BE900225A

BE900225A - Nouveaux derives de coumarine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et methodes d'utilisation.

Info

Publication number: BE900225A
Application number: BE1/011065A
Authority: BE
Original assignee: Fidia Spa
Priority date: 1983-07-29
Filing date: 1984-07-26
Publication date: 1985-01-28
Also published as: US4737517A; CH662563A5; NZ209003A; PT78986A; ES8602739A1; ES8700246A1; AR240816A2; HU199819B; FI842997A; FR2549832B1; EP0133766B1; ES8706139A1; IL72515A; AR240816A1; FR2549832A1; ATE60329T1; NO843042L; KR850001189A; IL72515A0; IN161176B

Abstract

La présente invention a pour objet un composé de formule (I) dans laquelle : R1 est un halogène ou un hydrocarbure substitué ; R2, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, où R6 et R7 pris ensemble peuvent représenter un hétérogroupe comprenant un ou plusieurs hétéroatomes ; R3 et R4 qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, où R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérogroupe comprenant un ou plusieurs hétéroatomes ; et R5 est l'hydrogène, un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, l'halogène ou un groupe hydroxy libre ou protégé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

Description

Beschrijving ingediend tot het bekomen van een UITVINDINGSOCTROOI op naam van
FIDIA, S. p. A. te Abano Terme (Padova), Italië voor : "Nouveaux derives de coumarine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et methodes d'utilisation." Gebaseerd op een recht van voorrang dat berust op de overeenkomstige aanvrage om octrooi, ingediend op 29 juli 1983, in Italië, onder nummer 48791 A83.

NOUVEAUX DERIVES DE COUMARINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION,
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET METHODES D'UTILISATION
La présente invention concerne des nouveaux dérivés basiques de coumarine, leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et les méthodes pour leur utilisation.

Les composés selon la présente invention correspondent à la formule générale suivante (I) :
EMI2.1
R, .

R/1 -N-C RO D dans laquelle :
EMI2.2
R des groupes hydrocarbyles ou l'hydro-
Rgène ; et, R,, R et R4 représentent des groupes hydrocarbyles et dans lesquels
R, peut aussi représenter un halogène et Rus représenter aussi un halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé.

Les groupes hydrocarbyles peuvent aussi être substitués par diverses fonctions telles que des groupes hydroxyles, amino ou carbonyles et ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéro-atomes tels que oxygène, soufre ou azote.

Ces composés présentent des propriétés antiagrégantes et quelques uns d'entre eux déploient aussi une activité antitumorale et antimétastasique.

Les composés selon l'invention sont préparés par des modes opératoires qui sont déjà connus en eux-mêmes, par exemple en faisant réagir,

grâce à une réaction de Mannich, les dérivés de la coumarine correspondant à la formule (II) :
EMI3.1
avec 1'aldéhyde formique et une amine secondaire HN= et, si on le souhaite, en introduisant un groupe hydrocarbyle R2 dans un composé résultant possédant un hydroxyle phénolique libre en position 7.

La présente invention concerne des nouveaux dérivés basiques de la coumarine et, en particulier, les composés correspondant à la formule générale (I) :
EMI3.2

EMI3.3
dans laquelle : R,,, chacun des groupes hydrocarbyles non
Rr, Re et Ry reprêsententsubstitués ou substitués dont la chaîne d'atome de carbone peut être interrompue par des hétéro-atomes ou l'hydrogène ;

R,, R et R4 individuellement et R3 et R4 ensemble, représentent des groupes hydrocarbyles non substitués ou substitués qui peuvent être interrompus dans la chaîne de carbone par des hétéro-atomes, et R, peut aussi représenter un halogène et R5 peut représenter un halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé, et concerne également leurs sels, des procédés pour la préparation de ces nouveaux composés et de leurs sels, des compositions pharmaceutiques les contenant et des méthodes pour 1'utilisation des composés et de leurs sels.

Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs actifs de 1'agrégation des plaquettes. Ils peuvent donc être utilisés à

des fins d'expériences, de diagnostic ou de thérapeute dans les médecines vétérinaires ou humaines et spécialement être utilisés en tant que médicaments antithrombotiques. L'un des groupes des composés de la présente invention présente aussi une action antitumorale et antimétastasique et il peut être utilisé à cette fin sur des animaux pour des expérimentations et en médecine, par exemple sur des patients ayant un cancer du poumon.

L'un des objets de la présente invention est de procurer divers modes opératoires de préparation pour les nouveaux dérivés de la coumarine selon l'invention.

Un autre objet de la présente invention est de procurer des méthodes pour 1'utilisation comme agents thérapeutiques des nouveaux dérivés de la coumarine.

Un autre objet de la présente invention est de procurer des compositions pharmaceutiques qui contiennent en tant qu'ingrédient actif au moins 1'un des nouveaux composés de la coumarine.

Ces objets et avantages et d'autres encore de la présente invention apparaitront aux spécialistes à partir de la considération de la description et des revendications qui lui sont liées.

Les groupes hydrocarbyles de la formule (I) sont des groupes aliphatiques, araliphatiques ou alicycliques et R6 et R7 peuvent aussi représenter des groupes hydrocarbyles aromatiques. Ces groupes peuvent être non substitués ou substitués, saturés ou insaturés et ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéroatomes tels qu'oxygène, soufre ou azote. Parmi les groupes aliphatiques ainsi définis, on doit noter les groupes alkyles possédant de préférence de 1 à 7 atomes de carbone et notamment de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes hydrocarbures insaturés peuvent être des groupes alkényles ou des groupes polyinsaturés tels que des groupes alkyldiényles, alkyltriényles et analogues, possédant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les groupes aliphatiques insaturés, sont particulièrement dignes d'être mentionnés les groupes alkényles possédant de 2 à 4 atomes de carbone. Tous ces groupes peuvent former des chaînes linéaires ou ramifiées. Parmi les groupes alicycliques tels que décrits ci-dessus, on doit mentionner particulièrement ceux possé- dant un cycle simple saturé, c'est-a-dire les groupes cycloalkyles monocycliques et spécialement ceux possédant de 3 à 7 atomes de carbone

dans le cycle et, plus particulièrement de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle. On peut utiliser les groupes insaturés alycliques possédant de 3 à 7, et de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans Ie cycle.

Ces groupes peuvent posséder une ou plusieurs doubles liaisons dans leur cycle, tels que les groupes cyclo-alkényles comportant une double liaison.

Parmi les groupes alkyles non substitués, il faut mentionner les groupes préférés suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobutyle. Les groupes alkényles non substitués préférés comprennent : vinyle, allyle, propényle, isobutényle, 2-butényle et
EMI5.1
2-pentényle. Les groupes cycloalkyles comprennent à titre d'exemple : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl.

Les groupes cycloalkényles non substitués convenables comprennent le cyclopentényle et le cyclohexényle. Les groupes aliphatiques hydrocar- byles, comme les groupes alkyles mentionnés ci-dessus, peuvent cependant être également substitués par des groupes hydrocarbyles aromatiques, notamment par exemple par le phényl qui peut être à son tour substitué par diverses fonctions, par exemple par 1 à 3 atomes d'halogènes (notamment le chlore et/ou le brome) ou par des groupes alkyles possédant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le méthyle.

Les groupes alicycliques comprennent les groupes cycloalkyles et cycloalkényles tels que ceux mentionnés ci-dessus, possédant de 3 à 7 et notamment entre 5 et 7 atomes de carbone dans le cycle, substitués par exemple par de 1 à 3 groupes alkyles possédant par exemple de 1 à 7, et notamment de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle et/ou isopropyle. Les groupes hydrocarbures aromatiques directement liés au cycle de la coumarine, tels que les groupe R6 et Ry, sont gënêrale- ment des groupes phényls qui peuvent être substitués par exemple par une à trois fonctions, notamment par des atomes de chlore et/ou de brome ou par des groupes alkyles possédant de 1 à 4 atomes, notamment des groupes méthyles.

Les groupes hydrocarbyles et notamment les groupes aliphatiques et alicycliques tels que ceux déjà mentionnés, peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéro-atomes, notamment par
EMI5.2
un hétéro-atome, tel que par exemple en particulier par 1'oxygène, le soufre ou 1'azote et ils peuvent être substitués par des fonctions, de préférence une ou deux, par exemple par des halogènes, des fonctions alcooliques libres ou protégées, des groupes carbonyles libres ou

protégés, des groupes carboxyliques libres ou protégés, ou des groupes amines libres ou substitués.

Les halogènes sont spécialement représentés par fluor, chlore et brome. Parmi les fonctions alcooliques protégées, doivent obtenir une mention speciale les groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés.
EMI6.1

Les groupes éthérifiant peuvent correspondre à chacun des groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, notamment à des groupes alkyles possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ou à des radicaux cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle, tels que les groupes suivants : méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyl, cyclobutyle et cyclohexyle.

Les groupes hydroxyles estérifiés peuvent être dérivés d'acides organiques ou minéraux, par exemple d'acide des séries aliphatique, araliphatique, aromatique ou alicyclique, possédant de 1 à 15 atomes de carbone, par exemple par des acides aliphatiques possédant de 1 à 7 atomes de carbone, tels que acide formique, acide acétique, acide propionique, acides butyriques, acide triméthylacétique, acide caproique, acide succinique, acide phénylacétique, acide benzoïque, acides triméthoxybenzoiques et acides chlorobenzoiques. Les groupes esters peuvent aussi être dérivés d'acides sulfoniques organiques, notamment d'acide alkylsulfonique contenant de 1 à 7 atomes de carbone, tel que 1'acide méthanesulfonique, ou d'acides arylsulfoniques, tels que ceux contenant seulement un cycle aromatique, tels que l'acide paratoluènesulfonique.

Les groupes esters dérivés des acides minéraux comprennent par exemple 1'acide sulfurique, les acides phosphoriques et les hydracides tels que l'acide chlorhydrique ou 1'acide bromhydrique.

Parmi les fonctions carbonyles protégées, il faut mentionner les groupes cétals, notamment les groupes cétals cycliques tels que ceux dérivés de l'éthylèneglycol ou du propylèneglycol. Parmi les fonctions carboxyliques protégées, il faut mentionner spécialement les esters et les amides. Les groupes estérifiants peuvent correspondre à chacun des groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, particulièrement les groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou les groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle.

Les groupes amides peuvent être le groupe amido tibre-CONH ou un amide substitué sur l'atome d'azote tel que les groupes dérivés des groupes amines cités ci-dessus à titre d'exemple. Le groupe amine peut

être libre ou substitué par des groupes hydrocarbyles, les groupes substituants étant par exemple ceux mentionnés ci-dessus, notamment les groupes alkyles possédant de l à 7, de préférence de l à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, ou des groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que cyclopropyl, cyclogbutyle, cyclopentyl ou cyclohexyle, Les groupes amines peuvent être dérivés d'amines secondaires ou primaires,

c'est-a-dire un ou deux des groupes substituants hydrocarbyles peuvent être présents. Ainsi, par exemple, le groupe amine peut être le groupe-NH,, ou un groupe méthylamine, éthylamine, propylamine ou diméthylamine.

Ces groupes amines peuvent à leur tour être substitues dans leurs restes hydrocarbyles par d'autres groupes fonctionnels tels qu'un groupe hydroxyle libre ou protégé et le groupe amine libre ou substitué, ces groupes étant de préférence ceux mentionnés juste ci-dessus. Les fonctions mentionnées ci-dessus peuvent se trouver dans une position quelconque de la chaîne des atomes de carbone des groupes hydrocarbyles, telle que par exemple en position alpha, béta ou gamma par rapport au cycle de la coumarine. Par exemple, un groupe alkyle tel que R,, R ou R7 peut être spécialement un groupe-CO-R dans lequel R est un groupe hydrocarhyle non substitué par exemple, tel qu'un groupe acyle, -CO-CH3' -CO-C2H5, -CO-C3H7, etc.

Spécifiquement donc : - R, peut représenter un groupe hydrocarbyle tel que défini ou un halogène tel que fluor, chlore ou brome.

-R2 peut être un atome d'hydrogène ou 1'un des groupes hydrocar- byles définis ci-dessus.

-R3 et R4 peuvent, considérés séparément, représenter l'un des groupes hydrocarbyles définis auparavant.

Les groupes R3 et R4 peuvent aussi représenter ensemble un groupe hydrocarbyle aliphatique bivalent lié à l'azote par deux valences partant de deux atomes de carbone différents (groupes alkylènes). Les groupes alkylènes (ou alkyléniques) possèdent habituellement de 2 à 7, et notamment de 2 à 5 atomes de carbone, et ils peuvent contenir des doubles liaisons et représenter une chaîne linéaire ou ramifiée. Des groupes alkylènes peuvent comprendre par exemple des groupes éthyléniques, triméthyléniques, tétraméthyléniques, 2-méthyltriméthyléniques, pentaméthyléniques, hexaméthyléniques, et des groupes dérivés de ceux-ci par substitution avec un ou plus d'un groupe méthyle ou éthyle.

Ces

groupes hydrocarbyles peuvent être ou ne pas être substitués par des fonctions comme dans le cas mentionné précédemment, des groupes hydrocarbyles monovalents et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaine de carbone par des hétéro-atomes tels que oxygène, soufre ou azote (-N-H) en particulier. Chaque fois que R3 et R4 représentent en commun t j un groupe alkylène, ils forment avec 1'atome d'azote des systèmes hétérocycliques mononitrés, c'est-a-dire des groupes nitrocycloalkyles et lorsque le groupe alkylène représenté par R3 et R4 est interrompu par un hétéro-atome, des groupes hétéro-nitrocycloalkyles se forment.

Parmi
EMI8.1
les groupes nitrocycloalkyles, ceux qui suivent sont dignes d'être men- tionnés spécialement : pyrrolidino, pipéridino, 3-hydroxypipéridino, 4-hydroxypipéridino. Parmi les hétéro-atomes bivalents ou polyvalents interrompant la chaîne d'atomes de carbone des groupes alkyléniques R, Rail faut spécialement mentionner les suivants :

oxygène, soufre, azote ou le groupe-N-H qui peut être substitué par un groupe hydrocarbyle aliphatique, notamment un groupe alkyle possédant de 1 à 7, et notamment de 1 à 4, atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle qui, à leur tour, peuvent être substitués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou protégés tels que ceux déjà mentionnés et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéro-atomes tels que ceux déjà mentionnés ci-dessus.

Parmi les groupes hétéro-nitrocycloalkyles, les groupes suivants sont dignes d'une mention spéciale : les cycles morpholino, thiomorpho-
EMI8.2
lino, pipérazino, N-éthylpipérazino et N-hydroxyéthylpipérazino.

Le groupe Rus représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que décrit auparavant pour R, ou l'un des groupes hydrocarbyles également tels que décrits aurapavant, ou un groupe hydroxyle libre ou protégé. Un groupe hydroxyle protégé signifie un groupe éthérifié ou estérifié tel que défini ci-dessus. Les groupes éthérifiants sont
EMI8.3
notamment les groupes alkyles en C, à C7, en C, à C4, que méthyle, éthyle ou isopropyle, et des groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que les groupes cyclopentyle et cyclohexyle.

Les radicaux R6 et Ru représentent chacun des atomes d'hydrogène ou 1'un des groupes hydrocarbyles définis auparavant par R, ou 1'un des groupes hydrocarbyles aromatiques également décrits ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) selon 1'invention, on préfère ceux dans lesquels : - R, représente un groupe hydrocarbyle possédant de 1 à 7, et de préférence de l à 4 atomes de carbone, ou un halogène ; -R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle
EMI9.1
possédant de 1 à 7, et de préférence de l à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe carboxylique libre ou un groupe carboxylique estérifié par un alkyle possédant de l à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ;

-R3 et R4 représenten tous les deux des groupes alkyles possédant de l à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène possédant de 2 à 7 atomes de carbone qui peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe-NH-
EMI9.2
ou-N-R dans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et I de préférence de l à 4 atomes de carbone qui peuvent être substi- tués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou éthérifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de
1 à 7, et de préférence de l à 4 atomes de carbone, ou estérifiés par un acide aliphatique organique possédant de l à 7 atomes de carbone ;

- Rr représente un hydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estéri- fié par un alcool aliphatique possédant de l à 7, et de préférence
EMI9.3
1 à 4 atomes de carbone ; - R6 et R7 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de l à 4 atomes de carbone qui peuvent interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par un atome d'azote ou par un groupe-NH-ou par le groupe-NR- dans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un à trois groupes hydroxyles libres ou éthérifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,

ou estérifiés par un acide organique aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone. Les groupes hydroxyles peuvent également être substitués par un phényl ou un phénylalkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans sa partie aliphatique et, dans ces groupes, le phényl peut également être substitué par l à 3 groupes méthyles ou

par l ou 3 atomes de chlore ou de brome.

Parmi les produits mentionnés ici, il est digne de noter ceux dans lesquels R. représente un groupe hydrocarbyle insaturé, notamment un groupe alkényle possédant de 2 à 7 atomes de carbone, tel que les groupes vinyle, allyle, 2-butényle et isobutényle et dans lesquels R3 et
EMI10.1
R4 sont des groupes hydrocarbyles, notamment des groupes alkyles possé- dant de l à 7, de préférence de l à 4 atomes de carbone, ou R3 et R constituent en même temps que l'atome d'azote un groupe pipérazinyle qui peut être substitué dans la position N'-par un groupe alkyle possédant de l à 4 atomes de carbone,

qui peut être substitué terminalement par un hydroxyle libre estérifié par un alkyle possédant de l à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide organique aliphatique possédant de l à 7 atomes de carbone. Ou encore, R3 et R4 représentent ensemble avec
EMI10.2
1'atome d'azote, le groupe morpholino ou thiomorpholino, ou les groupes pyrrolidino ou pipéridino qui peuvent être substitués sur le carbone par un groupe hydroxyle libre ou éthérifié par un alkyle possédant de l à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide aliphatique possédant de
EMI10.3
l à 7 atomes de carbone.

Parmi les composés spécifiques selon la présente invention, on énumère les suivants à titre d'exemple : . ; . ; .

4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine8-allylcoumarine ; . ester éthylique de l'acide {4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8allyclcoumarine-7-yo}-oxyacétique ;
EMI10.4
4-méthyl-6- ; ester de 1'acide 2- allylcoumarine-7-yl} oxy-2-méthylpropionique ; 4-phényl-6- ; 4-phényl-6- allylcoumarine ; 4-phényl-6- ; ester de l'acide {4-phényl-6- allylcoumarine-7-yl} oxyacétique ; . ester éthylique de 1'acide 2- allylcoumarine-7-yl} oxy-2-méthylpropionique ;

EMI11.1
. ; . ; . ; 4-méthyl-6- coumarine ; . 4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarinemarine ; . 3- (3-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7- hydroxy-8-chlorocoumarine ;

. ester éthylique de l'acide {3- (2-diéthylaminoéthyl) -4-méthyl-6-
EMI11.2
(4-morpho1iny1méthy1) . 3- -8-ch1orocoumarine-7-ylloxyacétique ;oxy-8-ch1orocoumarine ; . ester éthylique de 1'acide 2- {3- (2-diéthyl. aminoéthyl) -4-méthyl-
EMI11.3
6-(4-morpholinylmethyl)-8-chlorocoumarine-7-yl} ; 4-méthyl-6- ; . ; . ; 3- méthoxy-8-chlorocoumarine ; . 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthy1aminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine ; . 8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine ; 4, ; .

Les composés de formule (I) peuvent être salifiés par des méthodes connues en elles-mêmes et ces sels sont également un objet de la présen- te invention. Parmi ces sels, ceux obtenus par addition d'acides sont particulièrement importants. Ils sont obtenus de façon classique par traitement avec des acides convenables. Des acides thérapeutiquement acceptables tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfhydrique, les acides phosphoriques, mêthanesulfonique, malique, tartrique et succinique conviennent particulièrement. Les acides non thérapeutiques peuvent cependant être également utilisés, ceux obtenant les sels qui peuvent être utilisés pour la purification des produits tels que l'acide picrique ou 1'acide picrolonique.

Les composés de formule (I) dans lesquels R. représente un hydrogène (identifiable en tant que composé de

formule IA) peuvent être transformés en sels de métal ou de base organique par salification d'un groupe phénolique en position 7 avec ses bases. Ces sels sont également un objet de la présente invention et ils peuvent être utilisés à la place des sels d'addition d'acides ou des composés libres à des fins pharmaceutiques ou médicales. Les sels de métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium et de potassium, aussi bien que le sel d'ammonium, sont dignes d'une mention spéciale.

Les composés de formule (I) et leurs sels sont actifs dans la prévention de 1'agrégation des plaquettes. Par exemple, ces composés manifestent cette activité in vitro à des concentrations entre 10 y/ml et 1. 000y/ml, comme le montre les expériences suivantes.

Expérience A
L'agrégation est évaluée à 1'aide d'un agrégomètre ELVI 840 selon la méthode de Born (Nature 194,927, 1962).

Des lapins de Nouvelle Zélande sont anesthésiés avec un mélange de chloralose et d'uréthane (40 mg/kg + 500 mg/kg), la carotide est équipée d'une canule et 1 Ion prélève 40 ml de sang et 1 Ion y ajoute immédiatement 3,8% de citrate de sodium. Deux centrifugations séparées sont effectuées (a 1.000 tr/mn et à 6.000 tr/mn), on obtient ainsi un PRP (plasma riche en plaquettes) et un PPP (plasma pauvre en plaquettes) ; le premier est dilué avec le second en vue d'obtenir une concentration en plaquettes de 300.000 par mnl3 (le comptage est effectué dans un appareil de Buerker).

Les composés ayant une activité antiagrégante des plaquettes selon la présente invention sont ajoutés aux concentrations désirées et l'on incube pendant 30 minutes à 37 C avec les agents agrégants. L'agrégation des plaquettes est stimulée en ajoutant de l'ADP à une concentration de 20 ug/ml.

Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de 1'hyperagrégation des plaquettes induite par 1'ADP ajoute au PRP en concentration de 20 ug/ml. Les résultats indiqués sur le tableau 1 se réfèrent aux tests effectués avec 100 &gamma;/ml du composé unique. Les divers composés représentés par les nombres de la première colonne sont identifiés par les nombres de la seconde colonne qui se réfèrent aux exemples décrits ci-dessous dans la présente description.

TABLEAU 1 Activité antiagrégante des plaquettes
EMI13.1

<tb>
<tb> Inhibition <SEP> de <SEP> 1'hyperagrégation <SEP> des
<tb> Composés <SEP> plaquettes <SEP> induites <SEP> par <SEP> 1'ADP <SEP> (20 <SEP> pg/ml)
<tb> à <SEP> une <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 100 <SEP> y/ml <SEP> du
<tb> composé <SEP> actif <SEP> exprimé <SEP> en <SEP> %
<tb> 19 <SEP> (ex. <SEP> 1) <SEP> 40
<tb> 25 <SEP> (ex. <SEP> 2) <SEP> 19
<tb> 26 <SEP> (ex. <SEP> 3) <SEP> 23
<tb> 27 <SEP> (ex. <SEP> 4) <SEP> 32
<tb> 28 <SEP> (ex. <SEP> 5) <SEP> 54
<tb> 29 <SEP> (ex. <SEP> 6) <SEP> 19
<tb> 44 <SEP> (ex. <SEP> 7) <SEP> 20
<tb> 49 <SEP> (ex. <SEP> 8) <SEP> 25
<tb> 50 <SEP> (ex. <SEP> 9) <SEP> 25
<tb> 51 <SEP> (ex. <SEP> 10) <SEP> 37
<tb> 52 <SEP> (ex. <SEP> 11) <SEP> 22
<tb> 58 <SEP> (ex. <SEP> 17) <SEP> 25
<tb> 62 <SEP> (ex. <SEP> 18) <SEP> 23
<tb> 67 <SEP> (ex.

<SEP> 19) <SEP> 18
<tb> 68 <SEP> (ex. <SEP> 20) <SEP> 41
<tb> 69 <SEP> (ex. <SEP> 21) <SEP> 29
<tb> 76 <SEP> (ex. <SEP> 22) <SEP> 27
<tb> 102 <SEP> (ex. <SEP> 23) <SEP> 12
<tb> 105 <SEP> (ex. <SEP> 24) <SEP> 28
<tb> 117 <SEP> (ex. <SEP> 12) <SEP> 44
<tb> 121 <SEP> (ex. <SEP> 13) <SEP> 51
<tb> 124 <SEP> (ex. <SEP> 14) <SEP> 38
<tb> 130 <SEP> (ex. <SEP> 26) <SEP> 29
<tb> 132 <SEP> (ex. <SEP> 25) <SEP> 13
<tb> 188 <SEP> (ex. <SEP> 27) <SEP> 19
<tb> 200 <SEP> (ex. <SEP> 15) <SEP> 21
<tb> 201 <SEP> (ex.

Divers produits selon 1'invention correspondant à la formule (I) tels que la 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine et ses sels, par exemple le chlorhydrate (composé 19) et la 4-méthyl-6- {[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]méthy]}-7-hydroxy-8-allylcoumarine et

ses sels, tel que le chlorhydrate (composé 26) présentent aussi une act antitumorale et antimétastasique telle que le montrent les expériences pharmacologiques réalisées in vivo sur les souris. Cette activité peut se constater par exemple après administration de doses comprises entre 0,2 mg/kg et 10 mg/kg par la voie orale, tel que 1'il- lustrent les expériences suivantes.

Expérience B
1 x 105 cellules de cancer 3LL (cancer du poumon de Lewis) sont implantées par injection intramusculaire dans les pattes de souris mâles de souche C57B1/6J pesant environ 20 à 22 g. Cette opération est effectuée comme décrit dans la littérature (Poggi A. et coll., Cancer Res.

37,272-277, 1977). La croissance de la tumeur est observée jusqu'au 2Sème jour après la transplantation. Ce jour là, les animaux sont sacrifiés et la tumeur primaire et les poumons sont enlevés en vue
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d'évaluer la croissance de la tumeur primaire et le nombre de métas- tases. Le traitement pharmacologique par voie orale commence deux jours avant la transplantation de la tumeur et il continue jusqu'au sacrifice.

Les substances sont dissoutes dans 1'eau du robinet et elles sont changées toutes les 24 heures.

Dans une expérience séparée, on vérifie 1'activité anticoagulante des composés sur la même souche de souris, aux mêmes doses que celles utilisées pour 1'évaluation de 1'activité antimétastasique.

L'effet sur la coagulation est mesuré par un thrombotest sur du sang capillaire prélevé dans la cavité rétro-orbitale (Owren, P. A. et coll., Lancet ii, 754-758,1959).

Le tableau 2 reproduit les résultats obtenus avec les deux dérivés de coumarine 19 et 26, mentionnés auparavant, par comparaison avec la Warfarine, composé antitumoral et antimétastasique bien connu qui est également un dérivé de la coumarine. L'activité antimétastasique de la Warfarine est décrite dans de nombreux documents à la fois expérimentalement (Zacharski, L. R. et co11., Cander 44,732-741, 1979 et Poggi A. et coll., Lancet i 163-164,1978) et cliniquement (Zacharski, L. R. et coll., J. Am. Med. Assoc. 245, 831-835,1981). Certes, la Warfarine présente un effet antimétastasique sur le "canner du poumon de Lewis", qui se produit en même temps chez les souris de souche C47Bl/6J, occasonnant une métastase spontanée dans les poumons après implantation intramusculaire des cellules tumorales.

Cet effet se mesure par 1e nombre de métastases (Zacharski L. R. et co11., Cancer 44,732-741, 1979

et Poggi A. et coll., Lancet i 163-164, 1978).

Cliniquement parlant, le traitement par la Warfarine en association avec des méthodes classiques telles que la chimiothérapie et la radiothérapie prolongent le temps de survie des patients présentant un cancer du poumon. Cependant, dans la thérapie antitumorale, la Warfarine présente Ie désavantage de manifester une forte activité anticoagulante et il semble que ce mécanisme d'action antitumorale est principalement lié avec cette activité. (Donati M. B. et coll., Brit. J. Haematol. 44, 173-182,1980).

L'effet anticoagulant mesuré par le"thrombotest", l'effet antitumoral mesuré par la décroissance du poids de la tumeur primaire et 1'effet métastatique indiqué en tant que nombre de métastases présentes dans les poumons sont indiqués sur le tableau 2. Tandis que les effets
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antitumoraux et antimétastasiques de la Warfarine et des deux nouveaux produits selon la présente invention sont sensiblement égaux, l'effet anticoagulant intense est absent dans les deux nouveaux produits selon la présente invention. Ceci est non seulement un résultat complètement inattendu mais représente également un avantage très important des nouveaux dérivés de la coumarine selon la présente invention en vue de leur utilisation comme agents antitumoraux et antimétastasique.

TABLEAU 2
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Activité antimétastasique de la coumarine dans les dérivés comparés à la Warfarine.
EMI15.3

Doses
<tb> Composés <SEP> lère <SEP> admi-2ème <SEP> admi-Thrombotest <SEP> Poids <SEP> de <SEP> la <SEP> Nombre <SEP> de
<tb> nitration <SEP> nitration <SEP> tumeur <SEP> métastases
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> primaire <SEP> (mg)
<tb> ContrÏles <SEP> 1,5 <SEP> 0,3 <SEP> 31,4 <SEP> 1,7 <SEP> 9 <SEP> 087 <SEP> 386 <SEP> 21,8 <SEP> 4,9
<tb> Warfarine <SEP> 180 <SEP> 6 <SEP> 274 <SEP> 690 <SEP> 12,4 <SEP> 0,9
<tb> 19 <SEP> (ex. <SEP> 1) <SEP> 1,5 <SEP> 0,3 <SEP> 29,3 <SEP> 1,7 <SEP> 6 <SEP> 731 <SEP> 533 <SEP> 11,4 <SEP> 3,3
<tb> 26 <SEP> (ex. <SEP> 3) <SEP> 2,1 <SEP> 0,5 <SEP> 33,4 <SEP> 1,2 <SEP> 6 <SEP> 789 <SEP> 349 <SEP> 9,8 <SEP> 2,8
<tb>

Les composés qui sont l'objet de la présente invention ont une toxicité faible, comme ceci peut se démontrer par des études de toxicité aiguë par voie orale dans deux espèces animales :

Expérience C
Toxicité aiguë chez le rat
Des groupes de rats Dawley Sprague (mâle + femelle) sont traités avec des doses progressives allant de 0, 125 g/kg de poids du corps à 10 g/kg de poids du corps des composés mentionnés ci-dessus en solution aqueuse. Les composés sont administrés oralement par intubation. La mort subséquente peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe quel moment jusqu'a 14 jours après le traitement.
EMI16.1

La dose léthale 50 (LDrQ), la dose qui cause la mort de 50% des animaux est évaluée par la methode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Ex. Ther. 96,99-113, 1949). La LD50 déterminée pour les deux composés sous examen indique une toxicité faible comme ceci se voit sur le tableau 3.

TABLEAU 3
Toxicité aiguë chez le rat des composés examinés administrés par la voie orale en solution aqueuse
EMI16.2

<tb>
<tb> Composé <SEP> 19 <SEP> (ex. <SEP> 1) <SEP> LD50 <SEP> 2 <SEP> g/kg <SEP> de <SEP> poids <SEP> du <SEP> corps
<tb> Composé <SEP> 26 <SEP> (ex. <SEP> 3) <SEP> LD50 <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> g/kg <SEP> de <SEP> poids <SEP> du <SEP> corps
<tb> Expérience <SEP> D
<tb>

Toxicité aiguë chez la souris
Des groupes de souris Swiss (mâle + femelle) sont traités avec des doses progressives, allant de 0,125 g/kg à 5 g/kg de poids du corps avec les composés 19 et 26. Les composes sont administrés oralement par intubation et dissous dans l'eau.

La mort qui s'ensuit peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe quel moment jusqu'a 14 jours après le traitement. La dose léthale 50 (LD50), c'est-à-dire la dose qui cause la mort de 50% des animaux, est évaluée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J.

Pharmacol. Ex. Ther. 96,99-113, 1949).

Le tableau 4 montre que les composés sont plus toxiques chez la souris que chez le rat. Ceci est cependant un fait connu que des résul- tats différents sont obtenus d'un point de vue toxicologique selon 1'espèce animale considérée.

TABLEAU 4
Toxicité aiguë chez la souris des composés examinés après administration par voie orale en solution aqueuse
EMI16.3

<tb>
<tb> Composé <SEP> 19 <SEP> (ex. <SEP> 1) <SEP> LD50 <SEP> 1, <SEP> 21 <SEP> g/kg <SEP> de <SEP> poids <SEP> du <SEP> corps
<tb> Composé <SEP> 26 <SEP> (ex. <SEP> 3) <SEP> LD50 <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> g/kg <SEP> de <SEP> poids <SEP> du <SEP> corps
<tb>

Les dérivés de coumarine de formules I et IA et leurs sels, selon la présente invention, peuvent être utilisés comme médicaments antiagrégants plaquettaires à des fins thérapeutiques et/ou prophylactiques. Les dosages varient selon la condition, 1'âge et l'état du patient. Généralement, i1 est conseillé une dose journalière par voie orale d'environ 20 à 500 mg pour un mammifère pesant environ 70 kg.

Les composés selon 1'invention, ayant une action antitumorale et antimétastasique peuvent être utilisés principalement pour Ie traitement des tumeurs de diverses origines.

Le mode opératoire pour la préparation des composés de formule I selon la présente invention est 1e suivant :
EMI17.1
A. Les dérivés de coumarine correspondant à la formule II :
EMI17.2
R.

'YYY ot 0 (J HO dans laquelle : R,
EMI17.3
R,, ont la même signification que pour la formule I, sont soumis à une réaction de Mannich avec 1'amine secondaire HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que pour le composé I ; ou, B. On expose à une réaction de Claisen ou Fries, un composé de
EMI17.4
formule III : Rs R, R R R (ui) (111) R, H H dans laquelle :
EMI17.5
R-x t et R7 ont la même signification que pour les
R.composés de formule I, et Ru signifie un groupe hydrocarbyle éventuellement substitué transférable en position 8 ; ou

C.

Au moyen d'une réaction de Friedel-Crafts, on introduit un groupe hydrocarbyle éventuellement substitué R,, tel que défini pour la formule I, ou on introduit un atome d'halogène R, par halogénation telle que définie pour la formule I dans un composé de formule IV :
EMI18.1
dans laquelle :
R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que pour les composés de formule I ; et R peut aussi signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène et Rr peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé ; ou D.

On convertit le groupe aldéhyde en position 6 présent dans un commposé de formulp V :
EMI18.2
dans laquelle : R,, Rr,, Rr, Re et R7 ont la même signification que pour les composés de formule I par une alkylation réductrice, dans Ie groupe R4R3N-CH2- dans lequel R3 et R4 ont la même significa- tion que pour les composés de formule I, et R2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène, et Rr peut représenter un groupe hydroxyle tempo- rairement protégé ; ou E.

On convertit un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié ou un réactif X présent dans un composé de formule VI :

EMI19.1
dans laquelle :
R1, R2, R5, et R7 ont la même signification que pour les composés de formule I et R2 peut également signifier un groupe protec- teur hydroxyle substituable par un hydrogène et Re peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé, dans le groupe R4R3N- dans lequel R3 et R4 ont la même significa- tion que pour les composés de formule I ; ou
EMI19.2
F. On convertit le qroupe-NHZ en un composé de formule VII :
EMI19.3
i-" zN-CH J L v\ R.

RZ 0 o/-C) dans laquelle
EMI19.4
R,, ont la même signification que pour les < Rzcomposés de formule I ; et Z représente un hydrogène ou 1'un d'entre les groupes R3 et ris ayant la même signification que pour la formule I ; et
R2 peut aussi signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par 1'hydrogène et R5 peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé dans le groupe -NR3R4 ; ou
EMI19.5
G.

On condense par une réaction de Pechmann un composé de for-
EMI19.6
mule VIII : N-CH, H R, R, O R, R 1

dans laquelle :
R1, R2 R3, R4 et R5 ont la même signification que pour les composés de formule I, et R2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène et
R5 peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé avec un composé de formule IX :
EMI20.1
dans laquelle :
R6 et Ry ont la même signification que pour les composés de formule I et
R représente 1'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle ; ou
EMI20.2
H.

On condense par une réaction de Perkin, un composé de formule X :
EMI20.3
K R H R 3-"L=0 s 1 1 zit 220 , 0 1 OH R dans laquelle : R,
EMI20.4
R,, , et Rr ont les mêmes signfications que pour les < OHcomposés de formule I et R2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par 1'hydrogène et Rr peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé avec un composé de formule XI :
EMI20.5
dans laquelle : R-, a la même signification que pour les composés de formule I ; et
R représente hydrogène ou un groupe hydrocarbyle ;

et si on le désire, on introduit un groupe hydrocarbyle R2 tel que défini pour la formule I dans un composé obtenu par 1'un quelconque des modes opératoires ci-dessus qui a une structure dans laquelle R2 représente l'hydrogène (composé de formule IA) et/ou,

soit avant, soit en même temps que cette introduction, on libère un ou plusieurs groupes fonctionnels des groupes modifiês fonctionnellement correspondants et/ou on modifie fonctionnellement les groupes fonctionnels libres et/ou on interconvertit les groupes fonctionnels libres entre eux mêmes et/ou on modifie fonctionnellement et/on on transforme un produit obtenu de formule I ou IA en l'un de ses se1s.

Dans 1e mode opératoire A mentionnê ci-dessus, la réaction de
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Mannich peut être conduite de facon connue. L'aldêhyde formique peut être utilisé en tant que tel ou i1 peut être forme in situ, par exemple en utilisant des agents qui donnent naissance au formaldehyde, tels que les aldéhydes polymérisés ou condensés, par exemple Ie paraforma1dêhyde ou 1lhexamêthy1ènetêtramine. Tous les solvants recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Mannich peuvent être utilisés.

Les solvants qui conviennent Ie mieux sont les alcools aliphatiques, tels que ceux comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les acides carboxyliques aliphatiques, tels que ceux comportant de 2 à 4 atomes de carbone. En particulier, on emploie de façon convenmable l'alcool éthyltique ou 1'acide acêtique, soit en tant que tel, soit contenant de l'eau.

L'amine HNR3R4 peut être utilisée sous sa forme libre ou sous la
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forme d'un de ses sels, tel que 1e chlorhydrate ou 1e sulfate. Les amines secondaires convenant particulièrement pour la préparation des composés (I) sont : dimêthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, morpholine, pipéridine, 3-hydroxypipéridine, 4-hydroxypipéridine, N-éthylpipérazine et N-hydroxyéthylpipérazine. La condensation selon la méthode de Mannich se fait généralement à une température comprise entre environ 20 et 120 C, et de préférence entre environ 50 et 90 C.

Dans le mode opératoire B, le radical Ru mentionné ci-dessus dans les composés de formule III peut être par exemple un groupe hydrocarbyle aliphatique insaturê, notamment un groupe alkényle comportant une double liaison en position béta ou en position gamma, tel qu'un groupe allylique qui est transféré en position 8 par application d'une réaction de Claisen mise en oeuvre par une méthode qui est bien connue en soi. Par exemple, le composé de départ est chauffé à une tempêrature convenable, par exemple entre 130 et 230 C, avec ou sans solvant. Une base aromatique tertiaire telle que la diméthylaniline ou la diéthylaniline peut être utilisée comme solvant.

R, peut cependant représenter également un groupe hydrocarbyle substitué, par exemple un groupe acyle, tel qu'un groupe acétyle, propionyle, butyryle, etc. Dans ce cas, une réaction de Fries est utilisée pour le transfert du groupe R, en position 8 et ceci est effectué par la méthode connue, par exemple en présence de catalyseurs convenables tels que le chlorure d'aluminium dans un solvant, celui-ci pouvant être par exemple le disulfure de carbone ou Ie tétrachlorure de carbone à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.

Dans le mode opératoire C mentionné ci-dessus, sont obtenus quelques composes de formule I dans lesquels R, peut représenter un groupe hydrocarbyle aliphatique, araliphatique ou alicyclique substitué ou non sustitué, introduit en position 8 par application d'une réaction de Friedel-Crafts par la méthode connue.

Par exemple, un dérivé convenable contenant le groupe R. est chauffé et lié à un halogène ou à un oxhydryle (halogénure, alcool) avec le composé IV à une température convenable, par exemple entre 50 et 120 C, en présence d'un solvant et d'un catalyseur.

Les hydrocarbures tels que 1'éther de pétrole, les acides aliphatiques tels que 1'acide acétique, les halogénures ou les sulfures organiques tels que le disulfure de carbone, peuvent être utilisés comme
EMI22.1
solvants et les acides de Lewis, tels que le trifluorure de bore, chlorure de zinc, chlorure d'aluminium, chlorure ferrique ou acide sulfurique sont utilisés comme catalyseurs.

Dans le mode opératoire C, R. peut également représenter un atome de chlore ou un atome de brome. Dans ce cas, une réaction d'halogénation est utilisée pour 1'introduction de 1'atome de chlore ou de brome par des moyens connus en soi pour 1'halogénation des composes aromatiques.

Par exemple, un composé IV est traité avec du chlore ou du brome et avec un de leurs dérivés en présence d'un solvant et éventuellement également d'un catalyseur à une température convenable.

Dans le mode opératoire D mentionne ci-dess, us, la réaction d'alky-
EMI22.2
lation réductrice peut être effectuée d'une facon connue en soi. Un
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R4 aldéhyde Vest en réaction avec 1'amine'NH en présence d'un R3
EMI22.4
agent réducteur convenable. On utilise habituellement de Leukart auquel cas, est l'acide formique, le formamide

ou le formiate de méthyle. La réaction est effectuée dans un solvant convenable, tel que 1'agent réducteur lui-même, à une température comprise entre 30 et 100 C.

Dans le mode opératoire D mentionné ci-dessus, la conversion d'un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié X dans le groupe-NRR, est obtenue par réaction du composé de formule VI avec l'amine NHR3R4 dans un solvant convenable selon une méthode connue en soi. Un composé basique convenable peut être ajouté au mélange réactionnel, par exemple une base minérale telle que carbonate de sodium ou de potassium ou des bases organiques tertiaires telles que la pyridine.

Les solvants qui conviennent le mieux pour la réaction d'alkylation sont les alcools aliphatiques et les cétones aliphatiques comportant entre 1 et 5 atomes de carbone. Un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié et réactif est spécialement un groupe hydroxyle estérifié avec un hydracide tel que les acides chlorhydrique, hydrobromhydrique ou iodhydrique, et dans ce sens, X représente chlore, brome ou iode, ou un acide sulfonique organique tel qu'un acide alkylsulfonique comportant entre l et 7 atomes de carbone, par exemple 1'acide méthylsulfonique ou l'acide éthylsulfonique ou un acide aryl sul fonique monocycl ique tel que 1'acide parato1uènesulfonique ou benzènesu1fonique.

Dans le mode opératoire F mentionné ci-dessus, 1'un des groupes R3 et R4 ou les deux, tels que définis pour la formule I et pris individuellement et non ensemble, sont introduits dans le groupe-NHZ du composé de formule VII dans laquelle R représente respectivement 1'un des groupes mentionnés ci-dessus ou 1'hydrogène, en vue d'obtenir le composé de formule I, par exemple par une réaction d'a1kylation ou d'a1ky1ation réductrice, selon des méthodes connues. La réaction d'alkylation peut être mise en oeuvre en utilisant comme agent d'alkylation un halogénure de formule R3-Y ou R4-Y dans laquelle Y signifie chlore, brome ou iode.

Lorsque 1'on utilise des composés de départ avec le groupe - CH2-NH2 en position 6, il est possible d'introduire deux groupes R3 ou R4 identiques en utilisant un excès d'agent d'alkylation. Avec la dose correcte de cet agent, i1 est possible d'introduire juste un sel des groupes R3 ou R4 et il est possible de poursuivre l'alkylation des composés ainsi obtenus, te11e que décrit ci-dessus, en obtenant ainsi, si on 1e désire, des composés avec les deux groupes R3 et R4 différents 1'un de l'autre. Les composés des deux groupes identiques R3 et R4 peuvent être avantageusement obtenus par alkylation réductrice.

Des

aldéhydes avec le même nombre d'atomes de carbone et les mêmes substitutions présentes dans les groupes R-, ou R4 peuvent être utilisés comme agents d'alkylation.

Dans le mode opératoire G mentionné ci-dessus, la réaction de Pechmann peut être mise en oeuvre d'une facon connue en soi. Le composé phénolique correspondant à la formule VIII est porté en réaction avec le groupe carbonyle de formule IX dans lequel Ie groupe R correspond à un hydrogêne ou à un alkyle, de préférence comportant entre 1 et 4 atomes de carbone. La réaction est mise en oeuvre en utilisant les agents de condensation habituels pour la réaction de Pechmann tels que 1'acide sulfurique, chlorhydrique et polysulfurique, 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'aluminium et le chlorure de zinc.

La réaction est généralement mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 80 C. Dans quelques cas, on peut conseiller d'utiliser ces solvants qui sont recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Pechmann.

Dans le mode opératoire H mentionné ci-dessus, la réaction de Perkin peut être mise en oeuvre d'une facon connue en soi. Le composé aldéhyde de formule X est mis en réaction avec le composé de formule XI dans laquelle le groupe R correspond à un hydrogène ou un alkyle comportant de préférence entre 1 et 4 atomes de carbone. La réaction est mise en oeuvre en utilisant des agents de condensation et les solvants recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Perkin.

La réaction est généralement mise en oeuvre à une température comprise entre 50 et 110 C.

L'introduction éventuelle d'un groupe hydrocarbyle R2 dans les composés de formule IA obtenus selon 1 run quelconque des modes opératoires mentionnés ci-dessus peut s'effectuer au moyen d'une réaction d'éthérification en utilisant un agent d'éthérification dérivé de 1'hydroxyalcool Races agents d'éthérification sont par exemple des agents d'alkylation R2X dans lesquels R2 signifie un groupe hydrocarbyle tel que déjà décrit pour la formule I, et X représente un groupe dérivé de la modification fonctionnelle de 1'hydroxyle, ou plus précisément, d'un éther tel qu'un ester d'hydracide (et de ce fait un halogène) ou d'un acide minéral tel que 1'acide sulfurique, sulfureux ou silicique,

ou d'acides organiques sulfoniques tels que les acides sulfoniques dérivés des hydrocarbures aliphatiques inférieurs comportant entre 1 et 7 atomes de carbone, par exemple 1'acide méthanesulfonique ou les acides

sulfoniques dérivés des hydrocarbures aromatiques, specialement les hydrocarbures monocycliques tels que l'acide paratoluènesulfonique ou 1'acide benzènesulfonique. X peut donc représenter généralement un atome d'halogène, en particulier le chlore, le brome ou 1'iade ou un radical alkyle ou arylsulfonyloxy tel que le groupe méthyle ou éthylsulfonyloxy ou benzène ou paratoluènesulfonyloxy.

La réaction d'estérification mentionnée ci-dessus, représentée par le schéma qui suit, peut être effectuée de facon connue en soi. Le composé R2X est porté en réaction avec les composés de formule IA ou
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éventuellement aussi avec leurs sels phénoliques dans un solvant conve-
EMI25.2
nable. R 5 P, 6 R $ R d nable. Rs R, R. "I R,-X X\ X 1 0 R/1 J R, I bis
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Un composé basique convenable doit être ajouté au mélange réaction-
Xnel, par exemple une base organique telle que des hydrates ou les sels basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que carbonate de sodium ou de potassium ou des bases organiques tertiaires telles que pyridine, quinoline, collidine ou base de Huenig.

Les solvants les plus convenables pour la réaction d'alkylation décrite auparavant sont les alcools aliphatiques tels que ceux possédant entre 1 et 5 atomes de carbone, les cétones aliphatiques ou les solvants aprotiques ; on peut employer en particulier l'acétòne, la méthyléthylcétone, Ie diméthylsulfoxyde et le sulfolan.

Dans quelques uns des modes opératoires des composés selon 1'in- vention, R2 peut représenter un groupe protecteur de 1'hydroxyle substituable par un hydrogène, c'est-à-dire, un hydroxyle en position 7 peut être provisoirement protégé pendant les réactions des modes opératoires respectifs et finalement libéré. Cette protection provisoire du groupe hydroxyle peut avoir lieu par modification fonctionnelle telle que décrite dans la littérature, spécialement par estérification ou éthérification.

Parmi les esters, i1 est digne de mentionner ceux prepares avec des acides aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques possédant

entre 1 et 15 atomes de carbone, tels que ceux mentionnés auparavant et également avec des acides qui donnent des esters facilement saponifiables par exemple, les acides aliphatiques inférieurs halogénés tels que 1'acide trichlor ou trifluoroacétique. Ces groupes esters peuvent alors être saponifiés pour donner le groupe hydroxyle par des méthodes bien connues telles que 1'hydrolyse alcaline ou éventuellement acide. Parmi les ethers, ceux des alcools aliphatiques inférieurs tertiaires tels que l'alcool tertiobutylique, qui peuvent être hydrolysés dans des conditions acides, peuvent être utilisés.

On peut aussi préparer des esters
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d'alcools aliphatiques tels que l'alcool benzyle ou nitrobenzylique et ensuite les séparer par réduction d'une façon connue en soi. Les mêmes groupes protecteurs peuvent également servir pour protéger peut être provisoirement un groupe hydroxyle R5 qui est ensuite libéré de la même façon. D'une façon connue indépendamment, les radicaux présents dans les substituants hydrocarbyles sous la forme protégée peuvent également être libérés, c'est-a-dire fonctionnellement modifiés lorsque les groupes protecteurs sont facilement éliminés. Vice versa, des fonctions libres peuvent, si cela convient, être transformées en leurs dérivés fonctionnels.

La transformation d'un groupe fonctionnel, libre ou modifié, en un autre groupe fonctionnel, objet du mode opératoire de préparation générale, peut s'effectuer selon des methodes décrites dans la littéra- ture.

Les composés obtenus selon les modes opératoires mentionnés ci-dessus peuvent être isolés du mélange réactionnel de façon connue, par exemple par extraction avec des solvants organiques tels que des hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le chlorure de méthylène,
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chloroforme, dichloroéthane ou des esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc.

Avant d'isoler les produits réactionnels, ceux-ci peuvent être convertis en leurs sels qui peuvent alors être purifiés. A partir de ces sels, il est possible d'obtenir les produits réactionnels de façon connue, par exemple en ajoutant une base telle qu'un hydrate d'un métal alcalin ou un composé d'ammonium ou avec un échangeur d'ions convenable.

Les composés de départ à utiliser dans les modes opératoires mentionnés ci-dessus sont bien connus comme le sont les methodes par lesquelles ils sont préparés. Par exemple, les composés II utilisés pour préparer les dérivés I et IA selon le mode opératoire A peuvent être préparés à partir des dérivés de la résorcine de formule :

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Rf R, H0) Ha R. dans laquelle :
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R, et Re ont la signification donnée pour la formule I par conden- sation avec les esters d'acides bétacarbonyles ou à partir de la coumarine ou des composés coumariniques exempts de l'un quelconque des substituants désirés dans lesquels ceux-ci sont introduits.

Les composés de départ pour les modes opératoires B, C, D, E, F sont généralement obtenus par des méthodes qui sont les mêmes que les modes opératoires G et H mentionnés ci-dessus, tandis que les produits de départ dans ces modes opératoires peuvent être obtenus à partir des résorcines ou des fluoroglycines, éventuellement substitués ou fonctionnellement modifiés par des réactions connues, telles que par introduction du groupe-CH ?-NR R < par une réaction de Mannich semblable à celle utilisée pour Ie mode opératoire A. Si les composés de départ résorciniques ou coumariniques contiennent des fonctions carbonyles réactives telles que des fonctions cétoniques en particulier, il est conseillé ou nécessaire de les protéger avant les diverses réactions telles que la réaction de condensation du type Mannich.

La protection des fonctions carbonyles est par exemple effectuée par l'une des méthodes connues telles que par action d'un éthylène glycol dans des conditions anhydres en présence de catalyseurs acides.
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Une fois que la condensation de Mannich a été obtenue, les fonctions carbonyles peuvent être régénérées par hydrolyse dans un solvant acide aqueux.

Les dérivés de coumarine de formule I (et donc aussi de formule IA) selon la présente invention peuvent être utilisés comme médica- ments dans des préparations pharmaceutiques destinés à 1'administration à 1'homme ou aux animaux par voies intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique, par injection ou par infusion intraveineuses. Ces prépa- rations peuvent donc être formulées sous la forme de solutions des composés actifs ou de poudres lyophilisées des composes actifs à mélan- ger avec un ou plusieurs excipients ou diluants qui sont acceptables

d'un point de vue pharmaceutique et convenables pour les moyens mentionnés ci-dessus d'administration et avec une osmolarité compatible avec les liquides physiologiques.

En outre, les composés thérapeutiques de formule I (et donc aussi de formule IA) selon la présente invention peuvent se trouver sous forme solide ou semi-solide et ils peuvent être administrés par la voie orale ou la voie rectale, sous la forme de comprimés, de pilules, de dragées revêtues de sucre, de gélules ou cachets gélatineux, de suppositoires, de capsules de gélatine molle mélangées avec des excipients pharmaceutiquement acceptables et convenant à cet usage ou sous la forme de crèmes, de baumes ou de pulvérisations pour usage local tel que topique.

Les préparations selon la présente invention contiennent généralement entre 0,01 et 10% en poids du composant actif pour les solutions, les pulvéri- sations, les baumes et les crèmes et entre 1 et 100%, de préférence entre 5 et 50% en poids de composant actif pour les préparations sous forme solide. Le dosage à administrer dépend de 1'ordonnance, de 1'effet désiré et de la voie d'administration choisie.

Les préparations présentées dans les exemples 29 et 30 peuvent être administrées directement à des animaux ou à des patients humains par 1'une des voies décrites. Les exemples 29 et 30 indiquent quelques compositions pharmaceutiques possibles pouvant être préparées pour le traitement de pathologie des tumeurs ou de la pathologie de 1'hyperagrégation des plaquettes.

Les compositions pharmaceutiques représentées dans 1'exemple 29 sont préparées en utilisant un double récipient de verre. Le premier contient la substance active sous la forme d'une poudre lyophilisée en même temps qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. Le second récipient est rempli de la quantité désirée de solvant. On ne mélange qu'extemporanément le contenu des deux flacons juste avant administration et la substance active, sous forme d'une poudre lyophilisée est rapidement dissoute pour produire une solution injectable. La forme galénique ou pharmaceutique préférée dans la présente invention est celle qui consiste en. un récipient contenant la substance active sous la forme de poudre lyophilisée car il s'est avéré que la substance active était plus stable sous une forme pulvérulente sèche qu'en solution.

L'exemple 30 montre des préparations pharmaceutiques à utiliser par voie orale dans les pathologies tumorales ou dans les pathologies liées à 1'hyperagrégation des plaquettes. Les préparations peuvent être également formulées sous une forme gastrorésistante.

La présente invention inclut également des modifications des modes opératoires mentionnés ci-dessus par exemple lorsque les modes opératoires sont interrompus un certain moment ou lorsqu'un composé inermediaire est utilisé pour commencer, ce après quoi les stades ultérieurs sont mis en oeuvre ou lorsque les produits de départ sont formés in situ. Les exemples suivants illustrent abondamment les produits, les modes opératoires de préparation et les préparations pharmaceutiques
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selon la présente invention mais ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs. A moins que cela ne soit noté autrement, les pourcentages indiqués ici et dans toute la présente demande sont indiqués en poids et les températures sont indiquées en degré Celsius.

EXEMPLE 1
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl- coumarine
30 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 350 ml d'éthanol, 24,3 9 de solution aqueuse de diméthylamine à 33% et 5,5 9 de paraformaldéhyde. Le mélange est traité reflux pendant 48 heures tout en étant agite continuellement ; 1'éthanol est alors évaporé sous vide. Le résidu est repris 1'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite 1'acide chlorhydrique IN. La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est extraite 1'acétate d'éthyle.

L'extrait d'acétate d'éthyle est séché sur sulfate de sodium anhydre et après filtration, il est concentré un petit volume. On réalise la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans 1'éthanol. Lorsque les cristaux ont été filtrés et séchés, on obi ent le chlorhydrate de 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl- 7-hydroxy-8-allylcoumarine. Point de fusion 216 , Rf 0,46 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroyx-8allylcoumarine
32,4 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 m d'éthanol, 13 9 de morpholine et 4,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est chauffé 60 C pendant 48 heures tout en étant agité continuellement ; l'éthanol est alors évaporé sous vide. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium au résidu et Ie mélange est alors

extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est extraite 3 fois avec de 1'acide chlorhydrique IN et la couche acide aqueuse est neutralisée avec de 1'hydroxyde d'ammonium aqueux à 32% ; i1 se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée.

Le précipité est séché sous vide et i1 est ensuite traité avec de 1'acétate d'éthyle ; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et i1 est ensuite cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma- rine.

Point de fusion 234 , Rf 0,78 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.

EXEMPLE 3
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Dichlorhydrate de 4-méthyl-6- méthy1} 21, 6 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont melanges avec 250 ml d'éthanol, 16, 9 9 de 1- et 11, 2 9 de { [4- (2-hydroxyéthy1)-l-pipérazinylJ-formaldéhyde en solution aqueuse a 35%. Le mélange est chauffé à 70 C pendant 48 heures tout en étant agité continuellement ; l'étano] est alors évaporé sous vide. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium au résidu et le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est extraite 3 fois avec de l'acide chlorhydrique IN et la couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de soude et extraite avec du toluène. La solution toluénique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est alors éliminé sous vide.

Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et on obtient la formation de chlorhydratè cristallin en ajoutant de 1'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange est séparé et i1 est cristallisé avec de l'éthanol à 95% ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 4-méthyl-6- {[4- (2-hydroxy- éthyl) -1-pipérazinyl]méthyl}-7-hydroyx-8-allycoumarine.

Point de fusion 201 , Rf 0,52 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium a 32% (130 + 25 + 2,8 + 0, 5)}.

EXEMPLE 4
Ester éthylique de l'acide {4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl) - 8-allylcoumarine-7-ylJoxyacétique
16 9 de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allycloumarine sont melanges avec 300 ml de toluène et 1,25 9 d'hydrure de sodium.

Le mélange est chauffé progressivement à 600C tout en étant agité continuellement ; après 30 minutes de chauffage, Ie solvant est évapore sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et à cette solution, maintenue à la température ambiante, on ajoute 9,8 9 de chloroacétate d'éthyle ; après 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est réduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et on cristallise ensuite dans l'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7-(éthoxycarbonylméthoxy)-8-allycoumarine.

Point de fusion 176 , Rf 0,85 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-mëthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 5
Chlorhydrate de 4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8- allylcoumarine
16 9 de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydoryx-8-allylcoumarine sont traités comme dans le cas de 1'exemple 4 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. On utilise 6,1 g de bromure d'allyle à la place du chloroacétate d'éthyle. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage, on obtient les cristaux de chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 203 , Rf 0,76 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.

EXEMPLE 6
Ester éthylique du chlorhydrate de 1'acide 2- {4-méthyl-6- (4-mor- pholinylméthyl) -8-allycoumarine-7-yl)-oxy-2-méthylpropionique
9,5 9 de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allycoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 0,8 9 d'hydrure de sodium. le mélange est progressivement chauffé à 60 C tout en étant constamment agité ; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évapore sous vide.

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Le résidu est solubilisé avec 100 m1 de diméthy1su1foxyde et 1'on ajoute 5, 9 9 d'a-bromoisobutyrate d'éthyle à la solution qui est maintenue à une température de 600C. Après 48 heures, on ajoute 300 m1 de toluène et le est lavé avec de l'eau. La solution to1uénique est mélange organiqueréduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient 1e chlorhydrate de 1'ester éthylique de 1'acide 2-(4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allycoumarine-7-yl) oxy- 2-méthy1propionique.

Point de fusion 171 , Rf 0,79 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0, 5) }.

EXEMPLE 7
Chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8- a11ylcoumarine
20 9 de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont melanges avec 200 m1 d'méthanol aqueux à 80%, 6,3 9 de morpholine et 6,2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. On utilise 1e même mode opératoire que dans 1e cas de l'exemple 1 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient 1e chlorhydrate de 4-phényl-6- (4-mor- pholinylméthyl)-7-hydroxy-8-a11y1coumarine.

Point de fusion 208 , Rf 0,87 {chromatographie en couche mince (silice) chloroform-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0, 5) }.

EXEMPLE 8
Dichlorhydrate de 4-phényl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérzinyl]-
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méthy1} 15 9 de 4-phényl-7-hydroxy-8-a11y1coumarine sont melanges avec 200 m1 d'ethanol, 7 g de l- et 4, 6 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le melange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant agité de facon constante. L'ethanol est alors évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite avec de 1'acide chlorhydrique IN. La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium ; i1 se forme une suspension qui est alors filtrée.

Le préci- pité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate

d'éthyle ; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et i1 est
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cristallisé avec de l'ethanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient 1e dichlorhydrate de 4-phêny1-6- raziny1J-méthy1} Point de fusion 250 , Rf 0,74 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 9
Chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8allylcoumarine
20 9 de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allycoumarine sont melanges avec 300 ml de toluène et 1,35 g d'hydrure de sodium.

Le melange est chauffé progressivement à 60 C tout en étant constamment agité. Après 30 minutes de chauffage, Ie solvant est évapore sous vide.

Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 6,4 9 de bromure d'allyle ; après 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et Ie melange organique est lavé avec de l'eau. La solution to1uénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de sodium et on extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre et 1e solvant est éliminé sous vide après filtration. Le résidu est recueilli avec du toluène et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est recueilli et i1 est ensuite cristallisé dans 1'ethanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient 1e chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allycoumarine.

Point de fusion 208 , Rf 0,87 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.

EXEMPLE 10
Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide {4-phényl-6- (4-morpho- linylméthyl) -8-allylcoumarine-7-yl)oxyacétique
On melange 24 g de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcoumarine avec 300 m1 de toluène et 1,6 g d'hydrure de sodium. Le melange est chauffé progressivement à 60 tout en étant constamment agité ; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide.

Le résidu est solubilisé avec 100 m1 de diméthylsulfoxyde et 1'on ajoute

8 9 de chloroacétate d'éthyle à la solution qui est maintenue à une température de 600C ; après 24 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le melange organique est lavé avec de l'eau. Le solution toluénqieu est extraite avec de 1'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium. 11 se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et i1 est ensuite recueilli avec du toluène. On obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et i1 est ensuite cristallisé dans 1'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 1'ester éthylique de 1'acide {4-phényl-6- (4-morpholinylméthyl) -8-allyl-
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coumarine-7-yl} oxyacétique.

Point de fusion 108 , Rf 0,88 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.

EXEMPLE 11
Ester éthylique du chlorhydrate de 1'acide 2- {4-phényl-6- (4-mor- pholinylméthyl) -8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique
20 9 de 4-phényl-6- (4-morpholinylméthyl) -7-hydroxy-8-allylcouma- rine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,35 g d'hydrure de sodium, le mélange est progressivement chauffé à 600C tout en étant constamment agité. Après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide.

Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 11,7 g de a-bromoisobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue
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à une température de 60 C.

Après 72 heures, 300 ml de toluène sont ajoutés au mélange organique qui est alors lavé avec de l'eau. La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium ; il se forme ainsi une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite recueilli avec du toluène ; on obtient la précipitation du chlorhydrate alcalin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et cristallisé avec une solution éthanolique par addition d'acétate d'éthyle ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 1'ester éthylique de l'acide 2- {4-phényl- 6- (4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl)-oxy-2-méthylpropionique.

Point de fusion 191 , Rf 0,83 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium a 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.

EXEMPLE 12
Chlorhydrate de 4-méthyl-6- (1-pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8- allylcoumarine
25 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec
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300 ml d'éthanol absolu, 8, 3 9 de pyrrolidine et 3, 4 9 de paraformaldé- hyde. Le mode opératoire est alors le même que dans l'exemple 1 jusqu'a la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans 1'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6- (1-pyrrolidinyl- méthyl) -7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 116 , Rf 0,62 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 13
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine
25 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec
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350 ml d'éthanol, 8, 9 9 de diéthylamine et 3, 9 9 de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant maintenu sous agitation constante ; 1'éthanol est dors évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite avec de 1'acide chlorhydrique IN. La couche acide aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est ensuite éliminé sous vide.

Le résidu est rassemblé avec de 1'acétate d'éthyle et l'on obtient la formation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé avec de 1'isopropanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de la 4-méthyl-6-dié- thylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumarine.

Point de fusion 188 , Rf 0,72 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 14
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(1-piperidinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcoumarine
25 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec
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300 ml d'éthanol, 9, 9 9 de pipéridine et 3, 4 9 de paraformaldéhydc. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant maintenu

constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide, ce après quoi le mode opératoire est Ie même que pour 1'exemple 8 jusqu'a la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans 1'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6- (I-pipéridinylméthyl) -7-hydroxy-8-allylcou- marine.

Point de fusion 234 , Rf 0,84 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0, 5)}.

EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-{(4-hydroxy-1-pipéridinyl)méthyl}-7- hydroxy-8-allylcoumarine
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30 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14, 1 9 de 4-hydroxypipéridine et 4, 2 9 de paraformal- déhyde. Le mode opératoire est ensuite le même que dans 1'exemple 8 jusqu'a la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans l'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate 4-méthyl-6- { (4-hydroxy-l-pipéri- dinyl) méthyl} -7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 252 , Rf 0, 55 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15+4+2)}.

EXEMPLE 16
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-{(3-hydroxy-1-pipéridinyl)méthyl}-7- hydroxy-8-allylcoumarine
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30 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14, 1 9 de 3-hydroxypipéridine et 4, 2 9 de paraformal- déhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante. L'ethanol est évaporé sous vide et le mode opératoire est le même que dans l'exemple 13 jusqu'à la formation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé de sa solution d'éthanol par addition d'acétate d'éthyle. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6- {(3-hydroxy-1-pipéridinyl)méthyl{-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 184 , Rf 0,46 {chromatographie en couche mince (silice) chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol (70 + 30 + 5)}.

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EXEMPLE 17 Dichlorhydrate de 3- (2-diéthylaminoéthyl) -4-méthyl-6- (4-morpholi-nylméthyl) -7-hydroxy-8-chlorocoumarine
6,19 9 de -3- (2-diéthylaminoéthyl) -4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocou marine sont mélangés avec 200 ml d'ethanol, 3,5 g de morpholine et 1,7 9 de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu en agitation constante.

L'éthanol est ensuite évaporé sous vide et le résidu est recueilli avec de 1'acétate d'éthyle. Une suspension se forme ainsi et on la filtre ensuite ; la solution organique est extraite avec de 1'acide chlorhydrique IN. La couche acide aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre et après filtration, le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est recueilli avec de 1'acétate d'éthyle et 1 Ion obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et cristallisé dans de l'ethanol à 95% ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 3- (2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy- 8-chlorocoumarine.

Point de fusion 174 , Rf 0,56 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde ammonium à 32% (130 + 325 + 2,8 + 0, 5)}.

EXEMPLE 18
Ester éthylique du dichlorhydrate de l'acide {3- (2-diéthylamino- éthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl} oxyacétique
18 9 de 3- (3-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)- 7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 12,2 9 de carbonate de potassium et 5,4 9 de chloroacétate d'éthyle ; le mélange est progressivement porté au point d'ébullition tout en étant maintenu dans une agitation constante et il est ensuite traité à reflux pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec 300 ml de toluène et le mélange est traité avec de l'eau.

La couche toluénique est séparée et ensuite extraite avec de 1'acide chlorhydrique IN ; la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium ; il se forme ainsi une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est séché sous vide et ensuite recueilli avec du

toluène ; on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et cristallisé dans 1'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient Ie chlorhydrate de 1'ester éthylique de l'acide {3- (2-diéthylaminoéthyl) -4-méthyl-6- (4-mor-
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pho1iny1mëthy1)-8-ch1orocoumanne-7-y1} oxyacétique. Point de fusion 182 , Rf 0,62 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 19
EMI38.2
Chlorhydrate de 3- (2-diéthylaminoéthyl) -4-méthyl-6- (4-morpholinyl-méthyl) -7-allyloxy-8-chlorocoumarine
16 9 de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)- 7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 10,8 g de carbonate de sodium et 4,8 g de bromure d'allyle. Le mode opératoire est alors le même que pour 1'exemple 18 jusqu'a la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et cristallisé de sa solution éthanolique par addition d'éther éthylique ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 3-(2-diethylaminoethyl)-4- méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 150 , Rf 0,35 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 20
Ester éthylique du dichlorhydrate de 1'acide 2- {3- (2-diéthylamino-
EMI38.3
éthyl) méthylpropionique 16 9 de 3- -4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl) -8-chlorocoumarine-7-ylJoxy-2-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1 9 d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffe progressivement à une température de 600C tout en étant maintenu dans une agitation constante ; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 7,6 9 de a-bromoisobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue à la température ambiante. Après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le melange organique est lavé avec de l'eau.

La solution toluénique est extraite avec de 1'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide, après avoir été'alcalinisée par du carbonate de sodium, est extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le

solvant est alors éliminé sous vide. Le résidu est recueilli avec du toluène et 1'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique.

Le précipité est séparé et cristallisé dans 1'éthanol ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de l'ester éthylique de 1'acide 2- {3- (2-diéthyiamino-
EMI39.1
êthy1)-4-mêthy1-6- oxy-2- (4-morpho1i) iy1 methyl)-8-ch1orocoumanne-7-y1}méthylpropionique.

Point de fusion 148 , Rf 0,51 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 21
EMI39.2
Chlorhydrate de 4-méthyl-6- chlorocoumarine 20 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 16,5 9 de morpholine et 8 9 de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante, et après 12 heures, on obtient une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est dissous dans le chlorure de méthylène et la solution organique est extraite avec une solution aqueuse d'acide acétique à 10% ; la solution organique est alors extraite (3 fois) avec de 1'acide chlorhydrique IN.

La couche chlorhydrique aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium. 11 se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de 1'acétate d'éthyle ; la précipitation du chlorhydrate cristallin est obtenu par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est alors séparé et cristallisé dans le méthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on. obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7- hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 227 , Rf 0,80 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 22
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-B- chlorocoumarine
21 q de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 180 ml d'éthanol, 20 ml de chloroforme, 9,5 9 de diéthylamine et 11,2 9 de solution aqueuse de formaldehyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 20 heures tout en étant entre temps maintenu dans une agitation constante. L'éthanol et le chloroforme sont évaporés sous

vide. Le résidu est solubilisé dans le mélange chlorure de méthylèneacétate d'éthyle-méthanol (7 + 3 + 1) et la solution est utilisée pour une séparation chromatographique sur silice avec élution par Ie même mélange de solvants.

On obtient ainsi la 4-méthyl-6-diéthylaminoéthyl- 7-hydroxy-8-chlorocoumarine. Elle est alors traitée avec de 1'acétate d'éthyle et ensuite par addition d'acide chlorhydrique gazeux se forme Ie chlorhydrate cristallin. Le précipité est séparé et cristallisé dans 1'acétate d'éthyle. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminoéthyl-7-hydroxy-8-chlorocou- marine.

Point de fusion 202 , Rf 0,67 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforllle-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 23
EMI40.1
Chlorhydrate de 4-phényl-6- chlorocoumarine 20 9 de 4-phényl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'ethanol, 12,1 9 de morpholine et 4,2 9 de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant constamment
EMI40.2
agité. 11 est porté à la température ambiante et après 12 heures, on obtient une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est dissous dans 1'acide chlorhydrique IN et la solution est extraite (3 fois) avec du chlorure de méthylène. L'évaporation du solvant produit une solution de chlorure de méthylène à partir de laquelle on obtient un résidu de chlorure.

Le précipité est cristallisé dans 1'acétate d'éthyle ; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6- (4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 225 , Rf 0,79 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.

EXEMPLE 24
EMI40.3
Dichlorhydrate de 3- linylméthyl)
24,5 9 de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylmé- thyl) -7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,6 9 d'hydrate de sodium ; le mélange est chauffé progressivement à 600C tout en étant constamment agité ; après 30 minutes de chauffage, Ie solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute 7,5 9 de sulfate de diméthyle à la

EMI41.1
solution qui est maintenue à la température de 80 C ; après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et 1e melange organique est lavé avec de 1'eau.

La solution dans Ie toluène est extraite avec de 1'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium ; i1 se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et recueilli avec du toluène ; 1e chlorhydrate cristallin se forme par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et i1 est cristallisé dans l'ethanol.

Après filtration et séchage des cristaux, on obtient 1e dichlorhydrate
EMI41.2
de 3- 8-chlorocoumarine.

Point de fusion 1810, Rf 0, 41 {chromatographie en couche mince (silice) (2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-7-méthoxy-chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 25
Chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthylaminométhyl-7hydroxy-8-chlorocoumarine
30 9 de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont melanges avec 200 m1 d'éthanol, 38,2 9 de solution aqueuse de diméthylamine à 33% et 8,5 g de paraforma1déhyde. Le melange est traité à reflux pendant 72 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide. Le mode opératoire est alors Ie même que pour 1'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est crista11isé dans 1'acétate d'éthyle. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthy1- aminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 238 , Rf 0,27 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 26
Chlorhydrate de 4, 8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy- coumarine
30 9 de 4, 8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont melanges avec 300 m1 d'éthanol, 50 ml de chloroforme, 27,1 9 de solution aqueuse de dimethylamine à 33% et 6 9 de paraforma1déhyde. Le melange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant constamment agité. L'ethanol et 1e chloroforme sont évaporés sous vide. Le mode opératoire est alors 1e même que pour 1'exemple 13 jusqu'a la formation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et i1 est ensuite cristallisé dans l'éthanol à 95% ;

EMI42.1
après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4, 8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine.

Point de fusion 2500, Rf 0, 77 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.EXENPLE 27
Chlorhydrate de 4, 8-diméthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine
30 9 de 4, 8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont melanges avec 300 m1 d'éthanol aqueux à 85%, 13,8 9 de morpholine et 4,8 g de paraformaldéhyde. Le melange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant
EMI42.2
constamment agité ; i1 est alors porté à une température de 5 C et après 12 heures, on obtient une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle.

La précipitation du chlorhydrate cristallin s'obtient par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4, 8-diméthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hy-
EMI42.3
droxycoumarine.

Point de fusion 238 , Rf 0, 84 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 28
Chlorhydrate de 4-phényl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine
18 9 de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont melanges avec 250 ml d'éthanol, 23,4 g de solution aqueuse de diméthylamine à 18, 5% et 5,6 9 de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le melange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide, le mode opératoire est alors le même que pour l'exem- p1e 8 jusqu'a la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol à 95%. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-diméthylaminométhyl- 7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 199 , Rf 0,82 {chromatographie en couche mince (silice) ch1oroforme-méthano1-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 29
Exemples de compositions pharmaceutiques injectables (les composés actifs peuvent être identifiés d'après le tableau 1 de la description générale).

EMI43.1
Préparation n lPréparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme d'une solution aqueuse. Composition :
EMI43.2
a. un flacon lyophilisé contient : . 19 (ex. 1).................. 10 mg . 10 mg b. une fiole de solvant contient : . chlorure de sodium.................. 18 mg . eau distillée apyrogène............. 2 ml Préparation n 2
Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous la forme d'une solution aqueuse.

Composition : a. un flacon lyophilisé contient : . composé 121 (ex. 13)................ 30 mg . mannitol 30 mg b. une fiole de 5 ml de solvant contient : . chlorure de sodium.................. 45 mg
EMI43.3
. 5 ml eau distillée apyrogène.............Préparation n 3
Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme d'une solution aqueuse.

Composition : a. une fiole lyophilisée contient : . composé 26 (ex. 3).................. 50 mg . mannitol 30 mg b. une fiole de 3 ml de solvant contient : . chlorure de sodium.................. 27 mg
EMI43.4
. 3 ml eau distillée apyrogène.............Préparation n 4
Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous la forme d'une solution aqueuse.

Composition : a. une fiole lyophilisée contient : composé 117 (ex. 12)................ 40 mg . mannitol 25 mg

b. une fiole de 5 ml de solvant contient : . chlorure de sodium.................. 45 mg
EMI44.1
. 5 ml EXEMPLE 30
Exemples de compositions pharmaceutiques par voie orale (les composés peuvent être identifiés à partir du tableau 1 de la description générale).
EMI44.2

Préparation n lPréparation ayant une activité antitumorale et antiagrégante plaquettaire sous forme de comprimés.

Composition :
Chaque comprimé contient : . composé 19 (ex. 1) ......................... 20 mg . cellulose microcristalline.......... 150 mg . lactose 20 mg . amidon 10 mg stéarate de magnésium ..................... 5 mg Préparation n 2
Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous la forme de dragées revêtues de sucre.

Composition :
Chaque dragée contient : . composé 124 (ex. 14)................ 30 mg . carboxyméthylcellulose ................... 150 mg . amidon 15 mg . gomme laque 10 mg
EMI44.3
. 35 mg . 0, 5 mg saccharose..........................Préparation n 3
Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme de gélules ou cachets gélatineux.

Composition :
Chaque gélule ou cachet gélatineux contient :
EMI44.4
. 26 (ex. 3).................. 40 mg . 100 mg vernis au suc gastrique... 5 mg

composéPréparation n 4
Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous forme de capsules.

Composition :
Chaque capsule de gélatine molle contient :
EMI45.1
. 28 (ex. 5).................. 50 mg . 200 mg . cire 20 mg . 150 mg composé. glycerine 50 mg . colorant............................ 3 mg
L'invention étant ainsi décrite, il est évident qu'elle peut être soumise à de nombreuses variations. Ces variations ne doivent pas être considérées comme s'écartant de 1'esprit de la portée de 1'invention et toutes modifications doivent être comprises dans la portée des revendications qui vont suivre.

Claims

REVENDICATIONS 1. -Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) : EMI46.1 dans laquelle : - R, est un halogène ou un radical hydrocarboné, substitué ou non substitué ; -R2, R6 et R7, identiques ou différents, sont un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné substitué ou non substitué, ou encore R6 et R7 forment ensemble un hétérogroupe comportant un ou plu- sieurs hétéroatomes ; - ruz et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué ou encore R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérogroupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes ; et - R5 est 1'hydrogène ou un radical hydrocarboné substitué ou non substitué, un halogène ou un groupe hydroxy libre ou protégé ;

ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, lequel procédé consiste a soumettre un dérivé de coumarine de formule (1l) : EMI46.2 dans laquelle : R1, R2, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus dans la formule (1), à une réaction de Mannich avec une amine secondaire HNR3R4 dans laquelle <Desc/Clms Page number 47> R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), et à convertir éventuellement le produit obtenu en un de ses sels.

2.-Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à soumettre à une réaction de Claisen ou de Fries un composé de formule (III) : EMI47.1 R% R $ R 1 R, R, R,- (in) (lis) .

H dans laquelle : EMI47.2 Po, et R7 sont tels que définis ci-dessus dans la formule R(I) ; et Ru représente un radical hydrocarboné substitué ou non substitué ; et éventuellement à convertir le produit obtenu en un de ses sels.

3.-Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste, pour y introduire le EMI47.3 groupe R,, une réaction de Friedel-Crafts un composé de EMI47.4 formule (IV) : R, H ,.

H RIO H EMI47.5 dans cette formule R,, , , tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; et a éventuellement convertir le produit obtenu en un de ses sels.

4.-Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe - CH2-NR3R4 1'aldéhyde, présent en position 6, du composé de formule (V) : <Desc/Clms Page number 48> EMI48.1 dans laquelle R,, R.,, Rr, Re et Ry sont tels que définis ci-dessus dans la formule (1) ; par une réaction d'alkylation réductive dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), R2 peut également consister en un groupe protecteur pour 1'hydroxyle, et Rr pouvant représenter un groupe hydroxyle protecteur, et à éventuellement convertir le produit résultant en un de ses sels.

5.-Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe -NR3R4 un groupe X réactif ou un hydroxyle dont la fonction a été EMI48.2 modifiée, présent dans un composé de formule (VI) : EMI48.3 R.

X-CK t ! o Rus (VI) RIO R dans laquelle EMI48.4 Ri < < sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ; et R2 et Rr peuvent également représenter un groupe protecteur de l'hydroxyle ; et à éventuellement convertir le produit obtenu en un de ses sels.

6.-Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe - NR3R4 le groupe -NHZ d'un composé de formule (VII) : <Desc/Clms Page number 49> EMI49.1 dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ; et Z représente un hydrogène ou un des groupes R3 ou R4 ; et R2 ou R5 peut également consister en un groupe protecteur de t'hydroxyle ; et à éventuellement convertir Ie produit résultant en un de ses sels.

7.-Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à condenser par la réaction de Pechmann un composé de formule (VIII) : EMI49.2 R 5 Ruz R, R, RJO D dans laquelle EMI49.3 Ri. et R5 sont tels que définis ci-dessus pour les composes de formule (I) ; et R2 et R5 peuvent également consister en un groupe protecteur de l'hydroxyle, avec un composé de formule (IX) : R6-C (=O) - H-R7 (IX) COOR dans laquelle : R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus pour les composés (1) ; et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné. <Desc/Clms Page number 50>

8.-Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à condenser par une réac- EMI50.1 tion de Perkin un composé de formule (X) : EMI50.2 zus R. /N-CH "yy" R) I R/J R 2 0 (H 1 0 dans laquelle EMI50.3 R., ,, , . et R5 sont tels que définis ci-dessus pour les compo- t Hsés de formule (I) ; et R2 et R5 peuvent également consister en un groupe protecteur de l'hydroxyle, avec un composé de formule (XI) : EMI50.4 dans laquelle : R7 est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I) ; et R represente de l'hydrogène ou un groupe hydrocarbonê ; et à éventuellement convertir le produit obtenu en un de ses sels.

9. - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel ladite réaction de Mannich est effectuée en présence d'une solution de paraformaldéhyde dans l'éthanol ou l'acide acétique et d'une amine HNR3R4 sous forme libre, à une température comprise entre 50 et 90 C.

10. - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel lorsque R2 représente de 1'hydrogène, R2 peut être converti en un groupe hydrocarboné par une alkylation ultérieure à 1'aide d'un composé de formule R2X dans laquelle R2 est un groupe hydrocarboné tel que défini dans la formule (I) et X représente un halogène ou un groupe hydrocarboné estérifié par un acide choisi dans le groupe comprenant : les acides sulfurique, sulfureux et silicique, ou avec un acide aliphatique sulfonique comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou avec un acide aromatique sulfonique monocyclique.

11. - Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est effectuée dans un solvant aprotique en présen- ce d'un composé basique. <Desc/Clms Page number 51>

12. - Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que 1'alkylation est effectuée en présence d'un sel de métal alcalin d'un composé de formule (1) dans laquelle R2 est de l'hydrogène, en faisant emploi de diméthylsulfoxyde en tant que solvant, à une température proche de la température ambiante. EMI51.1

13. présentant la formule : EMI51.2 R, R.

'N R \. "\. ". . . n R, dans laquelle : Ri EMI51.3 R. est un halogène ou un hydrocarbure substitué ou non substitué ; - Un composéR, Re et Ri, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, ou R6 et R7 pris ensemble peuvent représenter un hétérogroupe comprenant un ou plusieurs hétéroatomes ; R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent cha- cun un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, ou R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérogroupe comprenant un ou plusieurs hétéroatomes ; et R5 est l'hydrogène, un groupe hydrocarboné substitué ou non substi- tué, 1'halogène ou un groupe hydroxy libre ou protégé ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

14. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné est un radical aliphatique, araliphatique ou alicyclique.

15. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R6 et R7 sont des groupes hydrocarbonés aromatiques.

16. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des groupes aliphatiques comprenant 1 à 7 atomes de carbone.

17. - Un composé selon la revendication 16, caractérisé en les groupes hydrocarbonés aliphatiques comprennent de 1 à 4 atomes de carbone. <Desc/Clms Page number 52>

18.-Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des radicaux alkyles non substitués ou alkényles non substitués.

19.-Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les hydrocarbonés sont des groupes monocycliques non subs ; tués comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans leur noyau.

20.-Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés monocycliques comprennent 5 à 7 atomes de carbone dans leur noyau.

21.-Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés monocycliques sont saturés.

22.-Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique comprend une double liaison dans son noyau.

23.-Un composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le radical alkyle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux methyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobutyle.

24. - Un composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le radical alkenyle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux vinyle, allyle, propényle, isobutényl,e 2-butényle et 2-pentényle.

25.-Un composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique est choisi dans le groupe comprenant EMI52.1 les radicaux et cyclocycloheptyle.

26.-Un composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique est le cyclohexényle ou le cyclopentényle.

27. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des groupes araliphatiques comprenant 1 à 7 atomes de carbone dans leur partie aliphatique et comprenant un groupe phényl, ce groupe phényl étant non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyles EMI52.2 comprenant 1 à 4 atomes de carbone, le chlore et le brome.

28. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les radicaux hydrocarbonés sont des groupes monocycliques comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans leur noyau et ces groupes étant substitués par 1 ou 3 groupes alkyles comprenant chacun 1 à 4 atomes de carbone. <Desc/Clms Page number 53>

29. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les hétérogroupes comportent des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre dans leur noyau.

30. - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont substitués par un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux libres ou protégés suivants : hydroxyle, carbonyle, carboxyle ou amine ainsi que les atomes d'halogène.

31. - Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle protecteur est un groupe hydroxyle éthérifié par un residu alkyle comprenant 1 ? 7 atomes de carbone, ou un residu cycloalkyle comprenant 3 á 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe hydroxyle estérifié par un acide organique aliphatique, aromatique, araliphatique ou alicyclique comprenant 1 15 atomes de carbone, ou encore estérifié par un acide alkylsulfonique comprenant 1 á 7 atomes de carbone, un acide arylsulfonique monocyclique, l'acide sulfurique, 1'acide phosphorique ou un hydracide.

32. - Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le groupe carbonyle protecteur est un groupe cétalique cyclique dérivant de l'éthylèneglycol ou propylèneglycol, et en ce que ledit groupe carboxyle protégé est un groupe carboxyle éthérifie par un radical alkyle comprenant 1 á 7 atomes de carbone ou par un radical cycloalkyle comprenant 3 á 7 atomes de carbone dans son noyau.

33.-Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène comprenant 2 à 7 atomes de carbone.

34. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 et R4 forment ensemble un groupe azacycloalkyle.

35. - Un composé selon la revendication 34, caractérisé en ce que le groupe azacycloalkyle est un groupe pyrrolidino, pipéridino, 3-hydroxy- EMI53.1 pipéridino ou 4-hydroxypipéridino.

36.-Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 et R4 forment ensemble un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N-éthylpipérazino et N-hydroxyéthylpipérazino.

37. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R5 est l'hydrogène, le chlore, le brome ou tin groupe hydroxyle éthérifié par un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou par un cycloalkyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans son noyau. <Desc/Clms Page number 54>

38. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que : R. est un halogène, un groupe hydrocarboné comprenant 1 à 7 atomes de carbone ; R2 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné comprenant 1 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe carboxyle libre ou un groupe carboxyle estérifié par un radical alkyle comprenant EMI54.1 1 à 7 atomes de carbone ; R3 et R, reprêsentent chacun un groupe alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble un radical alkylène comprenant 2 à 7 atomes de carbone ou un groupe hetero comprenant un hétéroatome consistant en azote, oxygène ou soufre ;

Rr est l'hydrogène, un groupe hydroxyle libre, ou un groupe hydroxyle éthérifié par un alcool aliphatique comprenant 1 à 7 atomes de carbone ; R6 et Ru représentent chacune un hydrogène ou un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, ou R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle comprenant en tant qu'hétéroatome un atome d'azote.

39. - Un composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que R1 est un radical alkényle comprenant 2 à 7 atomes de carbone et R3 et R4 EMI54.2 sont des radicaux alkyles comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou R3 et R4forment ensemble un radical pipérazinyle, morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino ou pipéridino.

40. - Un composé selon la revendication 39, caractérisé en R, est un vinyle, allyle, 2-butényle ou isobutényle.

41. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste en la 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumarine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

42. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste en la 4-méthyl-6-[{4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéreazinyl}méthyl]- 7-hydroxy-8-allylcoumarine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

43. - Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il appartient au groupe comprenant : EMI54.3 . ; . ; . (4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine ; 4-phényl-6- -allylcoumarine ; <Desc/Clms Page number 55> EMI55.1 . ; 4-méthyl-6- ; 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine ; . 4-mêthy1-6- ; .

- ; .

-marine ; . (2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6- - ; .

- ; 4-méthyl-6- ; . ; 4-phényl-6- ; .

- ; .

-marine ; . 4, ; . 4, 8-diméthyl-6- ; et . 4-phényl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

44. - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace au point de vue antithrombotique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini dans la revendication 13, ainsi qu'un diluant ou support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable., 45.-Une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du piont de vue antitumorale ou antimétastasique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini dans la revendication 13, et d'un support, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

46.-Une composition pharmaceutique comprenant une quantité effi- EMI55.2 cace de 4-méthyl-6-dimcthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine ou de 4-méthyl-6-K4- (2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyllméthyl}-7-hydroxy-8-allyl-coumarine, ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable ainsi que d'un support véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. <Desc/Clms Page number 56> EMI56.1

47.-Un pour empêcher l'agrégation des plaquettes qui consiste à administrer en outre une quantité efficace d'un composé selon une quelconque des revendications 13 à 43.

48.-Un de traitement de tumeurs qui consiste à administrer à un hôte une quantité efficace du point de vue antitumoral ou antimétastasique de 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine ou de 4-méthyl-6- 8-allylcoumarine, ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable.