KR870001483B1 - 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 - Google Patents

코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR870001483B1
KR870001483B1 KR1019840004492A KR840004492A KR870001483B1 KR 870001483 B1 KR870001483 B1 KR 870001483B1 KR 1019840004492 A KR1019840004492 A KR 1019840004492A KR 840004492 A KR840004492 A KR 840004492A KR 870001483 B1 KR870001483 B1 KR 870001483B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
groups
hydroxy
methyl
Prior art date
Application number
KR1019840004492A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850001189A (ko
Inventor
델라 발레 프란세스코
로메오 아우렐리오
Original Assignee
피디아 에스. 피. 에이.
델라 발레 프란세스코
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피디아 에스. 피. 에이., 델라 발레 프란세스코 filed Critical 피디아 에스. 피. 에이.
Publication of KR850001189A publication Critical patent/KR850001189A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR870001483B1 publication Critical patent/KR870001483B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

코우마린 유도체와 그 염의 제조방법
본 발명은 신규의 염기성 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 다음의 일반식(I)로 표시되는 코우마린 유도체 및 그 염의 제조방법인 것이다.
Figure kpo00001
윗식중에서 R1은 할로겐원자 또는 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기, R2는 수소원자 또는 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기, R6및 R7은 동일하거나 상이한 것으로서, 각각은 수소원자나 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기 또는 페닐기, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각의 탄소원자수가 1 내지 6인 탄화수소기이거나 R3및 R4는 함께 아지리디닐기. 모르포리노기, 티오모르포리노기, 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 하이드록시피페리디노기, 하이드록시에틸피페리디노기, 하이드록시피페라지노기 또는 하이드록시 에틸피페라지노기, R5는 수소원자나 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기, 할로겐원자 또는 유리되거나 보호된 하이드록시기를 나타낸다.
또한 본 발명은 상기의 염기성 코우마린유도체와 이를 함유한 약제조성물 및 이들을 이용하는 방법도 포함한다.
이들 화합물은 항응성질을 가지고 있으며, 이들화합물중 일부는 항종양 및 항전이작용을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 만니히(Mannich)반응과 같은 공지의 방법을 이용하여 다음 일반식(II)에 해당하는 코우마린 유도체를 포름알데히드 및 2급아민
Figure kpo00002
과 반응시키고 필요하다면 얻어진 화합물의 7-위치에서 반응하지 않고 남아있는 페놀성 하이드록실기에 R2탄화수소기를 도입시키면 제조되게 된다.
Figure kpo00003
본 발명에 따른 신규의 염기성 코우마린유도체와 그 염은 다음의 일반식(I)로 표시되는 바,
Figure kpo00004
윗식중에서 R2, R5R6및 R7은 각각 이종원자가 탄소원자사슬중에 내포될 수 있는 비치환 또는 치환된 탄화수소기 또는 수소원자, R1, R3및 R4는 개별적으로, R3및 R4는 공동으로 이종원자가 탄소원자사슬중에 내포될 수 있는 비치환 또는 치환된 탄화수소기를 나타내며, 또한 R1은 할로겐원자이며 R5는 할로겐원자 또는 유리되거나 보호된 하이드록실기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 혈소판응집을 억제하는 데 유효하기 때문에 동물용 또는 인체용 약품으로서 실험, 진단 또는 치료를 목적으로 사용될 수 있으며, 특히 항혈전성(抗血栓性) 약제로서 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 중 하나는 항종양작용과 항혈전이 작용을 가지고 있으므로 이에 대해 실험을 할 목적으로 동물에 사용할 수 있으며, 의약용으로는 예컨데 폐종양환자에게 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 신규의 코우마린 유도체를 제조하기 위한 여러 가지 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규의 코우마린유도체를 치료제로 사용하는 방법을 제공하는 데 있다.
그외에 본 발명의 목적은 유효성분으로서 한가지 이상의 신규한 코우마린유도체를 함유하는 약제조성물을 제공하는데 있다.
일반식(I)에서 탄화수소기는 지방족, 방향지방족 또는 치환족기이고, R6및 R7은 방향족 탄화수소기를 나타낼 수도 있다. 이러한 기들은 치환되지 않거나 치환될 수도 있으며, 포화되거나 불포화될 수도 있고, 산소, 황 또는 질소와 같은 이종원자가 탄소원자 사슬중에 내포된 것일 수도 있다. 지방족기에서의 알킬기는 탄소원자수가 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개를 가진 것이라는 점을 주의해야 한다.
불포화된 탄화수소기는 알케닐 또는 탄소원자수가 1 내지 6개인, 적합하기로는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬디에틸 및 알킬트리에닐등과 같은 폴리불포화기일 수 있다.
불포화된 지방족기중에서는 탄소원자수가 2 내지 4개인 알케닐기가 특히 주목할 만한 가치가 있는데 이러한 기들은 모두가 직쇄 또는 분쇄상을 형성하게 된다. 상술한 치환족기중에서 단일포화된 환을 가진 것, 즉 사이클로알킬모노싸이클기로서 환에 탄소원자수가 3 내지 6개를 가진기, 특히 환에 탄소원자수가 5내지 6개를 가진 것이 주목할만하다. 불포화된 지환족기로서 환에 탄소원자수가 3 내지 6개인, 적합하기로는 탄소원자수가 5 내지 6개인 것을 사용할 수 있는데, 이러한 기들은 이중결합을 가진 싸이클로알케닐기와 같이 환중에 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있다. 비치환된 알킬기중에서 적합한 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸과 비치환된 알케닐기로서 적합한 것은 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소부테닐, 2-부테닐 및 2-펜테닐 등이 있다.
싸이클로알킬기의 예를들면 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이틀로헥실 및 싸이클로헵틸 등이 있다.
비치환된 싸이클로알케닐기로서 적합한 것은 싸이클로펜테닐과 싸이클로 헥세닐이다.
그러나 상술한 알킬기와 같이 지방족 탄화수소기는 방향족 탄화수소기, 특히 예컨대 페닐기로 치환될 수 있으며, 이 페닐기는 여러 관능기, 예컨데 할로겐(특히 염소, 브롬 또는 염소와 브롬) 원자수가 1-3개 또는 메틸기와 같은 탄소원자수가 1-4개인 알킬기로 치환될 수 있다.
지환족기는 상술한 바와 같은 싸이클로알킬 및 싸이클로알케닐기로서 환에 탄소원자수가 3 내지 6개, 특히 5 내지 6개를 가지며 메틸, 에틸, 프로필과 또는 이소프로필과 같은 예컨대 탄소원자수가 1내지 6개, 특히 1 내지 4개인 1 내지 3개의 알킬기로 치환된 것이다. R6및 R7과 같이 코우마린 환에 직접 결합된 방향족 탄화수소기는 일반적으로 예컨대 1 내지 3개의 관능기, 특히 염소, 브롬 또는 염소와 브롬으로 치환되거나 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬기, 특히 메틸기로 치환될 수 있다.
탄화수소기, 특히 상술한 바와 같은 지방족 및 지환족 기는 탄소원자사슬중에 이종원자, 특히 산소, 황 또는 질소와 같은 이종원자의 일종이 포함되어 있거나 관능기, 적합하기로는 하나나 2개의, 예컨대 할로겐원자나 유리 또는 보호된 알코올기, 유리 또는 보호된 카보닐기, 유리 또는 보호된 카르복실기나 유리 또는 치환된 아민기로 치환될 수있다. 할로겐은 특히 붕소, 염소 및 브롬이다.
보호된 알코올 기중에서 에테르화 또는 에스테르화 하이드록시기가 특히 주목할 만하다.
에테르화기는 상술한 탄화수소기, 특히 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개인 알킬기, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸 및 싸이클로헥실과 같이 환내에 탄소원자수가 3내지 6개인 싸이클로알킬 부위에 각각 해당한다.
에스테르화 하이드록실기는유리 또는 무기산류, 예컨대 탄소원자수가 1 내지 15개인 지방족, 방향지방족 방향족, 또는 지환족 계열의산, 예컨대 포름산, 아세트산 프로피온산, 부티르산 트리메틸아세트산, 카프로인산, 숙신산, 페닐아세트산, 벤조산, 트리메톡시벤조산 및 클로로벤조산과 같은 탄소원자수가 1 내지 6개인 저급 지방족산류로부터 유도될 수 있다. 또한 에스테르기는 유기 술폰산류, 특히 메탄술폰산과 같은 탄소원자수가 1 내지 6개인 알킬술폰산류, 또는 파라-톨루엔술폰산과 같은 방향족환을 한개만 함유한 아릴술폰산류로부터 유도될 수도 있다. 무기산류로부터 유도된 에스테르기는 예컨대, 황산, 인산류 및 염산 또는 브롬산과 같은 하이드로애시드류 등이다.
보호된 카보닐관능기중에서 주목할 것은 케탈기로서, 특히 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜로부터 유도된 것과 같은 환형 케탈기이다. 보호된 카복실기중에서 특히 부목할만한 것은 에스테르류와 아미드류이다. 에스테르화기는 상술한 탄화수소기, 특히 탄소원자수 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개를 가진 알킬기, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 싸이클로펜틸 및 싸이클로 헥실과 같은 환에 탄소원자수가 3 내지 6개인 싸이클로알킬기 각각에 해당한다.
아미드기는 유리 아미드기 -CONH2또는 다음에 예시하는 아민기로부터 유도된 기들과 같은 질소원자에서 치환된 아미드일 수 있다. 아민기는 유리형태이거나 하이드로카르빌기로 치환될 수 있으며, 치환기는 예컨대 상술한기, 특히 탄소원자수 1 내지 6개, 적합하기는 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 탄소원자수 1 내지 4개를 가진 알킬기, 또는 탄소원자수가 3 내지 6개, 적합하기로는 싸이클로프로필, 싸일클로부틸, 싸이클로펜틸 또는 싸이클로헥실과 같은 환에 탄소원자수가 5내지 6개인 싸이클로 알킬기이다.
아민기는 1급 또는 2급 아민류로부터 유도될 수 있다.
즉, 일종 또는 2종의 탄화수소치환기가 존재할 수 있다. 따라서 예컨대 아민기는 -NH2기 또는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민 또는 디메틸아민기이다.
이들 아민기는 유리 또는 보호된 하이드록실기 및 유리 또는 치환된 아민기와 같은 기타의 관능기에 의해 탄화수소 잔기에서 치환될 수 있으며, 이러한 아민기로서 적합한것은 상술한 것들이다.
상술한 관능기는 코우마린환에 대하여 알파, 베타 또는 감마위치에서와 같은 탄화수소기의 탄소원자사슬 중 어느 위치에서나 발견될 수 있다.
예컨대 R1, R6또는 R7과 같은 알킬기는 특히 - CO-R 기이며, 여기서 R은 예컨대 아실기, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7등과 같은 비치환된 탄화수소기이다. 특히 R1은 상술한 바와같은 탄화수소기, 또는 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자이다. R2는 수소원자 또는 상술한 일종 또는 2종의 탄화수소기이다.
R3와 R4는 각각 상술한 탄화수소기중 하나이다. R3및 R4기는 함께 2개의 상이한 탄소원자(알킬렌기)로부터 시작하여 2가에 의해 질소원자에 결합된 2가 지방족 탄화수소기를 나타낸다.
알킬렌(또는 알킬레닉)기는 보통 탄소원자수 2 내지 6개, 특히 2 내지 5개를 가지며 이중결합을 함유하고 직쇄 또는 분쇄상사슬이다. 알킬렌기의 예를들면 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌, 에사메틸렌 및 하나 이상의 메틸 또는 에틸기로 치환되어 유도된 기가 있다.
이들 탄화수소기는 상술한 1가 탄화수소기의 경우와 같이 관능기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수도 있으며 특히 산소, 황 또는 질소(-NH-)와 같은 이종원자가 탄소원자사슬중에 내포될 수 있다. R3및 R4가 함께 알킬렌기를 나타낼 경우 질소원자와 함께 이종환식 모노아조테이프시스템을 형성하고, R3및 R4로 나타내는 알킬렌기에 이종원자가 내포될 때는 헤테로-아자싸이클로알기가 형성된다. 아자싸이클로알킬기중에서 특히 주목할 가치가 있는 것은다음과 같은 바, 피로리디노, 피페리디노, 3-하이드록시피페리디노 및 4-하이드록시 피페리디노가 그것이다.
알킬렌기 R3, R4의 탄소원자사슬에 포함되어 있는 2가 또는 다가 이종원자중에서 특히 주목할만한 것은 다음과 같다. 산소, 황, 질소 또는 지방족 탄화수소기, 탄소원자수가 1 내지 6개, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있으며, 이 경우 알킬기는 상술한 바와 같은 예컨대 탄소원자수가 1 내지 3개인 유리 또는 보호된 하이드록실기의 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 이미 상술한 바와 같이 이종원자가 탄소원자사슬중에 내포될 수 있다.
헤테로 아자싸이클로알킬기중에서 특히 주목할만한 것은 다음과 같은바, 모르포리노, 티오모르포리노, 피페라지노, N-에틸피페라지노 및 N-하이드록시에틸피페라지노환등이 있다.
R5기는 수소원자 또는 R1에 대해 상술한 바와같이 할로겐원자이거나 상술한 바와같은 탄화수소기의 하나이거나 유리 또는 보호된 하이드록실기이다. 보호된 하이드록실기는 상술한 바와 같이 에테르화 또는 에스테르화기를 의미한다.
에테르화기는 특히 C1내지 C6, 적합하기로는 C1내지 C4; 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 알킬기, 또는 싸이클로펜틸 및 싸이클로헥실기와 같은 탄소원자수가 3 내지 6개, 적합하기로는 5 내지 6개를 가진 싸이클로알킬기이다. R6및 R7부위는 모두가 수소원자이거나 R1에 대해 상술한 탄화수소기의 하나이거나 상술한 방향족 탄화수소기의 하나이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물중에서 바람직한 것은(I)식중에서 다음 조건을 만족하는 것이다.
-R1이 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개를 가진 탄화수소기를 또는 할로겐원자이다.
-R2가 수소원자 또는 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1내지 4개를 가지되 가능하면 유리카르복실기 또는 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1내지 4개를 가진 알킬기로 에스테르화된 카르복실기로 치환된 탄화수소기이다.
-R3및 R4는 양자 모두 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개인 알킬기로서 R3및 R4는 함께 탄소원자수가 2 내지 6개인 알킬렌기를 형성한다. 이 알킬렌기는 탄소원자사슬에서 산소 또는 황원자를 내포하거나 -NH- 또는 -NR기를 내포하여 상기 식중에서 R은 탄소원자수가 1 내지 6 개, 적합하기로는 1내지 4개인 알킬기를 나타내고, 이 알킬기는 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1내지 4개인 지방족 알코올로부터 유도되거나 탄소원자수가 1 내지 6개인 유기지방족산으로 에스테르화된 하나이상 예컨대, 1 내지 3개의 유리 또는 에테르화된 하이드록실기로 치환될 수 있다.
-R5는 수소원자 또는 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개인 지방족 알코올로 에스테르화된 하이드록실기 또는 유리 하이드록실기이다.
-R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개를 가진 알킬로서 질소원자, 또는 -NH-기, 또는 -NR-기가 탄소원자사슬주에 내포될 수 있으며, 식중에서 R은 탄소원자수가 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개인 알킬로서 탄소원자수 1 내지 6개인 지방족 유기산으로 에테르화된 1 내지 3개의 하이드록실기는 유리하이드록실이다.
또한 하이드록실기는 지방족부분에 탄소원자수가 1 내지 6에, 적합하기로는 1 내지 4개인 페닐알킬 또는 페닐로치환될 수 있으며 페닐기를 가진 경우에는 1 내지 3개의 메틸기나 1 내지 3개의 염소 또는 크롬원자로 치환될 수도 있다.
여기서 말한 생설물중에서 유의할 가치가 있는 것은 R1이 불포화된 탄화수소기, 특히 비닐, 알릴, 2-부테닐 및 이소부테닐기와 같은 탄소원자수가 2 내지 6개인 알케닐기이고, R3및 R4가 탄화수소기, 특히 탄소원자가 1 내지 6개, 적합하기로는 1 내지 4개인 알킬기이거나 R3및 R4가 질소원자와 결합하여 피페라지닐기를 형성하되 이 기는 N'-위치에서 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬기로 치환되거나, 말단이 유리 하이드록실로 치환되거나, 탄소 원자수가 1 내지 4개인 알틸로 에테르화되거나 탄소원자수가 1 내지 6개인 지방족 유기산으로 에스테르화될 수 있다.
이와는 달리, R3및 R4는 질소원자와 결합하여 유리하이드록실기로 C-치환되거나 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬로 에테르화된 하이드록실기로 치환되고 또는 탄소원자수가 1 내지 6개인 유기 지방족산으로 에스테르화될 수 있는 모르포르나 또는 티오모르포리노기 또는 피로리디노 또는 피페리디노기를 나타낸다.
본 발명에 따른 특정한 화합물의 예를들면 다음과 같다.
ㅇ 4-메틸-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-메틸-6-(4-모르포리노닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-메틸-6-[94-(-2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)메틸]-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ [4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일] 옥시아세트산의 에틸에스테르
ㅇ 4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-알릴코우마린
ㅇ 2-[4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일] 옥시-2-메틸프로피온산
ㅇ 4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-페닐-6-[(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)메틸]-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-알릴코우마린
ㅇ [4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일] 옥시아세트산의 에틸에스테르
ㅇ 2-[4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일] 옥시-2-메틸프로피온산의 에틸에스테르
ㅇ 4-메틸-6-(1-피로리디닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-메틸-6-디에틸아미노메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-메틸-6-(1-디페리디닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-메틸-6-[4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 4-메틸-6-[(3-하이드록시-1-피페리디닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린
ㅇ [3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-클로로코우마린-7-일]옥시아세트산의 에틸에스테르
ㅇ 3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-클로로코우마린
ㅇ 2-[3-(2-디에틸아미노에틸)-6(4-모르포리닐메틸)-8-클로로코우마린-7-일] 옥시-2-메틸프로피온산의 에틸에스테르
ㅇ 4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린
ㅇ 4-메틸-6-디에틸아미노메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린
ㅇ 4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린
ㅇ 3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸)-6-(4-모르포리닐메틸)-7-메톡시-8-클로로코우마린
ㅇ 4-메틸-6-디메틸아미노메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린
ㅇ 4, 8-디메틸-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시코우마린
ㅇ 4, 8-디메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시코우마린
ㅇ 4-페닐-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린
일반식(I)의 화합물은 공지방법으로 염화될 수 있으며, 이들 염류도 역시 본 발명의 목적에 속한다. 이들 염류중에서 특히 산첨가에 의해 얻어진 것이 중요한데, 이 염류는 적당한 산류의 처리에 의해 통상의 방법으로 얻어진다. 염산, 브롬산, 황산, 인산류, 메탄술폰산, 말산, 타르타르산 및 숙신산과 같은 치료적으로 허용되는 산류가 사용된다. 그러나 비치료적인 산류도 역시 사용될 수 있으며, 이러한 산류로부터 얻어진 염류는 피크린산 및 피크로론산과 같은 생성물의 정제에 사용될 수 있다.
일반식(I)에서 R2가 수소원자인 화합물은 7-위치의 페놀기를 금속염이나 유기염기로 염화시켜 금속염이나 유기염기로 변형시킬 수 있다. 이러한 염류도 역시 본 발명의 목적에 속하며 약제 또는 의약적 목적을 위해서 산첨가염류 또는 유리화합물 대신에 사용될 수 있다.
예컨대, 알카리 금속염류, 즉 나트륨염과 칼륨염 뿐아니라 암모늄염류는 특히 주목할만한 가치가 있다.
일반식(I)의 화합물과 그 염류는 혈소판응집을 방지하는데 유효하다. 예컨대, 이들 화합물의 이러한 작용은 다음 실험에서 볼 수 있는 바와같이 시험관내에서 농도가 10r/ml 내지 1000r/ml인 것으로 나타났다.
실험(가)
응집은 보론방법(Born's Method)에 따라 응집측정기 ELVI 840으로 평가하였다. (Nature 194,927,1962)
뉴질랜드산 토끼를 클로라로오즈의 우레탄(40mg/kg+500mg/kg)의 혼합물로 마취시키고 경동맥에 캐눌라(cannula)를 꽂아 혈액 40ml를 채취하여 즉시 2.8%구연산나트륨을 첨가하였다. 별도의 원심분리를 2회 실시하여 (1000rpm과 6000rpm으로 실시), PRP(Protein Rich Plasma) 및 PPP(Protein Poor Plasma) 실시하여 (1000rpm과 6000rpm으로 실시), PRP(Protein Rich Plasma) 및 PPP(Protein Poor Plasma)를 얻고 PRP를 PPP로 희석하여 mm3당 300,000의 혈소판 농도를 얻는다(측정은 부에프커(Buerker)장치에서 실시함).
본 발명의 형소판항응집작용을 가진 화합물을 원하는 농도로 첨가시키고 응고제와 함께 37℃의 온도에서 30분간 배양한다. 형소판응집은 ADP를20㎍/ml의 농도로 첨가함으로써 촉진되었다.
결과는 20㎍/ml의 농도로 PRP에 첨가되는 ADP에 의해 유발되는 혈소판 과응집의 억제율(%)로서 표시된다.
다음 표 1에 나타난 결과는 단일화합물을 100r/ml로 사용하여 실시한 실험을 참고로 한 것이다. 첫번째 컬럼에서 번호로 표시된 각종 화합물의 명세서에서 후술한 실시예에 의한 결과를 두번째 컬럼에서 숫자로 나타내었다.
표 1 : 혈소판 항응집 작용
Figure kpo00005
4-메틸-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린 및 그 염류, 예컨대 그의 염산염(화합물 19) 및 4-메틸-6-[[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]메틸]-7-하이드록시-8-알릴코우마린 및 그 염류, 예컨대 그의 2염산염(화합물 26)과 같은 일반식(I)에 해당하는 본 발명의 각종 화합물도 역시 생쥐에 대한 생체내 약리시험에 의해 나타난 바와 같이 항종양 및 항전이성 작용을 가지고 있다. 이 작용은 다음 실험에서 설명한 바와 같이 예컨대, 0.2mg/kg 내지 10mg/kg을 경구투여한 후에 나타난 것이다.
실험(나)
1×1053LL암종세포(Lewis폐암)를 체중 약20 내지 22g의 C57B1/6J혈통의 숫컷생쥐의 발에 근육주사로 이식한다. 이 시험은 문헌(Poggi A. et al. Cancer-37.272-277,1977)에 기술된 바에 따라 실시하며 이식후 25일째날까지 종양의 발육을 관찰한다. 당일 동물을 희생시키고 1차 종양과 폐를 제거하여서 1차 종양의 발육과 전이수를 평가한다. 경구투여에 의한 약리적 처치는 종양이식전 2일째 시작하여 희생될때까지 계속한다. 물질은 수도물에 용해시켜서 24식간마다 바꾸어 준다.
별도의 실험으로 항전이작용 평가를 위해 사용된 것과 동일한 양으로 같은 혈통의 생쥐에게서 화합물의 응집작용이 입증된다.
응집에 대한 효과는 후부안와공동(retroorbital)으로부터 취한 모세관혈액에 대해 혈관시험으로 측정한다.(Owren, P.A. er. al. Lancet ii. 754-758, 1959).
표 2는 역시 코우마린유도체로서 잘 알려진 항종양 및 항전이화합물인 와파린(Warfarin)과 대조하여 상술한 2종의 코우마린유도체화합물 19 및 26으로 얻어진 결과를 나타낸 것이다. 와파린의 항전이작용은 실험적으로나(Zacharski, L.R et al. Cancer 44.163-164, 1978) 임상적으로 말하면, 화합욧법 및(방사선욧법과 같은 종래방법을 연관시켜서 와파린 치료를 하게되면 폐종양환자일 경우 생존시간을 연장시킨다. 그러나 항종양욧법에서의 와파린은 강력한 항응고작용을 갖는 불리한 점이 있는데, 이것은 항종양작용기전이 주로 이 작용과 연과되어 있는 것 같다.(Donati, M.B. er al. Brit, J. Haematol. 44,173-182, 1980)
다음 표 2는 혈전시험으로 측정한 항응고효과, 1차 종양의 중량감소로 측정한 항종양효과 및 폐에 존재하는 전이수로서 나타낸 항전이효과를 나타낸 것이다.
와파린과 본 발명에 따른 2종의 신규화합물의 항종양 및 항전이효과는 대충같은 반면에, 강력한 항응고효과가 본 발명의 2종의 화합물에는 없다. 이것은 전혀 기대치 않은 결과일 뿐아니라 항종양제 및 항전이제로서의 용도면에서 보아 본 발명의 신규 코우마린유도체의 아주 중대한 잇점을 나타낸다.
표 2 : 와파린과 대조한 코우마린 유도체의 항전이작용
Figure kpo00006
다음 실험(다)에서 2종의 동물에게 본 발명의 화합물을 경구투여하여 실험하는 급성독성연구로 부터 알수 있는 바와 같이 독성이 적다.
실험(다) : 쥐에서의 급성독성
스프레그 다우레이쥐(암컷+수컷)의 그룹을 상술한 화합물의 수용액을 체중 kg당 0.125g 내지 10g까지의 범위에서 용량을 증감시키면서 처리한다.
화합물은 튜브에 의해 경구적으로 투여한다. 동물은 즉시 치사하거나 처리후 14일째까지의 어느 시점에서 치사할 수 있다.
치사량 50(LD50), 즉 동물이 50%치사하는 용량은 리취필드 및 윌콕손(Litchfield and Wilcoxon) 방법으로 평가한다. (J. Pharmaclo. Ex. Thr. 96,99-113, 199). 2종의 실험화합물에 대해 측정된 LD50은 다음 표 3에서 보는 바와 같이 낮은 독성을 나타낸다.
표 3 : 실험화합물의 수용액을 경구투여시 쥐의 급성독성
Figure kpo00007
실험(라) : 생쥐에서의 급성독성
스위스산 생쥐(수컷+암컷)의 그룹을 화합물 19 및 26을 체중 kg당 0.125g 내지 5g의 범위에서 용량을 증감시키면서 처리한다. 화합물은 물에 용해시켜 튜브를 사용하여 경구 투여한다.
동물은 즉시 치사하거나 처리후 14일째까지의 어느 시점에서 치사할 수 있다. 치사량 50(LD50), 즉 동물이 50% 치사를 일으키는 용량은 리취드필드 및 월콕손방법으로 평가한다. (J. Pharmacol, Exp. Ther 96,99-113, 1949).
다음 표 4는 화합물이 쥐에서 보다 생쥐에게서 독성이 더하다 . 그러나 독성의 견지에서 볼 때 실험의 사용된 동물의 종족에 따라서 상이한 결과가 얻어진다는 것은 잘 알려진 사실이다.
표 4 : 실험화합물의 수용액을 경구투여후 생쥐의 급성독성
Figure kpo00008
본 발명에 따른 일반식(I) 및 (IA)의 코우마린 유도체와 그 염류는 치료나 예방목적으로 혈소판 항응집 약제로서 사용될 수 있다. 용량은 환자의 상태 및 연령에 따라 다양하다.
일반적으로 체중 약 70kg의 포유동물일때 경구투여에 의한 1일용량은 약 20 내지 500mg으로 권장된다.
항종양 및 항전이작용을 가진 본 발명의 화합물은 주로 각종 원인의 종양치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
(가) 다음 일반식(II)에 해당하는 코우마린유도체를 2급 아민 HNR3R4과 만니히 반응시키거나 :
Figure kpo00009
윗식중에서 R1,R5,R6및 R7은 상술한 바와 같으며, R3및 R4는 상술한 바와 같다.
(나) 다음 일반식(V)의 화합물에 존재하는 6-위치의 알데히드기를 환원적 알킬화에 의해 R3와 R4가 상기와 같은 R4R3N-CH2-기로 전환시키거나 :
Figure kpo00010
윗식중에서 R1,R2,R5,R6및 R7은 상술한 바와 같고, R2는 수소에 의해 치환가능한 하이드록실 보호기일 수 있고 R5는 임시 보호된 하이드록실기일 수도 있다.
(다) 다음 일반식(VI)의 화합물에 존재하는 기능적으로 변형된 하이드록실기 또는 시약 X을 R3과 R4가 상기와 같은 R4R3N-기로 전환시키거나 :
Figure kpo00011
윗식중에서 R1,R2,R5및 R7은 상술한 바와같고, 또한 R2는 수소에 의해 치환가능한 하이드록실 보호기일 수 있으며, R5는 일시 보호된 하이드록실기를 나타낼 수도 있다.
(라) 다음 일반식(VII)의 화합물의 -NHZ를 -NR3R4그룹으로 전환시키거나 :
Figure kpo00012
윗식중에서 R1,R2,R5,R6및 R7은 상술한 바와 같고, Z는 수소 또는 상술한 R3및 R4기들 중 하나를 나타내며, 또한 R2는 수소에 의해 치환가능한 하이드록실 보호기를 나타낼 수도 있고, R5는 일시 보호된 하이드록실기를 나타낼 수도 있다.
(마) 다음 일반식(VII)의 화합물과 다음 일반식(IX)의 화합물과를 페치만반응에 의해 축합시키거나 :
Figure kpo00013
윗식중에서 R1,R2,R3,R4및 R5은 상술한 바와 같고, 또한 R2는 수소에 의해 치환가능한 하이드록실기를 나타낼 수도 있으며, R5는 일시 보호된 하이드록실기를 나타낼 수도 있고, R6및 R7은 상술한 바와 같으며, R은 수소원자 또는 탄화수소기를 나타낸다.
(바) 다음 일반식(X)의 화합물과 다음 일반식(XI)의 화합물과 페르킨반응에 의해 축합시키거나 :
Figure kpo00014
윗식중에서 R1,R2,R3,R4및 R5은 상술한 바와같고, 또한 R2는 수소에 의해 치환가능한 하이드록실 보호기를 나타낼 수도 있으며, R5는 일시보호된 하이드록실기를 나타낼 수도 있고, R7은 상술한 바와 같으며, R은 수소 또는 탄화수소기를 나타낸다. 필요에 따라 위 방법 (가), (나), (다), (라), (마), (바)중 어느 하나에 의해 얻어진 화합물에다 상술한 탄화수소기(R2)를 도입하거나 도입하기전이나 또는 도입과 동시에 기능적으로 변형된 대응하는 기들로부터 1종 이상의 유리관능기를 도입하고, 또는 유리관능기를 기능적으로 변형시키고, 또는 유리관능기들을 내부 전환시키거나 또는 기능적으로 변형시켜며, 또는 얻어진 일반식(I) 또는(IA)의 화합물을 그 염류의 하나로 변형시킨다.
상술한 방법(가)에서 만니히반응은 공지방법으로 실시될 수 있다 . 포름알데히드는 그래도 사용하거나 중합 또는 축합알데히드, 예컨데 파라포름알데히드 또는 헥사메틸렌테트라민과 같은 포름알데히드를 발생하는 화합물을 사용하여 형성할 수 있다. 문헌에 추천되거나 발표된 용매류는 모두 만니히반응에 사용될수 있다. 가장 적합한 용매류로는 탄소원자수 1 내지 5개를 가진 지방족 알코올류, 또는 탄소원자수 2 내지 4개를 가진 지방족 카복실산류이다.
특히 에틸알콜이나 아세트산은 그대로 또는 물과 혼합하여 사용하는 것이 적합하다.
아민 NHR3R4는 유리형태로 사용하거나 염산염 또는 황산염과 같은 염류의 하나로 사용될 수 있다.
화합물(I)의 제조를 위해 특히 적합한 2급 아민류는 디메틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 모르포린, 피페리딘, 3-하이드록 시피페리딘, 4-하이드록 시피페리딘, N-에틸피페라진 및 N-하이드록시에틸피페라진이다. 만니히법에 따른 축합은 일반적으로 20 내지 120℃의 온도, 적합하기로는 50 내지 90℃의 온도에서 실시한다.
상술한 방법(나)에서 환원적 알킬화반응은 공지방법으로 실시한다.
알데히드(V)는 적당한 환원제의 존재하에 아민 R4R3NH와 반응시켜 제조한다.
로이카르트반응이 보통 사용되는데, 이 경우 환원제는 포름산, 포름아미드 또는 메틸포메이트 등이 사용된다.
반응은 30 내지 100℃의 온도에서 동일한 환원제와 같은 용매중에서 실시한다.
상술한 방법(다)에서 기능적으로 병형된 하이드록실기 X의 -NR3R4로의 전환은 공지방법에 따라 적당한 용매중에서 일반식(VI)의 화합물과 아민 NHR3R4과를 반응시킴으로써 달성된다. 적당한 염기화합물을 예컨데 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 피리딘과 같은 3급 유기염기등의 반응 혼합물에 첨가시킬 수 있다.
알킬화반응을 위해 가장 적합한 용매류는 탄소원자수가 1 내지 5개인 지방족 알코올류와 지방족 케톤류이다.
기능적으로 병형된 반응선 하이드록실기는 특히 염산, 브롬산, 또는 요드산과 같은 하이드로애시드로에스테르화된 하이드록실기이며, 이때 X는 염소, 브롬, 또는 요드 또는 탄소원자수가 1 내지 7인 알킬술폰산, 예컨대 메틸술폰산 또는 에틸술폰산과 같은 유기술폰산, 또는 파라-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 아릴술폰산 모노싸이클산을 나타낸다.
상술한 방법(라)에서 상술한 R3및 R4중 하나 또는 모두가 Z가 상술한 기들중의 하나 또는 수소원자를 각각 나타내는 일반식(VII)의 화합물중의 -NHZ기에 도입되고, 예컨데 공지방법에 따라 알킬화 또는 알칼화반응에 의해 일반식(I)의 화합물을 얻는다. 알킬화반응은 R3-Y 또는 R4-Y(Y는 염소, 브롬, 또는 요드를 나타냄)의 할로이드를 알킬화제로 사용하여서 실시될 수 있다.
6-위치에 -CH2-NH2기를 가진 출발화합물이 사용되는 경우에는 과량의 알킬화제를 사용하여 두 개의 동일한 R3또는 R4기를 도입하는 것이 가능하다. 정확한 양의 알킬화제를 사용하는 경우에는 R3또는 R4기의 하나만을 도입하는 것이 가능하며, 이와같이 하여 얻어진 화합물은 상술한 바와같이 더 알킬화시켜서 필요에 따라 서로 다른 두개의 R3 및 R4를 가진 화합물을 얻을 수 있다. R3와 R4기가 동일한 화합물은 환원적 알킬화반응에 의해 얻은 것이 유리하므로 탄소원자수가 동일한 알데히드와 R3및 R4기에 존재하는 동일한 치환제는 알킬화제로서 사용될 수 있다.
상술한 방법(마)에서 페치만반응은 공지방법으로 실시될 수 있다. 일반식(VIII)에 해당하는 페놀성화합물은 R그룹이 수소 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬에 해당하는 일반식(IX)의 카보닐화합물과 반응시켜 제조한다. 반응은 환산, 염산, 및 폴리인산, 옥시염화인, 염화알루미늄 및 염화아연과 같은 페치만반응에 사용되는 축합제를 사용하여서 실시한다.
일반적으로 반응은 0 내지 80℃의 온도에서 실시한다. 경우에 따라서는 페치만반응을 위해 문헌에 소개된 용매류를 사용하는 것이 좋다.
상술한 방법(바)에서 페트킨반응은 공지방법으로 실시한다. 일반식(X)의 알데히드화합물은 R기가 수소원자 또는 탄소원자수가 1 내지 4개인 알칼애 해당한는 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조한다. 반응은 페트킨반응을 위해 문헌에 소개된 축합재와 용매류를 사용하여서 실시한다.
일반적으로 반응은 50 내지 110℃의 온도에서 실시한다.
상술한 방법 중 어느 하나의 방법에 따라 얻어진 일반식(IA)의 화합물에서 탄화수소 R2기를 임의로 도입하는 것은 R2하이드록시 알코올로부터 유도된 에테르화제를 사용하여 에테르화반응에 의해 실시될 수 있다. 이 에테르화제는 예컨대 R2X알킬화제이다. 식중에서 R2는 상술한 바와 같은 탄화수소를 의미하고, X는 하이드록실기의 변형으로 유도되어진 기, 더욱 상세히 말하면 하이드르애시드에스테르(할로겐)과 같은 에스테르 또는 황산, 아황산 또는 규산과 같은 무기산, 또는 탄소원자수가 1 내지 6개인 저급지방족 탄화수소류, 예컨데 메틴술폰산으로부터 유도된 술폰산류, 또는 파라-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 방향족 탄화수소류, 특히 모노싸이클 탄화수소류로부터 유도된 술폰산류와 같은 유기술폰산류를 나타낸다.
그러므로 X는 일반적으로 할로겐원자, 특히 염소, 브롬 또는 요드, 또는 메틸이나 에틸술포닐옥시 또는 벤젠이나 파라-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알킬, 또는 아릴술포닐옥시를 나타낸다.
상술한 에스테르화반응은 다음 반응식으로 표시된 바와 같이 공지방법으로 실시한다. 화합물 R2X는 일반식(IA)의 화합물 또는 가능하면 그 페놀성염류와 적당한 용매중에서 반응시켜서 제조한다.
Figure kpo00015
반응혼합물에는 적당한 염기성화합물, 예컨대 탄산나트륨이나 탄산칼륨과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속의 수화물 또는 염기성 염류와 같은 무기염기 또는 피리딘, 퀴놀린, 클리딘 또는 후에니히염기(Huenig's Base)와 같은 3급유기염류를 첨가해야 한다.
상술한 알킬화반응에 사용하는 가장 적합한 용매류로는 탄소원자수가 1 내지 5개인 지방족 알코올류, 지방족 케톤류 또는비극성 용매류, 특히 아세톤, 메틸에틸케톤이며, 디메틸술폭사이드와 설포란도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법 중 일부의 경우 R2는 수소에 의해 치환가능한 하이드록실의 보호기를 나타내는 바, 즉 7-위치의 하이드록실기는 각 제조공정의 반응중에 임시로 보호하여 나중에 유리시킬 수 있다. 이러한 하이드록실기의 임시적인 보호는 문헌에 발표된 관능기의 변형, 특히 에스테르화 또는 에테르화에 의해서 이루어질 수 있다.
에스테르중에서 상술한 바와 같이 탄소원자수가 1 내지 15개인 지방족, 방향지방족 또는 방향족산류 및 용이하게 비누화될 수 있는 에스테르류, 예컨데 트리클로로 또는 트리플루오로초산과 같은 할로겐화저급지방족산류를 주는 산류로 형성된 것이 주목할 만한 가치가 있다. 다음에 이들 에스테르기는 비누화되어서 알칼리 또는 가능하면산 가수분해와 같은 잘 알려진 방법에 의해 하이드록실기를 부여한다. 에테르중에서 산성조건하에 가수분해될 수 있는 3-부틸알코올과 같은 3급 저급 지방족 알코올류의 것을 사용할 수 있고, 또한 벤질 또는 니트로벤질 알코올과 같은 방향족 알코올류의 에테르를 제조한 다음에 공지방법으로 환원에 의해 분리시킬 수 있다. 또한 동일한 보호기는 동일한 방법으로 하여 다음 단계에서 유리되는 R5하이드록실기를 임시로 보호하는 작용을 할수도 있다. 독자적인 공지방법으로 시행하면 탄화수소치환기중에 보호된 형태로 존재하는 부위도 역시 유리될 수 있는 바, 즉 보호기가 쉽게 제거되는 경우 기능적으로 변형될 수 있다.
적합하다면 유리기를 그러한 기들의 유도체로 전환시킬 수 있다. 관능기나 유리기 또는 변형기를 일반 제조방법의 목적물인 또 다른 관능기로 변형시키는 것은 문헌에 발표된 방법에 따라 실시할 수 있다.
상술한 방법에 따라 얻어진 화합물은 공지방법, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 지방족 염소화 하이드로카바이드 또는 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 등의 에스테르류와 같은 유기용매로 추출함으로써 반응혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응생성물은 단리시키기 전에 이것을 그의 염류로 전환시킨 다음에 정제할 수 있는데, 이들 염류로 부터 공지의 방법, 예컨대 알칼리금속의 수화물 또는 암모늄 화합물과 같은 염기를 첨가하든가 적당한 이온교환기에 의해 반응생성물을 얻 수 있다.
상술한 방법에 사용되는 출발화합물은 그 제조방법이 공지되어 있다. 예컨대 방법(가)에 따라 유도체(I) 및 (IA)를 제조하는데 사용된 화합물(II)는 다음 일반식의 레조르시놀화합물을 베타카르보닐산 에스테르와 축합시키든가 코우마린 또는 원하는 치환기중 어느 하나로부터 유리된 코우마린 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
윗식중에서 R1및 R5는 상술한 바와 같다.
방법(나), (다), (라)의 출발물질은 일반적으로 상술한 방법(마) 및 (바)에서와 동일한 방법으로 얻어지는 한편, 이들 방법에서 출발물질은 방법(가)에서 사용된 것과 유사한 만니히반응에 의해 -CH2-NR3R4기의 도입과같은 공지반응으로써 가능하면 치환되거나 기능적으로 변형된 레조르시놀류 또는 플루오로글리신유로부터 얻어질 수 있다. 레조르신 또는 코우마린형 출발물질이 특히 케톤기와 같은 카보닐 반응성기를 함유한 경우라면 만니히식 축합반응과 같은 여러 반응이 있기전에 상술한 기를 보호하는 것이 좋다.
예컨대 카르모닐기를 보호하는 것은 산촉매존재하에 무수상태에서 에틸렌글리콜의 작용에 의한 것과 같은 공지방법의 하나에 의해 실시한다. 만니히 축합물이 얻어진 다음에는 산수용성 용매중에서 가수분해하여 카르복실기를 재생시킬 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I) 및 일반식(IA)의 코우마틴 유도체는 근육, 피하 또는 피내투여 및 주사, 또는 정맥내투여에 의해 인체 또는 동물에 투여하기 위한 목적으로 제재에 약품으로서 사용될 수 있다. 그러므로 이 제제는 유효화합물이 용액인 약제학적 견지에서 허용될 수 있고 상술한 투여방법에 적합한 1종이상의 부형제 또는 희석제와 생리적 액체와 배합 가능한 삼투성을 가진 혼합되는 유효화합물의 냉동건조분말로서 제제화시킬 수 있다.
더우기 본 발명에 따른 일반식(I)의 치료화합물은 고형 또는 반고형일 수 있으며, 약리학적으로 허용가능하고 사용시 적당한 부형제와 혼합시킨 정제, 당의정, 경질의 젤라틴캅셀, 좌제, 연질의 젤라틴캅셀로 경구 또는 직장투여하거나 크림, 연고, 또는 국소용 분무제의 형태로 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 체제는 일반적으로 액제, 분무제, 연고제 및 크림제 일때에는 유효성분을 중량비로 0.01 내지 10%함유하고, 고형제제일때에는 유효성분을 중량비로 1 내지 100%, 바람직하기로는 5 내지 50%함유한다. 투여용량은 처방, 원하는 효과 및 투여경로의 선택에 따라 다르다.
실시예 29 및 30에서 제시된 제제는 기술된 투여경로 중 하나의 방법으로 동물 또는 환자에게 직접 투여될 수 있으며, 실시예 29 및 30은 종양병인 또는 형소판과응집병인의 치료를 위해 조제된 몇 개의 가능한 약제조성물을 나타낸다.
실시예 29에 표시된 양제조성물은 유리로된 이중용기를 사용하여서 조제한다.
제1용기는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 냉동건조된 분말의 형태로 된 유효성분을 함유한다.
제2용기는 원하는 양의 용매로 채워진다. 투여하기 바로 직전에 2개의 용기의 내용물을 혼합하면 냉동건조된 분말형태의 유효성분이 급속히 용해되어 주사용용액이 얻어진다.
본 발명에 따른 바람직한 약제형태는 유효성분이 액체일 때보다 건조된 분말형태일때 더 안정성이 좋으므로 유효성분을 냉동건조된 분말형태로 된 상태로 용기에 채운 것이다.
실시예 30은 종양병인이나 혈소판과 응집과 연관된 병인에 경구경로로 사용되는 약제조성물을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
4-메틸-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린염산염의 제조
4-메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마틴 30g을 에탄올 350ml 33% 디메틸아민수용액 24.3g 및 파라포름알데히드 5.5g과 혼합하고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 48시간동안 환류시킨 후 에탄올을 진공하에 증발시켜 잔사를 에틸아세테이트로 모아서 유기용액을 1N염산으로 추출한 다음, 산성수성층을 중탄산나트륨으로 알칼리화하고 에틸아세테이트로 추출한다.
에틸아세테이트 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조하여 여과후 소량으로 농축한 다음, 가스상 염산을 가하여 결정성 염산염의 침전물을 얻고, 이 침전물을 분리하여서 에탄올로부터 결정화시킨다. 결정을 여과하여 건조할 때에4-메틸-6-디메틸-아미노메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마틴의 염산염이 얻어진다.
융점 216℃, RF 0.46(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초산-물(25+14+4+2))
[실시예 2]
4-메틸-6-(4-모르폴닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린염산염의 제조
4-메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마틴 32.4g을 에탄올 30ml, 모로폴린 13g 및 파라포름알데히드 4.5g과 혼합하고, 이혼합물을 계속 교반하면서 48시간동안 60℃로 가열한 후 에탄올을 진공하에 증발시키고, 잔사에 중탄산나트륨의 포화용액을 가하여 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한 다음, 유기용액을 1N염산으로 3회 추출하여 산성수성층을 32% 수성수한화 암모늄으로 중화시키고 형성된 현탁액을 여과한다. 남은 침전물을 진공건조하여 에ㅌㄹ 아세테이트로 처리하고 가스상 염산을 가하여 결정성 염화물의 침전을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 에탄올로 결정화시켜서 여과한 후 건조하면 4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마틴의 염산염이 얻어진다.
융점 234℃, Rf 0.78(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5))
[실시예 3]
4-메틸-6-(4-(2-하이드록시에틸)-1피페레자닐)-메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마틴 2염산염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마틴 21.6g을 에탄올 250ml, 1-(2-하이드록시에틸)피레라진 26.9g 및 35% 포름알데히드 수용액 11.2g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 48시간동안 70℃로 가열한 후 에탄올을 진공증발시키고, 잔사에 중탄산나트륨 포화용액을 가하여서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기요액을 1N 염산으로 3회 추출하고 산성수성층을 중탄산나트륨으로 알칼리화하여 톨루엔으로 추출한다.
톨루엔용액은 무수 황산 나트륨상에서 건조후 여과하여 용매를 진공제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 모아서 가스상 염산을 가하여 결정성 염산염을 형성한다. 이 침전물을 분리하여 95% 에탄올로 결정화사켜서 여과하고, 건조하면 4-메틸-6-((4-(-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 2염산염이 얻어진다.
융점 201℃, Rf 0.52(박층 크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5))
[실시예 4]
4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일)옥시아세트산의 에틸 에스테르의 제조
4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 16g을 톨루엔 300ml 및 소디움 하이드라이드 1.25g과 혼합하고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 60℃로 서서히 가열하여 30분후에 용매를 진공 증발시키고, 잔사를 디메틸술폭사이드 100ml로 용해시킨 다음 이 용액을 실온으로 유지하면서 에틸클로로 아세테이트 9.8g을 첨가시켜서 12시간후에 톨루엔 300ml를 가하여 유기혼합물을 물로 세척하고, 톨루엔용액을 소량으로 진공 농축한 후 가스상염산을 가하여서 염산염의 침전을 형성한다. 이 침전물을 분리하여 에탄올에서 결정화하고 여과하여 결정을 추출하면 4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-(에톡실카보닐메톡시)-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 176℃, Rf 0.85(박층 크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-초산-물(25+14+4+2))
[실시예 5]
4-메틸-6-(4-모르르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-알릴코우마린 염산염의 제조
4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 16g을 염산염이 침전이 형성될 때까지 실시예 4에서와 같이 처리한다. 에틸 클로로아세테이트 대신에 알릴브로마이드 6.1g을 사용한다. 침전물을 분리하여 에탄올에서 결정화시켜 여과후 건조하면 4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 203℃, Rf 0.76(박층 크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5))
[실시예 6]
2-(4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일)옥시-2-메틸프로피온산염산염의 에틸에스테르의 제조
4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 9.5g을 톨루엔 300ml 및 소디움 하이드라이드 0.89과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하여서 30분간 60℃로 서서히 가열한 후, 용매를 진공증발시키고, 잔사를 디메틸술폭사이드 100ml로 용해시킨 다음, 이 용액을 60℃로 유지하면서 에틸
Figure kpo00017
-브로모이소부틸레이트 5.9g을 가하고 48시간 후에 톨루엔 300ml를 가하여 혼합물을 물로 세척한 후에, 톨루엔 용액을 진공하에 소량으로 농축하고 가스상 염산을 가하여 결정성 염산염의 침전을 형성시키고, 이 침전물을 여과, 건조시키면 2-(4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마틴-7-일)옥시-2-메틸프로피온산의 에틸에스테르가 얻어진다.
융점 171℃, Rf 0.79(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5))
[실시예 7]
4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 염산염의 제조
4-페닐-7-하이드록시-8-알릴코우마린 20g을 80% 수용성 에탄올 200ml 모르포린 6.32g 및 35% 포름알데히드 수용액 6.2g과 혼합시키고 실시예 1에 기술된 방법에 따라 염산염의 침전을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여서 에탄올에서 결정화시켜 여과한후 건조하면 4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 208℃, Rf 0.87(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5))
[실시예 8]
4-페닐-6-((4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 2염산염의 제조
4-페닐-7-하이드록시-8-알릴코우마린 15g을 에탄올 200ml 1-(2-하이드록시에틸)피페라진 7g 및 35% 포름알데히드 수용액 4.6g과 혼합시키고, 혼합물을 계속 교반하면서 48시간동안 환류시킨 후 에탄올을 진공시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 모아서 유기층을 1N염산으로 추출한 다음, 산성수성층을 중탄산 나트륨으로 알칼리화하여 형성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 진공 건조하여 에틸아세테이트로 처리한 다음 가스상의 염산을 가하여 염산염을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 에탄올에서 결정화시키고 여과하여서 건조시키면 4-페닐-6-((4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 2염산염이 얻어진다.
융점 250℃, Rf 0.74(박층크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-초산-물(25+14+4+2))
[실시예 9]
4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-알틸옥시-8-알릴코우마딘염산염의 제조
4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 20g을 톨루엔 300ml 소디움 하이드라이드 1.35g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 60℃로 서서히 가열하고 30분후에 용매를 진공증발시킨 다음, 잔사를 디메틸설폭사이드 100ml 및 알릴브로마이드 6.4g으로 용해시켜서 12시간후에 톨루엔 300ml를 첨가하고, 유기혼합물을 물로 세척한다.
톨루엔용액을 1N염산으로 추출하고, 수용액을 탄산나트륨으로 알칼리화시킨 후 메틸렌클로라이드로 추출하고, 이 융액을 무수황산나트륨상에서 건조, 여과후, 진공증발에 의해 용매를 제거시킨 다음 잔사를 톨루엔으로 모아서 가스상의 염산을 가하여 결정성 염산염을 형성시킨다. 침전물을 모아서 에탄을에서 결정화시켜서 여과후 건조시키면 4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 208℃, Rf0.87(박층 크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-물-수산화알루미륨 32%(130+25+2.8+0.5))
[실시예 10]
4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일)옥시아세트산 염산염에틸에스테르의 제조.
4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 24g을 톨루엔 30ml 및 소디움 하이드라이드 1.6g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 서서히 가열하여 30분후에 용매를 진공 증발시킨 다음 잔사를 디메틸술폭사이드 100ml에 용해시키고, 이 용액에다 에틸클로로아세테이트 8g을 첨가하여 60℃에서 24시간 유지시킨후 톨루엔 300ml를 첨가시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 톨루엔용액을 1N염산으로 추출하여 산성수성츨을 중탄산나트륨으로 알칼리화시키고, 형성된 현탁액을 여과후 침전물을 진공건조하여 톨루엔으로 모아서 가스상의 염산을 가하여서 결정성 염산염을 형성시킨가. 이 침전물을 분리하여 에탄올에서 결정화시키고 여과하여 결정을 건조시키면(4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일)옥시초산에틸에스테르의 염산염이 얻어진다.
융점 108℃, Rf 0.88(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+025)
[실시예 11]
2-(4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일)옥시-2-메틸프로피온산 에틸에스테르염사염의 제조.
4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린 20g을 톨루엔 300ml 및 소디움하이 드라이드 1.35g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 60℃로 서서히 가열하고 30분후에 용매를 진공 증발시킨 다음, 잔사를 디메틸술폭사이드 100ml로 용해시키고 이 용액에 에틸알파브로모이소부틸레이트 11.7g을 첨가시켜서 60℃로 유지시킨다.
72시간후 유기혼합물에 톨루엔 300ml를 첨가하여 물로 세척하고, 톨루엔용액을 1N염산으로 추출한 후 수용액을 중탄산나트륨으로 알칼리화시켜서 형성된 현탄액을 여과하고, 침전물을 진공건조한 후 톨루엔으로 모아서 가스상의 염산을 가하여 결정성 에탄올 용액에서 에틸아세테이트를 첨가하여 결정화시킨후 여과하여 결정을 건조시키면 2-(4-페닐-6-(4-모르포리닐메틸)-8-알릴코우마린-7-일)옥시-2-메틸프로피온산 에틸에스테의의 염산염이 얻어진다.
융점 191℃, Rf 0.83(박층 크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5))
[실시예 12]
4-메틸-6-(1-피로리디닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린염산염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린 25g을 무수알코올 300ml 피롤리딘 8.3g 및 파라포름알데히드 3.4g과 혼합시키고, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 염산염의 침전을 형성시키고 이 침전물을 분리하여 에탄올에서 결정화시켜서 여과후 건조시키면 4-메틸-6-(1-피롤리디닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 116℃, Rf 0.62(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2))
[실시예 13]
4-메틸-6-디에틸아미노에틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린 25g을 에탄올 350m 디에틸아민 8.9g 및 포름알데히드 3.9g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 60시간 환류시킨 후 잔사를 에틸아세테이트로 모아서 유기용액을 1N염산으로 추출하고, 산성수성층을 중탄산나트륨으로 알칼리화시켜서 메틸렌클로라이드로 추출한 다음, 이 추출액을 무수황산나트륨상에 서 건조시켜 여과한후 용매를 진공 제거하고, 잔사를 에틸아세테이ㅌ로 모아서 가스상의 염산을 가하여 결정성염산염을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 이소프로판올로 결정화시켜서 여과후 건조시키면 4-메틸-6-디에틸아미노메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 188℃, Rf 0.72(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2))
[실시예 14]
4-메틸-6-(1-피페리디닐메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린염산염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린 25g을 에탄올 300m 피페리딘 9.9g 및 파라포름알데히드 3.4g과 혼합하고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 96시간 환류시킨 후 에탄올을 진공 제거하고, 실시예 8에 기술된 방법에 따라 염산염의 침전을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 에탄올에서 결정화시키고 여과후 건조시키면 4-메틸-6-(1-피페리디닐메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 234℃, Rf 0.84(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-에탄올-물-수산화암모늄(130+25+2.8+0.5))
[실시예 15]
4-메틸-6-((4-하이드록시-1-피레리디닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린염산염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린 30g을 에탄올 300ml, 4-하이드록시피페리딘 14.1g 및 파라포름알데히드 4.2g과 혼합시키고, 이 혼합물을 실시예 8에 기술된 방법에 따라 처리하여 염산염의 침전을 형성시킨다.
이 침전을 분리한 다음 에탄올로 결정화시켜서 여과후 건조하면 4-메틸-6((4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린이 얻어진다.
융점 252℃, Rf 0.55(박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-에탄올-초산-물(25+15+4+2))
[실시예 16]
4-메틸-6-(3-하이드록시-1-피레리디닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린염산염의 제조.
4-메틸-8-알릴코우마린 30g을 에탄올 300ml, 3-하이드록시피페리딘 14.1g 및 파라포름알데히드 4.2g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 24시간 환류시킨후 에탄올을 진공 증발시키고, 실시예 13에 기술된 방법에 따라 처리하여 염산염의 침전을 형성시킨다.
이 침전물을 분리한 다음 에탄올에서 결정화시켜서 여과후 건조하키면 4-메틸-6(3-하이드록시-1-피페리디닐)메틸)-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 184℃, Rf 0.46(박층 크로마토그래피(실리카) 메틸렌클로라이드-에틸아세테이트-메탄올(70+30+5))
[실시예 17]
3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시8-클로로코우마린 2염산염의 제조.
3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-7-하이드록시8-클로로코우마린 6-19g을 에탄올 200ml, 모르포린 3.5g 및 35% 포름알데히드 1.7g과 혼합시키고 이 혼합물을 계속 교반하면서 24시간 환류시킨후 에탄올을 진공증발시키고 잔사를 에틸아세테이트로 모아서 형성된 현탁액을 여과하여 유기용액을 1N염산으로 추출한 다음, 산성수성층을 중탄산나트륨으로 알칼리화하고 메틸렌클로라이드로 추출시키고 이 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조하여 여과후 용매를 진공 제거시킨 다음 잔사를 에틸아세테이트로 모아서 가스상의 염산을 가하여 결정성염산의 침전을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 95% 에탄올로부터 결정화시켜 여과후 건조시키면 3-(2-디에틸아미노에틸-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 174℃, Rf (56[박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5)]
[실시예 18]
[3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-클로로코우마린-7-일] 옥시아세트산 에틸에스테르염산염의 제조
3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6(4-모르포리닐메틸)
-7-하이드록시-8-클로로코우마린 18g을 아세톤 300ml, 탄산칼륨 12.2g 및 에틸클로로아세테이트 5.4g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 비등점까지 서서히 가열하여 24시간 환류시킨후 용매를 진공증발시킨 다음 잔사를 톨루엔 300ml에 모아서 혼합물을 물로 처리하여 톨루엔층을 분리하여 1N염산으로 추출시켜서, 산성수성층을 중탄산나트륨으로 알칼리화하여 형성된 현탄액을 여과시키고 침전물을 진공건조하여 톨루엔으로 모아서, 가스상의 염산을 가하여서 결정성 염산염의 침전을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 에탄올에서 결정화시켜 여과후 건조시키면 [3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-클로로코우마린-7-일] 옥시아세트산에 틸에스테르의 염산염이 얻어진다.
융점 182℃, Rf 0.62[박층 크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2)]
[실시예 19]
3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-클로로코우마린 염산염의 제조.
3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린 16g을 아세톤 300ml 탄산칼륨 10.8g 및 알릴브로마이드 4.8g과 혼합시키고, 이 혼합물을 실시예 18에 기술된 방법에 따라 처리하여 염산염의 침전을 형성시킨후, 이 침전물을 분리하여 에탄올에서 에틸에테르를 첨가하여 결정화시키고 여과후 건조시키면 3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6(4-모르포리닐메틸)-7-알릴옥시-8-클로로코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 150℃, Rf 0.35[박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2)]
[실시예 20]
2-[3-(2-디에틸아미노에틸)-4메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-클로로코우마린-7-일] 옥시-2-메틸프로피온산 2염산염의 제조.
3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-94-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린 16g을 톨루엔 300ml 및 소디움 하이드라이드 1g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 60℃로 서서히 가열하여 30분후에 용매를 진공증발시키고, 잔사를 디메틸술폭사이드 100ml로 용해시켜 용액에 에틸알파브로모부틸레이트 7.6g을 첨가하고 실온에서 48시간 유지시킨 다음, 톨루엔 300ml을 첨가하고 유기혼합물을 물로 세척한다. 톨루엔용액을 1N염산으로 추출하여 산성수성층을 탄산나트륨으로 알칼리화한후 메틸렌클로라이드로 추출하고, 추출액을 무수황산난트륨상에서 건조하여서 여과후 용매를 진공제거한 다음, 잔사를 톨루엔으로 모아서 가스상의 염산을 가하여 결정성염산염의 침전을 형성시킨다. 이 침전물을 분리시키고 에탄올에서 결정화시켜 여과후 건조시키면 2-[3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-8-클로로코우마린-7-일]옥시-2-메틸프로피온산에틸에스테르의 2염산염이 얻어진다.
융점 148℃, Rf 0.51[박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2)]
[실시예 21]
4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린염산염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-클로로코우마린 20g을 에탄올 300ml 모르포린 16.5g 및 35% 포름알데히드 8g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 48시간 환류시켜 12시간 후에 형성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 메틸렌클로라이드에 용해시켜서 유기용액을 10%초산의 수용액으로 추출한 다음에 유기용액을 1N염산으로(3회) 추출하고, 수성염산층을 중탄산나트륨으로 알칼리화시켜 형성된 현탁액을 여과한후 침전물을 진공건조하여 에틸아세테이트로 처리하고, 가스상염산을 가하여 염산염의 침전을 형성한다. 이 침전물을 분리하여 메탄올에서 결정화시켜 여과후 건조하면 4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 227℃, Rf0.80[박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2)]
[실시예 22]
4-메틸-6-디에틸아미노메틸-7-하이드록시-8-클로로코우마린염산염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-클로로코우마린 21g을 에탄올 180ml 클로로포름 20ml 및 디에틸아민 9.5g과 혼합시키고 잔사를 메틸렌클로라이드-에틸아세테이트-메탄올혼합액(7+2+1)으로 용해시켜 실리카상에서 크롬토그래피 분리용을 사용하여 동일한 용매혼합액으로 용출시킨다. 이와같이 하여 4-메틸-6-디에틸아미노에틸-7-하이드록시-8-클로로코우마린이 얻어진다. 이것을 에틸아세테이트로 처리하고 가스상의 염산을 가하여 결정성염산염을 형성시켜 침전을 분리시킨 다음 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 여과후 건조시키면 4-메틸-6-디에틸아미노에틸-7-하이드록시-8-코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 202℃, Rf 0.67[박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2)]
[실시예 23]
4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시-8-클로로코우마린염산염의 제조.
4-메틸-7-하이드록시-8-클로로코우마린 20g을 에탄올 300ml 모르포린 12.1g 밀 파라포름알데히드 4.2g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 96시간 환류시킨후 실온으로 되게 하여 12시간후에 형성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 1N염산에 용해시킨후, 이 용액을 메틸렌클로라이드로(3회) 추출한 다음, 용매를 증발시켜 클로라이드잔사를 얻는다.
융점 225℃, Rf 0.79[박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-물-수산화암모늄 32%(130+25+2.8+0.5)]
[실시예 24]
3-(2-디에틸아미노)-4메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-메톡시-8-클로로코우마린의 2염산염의 제조.
3-(2-디에틸아미노)-4메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-메톡시-8-클로로코우마린 24.5g을 톨루엔 300ml 및 나트륨수소화물 1.6g과 혼합시키고 이 혼합물을 계속 교반하면서 60℃로 서서히 가열하고 30분후에 용매를 진공증발시켜 잔사를 디메틸술폭사이드 100ml로 용해시킨 다음, 이 용액에 디메틸설페이트 7.5g을 가하여80℃로 유지시켜서 48시간 후에 톨루엔 300ml을 첨가하고 유기 혼합물을 물로 세척한 다음, 톨루엔용액을 1N염산으로 추출하고 산성수성층을 중탄산나트륨으로 알칼리화시켜서 형성된 현탄액을 여과한후, 침전물을 진공건조하고 톨루엔으로 모아서 가스상의 염산을 가하여 결정성염산염을 형성시킨다. 이 침전물을 분리시킨 다음 에탄올로부터 결정화시켜 여과후 건조시키면 3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-메톡시-8-클로로코우마린의 2염산염산이 얻어진다.
융점 181℃, Rf 0.41[박층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초-물(25+15+4+2)]
[실시예 25]
4-메틸-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-8-클로로코우마린염산염의 제조.
4-메틸7-7하이드록시-8-클로로코우마린 30g을 에탄올 200ml, 33% 디메틸아민 수용액 38.2g 및 파라포름알데히드 8.5g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 72시간 환류시킨후 에탄올과 클로로포름을 진공증발시키고 실시예 13에 기술된 방법에 따라 처리하여서 염산염을 형성한다. 침전물을 분리시키고 에틸아세테이트에서 결정화시켜 여과후 건조하면 4-메틸-디에틸아미노에틸-7-하이드록시-8-클로로코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 238℃, Rf 0.27[박막층 크로마토그래피(실리카) 클로로포름-메탄올-초-물(25+15+4+2)]
[실시예 26]
4, 8-디메틸-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시코우마린염산염의 제조.
4, 8-디메틸-7-하이드록시코우마린 30g을 에탄올 300ml 클로로포름 50ml, 33% 디메틸아민수용액 27.1g 및 파라포름알데히드 6g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 48시간 환류시킨후 에탄올과 클로로포름을 진공증발시키고 실시예 13에 기술된 방법에 따라 처리하여서 염산염을 형성한다. 침전물을 분리시키고 95%에탄올을 결정화시켜 여과후 건조시키면 4, 8-디메틸-6-디메틸아미노에틸-7-하이드록시코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 252℃, Rf 0.77[박층크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2)]
[실시예 27]
4, 8-디메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시코우마린 염산염의 제조
4, 8-디메틸-7-하이드록시 코우마린 30g을 35%알코올수용액, 모르포린 13.8g 및 파라포름알데히드 4.8g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속 교반하면서 96시간 환류시킨후 5℃로 되게 하여서 12시간후에 형성된 현탁액을 여과시키고, 침전물을 진공건조하여 에틸아세테이트로 처리한 후 가스상의 염산을 가하여 결정성 염산염을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 여과후 건조시키면 4, 8-디메틸-6-(4-모르포리닐메틸)-7-하이드록시 코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 238℃, Rf 0.84[박층크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-초산-물(130+25+2.8+0.5)]
[실시예 28]
4-페닐-6-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린 염산염의 제조
4-페닐-7-하이드록시-8-알릴 코우마린 18g을 메탄을 250ml 85%디메틸아민 수용액 23.4g 및 35% 포름알데히드 수용액 5.6g과 혼합시키고, 이 혼합물을 계속교반하면서 60시간 환류시킨 후 에탄올을 진공증발시키고 실시예 8에 기술된 방법에 따라 처리하여 염산염의 침전을 형성시킨다. 이 침전물을 분리하여 95%에탄올에서 결정화시키고 여과후 건조시키면 4-페닐-6-디메틸아미노에틸-7-하이드록시-8-알릴코우마린의 염산염이 얻어진다.
융점 199℃, Rf 0.82[박층크로마토그래피(실리카)클로로포름-메탄올-초산-물(25+15+4+2)]
[실시예 29]
주사용약제조성물의 예(유효화합물은 표 1로부터 확인할 수 있음)
제제 1 : 수용액 형태의 항종양 및 항전이 작용을 가진 제제
조성물 :
(가) 바이알당 냉동건조성분 함유량
-화합물 19(실시예 1) 100mg
-만니톨 10mg
(나) 바이알당 용매함유량 :
-염화나트륨 18mg
-파이로젠 유리증류수 2ml
제제 2 : 혈소판항응집작용을 가진 수용액형태
(가) 바이알당 냉동건조농도성분 함유량 :
-화합물 121(실시예 3) 30mg
-만니톨 30mg
(나) 5ml바이알당 용매 함유량 :
-염화나트륨 45mg
-파이로젠유리증류수 5mg
제제 3 : 항종양 및 항전이작용을 가진 수용액 형태의 제제 조성물 :
(가) 바이알당냉동건조한성분 함유량
-화합물 26(실시예 3) 50mg
-만니톨 30mg
(나) 3ml바이알당 용매 함유량 :
-염화나트륨 27mg
-파이로젠유리증류수 3mg
제제 4 : 혈소판 항응집작용을 가진 수용액형태의 제제조성물 :
(가) 바이알당 냉동건조한성분 함유량 :
-화합물 117(실시예 12) 40mg
-만니톨 25mg
(나) 5ml 바이알당 용매 함유량
-염화나트륨 45mg
-파이로젠유리증류수 5mg
[실시예 30]
경구투여용 약제조성물의 예(화합물은 표 1로부터 확인할 수 있음)
제제 1 : 항종양 및 형소판 항응집작용을 갖는 정제 형태의 제제조성물
조성물 : 매정당 함유량
-화합물 19(실시예 1) 20mg
-미세결정성 셀룰로오스 15mg
-유당 20mg
-전분 10mg
-마그네슘 스테아레이트 5mg
제제 2 : 혈소판응집작용을 갖는 당의정 형태의 제제조성물 : 매정당 함유량
-화합물 124(실시예 4) 30mg
-카복시메틸 셀룰로오스 150mg
-전분 15mg
-셀락 10mg
- 사카로오스 35mg
-착색제 0.5mg
제제 3 : 항종양 및 항응집 작용을 가진 경질의 젤라틴캅셀형태의 제제조성물 : 매 캅셀당 함유량
-화합물 26(실시예 3) 40mg
-유당 100mg
-내산성 니스제 5mg
제제 4 : 혈소판 항응집 작용을 갖진 연질의 젤라틴 캅셀형태의 제제조성물 : 매 탭셀당 함유량
-화합물 28(실시예 5) 50mg
-식물유 200mg
-비스왁스 20mg
-젤라틴 150mg
- 글리세린 50mg
-착색제 3mg

Claims (17)

  1. 다음 일반식(II)의 코우마린유도체를 2급 아민 HNR3R4와 만니히반응을 시킨다음, 필요에 따라 그 생성물을 염으로 전환시켜서, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    윗식중에서 R1은 할로겐원자 또는 탄소원자수가 1내 6개인 탄화수소기, R2는 수소원자 또는 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기, R6및 R7은 동일하거나 상이한 것으로서, 각각은 수소원자나 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기 또는 페닐기, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각은 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기이거나 R3및 R4는 함께 아지리디닐기, 모르포리노기, 티오모르포리노기, 피룰리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 하이드록시피페리디노기, 하이드록시에틸피페리디노기, 하이드록시피페라노기 또는 하이드록시에틸피페라지노기, R5는 수소원자나 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기, 할로겐자 또는 유리되거나 보호된 하이드록시기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 만니히반응은 50℃ 내지 90℃의 온도에서 유리된 형태의 HNR3R4과 에탄올이나 아세트산에 용해된 파라포름알데히드를 사용하여 실시되어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소원자를 나타낼 경우의 R2는 일반식 R2X의 화합물을 사용하고 이를 알킬화시켜서 탄화수소기로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 방법.
    이때, 일반식 R2X에서의 R2는 상술한 바와같은 탄소원자수가 1 내지 6개인 탄화수소기를 나타내고, X는 할로겐원자 또는 황산, 아황산 및 규산중에서 선택된 산이나 탄소원자수가 1 내지 6개인 지방족 술폰산 또는 단일환식 방향족 술폰산으로 에스테르화시킨 하이드록실기를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 알킬화반응은 염기성화합물의 존재하에 비양자성 용매중에서 실시되어짐을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 알킬화반응은 대략실온에서 디메틸술폭사이드를 용매로 사용하여 R2가 수소원자인 일반식(I)의 화합물의 아킬리금속염으로 실시되어짐을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7의 탄화수소기는 지방족, 방향족-지방족 또는 지환족기임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7의 탄화수소기는 탄소원자수가 1 내지 6개인 지방족 기임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7의 탄화수소기는 비치환된 알킬 또는 알케닐기임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7의 탄화수소기는 그 환에 탄소원자수가 3 내지 6개인 단일환식 비치환기임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단일환식 탄화수소기는 포화화합물임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 단일환식 탄화수소기는 그 환에 하나의 이중결합을 가진 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 비치환된 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 알케닐기는 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소부테닐, 2-부테닐 및 2-펜테닐중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 단일환식 탄화수소기는 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 및 싸이클로헵틸 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 단일환식 탄화수소기는 싸이클로헥세닐 또는 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 및 싸이클로헵틸 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7의 탄화수소기는 그 지방족부분에 탄소원자수가 1 내지 6개인 방향지방족 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬기, 염소 및 브롬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7의 탄화수소기는 그 환에 탄소원자수가 3개 내지 6개인 단일환식기로서, 이 단일환식기는 각각 탄소원자수가 1 내지 4개인 1 내지 3개의 알킬기로 치환된 것임을 특징으로 하는 방법.
KR1019840004492A 1983-07-29 1984-07-27 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 KR870001483B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48791A83 1983-07-29
IT8348791A IT1212882B (it) 1983-07-29 1983-07-29 Derivati basici della cumarina
IT4879 1983-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850001189A KR850001189A (ko) 1985-03-16
KR870001483B1 true KR870001483B1 (ko) 1987-08-13

Family

ID=11268572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840004492A KR870001483B1 (ko) 1983-07-29 1984-07-27 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4737517A (ko)
EP (1) EP0133766B1 (ko)
JP (1) JPS6054378A (ko)
KR (1) KR870001483B1 (ko)
AR (2) AR240816A1 (ko)
AT (1) ATE60329T1 (ko)
AU (1) AU581853B2 (ko)
BE (1) BE900225A (ko)
CH (1) CH662563A5 (ko)
DE (1) DE3483989D1 (ko)
DK (1) DK354784A (ko)
ES (4) ES8602739A1 (ko)
FI (1) FI85269C (ko)
FR (1) FR2549832B1 (ko)
GR (1) GR82014B (ko)
HU (2) HUT36815A (ko)
IL (1) IL72515A (ko)
IN (1) IN161176B (ko)
IT (1) IT1212882B (ko)
LU (1) LU85476A1 (ko)
MX (1) MX162759A (ko)
NO (1) NO843042L (ko)
NZ (1) NZ209003A (ko)
PT (1) PT78986B (ko)
ZA (1) ZA845670B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990008529A2 (en) * 1989-01-23 1990-08-09 Lehigh University 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor
US5356929A (en) * 1989-01-23 1994-10-18 Lehigh University Reduced and quaternized psoralens as photo-activated therapeutics
US6251644B1 (en) 1990-04-16 2001-06-26 Baxter International, Inc. Method for inactivating non-enveloped viral contaminants with a photosensitizer by increasing viral permeability to the photosensitizer
US5516629A (en) * 1990-04-16 1996-05-14 Cryopharm Corporation Photoinactivation of viral and bacterial blood contaminants using halogenated coumarins
US5484951A (en) * 1990-10-19 1996-01-16 Octamer, Incorporated 5-iodo-6-amino-6-nitroso-1,2-benzopyrones useful as cytostatic and antiviral agents
US5877185A (en) * 1991-10-22 1999-03-02 Octamer, Inc. Synergistic compositions useful as anti-tumor agents
US5482975A (en) * 1991-10-22 1996-01-09 Octamer, Inc. Adenosine diphosphoribose polymerase binding nitroso aromatic compounds useful as retroviral inactivating agents, anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5783599A (en) * 1993-02-24 1998-07-21 Octamer Inc Methods of treating cancer and viral infections with 5-iodo-6-amino-and 5-iodo-6-nitroso-1 2-benzopyrones
EP0645382B1 (en) * 1993-04-13 2000-07-12 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Coumarin derivative and use thereof
DE10352535A1 (de) * 2003-11-07 2005-06-16 Steag Microparts Gmbh Mikrostrukturierte Trennvorrichtung und Verfahren zum Abtrennen von flüssigen Bestandteilen aus einer Partikel enthaltenden Flüssigkeit
US7456214B2 (en) * 2004-05-03 2008-11-25 Baylor University Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20050245489A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Pinney Kevin G Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
BRPI0404130A (pt) * 2004-09-20 2006-05-02 Univ Rio De Janeiro cumarinas substituìdas, processo de produção de tais cumarinas e composições contendo as mesmas
CN104529972B (zh) * 2014-10-10 2016-05-18 北京工业大学 蛋白激酶抑制剂香豆素及其制备方法和医药应用
KR102053748B1 (ko) 2017-12-20 2019-12-09 강원대학교산학협력단 쿠마린 유도체를 포함하는 알레르기성 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3515721A (en) * 1967-06-26 1970-06-02 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 3-tertiary-aminoethyl-4-methyl or phenyl-7-ethoxycarbonylmethoxy - halo or mononitro coumarins and congeners
BE761985A (fr) * 1970-10-19 1971-07-01 Recordati Chem Pharm Procede de preparation de n-alcoyl-dimethylamines
US3880885A (en) * 1971-11-23 1975-04-29 Sandoz Ag Tertiary aminoethyl isochromans and isocoumarins
IT1088554B (it) * 1977-11-17 1985-06-10 F I D I A Spa Procedimento sellettivo per la preparazione di derivati della 7-indrossi cumarina
IT1160366B (it) * 1978-12-19 1987-03-11 F I D I A Spa Applicazioni in campo farmacologico e terapeutico dell'8-cloro-3(beta-dietilamincetil)-4-metil-7-etossi-carbonilmetossi cumarina cloridrato preparato allo stato puro con procedimento selettivo con particolare riguardo alla sua attivita' anti-aggregante piastrinica
US4321270A (en) * 1981-01-29 1982-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted chromans
CA1205028A (en) * 1981-07-01 1986-05-27 Jerald C. Hinshaw Fluorescent chelates and labeled specific binding reagents prepared therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
MX162759A (es) 1991-06-25
FI842997A0 (fi) 1984-07-27
FR2549832B1 (fr) 1987-08-14
IT1212882B (it) 1989-11-30
US4737517A (en) 1988-04-12
EP0133766A3 (en) 1985-12-27
DK354784A (da) 1985-01-30
ATE60329T1 (de) 1991-02-15
ES534581A0 (es) 1985-12-16
FR2549832A1 (fr) 1985-02-01
NO843042L (no) 1985-01-30
JPS6054378A (ja) 1985-03-28
NZ209003A (en) 1988-04-29
PT78986A (pt) 1985-02-20
AR240926A2 (es) 1991-03-27
AU581853B2 (en) 1989-03-09
AR240816A1 (es) 1991-02-28
AR240816A2 (es) 1991-02-28
AR240926A1 (es) 1991-03-27
IN161176B (ko) 1987-10-10
IL72515A (en) 1992-05-25
PT78986B (en) 1986-06-18
HU199819B (en) 1990-03-28
IT8348791A0 (it) 1983-07-29
ZA845670B (en) 1985-03-27
EP0133766B1 (en) 1991-01-23
LU85476A1 (fr) 1984-12-06
KR850001189A (ko) 1985-03-16
FI85269B (fi) 1991-12-13
DE3483989D1 (de) 1991-02-28
EP0133766A2 (en) 1985-03-06
JPH0475911B2 (ko) 1992-12-02
CH662563A5 (fr) 1987-10-15
FI85269C (fi) 1992-03-25
ES8608503A1 (es) 1986-07-16
FI842997A (fi) 1985-01-31
ES8706139A1 (es) 1987-06-01
BE900225A (fr) 1985-01-28
HUT36815A (en) 1985-10-28
ES8700246A1 (es) 1986-11-16
ES545238A0 (es) 1986-11-16
ES545239A0 (es) 1986-07-16
AU3127484A (en) 1985-01-31
IL72515A0 (en) 1984-11-30
GR82014B (ko) 1984-12-12
ES8602739A1 (es) 1985-12-16
DK354784D0 (da) 1984-07-19
ES545240A0 (es) 1987-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870001483B1 (ko) 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법
EP0009425B1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR970011298B1 (ko) 벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제
EP0258755A1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0198456A2 (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
CS197276B2 (en) Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines
CS239929B2 (en) Processing of pyridazine derivatives
US4049653A (en) Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyrans
EP0018135B1 (en) Xanthine derivatives, a process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions
FI86855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n-(2-pyridyl)-2h-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1-dioxid
CS208164B2 (en) Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
IE61882B1 (en) "New morpholine derivatives, the process for their preparation and the pharmceutical compositions containing them"
DK171299B1 (da) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler
US2943022A (en) Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
CA1258455A (en) Coumarin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and the use thereof in the treatment of cancer
KR850000126B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
US3547949A (en) Benzothiopyrone compounds
US3005818A (en) 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds
US3585201A (en) 10-alkoxy 9,10-dihydro ergoline derivatives
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
CS240982B2 (en) Production method of pyrrolidine derivatives
JP2860385B2 (ja) ビスべンジルイソキノリン誘導体
US3989689A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines
US4000306A (en) Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

Free format text: TRIAL NUMBER: 1986201000897; APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19910719

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee