HU199819B - Process for production of new derivatives of cumarine and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of new derivatives of cumarine and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU199819B HU199819B HU842898A HU289887A HU199819B HU 199819 B HU199819 B HU 199819B HU 842898 A HU842898 A HU 842898A HU 289887 A HU289887 A HU 289887A HU 199819 B HU199819 B HU 199819B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- hydroxy
- coumarin
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új bázisos kumarinszármazékok, mégpedig az (I) általános képletű új vegyületek - ebben a képletben
Rl jelentése halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport;
R3 és Rt jelentése azonos, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és Rt egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilénláncot képez, amely egy szénatomja helyett egy oxigénatomot vagy -NH- vagy -NR- csoportot tartalmazhat; az utóbbi képletben R jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Ró jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino- (1-4 szénatomos)-alkil-csoport;
és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik, valamint ezeket a vehyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti ejárással előállítható vegyületek a vérlemezkék aggregációját gátló hatásúak. Ezért ezek a vegyületek az ember- és állatgyógyászatban kísérleti, diagnosztikai és gyógyászati célokra, különösen antitrombotikus hatású szerekként alkalmazhatók. Az (I) általános képlet körébe tartozó új vegyületek némelyikének tumor-ellenes és metasztázis-ellenes hatása is van, így állatkísérletekben, valamint a gyógyászatban is alkalmazható például tűdő-karcinomában szenvedő betegek gyógykezelésére.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sorában gyógyászati szempontból különösen előnyösek az Rí helyén alkenil-, különösen allilcsoportot, R3 és R4 együttes helyén morfolinil-, 4-hidroxi-etil-piperazilnil- vagy pedig 3- vagy 4piperidinilcsoportot, Rő helyén pedig metil- vagy fenilcsoportot tartalmazó vegyületek és gyógyászati szempontból elgogadható sóik.
A gyógyászati hatás szempontjából előnyös vegyületek közül például az alábbiakat emeljük ki:
4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,
4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,
4-metil-6-([4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-metil}-7-hidroxi-8-aUil-kumarin, [4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi—ecetsav-etilészter,
4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-allil-kumarin,
2-[4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]— oxi-2-metil-propionsav-etilészter,
4-fenil-6-(4-morfoliniI-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,
4-fenil-6- {[4-(2-h idroxi-et il)-1 -piperaznil]-metil} -7-hidroxi-8-allil—kumarin,
4-fenil-6-(4-morfonilil-metil)-7-alliloxi-8-allil-kumarin, [4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-ecetsav-etilészter,
2- [4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészter,
4-metil-6-( 1 -pirroUdlnil-metil)-7-hí droxi-8-allil-kumarin,
4-metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,
4-metil-6-(l-piperidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin
4-metil-6-[4-hidroxi-(l-piperidinil)-metil]-7-hidroxi-8-allil-kumarin,
7-metil-6-[(3-hidroxi-l-piperidinil>metil]-7-hidroxi-8-allil-kumarin,
3- (2-dietil-amino-etil)-4-metil-8-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin, [3-(2-dietil-amino-etil)-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il]-oxi-ecetsav-etilészter,
3- (2-dietil-amino-etil)-Ametil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-klór-kumarin,
2- [3-(2-dietil-amino-etil)-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészter,
4- metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,
4-metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,
4-fenil-6-(4-morfilinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,
3- (2-dietil-amino-etil)-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-metoxi-8-kumarin,
4- metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,
4.8- dimetil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-kumarin,
4.8- dimetil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-kumarin,
4-fenil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel képezhetünk savaddiciós sókat. Sóképzésre elsősorban gyógyászati szempontból elfogadható savak, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsavak, metánszulfonsavak, almasav, borkősav és borostyánkősav alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik a találmány szerint az alábbi módokon állíthatók elő:
a) az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Rt, Rő és R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - a Mannichreakció szerint egy HNR3R4 általános képletű szekunder aminnal - ahol R3 és R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatunk; vagy
b) az R2 helyén hidrogénatomot és Rí helyén 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoportot vagy 2-4- szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol R3, R4, Rő és R7 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Rí jelentése pedig 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport - Claisen- illetőleg Fries-féle átrendeződési reakciónak vetünk alá; vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületet ahol R2, R3, R4, Rő és R7 jelentése egyezik a tárgyi
HU 199819 Β körben megadottal - Friedel-Crafts-reakciónak vetünk alá egy a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő Rt csoport bevitelére; és kívánt esetben (i) egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol Rt, R3, R4, Rö és R7 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - az R2 szubsztituens tárgyi körben adott, hidrogénatomtól eltérő jelentésének megfelelő szubsztituens bevitelére alkalmas alkilező szerrel való reagáltatás útján a megfelelő R2 szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy (ii) egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk át.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik a vérlemezkék aggregációját gátló hatással rendelkeznek, fgy például e vegyületek in vitro 10 γ/ml és 1000 γ/ml közötti koncentrációban képesek e hatásukat kifejteni, amint ezt az alább ismertetett kísérletek mutatják.
A) kísérlet
A vérlemezkék aaggregációjának értékelésére egy ELVI 840” aggregométert alkalmaztunk Bőm módszere [Natúré 194, 927 (1962)] szerint.
New Zeland fajtájú nyulakat 140 mg/kg kloralóz és 500 mg/kg uretán (karbaminsav-etilészter) keverékével anesztetizálunk, majd a nyaki verőérbe kanült vezetünk be és 40 ml vért veszünk ki, amelyhez azonnal hozzáadunk 3,8 % nátrium-citrátot. Centrifugálással két külön műveletben (1000 illetőleg 6000 fordulattal percenként) két frakciót, fehérjében dús plazmát (PRP) és fehérjében szegény plazmát (PPP) különítünk el; az előbbit az utóbbival hígítjuk oly módon, hogy 300 000 vérlemezke/mm3 koncentrációjú plazmát kapjunk (a vérlemezke-számlálást Buerker-féle készülékkel végezzük). Ehhez adjuk azután a kívánt koncentrációkban a találmány szerinti, vérlemezke-aggregációt gátló hatásúvegyületeket és az elegyet aggregálószer hozzáadásával 30 percig inkubáljuk 37 °C hőmérsékleten. Vérlemezke-aggregálószerként ADP-t (adenozin-difoszfátot) alkalmazunk 20 pg/ml koncentrációban.
A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze; a PRP plazmához 20 pg/ml hozzáadott ADP áltla okozott vérlemezke-hiperaggregációnak a 100 γ/ml mennyiségben alkalmazott vegyületek általi gátlását a kontrolihoz viszonyított %-ban fejeztük ki; a táblázatban az egyes vegyületeket sorszámokkal (a táblázat első oszlopában) és az illető vegyület előállítását a jelen leírásban ismertető példa sorszámának (a második oszlopban) megadásával jellelmezzük, míg a harmadik oszlop a kapott %-os gátlás értékeket mutatja.
I. táblázat
Vérlemezke-aggregáció gátló hatás
| Vegyület | 100 γ/ml hatóanyag gátló hatása %-ban | |
| 19. | (1. példa) | 40 |
| 25. | (2. példa) | 19 |
| 26. | (3. plda) | 23 |
| Vegyület | 100 γ/ml hatóanyag gátló hatása %-ban | |
| 27. | (4. példa) | 32 |
| 28. | (5. példa) | 54 |
| 29. | (6. példa) | 19 |
| 44. | (7. példa) | 20 |
| 49. | (8. példa) | 25 |
| 50. | (9. példa) | 25 |
| 51. | (10. példa) | 37 |
| 52. | (11. példa) | 22 |
| 58. | (17. példa) | 25 |
| 62. | (18.példa) | 23 |
| 67. | (19. példa) | 18 |
| 68. | (20. példa) | 41 |
| 69. | (21. példa) | 29 |
| 76. | (22. példa) | 27 |
| 102. | (23. példa) | 12 |
| 105. | (24. példa) | 28 |
| 117. | (12. példa) | 44 |
| 121. | (13. példa) | 51 |
| 124. | (14. példa) | 38 |
| 130. | (26. példa) | 29 |
| 132. | (26. példa) | 9 |
| 132. | (25. példa) | 13 |
| 188. | (27. példa) | 19 |
| 200. | (15. példa) | 21 |
| 201. | (16. példa) | 32 |
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül egyesek, például a
4-metil-6-(dimetil-amino- metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin és sói, például a hidroklorid (19. sz. vegyület), valamint a 4-metil-6-{[4-(2-hidroxi-etil)- -1-piperazinil]-metil]-7-hidroxi-8-allil-kumarin és sói, például a dihidroklorid (26. sz. vegyület) tumorellenes és metasztázis-gátló hatással is rendelkeznek, amint ezt egéren in vivő végzett farmakológiai kísérletek bizonyítják. Az említett vegyületek ilyen aktivitása 0,2 mg/kg illetőleg 10 mg/kg orális adagok beadásával mutathatók ki, az alábbi példa szerint:
B) kísérlet
C57B1/6J törzsű hím egerek (egyenkénti testsúly 20-22 g körül) lábába intramuszkuláris injekcióval 1.105 3LL karcinoma-sejtet Lewia tüdőkarcinoma) implantálunk. Ezt a műveletet az irodalomban [A. Poggi és munkatársai: Cancer Rés. 37, 272-277 (1977)] leírt módon végezzük. Az implantáció után 25 napig figyeljük a tumor növekedését A 25. napon az állatokat, a primer tumort és a tüdőt kivesszük, a primer tumor növekedésének és a képződött metasztázisok számának értélése céljából. Az állatok orális úton történő farmakológiai kezelése a tumor implantálása előttt két nappal kezdődik és az állat leöléséig folytatódik. A kísérlethez alkalmazott vegyületeket vízvezetéki vízben oldjuk és az oldatot 24 óránként cseréljük.
Egy külön kísérletben értékeltük az alkalmazott vegyületek koaguláció-gátló aktivitását, ugyanilyen törzsű egereken és az antimesztatikus hatás értékelésére alkalmazottal azonos adagolásban.
Az antikoagulációs hatás az Owren-féle tromboteszt-módszerrel [P. A. Owren és munkatársai: Láncét
HU 199819 Β
II, 754-758 (1959)] mérjük, a szemgödör mögötti üregből vett kapilláris vérmintán.
A 19. és 26. sz. kumarin-származékokkal (lásd I. táblázat) kapott kísérleti eredményeket az alábbi Π. táblázatban foglaltuk össze; összehasonlító hatóanyagként a jól ismert tumorellenes és metasztazisgátló hatású Warfarint alkalmaztunk, amely ugyancsak kumarin-származék: 3-(a-acetonil-benzil)-4-hidroxi-kumarin. A Warfarin metasztázisgátló hatását széles körben bizonyított mind kísérletileg [L, R. Zacharski és munkatársai: Cancer 44, 732-741 (1979) és A Poggi és munkatársai: Láncét I. 163-164 (1979)], mind pedig klinikailag [L. R. Zacharski és munkatársai: J. Am. Med. Assoc. 245, 831-835 (1981)]. A Warfarin valóban mutat antimetasztikus hatást C57B1/6J törzsű egéren Lewis-féle tüdő-karcinoma esetében, amely a tumorsejtek intermuszkuláris implantációja után spontán metasztázisokat az állatok tüdejében. A hatást a metasztázisok száma alapján mérjük [vö.: L. R. Zacharski és munkatársai: Cancer 44, 732-741 (1979) és A. Poggi és munkatársai: Láncét I. 163-164 (1978)].
Klinikai szempontból a Warfarinnal való kezelés, a klasszikus módszerek, mint kemoterápia és besugárzás egy idejű alkalmazásával, meghosszabítja a túlélést tüdő-karcinomában szenvedő betegeknél. A Warfarinnak a tumor-terápiában való alkalmazása esetén azonban hátrányos e vegyület erős antikoaguláns hatása; úgy látszik, hogy a vegyület tumorellenes hatásának mechanizmusa szorosan kapcsolódik az antikoaguláns aktivitással [vö.; Μ. B. Donáti és munBrit. J. Haematol. 44, 173-182 (1980)].
A hatóanyagok antikoaguláns hatását az említett tromboteszt módszerrel mérjük; a tumorellenes hatás mérése a primer tumor súlyának csökkenése, az antimetasztikus hatás pedig a tüdőben mutatkozó metasztázisok számának csökkenése alapján történik. A kapott eredményeket a H. táblázatban foglaltuk össze. Míg a találmány szerinti új vegyületek a Warfarinéval lényegileg egyező mértékű tumorellenes és antimetsztatikus hatást mutattak, a Warfarin erős antikoaguláns hatása a találmánt szerinti két új vegyületnél nem mutatkozik. Ez az eredmény nemcsak teljesen váratlan volt, hanem igen fontos előnyt jelent a találmány szerinti új kumarinszármazékoknál, tumorellenes és antimetasztikus gyógyszereként való alkalmazásuk szempontjából.
2. táblázat
A kumarinszármazékok antimesztatikus aktivitása, a Warfarinéval összehasonlíva
Vegyület Adagok Tromboteszt Primer tumor Metasztázisok első beadás második beadás súlya száma mg/kg mg/kg mg
| Kontroll Warfarin | 1,5 | 0,3 | 31,4±1,7 180 | 9087+386 6274±690 | 21,8+4,9 12,4+0,9 |
| 19. sz. vegyület | |||||
| (1. plda) | 1,5 | 0,3 | 29,3±1,7 | 6731+533 | 11,4±3,3 |
| 26. sz. vegyület | |||||
| (3.példa) | 2,1 | 0,5 | 33,4+1,2 | 6789±349 | 9,8±2,8 |
A találmány szerinti eljárással előállított (I) ál- 45 talános képletú új vegyületek toxikussága igen csekély, amint ezt az alábbi, kétfajta állaton orális beadással végzett akut toxikussági kísérletek bizonyítják:
C) kísérlet
Akut toxicitás patkányon: Sprague Dawley törzsú hím és nőstény patkányok egy csoportját a találmány szerinti vegyületek 0,125 g/kg-tól 10 g/kg-ig (az állatok testsúlyára számítva) fokozatosan növekvő adagjaival kezeltük orális úton, vizes oldatban történő 55 intubációval. Az állatok esetleges elhullását a beadástól kezdődő 14 napon keresztül figyeltük.
Az egyes vegyületek letális adagját (LD50), vagyis azt az adagot, amely az állatok 50 %-ának elhullását okozza, Litchfield és Wilkoxon [J. Pharmacol. Ex. 60 Ther. 96, 99-113 (1949)] módszere szerint határoztuk meg. A fentebb említett két vegyület ily módon meghatározott LDso-értéke a vegyületek csekély mértékű toxikusságát bizonyítja, amint ez az alábbi III. táblázat adataiból látható.
Ul. táblázat
Akut toxikusság patkányon, vizes oldatban történő orális beadás esetén
19. sz. vegyület (1. példa) LD50: 2g/kg testsúly 50 26. sz. vegyület (3. példa) LD50:
3,16 g/kg testsúly
D) kísérlet:
Akut toxikusság egéren: Svájci fajtájú hím és nőstény egereket a 19. és 26. sz. vegyületek 0,125 g/kg-tól 5 g/kg-ig fokozatosan növekvő adagjaival kezeltük. A vegyületeket vizes oldatban orális intubáció útján adjuk be az állatoknak.
Az állatok esetleges elhullását a vegyületek beadásától kezdve a kezelés utánni 14. napig figyeltük. A vegyület letális adagját (LD50), vagyis azt az adagot, mely az állatok 50%-ának elhullását okozza, Litschfield és Wilcoxon [J. Pharmacol. Ex. Ther. 96, 65 99-113 (1949)] módszere szerint határozzuk meg.
HU 199819 Β
Az alábbi iv. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a vizgálat vegyületek toxikussága egéren nagyobb mint patkányon. Ez azonban ismert tény, hogy toxikológiai szempontból eltérő eredményeket kaphatunk, a vizsgált állatok fajtájától függően.
IV. táblázat
Akut toxikusság egéren, vizes oldatban történő orális beadás esetén
19. sz. vegyület (1. példa) LD50:
1,21 g/kg testsúly
26. sz. vegyület (3. példa) LD50:
1,95 g/kg testsúly
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik fent ismertetett tulajdonságaik alapján a vérlemezke-aggregációt gátló szerekként alkalmzhatók gyógyászati és/vagy profilaktikus célokra. A vegyületek adagolása változhat a kezelendő beteg korától és állapotától függően. Általában a napi adag, körülbelül 70 kg testsúlyú ember vagy emlős állat esetében körülbelül 20-500 mg lehL A találmány szerinti vegyületeket, amelyek tumorellenes és antimesztatikus hatást mutatnak, elsősorban különféle eredetű tumorok gyógykezelésére alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületnek a találmány szerinti előállításánál az a) eljárásban a Mannich-reakciót az ismert és szokásos módon folytatjuk le. A formaldehidet e reakcióhoz vagy kész alakban, vagy pedig in situ képezetten alkalmazzuk; az utóbbi esetben a formaldehid képzésére valamely formaldehid fejlesztésére alkalmas szert, például polimerizált vagy kondenzált aldehideket, mint paraformaldehidet vagy hexametilén-tetramint alkalmaztunk. A reakciót a Mannich-reakció irodalmában leírt és ajánlott oldószerek bármelyikének jelenlétében lefolytathatjuk, legcélszerűbben azonban valamely 1-5 szénatomos alifás alkoholt vagy például 2-4 szénatomos alifás karbonsavat alkalmazunk oldószerként. Különösen etilalkohol vagy ecetsav önmagában vagy víztartalmú alakban ajánlható e reakció oldószeréül.
A HMR3R4 általános képletű amint szabad alakban vagy valmely sója, például a hidroklorid vagy szulfát alakjában alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek álőállítására különösen alkalmas szekunder amionok példáiként a dimetil-amint, dietil-amin, pirrolidin, morfolin, piperidin, 3-hidroxi- piperidin, 4hidroxi-piperidin, N-etil-piperazin és hidroetil-piperazin említhető. A Mannich módszere kondenzációt általában körülbelül 20’C és 120°C közötti, előnyösen 50’C és 90'C közötti hőmérsékleten foltyatjuk le.
A bejárásban a (III) általános képletű kiindulási vegyületben az Ri szubsztituens jelentése 3-5 szénatomos 2- alkilcsoport, például alkilcsoport lehet, amelyet az önmagában jól ismert Claisen-reakciónak megfelelő módon viszünk át a 8- helyzetbe. Ennek az átrendeződési reakciónak a lefolytatására a kiindulási vegyületet oldószer jelenlétében vagy anélkül megfelelő, például 130‘C és 230’C közötti hőméréskletre melegítjük. Oldószerként célszerűen valamely tercier aromás amint, mint dimetil-anilin vagy dietil—anilin alkalmazható.
Rl lehet azonban valamely 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, mint például acetil-, propionil-, butirilcsoport Ebben az esetben az Rf csoportnak a 8helyzetbe való átvitelére a Fries-féle átrendeződési reakciót alkalmazzuk, amelyett ugyancsak az ismert módon, például valamely alkalmas katalizátor, mint alumínium-klorid jelenlétében, oldószer például széndiszulfid vagy szén-tetraklorid alkalmazásával, a szobahőmérsékletre és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A c) eljárásban például olyan (I) általános képletű vegyületeket kaphatunk termékként, amelyek Ri helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot, 3-5 szénatomos 2-alkenilcsopoitot vagy 2-4 szénatomos alkanoil-csoportot a Friedel-Crafts-reakció ismert módon történő alkalmazásával visszük be a molekula 8-helyzetébe.
így például a (IV) általános képletű kiindulási vegyületet Oldószer és katalizátor jelenlétében, valamely alkalmas, például 50’C és 120’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a beviendő Ri csoportot halogénatomhoz vagy hidroxicsoporthoz köttöten tartalmazó, tehát halóid- vagy alkohol-típusú vegyülettel. Oldószerként e reakcióhoz szénhidrogének, mint petroléter, alifás karbonsavak, például ecetsav, halogenidek, vagy szerves szulfidok, mint szén-diszulfid, katalizátoként pedig Lewis-savak, mint bór-trifluorid, cink-klorid, aluminíum-klorid, vas(IH)-klorid vagy kénsav alkalmazhatók.
Az R2 szénhidrogéncsoportnak az (IA) általános képletű vegyületek molekulájában a kívánt esetben történő bevitelre a szokásos éterezési reakcióval történhet, a megfeleő R2-OH általános képletű alkohoból származtatott éterezőszer alkalmazásával. Az ilyen éterezőszer például valamely R2X általános képletű alkilezőszer lehet, amelyben R2 valamely, az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő szénhidrogéncsoportot, X pedig az alkoholos hidroxilcsoport funkcionális módosításából származó csoport, közelebbről megjelölve valamely a halogénhidrogénsav észter-maradékát, tehát halogénatomot, vagy valamely szervetlen savból vagy szerves szulfonsavból származó észtermaradékot képvisel. Ez utóbbiak példáiként a kénsav, kénessav vagy kovasav észter-maradéka, illetőleg valamely 1-7 szénatomos alifás szénhidrogénből származó szulfonsav, mint a metánszulfonsav, vagy valamely aromás, különösen monociklusos szénhidrogénből szánnazó szulfonsav, mint a benzol-szulfonsav vagy p-toluolszulfonsav észtr—maradéka említhető. Röviden meghatározva tehát X általában halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy pedig alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoportot, mint metil- vagy etilszulfoniloxi-, vagy benzol- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot képvisel.
A csatolt rajz szerinti (A) reakcióábrán szemléltetett éterezési reakciót ugyancsak önamgában ismert módon folytatható le. Az R2X általános képletű vegyületet valamely alkalmas oldószerben reagáltatjuk az (LA) általános képletnek megfelelő vegyűletekkel vagy esetleg azok fenolsóival. A reakcióelegyhez valamely alkalmas bázisos vegyületet, például szervetlen bázist, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém hidroxidot vagy az említett fémek valamely bázisosan reagáló sóját, mint nátrium- vagy kálium-karbonátot, vagy pedig szerves tercier bázist, mint piridint, kinolint, kollidint vagy Huenig-bázist adunk.
HU 199819 Β
Az előzőekben leírt alkilezési reakciókhoz oldószerként az alifás, különösen 1-5 szánatomos alkoholok, alifás ketonok vagy aprotikus oldószerek, elsősorban aceton, metil-etil-keton, dimetil-szulfoxid vagy szulfolán a legaljkalmasabbak.
Az (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási eljárásban egyes esetekben célszerű R2 helyén a 7-helyzetű hidroxilcsoport védelmére alkalmas védő csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazni; így az előállítási reakciók során védett 7-helyzetű hidroxilcsoportot az előállítási eljárás végén azután felszabadítjuk. A hidroxilcsoport ilyen átmeneti védelme az irodalomban ilyen célokra leírt funkcionális módosítások, különösen észterezés vagy éterezés útján történhet. Az ilyen célokra alkalmas észterk példáiként az 1-15 szénatomos alifás, aralifás vagy aromás savakkal képezett észterek, valamint a könnyen elszappanosítható észtereket képező savak, például a halogénezett rövidszénláncú alifás karbonsavak, mint a tiklór- vagy trifluor-ecetsav észterei említhetők. Az ilyen észtercsoportot azután jól ismert módszerekkel, például alkalikus vagy esetleg savas hidrolízissel szappanosíthatók el a hidroxil-csoport felszabadítása céljából. A hidroxilcsoport éterezés útján történő megvédésére például a rövidszénaláncu tercier alifás alkoholok, például terc-butil-alkohol alkalmazhatók, amelyek azután savas körülmények között hidrolizálhatók. Történhet a hidroxilcsoport megvédése aralifás alkoholokkal , például benzil- vagy nitro-benzil-alkohollal képezett éterek alakjában is; ezek azután ismert módon, redukció útján bonthatók el a hidroxilcsoport felszabadítása céljából.
A találmány szerinti eljárás során kapott vegyületek önamgukban ismert módszerekkel, például szerves oldószerekkel, mint alifás klórozott szénhidrogénekkel, például diklór-metánnal, kloroformmal, diklór-etánnal, vagy pedig észterekkel, mint etil-acetáttal, butil-acetáttal és hasonlókkal történő extrakció útján különíthetők el az előállítási reakcióelegyekből.
A reakcióelegyeket elkülönítésük előtt valamely, a termék tisztítását megkönnyíthető sóvá is átalakíthatjuk. Az ilyen sókból azután a reakcióterméket ismert móson, például valamely bázis, mint alkálifém-hidroxid vagy ammóniumvegyület hozzáadásával vagy valamely alkalmas ioncserélő alkalmazásával szabadítható fel.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, valamint azok előállítási módszerei jól ismertek a szakmabeliek számára. így például az (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyületeknek a fent ismertetett a) eljárással történő előállítására kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek a (XII) általános képletű rezorcin-származékokkból - ahol Rl és R5 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel - állíthatók elő, a kumarin vagy megfelelően helyettesített kumarinszármazékok béta-karbonsav-észterekkel való kondenzáció útján.
A talámány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű kumarin-származékok (és így a szűkebbkörű (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek is - a gyógyászatban intramuszkuláris, szubkután vagy intradermális injekció vagy inravénás infúzió útján kerülhetnejk elsősorban alkalmazásra, az ilyen 6 célokra alkalmas gyógyszerkészítmények alakjában. Az említett készítményke a hatóanyagok oldataként vagy liofilizált porok alakjában készíthetők el; a készítmények gyógyszerészeti célokra alkalmas higítószerek és/vagy segédanyagok alkalmazásával állíthatók elő a fent említett beadási módokra alkalmas kiszerelésben, a fiziológiai folyadékokkal kompatibilis ozmolaritású kivitelben.
Előállíthatók azonban a találmány szerinti (I) illetőleg (IA) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárd vagy félszilárd alakokban is és beadásuk történhet orális vagy rektális úton. Az ilyen készítmények tabletta, drazsé végbélkúp, kemény vagy lágy zselatin-kapszula stb. alakjában állíthatók elő és ezekben a hatóanyagot gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal keverjük össze. Helyi alkalmazás céljaira krémek, kenőcsök vagy permetek állíthatók elő. A találmány szerinti gyógykészítmények a hatóanyagot oldatok, permetek, kenőcsök és krémek esetében általában 0,01 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségi arányban, a szilárd készítmények esetében 1 súyl% és 100 súly% közötti, előnyösen 5 tömeg% és 50 tömeg% közötti menntiségű arányban tartalmazhatják. A gyógykezelés során alkalmazható adagolás a beadás módjától, a kívánt hatástól és az orvos mérlegelésétől függhet.
Az alábbi 32. és 33. példában leírt készítmények közvetlen beadás útján alkalmazhatók emberek és állatok gyógykezelésére, a fentebb említett alkalmazási módok valamelyike szerint. A 32. és 33. példában néhány olyan gyógyszerkészítmény összetételét és elkészítési módját szemléltetjük, amelyek tumoros megbetegedések vagy vérlemezkék hiperaggregációjával kapcsolatos megbetegedések gyógykezelésére alkalmasak.
A 32. példában leírt készítmények két üvegedényben vannak kiszerelve; az első edény a hatóanyagot tartalmazza liofizált por alakjában, valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekevert alakban, a második edény pedig a kívánt mennyiségű oldószert tartalmazza. A két edény tartalmát közvetlenül a beadás előtt keverjük össze, amikoris a liofilizált por alakjában jelenlevő hatóanyag gyorsan oldódik az oldószerben és így injektálható oldat keletkezik. Minthogy a találmány szerinti hatóanyagok általában stabilabbak liofinizált por alakjában, mint oldatban, az oldat alakjában alkalmazandó készítményeket előnyösen ilyen, a hatóanyagot száraz liofilizált por alakjában tartalmazó készítményként állítjuk elő.
A 30. példában olyan gyógyszerkészítményeket ismertetünk, amelyek orális úton adhatók be tumoros megbetegedések vagy a vérlemezkék hiperaggregációjával kapcsolatos megbetegedések gyógykezelése során. Az ilyen készítmények előállíthatók a gyomornedveknek ellenálló készítmény alakjában is.
A találmány köre kiterjed a fentiekben leírt eljárások olyan változataira is, amelyekben az eljárást annak valamely lépésében megszakítjuk vagy pedig csupán valamely köztitermékkel kezdjük el és csupán a végtermékig még hátralevő eljárási lépéseket folytatunk le, vagy valamely kiindulási anyagot in situ képezünk és annak előállítási reakcióelegy ében reagáltatunk tovább. Az alább következő példák csupán közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárás különféle lhetséges
HU 199819 Β kiviteli alakjait, illetőleg a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszekészítmények előállítását, a találmány köre azonban semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott százalékarányok amennyiben más kifejezetten megadva nincs - súlyszázalékokban értendők; a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva.
1. példa
4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarint 350 ml etanolban 24,3 g dimetil-amin 33%-os vizes oldatával és 5,5 g paraformaldehiddel keverünk össze. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, állandó keverés közben, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és az így kapót szerves odószeres oldatot 1 normál sósavoldattal extraháljuk. A vizes savas réteget elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, leszűrjük és a szűrletet kis térfogatra pároljuk be, majd gázalakú hidrogén-kloris bevezetése útján kristályos alakban leválasztjuk a terméket kritályos hidroklorid alakjában. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályositjuk, a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszántjuk. Az így kapott 4-metil-6-(dimetil- -aminometil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 216’C-on olvad; Rf (szilikagélen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25:15:4:2 arányú elegyével: 0,46
2. példa
2-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid
32,4 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarint 300 ml metanolban 13 g morfolinnal és 4,5 g paraformaldehiddel keverünk össze. Az elegyet 48 óra hosszawt melegítjük 60°C hőmérsékleten, állandó keverés közben, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és ezt az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A kapott szerves oldószeres oldatot elkülönítjük. In sósavoldattal háromszor extraháljuk, majd az egyesített vizes savas kivonatot 32%-os vizes ammónium-hidroxi-oldattal semlegesítjük. Az így kapott szuszpenziót leszúrjuk, a csapadékot vákuumban megszárítjuk, majd etil-acetáttal elegyítjük. Gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján kristályos alakban leválasztjuk a képződött termék hidrogénklorid-sóját. Ezt a csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályositjuk és a leszűrt kristályos terméket megszántjuk. Az így kapott 4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil- -kumarin 234’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 :
2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,78.
3. példa
4-Metil-6- {[4-(2-h idrox i-etil)-1 -piperazinilj-metil} -7-hidroxi- -8-allil-kumarin-dihidroklorid
21,6 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarint 250 ml etanolban 16,9 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal és 11,2 g 35%-os vizes formaldehid-oldattal elegyítjük.
Az elegyet 48 óra hosszat melegítjük 70’C hőmérsékleten, állandó keverés közben, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és ezt az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A kapott szerves oldószeres oldatot In sósavoldattal háromszor extrahákjuk, az egyesített vizes savas kivonatot nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot etil— acetattal felvesszük és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot A kapott csapadékot elkülönítjük, 95%- os etanolból átkristályositjuk, majd a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon kristályos 4-metil-6-{[4-(2hidroxi- etil)-1 -piperazinil]-metil} -7-hidroxi-8-allilkumarin- dihidrokloridot kapunk, amely 201°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, matanol, víz és 32 %-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,52.
4. példa [4-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid g 4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarint 300 ml toluolban, 1,25 g nátrium-hidriddel keverünk össze. Az elegyet folytonos keverés közben, fokozatosán 60 ’C-ra melegítjük, majd 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 9,8 g klór-ecetsav-etilésztert adunk. 12 óra múlva 300 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez, a kapott szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk, majd az elkülönített toluolos oldatot vákuumban kis térfogatra pároljuk be és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrkloridot. A csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályositjuk, a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk; az így kapott
4-metil-6-(4-morfolinil- metil)-7-(etoxi-karbonil-metoxi)-8-allil-kumarin-hidroklorid 176’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25: 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,85.
5. példa
4-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarint a 4. pédában leírt módon reagáltatunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett klór-ecetsavetilészter helyett 6,1 g allil-bromidot alkalmazunk. A
4. példában leírt módon leválasztott hidrogénkloridot etonból átkristályositjuk, a kritályokat leszűrjük és megszárítjük; az így kapott 4-metil-6-(4-morfolinilmetil)-7-alliloxi)-8- -allil-kumarin-hidroklorid 203’Con olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform-metanol, víz és 32%-os ammónium- hidroxid-oldat 130 : 25 :
2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,76.
6. példa
2-[4-Metil-6-(4-morfoliníl-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészter-dihÍdroklorid
9,5 g 4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolban 0,8 g nátrium-hid7
HU 199819 Β ridet adunk. Az elegyet folytonos keverés közben 60’C hőmérsékletre melegítjük fokozatosan, majd 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és a 60°C hőmérsékleten tartott oldathoz 5,9 g a-bróm-izovajsav- etílésztert adunk. 48 óra múlva 300 ml toluol adunk az reakcióelegyhez és a kapott szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk. A toluolos oldatot elkülönítjük, vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A kapott csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 2-[4-metil-6-(4- morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil- propionsav-etilészter-dihiroklorid-171°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 ; 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,79.
7. péda
4-Fenil-6-(4-morfonilil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-fenil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 200 ml 80%- os vizes etenolban 6,3 g morfolint és 6,2 g 35%-os vizes formaldehid oldatot adunk. A továbbiakban az 1. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid-só leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott
4-fenil-6- -(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 208“C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroklorid-oldat elegyével): 0,87.
8. példa
4-Fenil-6- {[4-(2-hidrox i-etil)-1 -piperazinilj-metil} -7-hidroxi-8- -allil-kumarin-dihidroklorid g 4-fenil-7-hidroxi-8-alil- kumarinhoz 200 ml etanolban 7 g 1 -(2-hidroxi-etil)-piperazint és 4,6 g 35%-os vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, folytonos keverés közben. Az etanolt azután vákuumban elpárologtatjuk a reakcióelegyböl, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és a kapott szerves oldószeres oldatot n sósavoldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes savas oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A képződött szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és etil-acetátot adunk hozzá: gázalaku hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos dihidrokloridot. A kapott kristályokat elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, majd a leszűrt kristályokat megszárítjuk. Az így kapott 4-fenil-6-{[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinilj-metil)- 7-hidroxi-8-allil-kumarin-dihidroklorid 250’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15: 4 : 2 : arányú elegyével): 0,74.
9. példa
4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,35 g nátrium-hidridet adunk. Az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60”C-ra melegítjük, majd 30 perces me8 legítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és
6,4 g allil-bromidot adunk hozzá; 12 óra múlva 300 ml toulolt adunk a reakcióelegyhez és ezt a szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk, a vizes kivonatot elkülönítjük, nátrium-karbonáttal meglugosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot toluollal felvesszük és gázalaku hidrogén-klorid bevezetése útján a kristályos hidrokloridot leválasztjuk. A kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-fenil-6-(4-morfolinilmetil)-7- -alliloxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 208’Con olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 :
2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,87.
10. példa (4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid g 4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,6 g nátrium-hidridet adunk. Az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60°C-ra melegítjük, majd 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és 8 g klór-ecetsav-etilésztert adunk a 60°C hőmérsékleten tartott oldathoz. 24 óra múlva 300 ml toulolt adunk a reakcióelegyhez és a szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk és a vizes savas oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. Az így képződött szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és toluollal felvesszük, gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A kapott csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, majd a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott [4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]oxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid 108’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével); 0,88.
11. példa
2-[4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propinsav-etilészter-hidroklorid g 4-fenil-6- -(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,35 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60’C-ra melegítjük; 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és 60’C hőmérsékleten tartott oldathoz 11,7 g a-bróm-inzovajsav-etilésztert adunk. 72 óra múlva 300 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez la a kapott szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk és a vizes savas kivonatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és toluollal felvesszük; gázalakú hidrogénklorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hid-81
HU 199819 Β rikloridot. A csapadékot elkülönítjük, majd etanolos oldatból, etil-acetát hozzáadása útján átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk, az így kapott 2-[4-fenil-6-(4-morfölinil-metil)-8- -allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészterhidroklorid 191°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxid-oldat 130 : 25: 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,83.
12. példa
4-Metil-6-(l-pirrolidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml abszolút etanolt, 8,3 g pirrolidint és 3,4 g paraformaldehidet adunk. A továbbiakban az 1. pélában leírt eljárást követjük, egészen a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük, eatanolből átkristályosítjuk, az elkülönítet kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-(l- pirrolidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 116°C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,62.
13. példa
4-Metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 350 ml etanolt, 8,9 g dietil-amint és 3,9 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandó keverés közben 60 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük és a kapott szerves oldószeres oldatot n sósavoldattal extraháljuk. Az elválasztott vizes savas kivonatot nátrium-hidrogénkarbonaáttal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A kapott csapadékot elkülönítjük, izopropanolból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6- (dietil-amino-metil)-7hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 188’C- on; Rf (szilikagél-rétegen kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 aranyú elegyével): 0,72.
14. példa
4-Metil-6-(l-piperidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml etanolt, 9,9 g piperidint és 3,4 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandó keverés közben 96 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. Ezután a 8. példában leírt módon dolgozunk tovább a hidrogénklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott
4-metil-6-( 1 -piperidinil-metil)-7- hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 234'C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,84.
75. példa
4-Metil-6-[(4-hidroxi-1 -piperidiníl)-metil]-7-hidroxi-8-allil- -kumarin-hidroklorid
30g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml etanolt, 14,1 g 4-hidroxi-piperidint és 4,2 g paraformaldehidet adunk. A továbbiakban a 8. példában leírt módon dolgozunk a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat szűréssel elkülönítjük és meg10 szárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-[(4-hidroxi-l-piperidinil> -metil]-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 252’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,55.
76. példa
4-Metil-6-[(3-hidroxi-l-piperidinil)-metil]-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml etanolt, 14,1 g 3-hidroxi-piperidint és 4,2 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, állandó keverés közben. Az etanolt ezután vákuumban elpárologtatjuk és a 13. példában leírt módon dolgozunk tovább a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük, majd etanolból, etil-acetát hozzáadásával átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott
4-metil-6-[(3-hidroxi-1 - piperidin)-metil]-7-hidroxi-8allil-kumarin-hidroklorid 184°C-on olvad; Rf (szili30 kagél-rétegen, diklór-metán, etil-acetát és metanol 70 : 30 : 5 : arányú elegyével): 0,46.
77. példa
3-[2-(Ditel-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil35 -metil)-7-hidroxi-8-klór- -kumarin-dihidroklorid
6,19 g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-7-hidroxi-8klór- kumarinhoz 200 ml etanolt, 3,5 g morfolint és
1,7 g vizes 35%-os formaldehidoldatot adunk. Az elegyet állandó keverés közben 24 óra alatt forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrletként kapott szerves oldószeres oldatot n sósavoldattal extrahájuk. Az elkülönített vizes savas fázist nátrium-hisrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük, 95%-os etanolból átkristályosítjuk, kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 3-[2-(dietil-amino- etil)]-4-metiI)7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid I74’C-on olvad;
Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,56.
18. példa {3-[2-(Dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il) -oxi-ecetsav-etilészter-dihidroklorid g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7- hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml ace65 tont, 12,2 g kálium- karbonátot és 5,4 g klór-ecet9
HU 199819 Β sav-etilésztert adunk; az elegyet fokozatosan, állandó keverés közben forráspontig melegítjük, majd 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 300 ml toluolban oldjuk és vízzel mossuk. A toluolos réteget elkülönítjük és π sósavoldattal extraháljuk; a vizes savas fázist elkülönítjük és nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. Az így kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumba megszántjuk, majd toluollal felvesszük és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott {3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil- metil)-8-klór-kumarin-7-il) -oxi-ecetsav-etilészterdihidroklorid 182°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,62.
19. példa
3-[2-(Dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-klór-kumarin-hidroklorid g 3-[2-(dietil-aminot-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)- -7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml acetont, 10,8 g kálium- karbonátot és 4,8 g allil-bromidot adunk. A továbbiakban a 18. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolos oldatból, etil-éter hozzáadásval átkristályositjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 3-[2-(dietil-aminoetil)]-4-metil-6- (4-morfölinil-metil)-7-alliloxi-8-klórkumarin-hidroklorid 150 ’C-on olvad; Rf (szilikagélrétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,35.
20. példa
2- {3-[2-(Dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il} -oxi-2-metil-propionsav-etilészter-dihidroklorid g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7- hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1 g nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60’C hőmérsékletre melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml dimetii-szulfoxidban oldjuk és 7,6 g α-bróm-etilésztert adunk a szobahőmérsékleten tartott oldathoz. 48 óra múlva 300 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez és a szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos fázist n sósavoldattal extraháljuk, a vizes savas oldatot elkülönítjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szúrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot toluollal felvesszük és gázalakú hidrogénbevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidroklordot. A csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 2-{3-[2-(dietil-amino- etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il )-oxi-2- metil-propionsav-etilészter-dihidroklorid 148’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,51.
21. példa
4-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml etanolt, 16,5 g morfolint és 8 g 35%-os vizes formaldehid oldatot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, állandó keverés közben, majd 12 óra hosszat állni hagyjuk és az így kapott szuszpenziót leszűrjük. A csapadékot diklór10 metánban oldjuk, az oldatot 10%-os vizes ecetsavoldattal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és n sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes sósavas fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, a kapott szuszpenziót leszűr15 jük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és etilacetáttal felvesszük. Gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot; a csapadékot elkülönítjük, metanolból átkristályositjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott
4-metil-6-(4-morfolinil- metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidrokloridot 227’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,80.
22. példa
4-Metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 180 ml etanolt, 20 ml kloroformot, 9,5 g dietil-amint és
11,2 g 35%-os vizes formaldehid oldatot adunk. Az elegyet állandó keverés közben 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az etanolt és a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán, etil-acetát és metanol 7:3:1 arányú elegyében oldjuk, majd az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, majd ugyanezzel az oldószer eleggyel eluálunk. Az eluátumból 4-metil-6- -(dietil-aminometil)-7-hidroxi-8-klór-kumarint kapunk. Ehhez etilacetátot adunk és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük, etil-acetátból átkristályositjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott
4-metil-6-(dietil-amino- metil)7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid 202“C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,67.
23. példa
4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór50 -kumarin-hidroklorid g 4-fenil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml etanolt, 12,1 g morfolint és 4,2 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandó keverés közben 96 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szoba55 hőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 12 óra hosszat állani hagyjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot n sósavoldatban oldjuk és az oldatot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatból az oldószert elpárologtatjuk és a csapadékot etil-acetátból átkristályositjuk; a kristályokat leszűrjük és margszárítjuk. Az így kapott 4-fenil- 6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid 225’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 :
25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,79.
-101
HU 199819 Β
24. példa
3- [2-(Diétil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-metoxi-8-klór-kumarin-dihidroklorid
24,5 g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)- 7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,6 g nátrium-hidroxidot adunk, az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60‘C hőmérsékletre melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és a 80’C hőmérsékleten tartott oldathoz 7,5 g dimetil-szulfatot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd 300 ml toluolt adunk hozzá és a szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk, a vizes savas fázist elkülönítjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszáritjuk és toluollal felvesszük, majd gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, a kritályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 3-[2(dietiI-amino- etil)]4-metil-6(4-morfolinil-metil)-7-metoxi-8-klór-kumari n- dihidroklorid 181’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 ; 15 ; 4 : 2 ; arányú elegyével): 0,41.
25. példa
4- Metil-6-(dimetil-amino-metiI)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid g 4-metil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 200 ml etanolt, 38,2 g 33%-os vizes dimetil-amino-oldatot és
8,5 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandóan keverés közben 72 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A tobábbiakban a 8. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6- (dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8klór-kumarin-hidroklorid 238C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,27.
26. példa
4.8- Dimetil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-kumarin-hidroklorid g 4,8-dimetil-7-hidroxi-kumarinhoz 300 ml etanolt, 50 ml kloroformot, 27,1 g 33%-os vizes dimetil-amin-oldatot és 6 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, állandó keverés közben. Az etanolt és a kloroformot ezután vákuumban elpárologtatjuk; a továbbiakban a 13. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és 95%-os etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott
4,8-dimetil-6(dimetil-amino-metil)-7- hidroxi-kumarin-hidroklorid 252 ’C-on olvad; Rf (szilikagél—rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,77.
27. példa
4.8- Dimetil-6(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-kumarin-hidroklorid g 4,8-dimetil-7-hidroxi-kumarinhoz 300 ml 85 %-os vizes etanolt, 13,8 g morfolint és 4,8 g paraformaldehidet adunk. Ezt az elegyet állandó keverés közben 96 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 5 ’C hőmérsékletre hűtjük és 12 óra hosszar áallni hagyjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk, etil-acetáttal felvesszük és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4,8-dimetil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-kumarin- hidroklorid 238 ’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,84.
28. példa
4-Fenil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid g 4-fenil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 250 ml etanolt, 23,4 g 18,4 %-os vizes dimetil-amin-oldatot és 5,6 g 35 %-os vizes foimaldehidoldatot adunk. Az elegyet állandó keverés közben 60 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A továbbiakban a 8. példában leírt módon dolfozunk a hidroklorid leválasztásáig. A csapadékot elkülönítjük és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-fenil-6- (dimetilamino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 199 ’C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,82.
29. példa
4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid előállítása Claisen reakcióval mól 4-metil-7- metoxi-kumarint 1 mól paraformaldehiddel és hidrogénkloriddal az I. Org. Chem. 25, 1713 (1960) közleményben leírt eljárás szerint reagáltatunk, majd az így kapott 4-metil-6-klór-7-metoxi-kumarint toluolos oldatban, 6 óra hosszat 100 ’C hőmérsékleten dimetil-aminnal kezeljük és így
4-metil-6-(dimetil-amino-metil)- 7-metoxi-kumarint kapunk: ezt a vegyületet ismert módon demetilezve
4-metil-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-kumarinhoz jutunk, amelyet ekvimoláris mennyiségű allil-bromiddal alkilezünk, amikoris 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-allil-oxi- kumarint kapunk.
A fenti módon előállított 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7- allil-oxi-kumarinhoz ekvimoláris mennyiségű dietii-anilint adunk és az elegyet 130 ’C hőmérsékletre melegítjük, amikoris 4-metil- 6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin képződik. Ennek a vegyületnek a reakcióelegyéből sósavval leválasztott hidrokloridja 216 ’C-on olvad; Rf (szilikagéklen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 tf. arányú elegyével): 0,16.
30. példa
4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-acetiI-kumain- hidroklorid előállítása Fries-reakcióval
4-Metil-6-(dimetil- amino-metil)-7-hidroxi-kumarint, amelyet a 29. példában leírt módon állítottuk elő, ecetsavanhidrid ekvimoláris mennyiségével acetilezzük és így 4-metil-6-(diemtil-amino-metil)-7-acetoxi- kumarint kapunk.
-111
HU 199819 Β
4. készítmény
Vérlemezke-aggregációt gátló hatású gyógyszerkészítmény vizes oldat alakjában történő beadásra:
Összetétel:
a) egy liofilizált ampullában:
4-metil-6-( 1 -pirrolidinil-metil)-7-hidroxiA fenti módon előállított 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7- acetoxi-kumarint nitrobenzolban, alumínium-klorid hozzáadásával a Fries-reakció szokásos körülményei között 80 *C-on 4-metil-6- (dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-acetil-kumarint kapunk, amelynek a sósavval leválasztott hidrokloridja 220 ’C-on olvad; Rf (szilikagélen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 ; 15 : 4 ; 2 tf. arányú elegyével): 0,50.
31. példa
4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hÍdroxi-8-izopropil-kumarin-hidroklorid előállítása FriedelCrafts reakcióval
4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-kumarint, amelyet a 29. példában leírt módon állítottuk elő, benzolban szuszpendáltunk, és a FriedelCrafts reakció szokásos körülményei között, bór-trifluorid jelenlétében, 0 ’C hőmérsékleten propilénnel reagáltatunk. Ily módon 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7- hidroxi-8-izopropil-kumarint kapunk, amelynek a szokásos módon, sósavval leválasztott hidrokloridja 210 ’C-on olvad; Rf (szilikagélen, kloroform metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 tf, arányú elegyében); 0,40.
32. példa
Injektálható gyógyszerkészítmények.
1. készítmény
Tumorellenes és metasztázis-ellenes hatású gyógyszerkészítmény vizes oldat alakjában történő beadásra:
Összetétel:
a) egy liofilizált ampullában:
4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-
| -8-allil-kumarin-hidroklorid mannit b) egy oldószer-ampullában: nátrium-klorid pirogénmentes disztillált víz | 10 mg 10 mg 18 mg 2 ml |
| 2. készítmény Vérlemezke-aggregáció gátló hatású | készítmény |
| vizes oldat alakjában történő beadásra: Összetétel: a) egy liofilizált ampullában: 4-metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi- -8-allil-kumarin-hidroklorid | 30 mg |
| mannit | 30 mg |
| b) egy 5 ml-es oldószer-ampullában: nátrium-klorid | 45 mg |
| pirogénmentes desztillált víz | 5 ml |
3. készítmény
Tumorellenes és metasztazis-ellenes hatású gyógyszerkészítmény vizes oldat alakjában történő beadásra:
Összetétel:
a) egy liofilizált ampullában:
4-metil-6- {[4-(2-hidroxi-eti 1)-1 -piperazinil]-metil) -7-hidroxi-8-allil-kumarin-dihidroklorid 50 mg mannit 30 mg
b) egy 3 ml-es oldószer-ampullában:
nátrium-klorid 27 mg pirogénmentes dessztillált víz 3 ml
-8-allil-kumarin-hidroklorid 40 mg mannit 25 mg
b) egy 50 ml-es oldószer-ampullában: nátrium-klorid 45 mg pirogénmentes desztillált víz 5 ml
33. példa
Orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények
1. készítmény
Tumorellenes és a vérlemezkék aggregációját gátló hatású készítmény tabletták alakjában
Összetétel, tablettánként:
4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-
| -8-allil-kumarin-hidroklorid | 20 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 150 mg |
| tejcukor | 20 mg |
| keményítő | 10 mg |
| magnézium-sztearát | 5 mg |
2. készítmény
Vérlemezke-aggregációt gátló hatású készítmény cukorbevonatú drazsék alakjában
Összetétel, drazsénként:
4-metil-6-( 1 -piperidinil-metil)-7-hidroxi-
| -8-allil-kumarin-hidroklorid | 30 mg |
| -karboximetil-cellulóz | 150 mg |
| keményítő | 15 mg |
| sellak | 10 mg |
| szacharóz | 35 mg |
| színezék | 0,5 mg |
3. készítmény
Tumorellenes és metasztazis-ellenes hatású gyógyszerkészítmény lágy zselatin-kapszulában
Összetétel, kapszulánként:
4-metil-6- {[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil]-metil ] -7-hidroxi-8-allilkumarin-dihidroklorid 40 mg tejcukor 100 mg enteroszolvens lakkbevonat 5 mg
4. készítmény
Vérlemezke-aggregációt gátló hatású gyógyszerkészítmény kapszulákban
Összetétel, lágy zselatin-kapszulánként:
4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-
| -8-allil-kumarin-hidroklorid | 50 mg |
| növény olaj | 200 mg |
| méhviasz | 20 mg |
| zselatin | 150 mg |
| glicerin | 50 mg |
| színezék | 3 mg |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletű kumarinszármazékok
- ebben a képletben
Rl jelentése halogénatom, 1-5 szénatomos alkil12
-121
HU 199819 Β csoport, 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkaniol-csopoit;
R2 jelentés ehidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsopórt, vagy 3-5 szénatomos 2-al- 5 kenilcsoport;
R3 és R4 jelentése azonos, mégpedig 1-4 szénatomos alkílcsoport, vagy
R3 és R4 együttesen egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilénáncot 10 képez, amely egy szénatomja helyet egy oxigénatomot vagy -NH- vagy -NR- csoportot tartalmazhat; az utóbbi képletben R jelentése hidroxivsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkílcsoport;
Ró 1-4 szénatomos alkilcaoport vagy fenilcsoport; 15
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino- (1-4- szénatomos)-alkil-csoport;
és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) 20 általános képletű vegyületek előállítására valmely (Π) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2 és R7 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - a Mannich-reakció szerint egy HNR3R4 általános képletű szekunder aminnal - ahol R3 és R4 jelentése 25 egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatunk; vagy
b) az R2 helyén hidrogénatomot és Rí helyén 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve- 30 gyületek előállítására valamely (Hl) általános képletű vegyületet - ahol R3, R4, Re és R7 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Rí jelentése pedig 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport - Claisen- illetőleg Fries-féle átren- 35 dődési reakciónak vetünk alá; vagy
c) valmely (IV) általános képletű vegyületet ahol R2, R3, R4, Ró és R7 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - Friedel-Crafts-reakciónak vetünk alá egy tárgyi körben adott meghatározásnak 40 megfelelő halogénatomtól eltérő Rí csoport bevitelére;
és a kívánt esetben (i) egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott,
R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képeltű vegyületet - ahol Rid, R3, R4, Ró és R7 45 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - az
R2 szubsztituens tárgyi körben adott, hidrogénatomtól eltérő jelentésének megfelelő szubsztituens bevitelére alkalmas alkilező szerrel való reagáltatás útján a megfelelő R2 szubsztituenst tartalmazó (I) általános 50 képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy (ii) egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává alkítunk át.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, 55 hogy a Mannich-reakciót paraformaldehiddel, etanolban vagy ecetsavban, 50 ’C és 90 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a Cleisen-reakciót aromás tercier amin, előnyösen dietil-anilin jelentlétében, 100-140 ’C hőmérsékleten folytatjuk le.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a Fries-rakciót alumínium-klorid jelenlétében, nitro-benzolban történő melegítéssel folytatjukle.
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a Freidel-Crafts-reakciót aprotikus szerves oldószerben, előnyösen benzolban, bór-tiffuolid jelenlétében, -10 ’C és +5 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén hidrogénatomtól különböző szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aprotikus szerves oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk a 2-alkilezőszerrel.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén hidrogénatomtól különböző szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület - célszerűen alkálifém-hidriddel való reagáltatás útján előállított - alkálifémsóját reagáltatjuk 10 ‘C és 30 ’C közötti hőmérsékleten az alkilezőszerrel.
8. Eljárás antitrombotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R3, R4, Ró és R7 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját az antitrombotikus hatás kifejtésére elegendő mennyiségben valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy higítószerrel és/vagy valamely gyógyszerészeti segédanyagai összekeverjük.
9. Eljárás tumorellenes illetőleg metasztázis-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) éltalános képletű vegyüleet - ahol Rí, R2, R3, R4, Ró és R7 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját a tumorellenes illetőleg metasztázis-gátló hatás kifejezésére elegendő mennyiségben valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy higítószerrel és/vagy valamely gyógyszerészeti segédaanyaggal összekeverjük.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8- allil-kumarint vagy 4metil-6-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]- metil-7hidroxi-8-allil-kumatint, vagy ezekvalamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8348791A IT1212882B (it) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Derivati basici della cumarina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU199819B true HU199819B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=11268572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842898A HUT36815A (en) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Process for producing new cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU842898A HU199819B (en) | 1983-07-29 | 1987-07-27 | Process for production of new derivatives of cumarine and medical compositions containing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842898A HUT36815A (en) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Process for producing new cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737517A (hu) |
| EP (1) | EP0133766B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6054378A (hu) |
| KR (1) | KR870001483B1 (hu) |
| AR (2) | AR240816A1 (hu) |
| AT (1) | ATE60329T1 (hu) |
| AU (1) | AU581853B2 (hu) |
| BE (1) | BE900225A (hu) |
| CH (1) | CH662563A5 (hu) |
| DE (1) | DE3483989D1 (hu) |
| DK (1) | DK354784A (hu) |
| ES (4) | ES534581A0 (hu) |
| FI (1) | FI85269C (hu) |
| FR (1) | FR2549832B1 (hu) |
| GR (1) | GR82014B (hu) |
| HU (2) | HUT36815A (hu) |
| IL (1) | IL72515A (hu) |
| IN (1) | IN161176B (hu) |
| IT (1) | IT1212882B (hu) |
| LU (1) | LU85476A1 (hu) |
| MX (1) | MX162759A (hu) |
| NO (1) | NO843042L (hu) |
| NZ (1) | NZ209003A (hu) |
| PT (1) | PT78986B (hu) |
| ZA (1) | ZA845670B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990008529A2 (en) * | 1989-01-23 | 1990-08-09 | Lehigh University | 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor |
| US5356929A (en) * | 1989-01-23 | 1994-10-18 | Lehigh University | Reduced and quaternized psoralens as photo-activated therapeutics |
| US6251644B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-06-26 | Baxter International, Inc. | Method for inactivating non-enveloped viral contaminants with a photosensitizer by increasing viral permeability to the photosensitizer |
| US5516629A (en) * | 1990-04-16 | 1996-05-14 | Cryopharm Corporation | Photoinactivation of viral and bacterial blood contaminants using halogenated coumarins |
| US5484951A (en) * | 1990-10-19 | 1996-01-16 | Octamer, Incorporated | 5-iodo-6-amino-6-nitroso-1,2-benzopyrones useful as cytostatic and antiviral agents |
| US5482975A (en) * | 1991-10-22 | 1996-01-09 | Octamer, Inc. | Adenosine diphosphoribose polymerase binding nitroso aromatic compounds useful as retroviral inactivating agents, anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
| US5877185A (en) * | 1991-10-22 | 1999-03-02 | Octamer, Inc. | Synergistic compositions useful as anti-tumor agents |
| US5783599A (en) * | 1993-02-24 | 1998-07-21 | Octamer Inc | Methods of treating cancer and viral infections with 5-iodo-6-amino-and 5-iodo-6-nitroso-1 2-benzopyrones |
| DE69425210T2 (de) * | 1993-04-13 | 2001-03-01 | Morinaga Milk Industry Co Ltd | Cumarin derivate und deren anwendung |
| DE10352535A1 (de) * | 2003-11-07 | 2005-06-16 | Steag Microparts Gmbh | Mikrostrukturierte Trennvorrichtung und Verfahren zum Abtrennen von flüssigen Bestandteilen aus einer Partikel enthaltenden Flüssigkeit |
| US7456214B2 (en) * | 2004-05-03 | 2008-11-25 | Baylor University | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| US20050245489A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Pinney Kevin G | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| BRPI0404130A (pt) * | 2004-09-20 | 2006-05-02 | Univ Rio De Janeiro | cumarinas substituìdas, processo de produção de tais cumarinas e composições contendo as mesmas |
| CN104529972B (zh) * | 2014-10-10 | 2016-05-18 | 北京工业大学 | 蛋白激酶抑制剂香豆素及其制备方法和医药应用 |
| KR102053748B1 (ko) | 2017-12-20 | 2019-12-09 | 강원대학교산학협력단 | 쿠마린 유도체를 포함하는 알레르기성 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3515721A (en) * | 1967-06-26 | 1970-06-02 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | 3-tertiary-aminoethyl-4-methyl or phenyl-7-ethoxycarbonylmethoxy - halo or mononitro coumarins and congeners |
| BE761985A (fr) * | 1970-10-19 | 1971-07-01 | Recordati Chem Pharm | Procede de preparation de n-alcoyl-dimethylamines |
| US3880885A (en) * | 1971-11-23 | 1975-04-29 | Sandoz Ag | Tertiary aminoethyl isochromans and isocoumarins |
| IT1088554B (it) * | 1977-11-17 | 1985-06-10 | F I D I A Spa | Procedimento sellettivo per la preparazione di derivati della 7-indrossi cumarina |
| IT1160366B (it) * | 1978-12-19 | 1987-03-11 | F I D I A Spa | Applicazioni in campo farmacologico e terapeutico dell'8-cloro-3(beta-dietilamincetil)-4-metil-7-etossi-carbonilmetossi cumarina cloridrato preparato allo stato puro con procedimento selettivo con particolare riguardo alla sua attivita' anti-aggregante piastrinica |
| US4321270A (en) * | 1981-01-29 | 1982-03-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted chromans |
| CA1205028A (en) * | 1981-07-01 | 1986-05-27 | Jerald C. Hinshaw | Fluorescent chelates and labeled specific binding reagents prepared therefrom |
-
1983
- 1983-07-29 IT IT8348791A patent/IT1212882B/it active
-
1984
- 1984-07-19 DK DK354784A patent/DK354784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-20 AT AT84304976T patent/ATE60329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 FR FR8411537A patent/FR2549832B1/fr not_active Expired
- 1984-07-20 EP EP84304976A patent/EP0133766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 DE DE8484304976T patent/DE3483989D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-21 IN IN522/CAL/84A patent/IN161176B/en unknown
- 1984-07-23 ZA ZA845670A patent/ZA845670B/xx unknown
- 1984-07-24 ES ES534581A patent/ES534581A0/es active Granted
- 1984-07-24 LU LU85476A patent/LU85476A1/fr unknown
- 1984-07-25 NZ NZ209003A patent/NZ209003A/en unknown
- 1984-07-25 AR AR297339A patent/AR240816A1/es active
- 1984-07-25 MX MX202136A patent/MX162759A/es unknown
- 1984-07-25 GR GR75420A patent/GR82014B/el unknown
- 1984-07-26 BE BE1/011065A patent/BE900225A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 CH CH3634/84A patent/CH662563A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 IL IL72515A patent/IL72515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 FI FI842997A patent/FI85269C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 US US06/635,166 patent/US4737517A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-27 HU HU842898A patent/HUT36815A/hu unknown
- 1984-07-27 PT PT78986A patent/PT78986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 KR KR1019840004492A patent/KR870001483B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 JP JP59158542A patent/JPS6054378A/ja active Granted
- 1984-07-27 NO NO843042A patent/NO843042L/no unknown
- 1984-07-27 AU AU31274/84A patent/AU581853B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-07-16 ES ES545240A patent/ES8706139A1/es not_active Expired
- 1985-07-16 ES ES545238A patent/ES8700246A1/es not_active Expired
- 1985-07-16 ES ES545239A patent/ES8608503A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-27 HU HU842898A patent/HU199819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-01 AR AR308584A patent/AR240926A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199819B (en) | Process for production of new derivatives of cumarine and medical compositions containing them | |
| DK151253B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzylphthalazin-4-yleddikesyrederivater | |
| HU187111B (en) | Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| DK158225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater | |
| US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| IE44904B1 (en) | Aminophosphonous acids and processes for their preparation | |
| US3962443A (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof | |
| HU212938B (en) | Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4230850A (en) | 3-Substituted-4-aminoalkoxy-5,6-condensed ring-2-pyranones | |
| EP0011447B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| JPH072812A (ja) | チアジアジノン | |
| US3808206A (en) | Bis-basic ketones of phenoxathiins and antiviral compositions thereof | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US3767674A (en) | Cyclohexeno thioxanthones | |
| US3957989A (en) | Antiviral compositions containing bis-basic ketones of xanthene and xanthen-9-one | |
| CA1258455A (en) | Coumarin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and the use thereof in the treatment of cancer | |
| US3699128A (en) | 3-methylsulfinyl and 3-methylsulfonyl-4-chromanones | |
| US4108896A (en) | Anthracene derivatives | |
| US3737544A (en) | Compositions and methods utilizing 2,5-dimethyl-1,3,4,9b-tetrahydo-2h-indeno (1,2-c)pyridine | |
| US4146624A (en) | Method of treating viruses with bis-basic ketones of dibenzofuran | |
| EP0566288A1 (en) | Flavone derivatives | |
| US3209007A (en) | (dibenzo (a, d) 1, 4-cycloheptene-5-yloxy) amines | |
| US2655509A (en) | 1-p-chlorophenyl-2-phenyl-4-(n-pyrrolidino)-butenes | |
| US3957988A (en) | Antiviral compositions containing bis-basic ketones of thioxanthene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |