１個もしく
   はそれ以上のへテロ原子を有するヘテロ基を示してもよ
   く、Ｒ３およびに４は、同一または異なって、それぞれ
   置換もしくは非置換炭化水素基を示すか、またはＲ３と
   Ｒ４が一緒になってアルキレン基または１個もしくはそ
   れ以上のへテロ原子を有するヘテロ基を示してもよく、
   Ｒ５は水素、置換もしくは非置換炭化水素基、ハロゲン
   、または遊離もしくは保護されたヒドロキシ基を示す〕 で示される化合物またはその製薬−り許容される酸付加
   塩。 （１４）　炭化水素基が、脂肪族、芳香脂肪族または脂
   環式基である、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （１５））”６およびＲ７が芳香族炭化水素基である、
   特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （１６）　炭化水素基が伏累原子数１ないし７の脂肪族
   基である。特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （１７）脂肪族炭化水素基が炭素原チェないし４個を有
   するものである、特許請求の範囲第１６項記載の化合物
   。 （１８）　Ｒ化水素基が非置換アルキルまたは非置換ア
   ルケニルである、特許請求の範囲第１３項記載の化合物
   。 （１９）　灰化水素基が環に炭素原子３ないし７個を含
   む単環性非置換基である、特許請求の範囲第１３項記載
   の化合物。 （（９）単環性灰化水素基が環に炭素原子５ないし７個
   を有するものである、特許請求の範囲第１９項記載の化
   合物。 （２１）単環性炭化水素基が飽和したものである、特許
   請求の範囲第１９項記載の化合物。 （（２）単環性病化水素基が環に２重結合を有するもの
   である、特許請求の範囲第１９項記載の化合物。 （（２）アルキル基がメチル、エチ／Ｌ／、プロピル、
   イソプロピル、ブチル、イソブチルおよび第３級ブチル
   から選ばれたものである。特許請求の範囲第１８項記載
   の化合物。 （２４）　アルケニル基がビニル、アリル、プロペニル
   、インブテニル％２−ブテニルおよび２−ペンテニ）ｖ
   から選ばれたものである、特許請求の範囲第１８項記載
   の化合物。 （２５）単環性灰化水素基がシクロプロピル、シクロブ
   チｌｖ、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロ
   ヘプチルから選ばれたものである、特許請求の範囲第２
   １項記載の化合物。 （３３）単環性炭化水素基がシクロヘキセニルまたはシ
   クロペンテニルである。特許請求の範囲第２２項記載の
   化合物。 （２７）　灰化水素基がフェニル基と脂肪族部分に炭素
   原子１ないし７個を有する芳香殻脂肪族基であり、フェ
   ニル基は非置換であるかまたは炭素原子数１ないし４の
   アルキル基、塩素および臭素から選ばれた１ないし３個
   の置換基で置換されたものである。特許請求の範囲第１
   ３項記載の化合物。 （２８）　＃化水素基が環に炭素原子３ないし７個を有
   し、その環が炭素原子数１ないし４のアルキル基１ない
   し３個で置換された、単環性基である、（１１） 特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （２９）へテロ基が窒素、酸素または硫黄を環に含むも
   のである、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （３０）　灰化水素基が遊離または保護されたヒドロキ
   シ、カルボニル、カルボキシまたはアミン基およびハロ
   ゲン原子から選ばれた１ないし２個の置換基で置換され
   たものである。特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （３１）保護されたヒドロキシ基が炭素原子数１ないし
   ７のアルキル基または環に炭素原子３ないし７個を有す
   るシクロアルキル基でエーテル化されたヒドロキシ基、
   または炭素原子数１ないし１５の脂肪族、芳香脂肪族、
   芳香族もしくは脂環式有機酸でエステル化されるかまた
   は炭素原子数１ないし７のアルキルスルホン酸、単環性
   アリールスルホン酸、硫酸、燐酸もしくは水素酸でエス
   テル化されたヒドロキシ基である。特許請求の範囲第３
   ０項記載の化合物。 （（資）保護されたカルボニル基がエチレングリコ（１
   ２） 一ルまたはプロピレングリコールに由来する環状ケター
   ル基であり、保護されたカルボキシ基が炭素原子数１な
   いし７のアルキル基または環に炭素原子３ないし７個を
   含むシクロアルキル基でエステル化されたカルボキシ基
   である、特許請求の範囲第３０項記載の化合物。 （３３）Ｒ３およびＲ４が一緒になって炭素原子数２な
   いし７のアルキレン基を示す、特許請求の範囲第１３項
   記載の化合物。 （３４）　Ｒ３およびに４が一緒になってアザシクロア
   ルキル基を示す、特許請求の範囲第１３項記載の化合物
   。 （（５）アザシクロアルキル基がピロリジノ、ピペリジ
   ノ、３−ヒドロキシピペリジノまたは４−ヒドロキシピ
   ペリジノである、特許請求の範囲第３４項記載の化合物
   。 （（５）Ｒ３１６よびに４が一緒になってモルホリノ。 チオモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−エチルピペラジノお
   よびＮ−ヒドロキシエチルピペラジノから選ばれたもの
   を示す、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （３７）　Ｉｔ５が水素、塩素Ｊ臭素、または炭素原子
   数１ないし７のアルキルもしくは環に沃素原子３ないし
   ７個を含むシクロアルキルでエーテル化されたヒドロキ
   シ基である、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （３Ｂ）Ｉｔ、がハロゲンまたは炭素原子数１ないし７
   の炭化水素基、Ｒ２が水素または所望により遊離カルボ
   キシもしくは炭素原子数１ないし７のアルキルでエステ
   ル化されたカルボキシで置換されていてもよい炭素原子
   数１ないし７の炭化水素基。 Ｒ３およびＲ４がそれぞれ炭素原子数１ないし７のアル
   キル基であるか、またはＲおよびＲ４が一緒になって炭
   素原子数２ないし７のアルキレン基または酸素、硫醒も
   しくは窒素をヘテロ原子として有するヘテロ基、Ｒ５が
   水素、遊離ヒドロキシ基または炭素原子数１ないし７の
   脂肪族アルコールでエーテル化されたヒドロキシ基、Ｒ
   ６およびＲ７が水素または炭素原子数１ないし７のアル
   キル基であるか、またはＲ６およびＲ７が一緒になって
   ヘテロ原子として窒素を有するペテロ環を示す、特許請
   求の範囲第１３項記載の化合物。 （３９）Ｒ１が炭素原子数２ないし７のアルケニル基、
   Ｒ３およびＲ４が一緒になってピペラジニル。 モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノまたはピペリ
   ジノ基を示す、特許請求の範囲第３８項記載の化合物。 （４０）Ｒ１がビニル、アリル、２−ブテニルまたはイ
   ンブテニルである、特許請求の範囲第３９項記載の化合
   物。 （４１）　４−メチ／１／−６−シメチルアミノメチル
   ー７−ヒドロキシー８−アリルクマリン、またはその製
   薬−Ｌ許容される塩である、特許請求の範囲第１３項記
   載の化合物。 （（財）４−メチル−６−（［４−（２−ヒドロキシエ
   チル）−１−ピペリジニルメチル）−７−ヒドロキシ−
   ８−アリルクマリン、またはその製薬−ヒ許容される塩
   である。特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 （４３）　４−メチル−６−（４−モルホリニルメチ（
   １５） ル）−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ア
   リルオキシ−８−アリルクマリン。 ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
   ヒドロキシ−８−アリルクマリン。 ４−フェニル−６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）
   −１−ピペラジニルコメチル１−フーヒドロキシ−８−
   アリルクマリン、 ４−フエニ／Ｌ’−６−（４−モルホリニルメチル）−
   ７−アリルオキシ−８−アリルクマリン。 ４−メチ／Ｌ’−６−（１−ピロリジニルメチル）−７
   −ヒドロキシ−８−アリルクマリン。 ４−メチル−６−ジニチルアミノメチルー７−ヒドロキ
   シー８−アリルクマリン。 ４−メチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−７−ヒ
   ドロキシ−８−アリルクマリン。 ４−メチル−６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
   ル）メチル］−７−ヒドロキシー８−アリルクマリン、 ４−メチル−６−［（３−ヒドロキシ−１−ピ（１６） ペリジニル）メチル〕−７−ヒドロキシー８−アリルク
   マリン。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
   （４−モルホリニルメチル）−７−ヒドロキシ−８−ク
   ロロクマリン、 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
   （４−モルホリニルメチル）−７−アリルオキシ−８−
   クロロクマリン。 ４−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−ヒ
   ドロキシ−８−クロロクマリン。 ４−メチル−６−ジニチルアミノメチルー７−ヒドロキ
   シー８−クロロクマリン、 ４−フェニル−６−（４−モルホリニルメチル）−７−
   ヒドｐキシ−８−クロロクマリン。 ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−
   （４−モルホリニルメチル）−７−メドキシー８−クロ
   ロクマリン、 ４−メチル−−−６−シメチルア ミノメチルー７−ヒドロキシー８−クロロクマリン、 ４．８−ジメチル−６−シメチルアミノメチルー７−ヒ
   ドロギシクマリン、 ４．８−ジメチル−６−（４−モルホリニルメチル）−
   ７−ヒドロキシクマリン、および４−フェニル、−６−
   シメチルアミノメチルー７−ヒドロキシー８−アリルク
   マリン、 またはそれらの製薬−１−許容される塩から選ばれたも
   のである、特７？’ｌ：請求の範囲第１３項記載の化合
   物。 （４４）特許請求の範囲第１３項記載の式＋１１で示さ
   れる化合物またはその塩の抗面栓症有効量と製薬１−許
   容される１１！休または希釈剤からなる、医薬組成物。 （４５）特許請求の範囲第１３項記載の式（［）で示さ
   れる化合物またはその臨の抗腫瘍または抗転移有効ｍと
   製薬ｔ−ｒ＋’　界される担体または希釈剤からなる。 医薬組成物。 （４６）　４−メチル−６−シメチルアミノメチルー７
   −ヒドロ４−シー８−アリルクマリンまたは４−メチル
   −６−（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
   ジニルコメチル１−フーヒドロキシ−８−アリルクマリ
   ン、またはそれらの製薬上許容される塩の有効量と、製
   薬上許容される担体または希釈剤からなる、医薬組成物
   。