LU85473A1

LU85473A1 - Nouvelles 1,5-benzothiazepines d'utilite cardiovasculaire,procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Info

Publication number: LU85473A1
Application number: LU85473A
Authority: LU
Inventors: Stefano Maiorana; Diego G Brocchetti; Giuseppe Piacenza; Amedea Manfredi
Original assignee: Schiapparelli Farma
Priority date: 1983-07-22
Filing date: 1984-07-20
Publication date: 1985-04-17
Also published as: FI80881B; ATA232384A; GR79983B; IE57663B1; NZ208761A; IL72368A0; ES8507090A1; DK356484A; DK165117C; JPS6042374A; PT78955A; IL72368A; FI842927A0; AU560729B2; GB8418744D0; US4547495A; FR2567882A1; IT1206505B; FI80881C; KR910005708B1

Description

1 * 2

Nouvelles 1,5-benzothiazépines d'utilité cardiovasculaire, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Le noyau 1,5-benzothiazépine représente 5 une fraction hétérocyclique bien connue dans la tech-« nique. Des dérivés de 1,5-benzothiazépin—4-one com portant une double liaison entre les positions 2 et 3 et substitués en position 3 par un groupe alkyle, par un groupe alcoxy, par un atome d'halogène ou par 10 un groupe trifluorométhyle, sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.895.006 et 3.983.106. Il est stipulé que ces composés exercent une activité antidépressive. D’autres dérivés de 1.5- benzothiazépin-4-one sont connus d'après le brevet 15 des Etats-Unis d'Amérique n° 3.646.008 dans lequel on revendique des composés de 3-alcoxy-carbonyloxy- 1.5- benzothiazépin-4-ones, ainsi que dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.562.257 dans lequel le substituant occupant la position 3 du noyau 1,5- 20 benzothiazépine est un groupe acyloxy aliphatique inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone. Toutefois, des 3-acyloxy-l,5-benzothiazépin-4-ones dans lesquelles le groupe 3-acyloxy est différent d'un groupe acyle aliphatique inférieur, de meme que des 25 3-phényl- ou 3-(phényle substitué)-carbamoyloxy-l,5- k benzothiazépin-4-ones sont tout à fait nouvelles, j La présente invention concerne de nouvelles 1.5- benzothiazépines répondant à la formule suivante : ; / t * 3 .. · Uk h°"! ' x ^R3 1 CH2CH2N^ 10 '^R, 4 dans laquelle représente un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alcoxy en C^-C4 ou un atome d’halogène ; R2 est choisi parmi un groupe benzoyle substitué 15 indépendamment par 1 à 3 groupes alkyle en C^-C^ ou alcoxy.en C^-C4> ou par des atomes d’halogènes ; un groupe phényl-carbamoyle ; un groupe phényl-carbamoyle substitué indépendamment par un à trois groupes alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ou 20 encore par des atomes d'halogènes ; le groupe

Rg-C0 dans lequel Rg est le radical dérivant d'un noyau hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe alkyle en 'C^-C4 ou un groupe alcoxy en - C^-C4 ou encore par un atome d'halogène ; . ; ·“ 25“~ Rg et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre des groupes alkyle en C -C . Les composés de .

.11 · ' l'invention ont une utilité cardiovasculaire.

Un deuxième objet de la présente invention j. ··., est représenté par les sels d'addition d'acide phar- ^ 30 mâceutiquement acceptables des composés de formule ! ·.. I tels que, par exemple, les chlorhydrates, les brom- hydrates, les iodhydrates, les sulfates, les phospha-' tes, les perchlorates, les nitrates, les acétates, les tartrates, les citrates, les succinates, les • Il maléates, les méthane-sulfonates, lès benzène-suifo- t ? 4 • nates, les4-méthyl-sulfonates, les naphtylates et analogues. Un autre objet de la présente invention ,, est l'utilisation des composés de formule I dans le traitement des maladies cardiovasculaires.

5 Un autre objet encore de la présente in vention est représenté par les compositions pharmaceutiques utiles pour combattre les maladies cardio- * vasculaires, ces compositions contenant, comme ingrédient actif, une quantité appropriée d'un composé 10 de formule I ou un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'un ou plusieurs excipients classiques. Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "groupe alkyle en C^-C^" désigne des groupes alkyle linéaires ou ramifiés tels 15 que le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le ; groupe isobutyle, le groupe sec-butyle ou le groupe tert-butyle, tandis que l'expression "groupe alcoxy en C1-C4" désigne essentiellement le groupe méthoxy, 20 le groupe éthoxy, le groupe propoxy, le groupe iso-propoxy, le groupe butoxy, le groupe sec-butoxy, le groupe isobutoxy et le groupe tert-butoxy. L'expression "atome(s) d'halogène(s)" désigne essentiel-

V

lement le chlore, le brome, le fluor et l'iode. Il 25 est entendu que l'expression "noyau hétérocyclique" désigne un noyau hétérocyclique choisi parmi le ·_. pyrrole, le furanne, le thiophène, la pyridine, l'indole, l'isoindole, le benzofuranne, la quinoléine et 1'isoquinoléine, de même que les contre-30 parties correspondantes totalement ou partiellement hydrogénées. C'est ainsi que, par exemple, le groupe Rj--C0 peut être le groupe pyrrolyl-carbonyle, le î groupe furyl-carbonyle ou le groupe furoyle, le groupe thiényl-carbonyle ou le groupe thénoyle, le groupe 35 J\ pyridyl-carbonyle, le groupe indolyl-carbonyle, le l 1 » 5 groupe isoindolyl-carbonyle, le groupe quinolyl-carbonyle et le groupe isoquinolyl-carbonyle. Lorsque R5 est le groupe 3-pyridyle, le groupe R^-CO est également appelé groupe nicotinoyle.

5 Un groupe préféré de composés comprend les composés de formule I dans laquelle est un groupe alcoxy en C^-C^, R2 est le groupe R,.-CO dans lequel . Rg représente le groupe pyrrolyle, le groupe furan- nyle, le groupe thiényle, le groupe pyridyle, le 10 groupe quinolyle, le groupe pyrrolidinyle ou le groupe pipéridinyle, tandis que R3 et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C^-C^, de meme que leurs sels d'acides pharmaceutique-ment acceptables.

15 Un deuxième groupe préféré de composés com prend les composés de formule I dans laquelle est un groupe alcoxy en C^-C^, R2 représente le radical Rg-C0 dans lequel R5 est le groupe 3-pyridyle, tandis que Rg et R^ représentent chacun indépendamment l'un .-7 20 de l’autre un groupe alkyle en C1~C4, de même que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

« ' . .' Un troisième groupe préféré de composés y comprend les composés de formule I dans laquelle R^ .... représente un groupe alcoxy en C^-C^ ou un atome 1 25 d'halogène, R2 représente un groupe benzoyle subs- - ' titué par un à trois groupes alcoxy en C^-C^ ou atomes d'halogènes, tandis que R0 et R. représentent ; O 4 • chacun indépendamment l'un de l’autre un groupe alkyle en C^-C^, de même que leurs sels d'acides pharmaceu-‘ 30 tiquement acceptables.

' Un autre groupe préféré de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C.-C ou un groupe alcoxy en C^-C^, R2 représente le groupe phényl-carbamoyle ou 35 Λ le groupe phényl-carbamoyle substitué par un à trois

> I

6

Vl.

groupes alcoxy en C^-C^ ou atomes d'halogènes, • ,w tandis que et représentent chacun indépendam ment l'un de l'autre un groupe alkyle en C^-C^, de ’ ' même que leurs sels d'acides pharmaceutiquement 5 acceptables.

Les composés de la formule I ci-dessus comportent deux centres d'asymétrie, notamment ceux correspondant aux deux atomes de carbone comportant 10 le groupe —^ —R^^ et les substituants 0R2 res pectivement. En conséquence, ces composés peuvent exister sous la forme énantiomère et la forme diasté-réoisomère et, suivant la présente invention, on 15 envisage de se référer à la fois aux isomères simples séparés et à leurs mélanges dans des rapports mutuels différents. En outre, chacune de ces formes énantiomères et diastéréoisomères peut exister sous forme d'une des configurations géométriques possibles cis 20 et trans qui rentrent également dans le cadre de la présente invention.

On prépare les composés de formule I en - faisant réagir une substance de formule : A ' - r 30 -<4.

' ' ^ 0

CH0CH0N

V C. d. X

^ R4 35 J dans laquelle R^, ..R^ et R^ ont les significations

A

) « 7 définies ci-dessus, ou une des formes énantiomères ou diastéréoisomères possibles dans une des configurations géométriques possibles cis ou trans, avec un agent approprié capable d'introduire le substi-5 tuant R2· C'est ainsi que, par exemple, un procédé général pour la préparation des composés de la pré-. sente invention consiste à faire réagir une quantité molaire de la substance de formule II ci-dessus ou 10 un de ses sels avec environ 1 à environ 4 et, de préférence, avec environ 1 à environ 3 proportions molaires d'un agent d'acylation ou de carbamoylation choisi parmi un halogénure de benzoyle, de préférence, un chlorure de benzoyle, un anhydride benzoï-15 que, un anhydride benzoïque mixte dans lequel les fractions benzoyle et benzoïque sont substituées indépendamment par un à trois groupes alkyle en Ci-C4 ou groupes alcoxy en C^-C^ ou encore par des atomes d'halogènes, un phénylisocyanate, un phényl-.20 isocyanate substitué indépendamment par un à trois groupes alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ou encore : . par des atomes d'halogènes, un groupe R5-C0-hal . ' ’ dans lequel R,. a la signification définie ci-dessus et hal. représente un atome d'halogène, de préférence, j 25 un atome de chlore, ainsi qu'un groupe R^-CO-X dans . · . * lequel R^ a à nouveau la signification définie ci- *'' ’ , dessus et X peut être le groupe R^-CO-O ou le radi- .· i,;, · · cal spécifique d'un anhydride mixte.

On effectue la réaction en présence d'un '.i·-· * î·30 solvant organique inerte tel que le benzène, le ... y ' ' toluène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et ana- -- ; f , - logues et, lorsqu'on utilise un halogénure de ben- ’y zoyle ou un composé de formule R^-CO-hal comme agent v. . d'acylation, également en présence d'une base organi- : . 35 / que telle que la triéthylamine, afin de bloquer > « 8 • l'acidité se formant au cours de la réaction.

On effectue la réaction à une température variant à peu près entre la température ambiante et environ 60°C. En règle générale, un intervalle se 5 situant à peu près entre la température ambiante et environ 50°C est suffisant pour obtenir les meilleurs résultats. Une durée se situant dans l'inter-. . - valle allant d'environ 5 à environ 30 heures est né cessaire pour amener la réaction à son terme. On 10 récupère les produits finals du milieu réactionnel en recourant à des procédés classiques et on peut --»>· éventuellement les transformer en sels d’addition d'acide correspondants par réaction avec l'acide prédéterminé pharmaceutiquement acceptable.

15 La préparation des composés de formule II

a été décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.562.257. Les composés de formule II sous forme des isomères (+)-2,3cis, utiles pour la préparation de certains composés optiquement actifs de l'inven-20 tion, ont été préparés en soumettant le composé cis-( + )-3-acétoxy-5-ZT 2-(diméthylamino)éthyî7-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one, sous forme de sa base libre ou de son chlorhy-. : drate, à une hydrolyse alcaline modérée dans des 25 conditions hydro-alcooliques. Il s'agit d'une subs-' : ’ tance connue d'après la littérature (voir, par exem ple, "Arzn. Forsch.", 21^ (9), 1338, 1971).

Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés . ·' de formule I possèdent une utilité cardiovasculaire.

30 Plus spécifiquement, ils sont dotés d'un haut degré d'activité antagoniste du calcium et ils exercent une action coronaro-dilatatrice marquée. En conséquence, ils sont utiles pour le traitement des maladies cardiaques telles que l'ischémie du myocarde 35 i et l'angine de poitrine et, d'une manière générale, t * » 9 de tous les cas pathologiques cardiaques attribuables à l'insuffisance coronaire. De façon étonnante, ces . propriétés coronaro-dilatatrices favorables ne sont associées à aucune action dépressive du muscle car-5 dique, si bien que les composés suivant l'invention peuvent être utilisés sans courir le risque important de provoquer des effets secondaires inopportuns et souvent fatals chez les sujets traités.

Ces propriétés biologiques ont été étudiées 10 au cours d'essais in vitro et in vivo dont les résultats sont repris ci-après. Au cours de ces expériences, on a choisi le composé de l'exemple 1 comme membre représentatif de la classe de substances répondant à la formule I ci-dessus tandis que, comme substance 15 de comparaison (que l'on appellera ci-après "composé A"), on a pris un composé à structure apparentée , « » notamment le chlorhydrate de cis-(+)-3-acétoxy-5-C 2-(diméthylamino)éthyl _7-2,3-dihydro-2-(4-méthoxy-phényl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one qui est un anta-• ’t. 20 goniste du calcium et un coronaro-dilatateur connu dans la littérature (voir la référence ci-dessus de Ί "Arzn. Forsch.").

On a effectué les expériences in vitro sur des coeurs isolés de cobayes ayant reçu des perfusions 25 par des administrations cumulatives des composés t ' I. . - ------------ S faisant l'objet de l'essai, pratiquement conformément ,' à la technique bien connue de Langendorff (0. Langen- . .· dorff, Pfluegers, Arch., 63^, 291, 1895). Les composés .. ont été administrés à des doses de 0,05 - 0,5 et 5 ja/ ; 30 coeur isolé, en suspension dans 0,5 ml du liquide de perfusion et les effets de chaque administration ; · ont été suivis pendant 20 minutes avant d'administrer • ; la doèe suivante.

, On a enregistré les effets sur les paramètres , 35 suivants : , < 10 ' *'· DP = pression développée CPP = pression de perfusion coronaire HR = rythme cardiaque

Les résultats obtenus sont repris dans 5 le tableau ci-après et ils sont exprimés en % de variations vis-à-vis des valeurs de base, c'est-à-dire les valeurs enregistrées par l’unique administration du liquide de perfusion. Chaque valeur est la moyenne de six déterminations.

10 TABLEAU 1

Paramètre | Composés | Dosages (mg/% coeur isolé) | 0,05 I 0,5 15 ~ j % varia- % varia- % varia- 15 tions tions tions DP Exemple 1 -15 -19 -25 ‘ Composé A -28 -30 -40 20 CPP Exemple 1 —7 -10 -14

Composé A -5 -6 -6,5 • i HR Exemple 1 -2,5 -3,5 -5

Composé A -2 -3,5 -18 -V ’ 25 ,________ s ,, ’ Les résultats ci-dessus constituent une ' première indication des excellentes propriétés coro- ' % >: . _ " naro-dilatatrices du composé de l'exemple 1 qui assure une réduction nettement supérieure de la 30 pression de perfusion coronaire vis-à-vis du composé J' » A. En outre, l'absence d'action cardio-dépressive , est déjà évidente dans ces essais préliminaires in . . vitro, la réduction de la pression développée (c'est- à-dire un paramètre en relation avec la force con-35 j tractile du muscle cardiaque) et du rythme cardiaque » f 11 étant beaucoup moins marquée pour le composé de l'invention que pour la substance de référence. La réduction du rythme cardiaque assurée par le composé de l'exemple 1 semble, en fait, être négligeable.

5 Ces résultats in vitro ont été confirmés par des expériences in vivo effectuées sur un chien anesthésié dont on a ouvert la poitrine. Au cours de ces essais, on a anesthésié deux groupes de huit chiens métis pesant chacun 14-25 kg avec du thio-10 pental de sodium et on a pratiqué une ouverture chirurgicale conformément aux techniques connues de laboratoire adoptées pour l'enregistrement des paramètres hémodynamiques d'un composé faisant l'objet d'un essai.

15 On a dissous le composé de l'exemple 1 dans : de l'acide chlorhydrique aqueux 0,01N contenant 0,9% , en poids de NaCl et on a réglé le pH à environ 6 au moyen de NaOH IN. L'inefficacité du solvant a fait l'objet d'un essai sur chaque chien. On a dissous 20 le composé A dans une solution de sel. On a administré les substances par voie intraveineuse pendant -j · ·’ . _ 1 minute à des dosages de 0,25-0,5 et 0,75 mg/kg. i. Les effets de chaque administration ont été contrôlés pendant 20 minutes avant de pratiquer une administra- \ , L. , 25 t.ion ultérieure. Un groupe d'animaux a reçu le compose • /,, / de l'exemple 1 tandis que, à l'autre groupe, on a . administré la substance de référence. On a enregistré •si · les effets exercés sur le groupe suivant de paramètres : • , 1) débit coronaire (CF) et résistance coro- 30 . naire (CR) ; | .. 2) pression ventriculaire gauche (LVP) et dP/^ max, c'est-à-dire la variation de la pression dans le ventricule gauche en fonction du temps ; . . 3) le rythme cardiaque (HR), PR et QRS, où 35 Λ P, Q, R et S sont les lettres classiques attribuées i : * 12 aux différents pics contrôlés dans un électrocardio-gramme normal (voir A.Katz, Physiology of the Hearth, R even Press, New York, 1977, page 264), PR représente l'intervalle de temps (en secondes) requis par 5 l'impulsion électrique déclenchant les contractions * mécaniques partant du noeud SA (noeud du sinus atrial) pour atteindre le ventricule droit et, dès lors, il constitue une mesure de la conductivité atrio-ventri-culaire (AV), tandis que QRS est en relation avec 10 la conductivité de la même impulsion dans le ventricule droit.

Les paramètres repris sub 2) et sub 3) sont en relation avec la fonctionnalité du myocarde, tandis que les paramètres repris sub l) constituent une mesure . 15 directe des propriétés coronaro-dilatatrices de ces composés soumis à l'essai. Les résultats obtenus sont repris dans les tableaux ci-après et ils sont exprimés par le pourcentage de variations vis-à-vis ’ des valeurs de base, c'est-à-dire les valeurs enre- 20 gistrées au début de l'expérience. Comme on l'a . indiqué ci-dessus, chaque valeur est la moyenne de huit déterminations.

TABLEAU 2 (groupe l) 25 _ Paramètre Composés Dosages (mg/kg

· - I I

Il par voie intraveineuse) ‘ 0,25 0,50 | 0,75 j I % varia-j % varia-j % varia- . ' __j tions tions j tions_ 1 30 CF | Exemple 1| +23 | +39 J +40 • Composé A +21 +30 +29 _I_ |_|__j_ . · CR j Exemple 1 -27 j -36 j -32 | Composé A| -29 | -44 | -48 35 | j_j_\_\_ 13 , · TABLEAU 3 (groupe 2)

Paramètre Composés Dosages (mg/kg | | par voie intraveineuse)_ 5 , 0,25 0,50 0,75 | | % varia- j % varia-j % varia- ___ tions_ tions j tions_ LVP |Exemple 1| - 4 | - 4 | - 2

Composé A - 10 - 13 - 16 10 ___j__ dP/dt max Exemple 1 - 2 - 6 - 9 jComposé A| - 14 | - 18 j - 28

I I I I

15 TABLEAU 4 (groupe 3

Paramètre Composés j Dosages (mg/kg par voie intraveineuse)_ I 0,25 I 0,50 I 0,75 >..· 20 % varia- % varia- % varia- ____ tions_ tions j tions_ HR Exemple 1 +2 - 2 - 6

Composé A| - 7,5 | - 29 | - 42 v;; _ I_j_j__ • 25 PR Exemple l| +1,5 j + 2,6 | +5,1

Composé A +22 +67 +84 ·. ________1 i _i__ • ' ' = QRS Exemple 1 -0,8 -3,9 -2,5

Composé A| +8 | + 16 | + 14 ; ---30 ______!_1_1_ . Comme on peut le constater d'après le tableau 2, le composé de l'exemple 1 possède des propriétés coronaro-dilatatrices remarquables à la fois en termes d’accroissement du débit sanguin 35 coronaire et de réduction de la résistance coronaire.

- I

î 14 \ ;

De plus, ces effets bénéfiques exercés sur la circulation coronaire ne sont associés à aucune activité dépressive sur le muscle cardiaque, les paramètres en relation avec la contractilité et la fréquence 5 des pulsations (tableaux 3 et 4) n'étant guère in- « fluencés par le composé de l’invention. Cette spécificité d'action vis-à-vis de la résistance et de la circulation coronaires qu'exerce cette substance, est d'une valeur thérapeutique considérable car, par 10 exemple, dans certains cas tels que l'ischémie du myocarde, une réduction complémentaire de la fonction ventriculaire peut même avoir une issue fatale. En outre, l'absence d'influence sur les temps de conduction PR et QRS (tableau 4) constitue une preuve évi-15 dente que, contrairement à la substance de référence, le composé de l'exemple 1 n'exerce pratiquement aucun effet néfaste sur la conduction atrio-ventriculaire lorsqu'il est administré aux dosages coronaro-dilata-teurs efficaces. Ceci implique que ce composé peut, 20 en principe, être administré en sécurité à des patients coronaires souffrant de troubles de la conduction atrio-ventriculaire, tandis que d’autres substances n'exerçant pas cette action spécifique au niveau coronaire doivent être traitées avec des précautions 25 extrêmes.

* - - - -

En règle générale, on peut conclure que les substances de l'invention constituent des médicaments virtuellement utiles pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'ischémie du myocarde 30 dans les cas dans lesquels la contractilité cardiaque et l'électrophysiologie sont déjà réduites, par exemple, l'infarctus du myocarde, la décompensation cardiaque, la bradycardie du sinus et le blocage atrio-/i ventriculaire.

15 L'utilisation des nouveaux composés de l'invention comme agents cardiovasculaires et, en particulier, comme agents coronaro-dilatateurs se rapporte à tous les aspects et actes industrielle-5 ment applicables, notamment à leur application dans des compositions pharmaceutiques. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les compositions pharmaceutiques contenant les composés actifs constituent, en fait, un autre objet spécifique de l'invention.

10 En conséquence, les composés de l'invention peuvent être administrés par différentes voies, par exemple, par voie orale, par inhalation, par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire et, de préférence, par voie orale. A titre d'illustration, 15 pour l'administration orale, les composés sont formu-- lés sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de capsules, de comprimés enrobés de sucre, de granules, de sirops, d'élixirs, de solutions ou d'aérosols. Les compositions pour utilisation orale sont 20 préparées de façon connue dans la technique et elles peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques 1 i tels que, par exemple, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des agents colorants, des agents d'enrobage et des agents de conservation afin d'obte-25 nir une préparation d'un bel aspect et d'un goût .* agréable i Les comprimés peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec les excipients classiques et • il « .

r. ' pharmaceutiquement acceptables, par exemple, des dî- ' ·, . , luants inertes tels que le carbonate de calcium, le J, . '30. carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et des agents désintégrants tels que, par exemple, l’amidon, l'acide alginique et la carboxyméthyl-cellulose de sodium, des agents liants, par exemple, l'amidon, la gélatine, la gomme 35 I arabique et la polyvinylpyrrolidone, de même que des t........

16 agents lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, l’acide stéarique et le talc.

On prépare également des sirops, des élixirs et des solutions de façon connue dans la tech-5 nique. Conjointement avec l'ingrédient actif, ils peuvent contenir des agents de mise en suspension tels que, par exemple, la méthyl-cellulose, l'hydro-xy-éthyl-cellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants, par exemple, la 10 lécithine, les stéarates de polyoxyéthylène et le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne, de même que les agents de conservation, les agents édulcorants et les agents tampons habituels. Le dosage de l'ingrédient actif utile dans le traitement des 15 maladies dues à l'insuffisance coronaire peut varier dans de larges limites suivant la nature de l'ingrédient. En général, on obtient de bons effets coro-naro-dilatateurs en administrant les composés de l'invention en dosages quotidiens variant entre envi-20 ron 2 et environ 5 mg/kg du poids du corps.

Les formes de dosages pharmaceutiques contiennent généralement environ 50 à environ 150 mg de l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs supports pharmaceutiques solides ou liquides habituels .25 et elles sont appropriées pour des administrations quotidiennes simples ou multiples.

Les exemples suivants illustrent l'invention et décrivent en détail certains composés de formule I sans limiter le cadre de l'invention elle-même.

30 A) Préparation du composé de départ cis-(+)-2,3- dihydro-5-£~ 2-(diméthylamino)éthylZ7-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-!,5-benzothiazépin-4(5H)-one

On a ajouté 30 g (0,0665 mole) du chlorhydrate de cis-(+)-3-acétoxy-2,3-dihydro-5-ZT2-(dimé-35 / thylamino)éthyl_I7-2-(4-méthoxyphényl)-l, 5-benzothia- 17 zépin-4(5H)-one à une solution de 7,5 g (0,1337 mole) d'hydroxyde de potassium dans 450 ml d'éthanol. On a maintenu le mélange obtenu à la température ambiante pendant 90 minutes, puis on a séparé le solvant par 5 évaporation sous vide, on a repris le résidu avec de l'eau et ensuite, on l'a extrait avec CHCl^. On a lavé la phase organique avec de l'eau afin d'éliminer l'excès d'alcali, puis on l'a séchée sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant 10 sous vide, on a obtenu 24,26 g d'une pâte vitreuse qui est devenue solide lorsqu'on l'a laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante. On l'a finalement broyée et utilisée telle quelle pour les réactions ultérieures.

15 Point de fusion : 86-87°C /Λ7ρ° =+142,2° ( C = 1% dans CH30H).

EXEMPLE 1 - Cis-(+)-2,3-dihydro-5-£ 2-(diméthylamino)- éthyl^7-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-l,5-benzo-thiazépin-4(5H)-one 20 On a dissous 7 g (0,0188 mole) du composé préparé sub A) dans 80 ml de benzène anhydre et, à la solution obtenue, on a ajouté 8 ml (0,0574 mole) de triéthylamine et 5 g (0,0281 mole) de chlorure de nicotinoyle en suspension dans 20 ml de benzène 25 anhydre. On a chauffé le mélange réactionnel pendant * - .24 heures au bàin d'huile à 55-60°C tout en agitant puis, après refroidissement, on l'a lavé deux fois j avec de l'eau et on a séché la phase organique sur du sulfate de sodium. On a éliminé le solvant orga-. . · 30 nique sous vide jusqu'à la formation d'un précipité . puis, après précipitation complète, on a récupéré le solide obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'éther diéthylique anhydre et on l'a séché pen-• dant une nuit à 70°C.

35 J Rendement : 7,18 g.

m * 18

PO

Point de fusion - 159,5-161°C D*Jq = +57° (C = 1% dans CH^OH).

EXEMPLE 2 - Cis-(+)-2,3-dihydro-5-ZT2-(diméthylamino)-éthyl_7-3Z7 (4-fluoro)-phénylcarbamoyloxy7-2-(4-5 mé thoxyphényl ) -1,5-benzo thiazépin-4 ( 5H ) -one

On a dissous 10 g (0,268 mole) du composé préparé sub A) dans 100 ml de benzène anhydre et ensuite, on a ajouté 3,02 ml (0,0269 mole) de 4-fluorophényl-isocyanate, puis on a agité la solution 10 obtenue au bain d'huile à 30-35°C pendant 7 heures. Après évaporation du solvant, on a repris le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre et on a récupéré le précipité blanc obtenu par filtration.

Rendement : 9,5 g du composé sous rubrique.

15 Point de fusion : 153-154°C + +60,7° (C = 1% dans CHgOH).

EXEMPLE 3 - Cis-(+)-2,3-dihydro-5-ZT2-(diméthylamino)-éthylQ-3-£ (3-fluoro)-phénylcarbamoyloxyJ7-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one 20 On a préparé le composé sous rubrique pra tiquement comme décrit dans les exemples ci-dessus en utilisant le 3-fluorophénylisocyanate au lieu de l'isomère 4-fluoro.

Rendement : 10,5 g.

25 Point de fusion : 111-113°C ZiX7p° +44,2° j. · . (C = 1% dans le diméthylsulfoxÿdëT)7 EXEMPLE 4 - Cis-(+)-2,3-dihydro-5-ZT2-(diméthylamino)-éthyl 7~2-(4-méthoxyphényl )-3-(phénylcarbamoyloxy )-‘ , 1,5-benzothiazépin-4(5H)-one 30 On a préparé le composé sous rubrique pra tiquement comme décrit à l'exemple 2 en utilisant le phénylisocyanate au lieu du 4-fluorophénylisocyanate et en chauffant pendant 24 heures au lieu de 7 heures.

35 / Rendement : 12 g.

. » 19

PO

Point de fusion : 106-108°C ; /"&_7D +50,3° (C = 1% dans le diméthylsulfoxyde).

EXEMPLE 5 - Cis-( + )-2,3-dihydro-5-/T 2-(diméthylamino)-éthyl_7-2-(4-méthoxyphényl)-3-(3,4,5-triméthoxy-5 benzoyloxy)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one

On a dissous 8 g des composés préparés sub A) dans 80 ml de benzène et, à la solution obtenue, on a ajouté 3,3 ml (0,0237 mole) de triéthylamine et 4,95 g (0,0215 mole) de chlorure de 3,4,5-trimétho-10 xybenzoyle. On a agité la solution réactionnelle à 35°C au bain d'huile pendant 28 heures, puis, après refroidissement, on l'a lavée trois fois avec de l'eau et ensuite, on l'a séchée sur du sulfate de sodium. On a séparé le solvant par évaporation sous 15 vide, on a repris le résidu obtenu avec de l'éther * diéthylique anhydre et on a récupéré le précipité blanc formé par filtration.

Rendement : 9,8 g.

OA

Point de fusion : 139-141°C ; ZX7Jj = 44,3° (C = 1% 20 dans le diméthylsulfoxyde).

On donnera ci-après d'autres composés représentatifs de l'invention que l'on peut obtenir conformément aux procédés ci-dessus.

La cis-(+)-2,3-dihydro-5-ZT2-(diméthylamino)-25 éthylJ7-2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-thénoyloxy)-l,5- benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-(+)-2,3-dihydro-5-/72-(diméthyla-mino)éthylJ7-3-(2-furoyloxy)-2-(4-méthoxyphényl)- 1,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; r ; 30 la cis-( + )-2-(4-but9xyphényl)-2,3-dihydro- 5-/~2-(diméthylamino)éthylj7-3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-(+)-2,3-dihydro-5-/72-(diméthyl-. amino)éthy1O-2-(4-méthoxyphényl)-3-(2-pyrrolidiny1-35 ! carbonyloxy)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; 20 . * la cis-(+)-2,3-dihydro-5-£T2-(diméthyl-amino ) é thylJI7-2“ ( 4-mé thoxyphény 1 )-3-( 2-pyrrolyl-carbonyloxy)-l ,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-(+)-2,3-dihydro-5-/T2-(diéthyl-5 amino)éthyl77-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-*. 1,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-(+)-2,3-dihydro-5-ZT2-(diméthyl-amino)éthylI7-2-(4-fluorophényl)-3-(2-thénoyloxy)- 1.5- benzothiazépin-4(5H)-one ; 10 la cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)- 3-nicotinoyloxy-5-/7 2-( dipropylamino)éthyl 17-1 » 5-benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-( + )-2,3-dihydro-5-ZT2-(diinéthylamino)-é thyl .17-2-( 4-mé thoxyphény 1 ) -3- ( 4-mé thy lbenzoy loxy ) -, 15 l,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-( + )-2,3-dihydro-5-/3 2-(diéthyl-amino ) é thy 1 ~J-2- ( 4-isopropoxyphényl ) -3-nicotinoy1-oxy-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorophényl)-20 5-ΖΓ 2-(dimé thylamino ) é thyl J-3-(3,4,5-trimé thoxy- benzoyl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorophényl)- 3-(2,4-dichlorobenzoyloxy)-5-£"2-(diméthylamino)-é thyl 77-1 > 5-benzothiazépin-4(5H) -one ; 25 ___ la cis-(+)-2,3-dihydro-5-Z72-(diméthylamino)- ' * é thyl ^7-2-( 4-mé thoxyphény 1 )-3-( 2-quinoly lcarbony loxy )- 1.5- benzothiazépin-4(5H)-one ; la cis-( + )-2,3-dihydro-5-ZT 2-(diméthyl-. amino)é thyl 77-2-^-mé thoxyphény 1 )-3-(2-pipéridinyl- 30 carbonyloxy)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one ; • la cis-(+)-2,3-dihydro-5-ZT2-diméthylamino- éthyl^-2-(4-isopropoxyphényl)-3-^iicotinoyloxy)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one.

A

21 EXEMPLE 6

On a préparé un comprimé enrobé de sucre avec :

Composé de l'exemple 1 60 mg 5 Carboxyméthyl-cellulose de sodium 5 mg =. Stéarate de magnésium 5 mg Gélatine 5 mg

Saccharose 10 mg gomme arabique, lactose, talc, dioxyde de titane, 10 laque d'aluminium : suivant les procédés classiques. EXEMPLE 7

On a préparé une capsule avec :

Composé de l'exemple 1 80 mg

Talc 10 mg 15 Lactose 10 mg

Carboxyméthyl-cellulose de sodium 10 mg

Amidon, quantité suffisante pour compléter à 150 mg EXEMPLE 8 20 On a préparé un comprimé avec :

Composé de l'exemple 1 60 mg Lévilite 15 mg

Amidon 15 mg

Stéarate de magnésium 8 mg 25 Lactose 15 mg ” Polyéthylène-glycol 6 mg.

Claims

1. Nouvelles 1,5-benzothiazépines répondant à la formule générale suivante : • ‘ aJ jf V-°R2 10 ^ CH„CH„N^ 2 2 \ R4 1 15 dans laquelle représente un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alcoxy en C^-C^ ou un atome d'halogène ; Rg est choisi parmi : un groupe benzoyle substitué indépendamment par un à trois groupes alkyle en 20 C^-C^ ou alcoxy en C^-C4 ou Par des atomes d'halo gènes ; un groupe phényl-carbamoyle ; un groupe phényl-carbamoyle substitué indépendamment par un à trois groupes alkyle en C^-C4 ou alcoxy en C^-C4 ou par des atomes d'halogènes ; le groupe 25 R^-CO dans lequel R,- est le radical dérivant d'un noyau hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe alkyle en C^-C^j ou un groupe alcoxy en C^-C4 ou encore par un atome d'halogène ; Rg et représentent chacun indépendamment l'un de 30 l'autre un groupe alkyle en G -G^ ; ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement c acceptables.

2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ est un groupe alcoxy en C^-C^ Rg est 1 “ ~ % ~ - * pyrrolyle, un groupe furannyle, un groupe thiényie, un groupe pyridyle, un groupe quinolyle, un groupe pyrrolidinyle ou un groupe pipéridinyle, R^ et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un 5 groupe alkyle en de même que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

3. Composé suivant la revendication 2, dans lequel R^ est un groupe alcoxy en C^C^ R2 est le 10 radical R,--C0 dans lequel R^ est un groupe 3-pyridyle, tandis que R^ et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C^-C^, de même que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

4. Composé suivant la revendication 1, dans ; lequel R^^ représente un groupe alcoxy en C^-C^ ou un atome d'halogène, Rg représente un groupe benzoyle substitué par un à trois groupes alcoxy en C^-C^ ou atomes d'halogènes, tandis que R^ et R4 représentent 20 indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en 0±-04, de même que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ représente un groupe alcoxy en C^-C^,

25 R2 représente un groupe phénylcarbamoyle ou un groupe phénylcarbamoyle substitué par un à trois groupes alcoxy en C^-C^ ou atomes d’halogènes, Λ tandis que R^ et R^ représentent chacun indépendamment l’un de l'autre un groupe alkyle en C^-C^, de même 30 que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. . . ' -5. Composé suivant la revendication 2, qui est la 2,3-dihydro-5-A~2-(dlméthylamino)éthylJ7-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one, ainsi que ses sels d'acides pharmaceuti-35 quement acceptables. * ' - 7. Composé suivant la revendication 2, qui est la cis-(+)-2,3-dihydro-5-ZT2-(diméthylamino)->·* éthylI7-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-l,5- benzothiazépin-4(5H)-one, ainsi que ses sels d'acides 5 pharmaceutiquement acceptables.

8. Procédé de préparation de nouvelles 1,5-benzothiazépines de formule : 10 11 /v V—0R2 \ 15 0 ^R3 1 CHgCHgNN^ R4 ainsi que de leurs sels d'acides pharmaceutiquement 20 acceptables, formule dans laquelle , R^, Rg et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quantité molaire d'un composé de formule : - /WRi - ; “ -_0

7. I \--OH

30 N-^ ND ch2ch2n ^ II 35 fl ou un de ses sels, avec environ 1 à environ 4 propor- v »· - tions molaires d'un agent d'acylation ou de carbamoylation choisi parmi un halogénure de benzoyle, un anhydride benzoïque, un anhydride benzoïque mixte dans lequel les fractions benzoyle et benzoïque sont subs-5 tituées indépendamment par un à trois groupes alkyle (en C^-C^) ou alcoxy (en C^-C^) ou encore par des atomes d'halogènes, un phénylisocyanate, un phényl-isocyanate substitué indépendamment par un à trois groupes alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^ ou encore 10 par des atomes d'halogènes, R5~C0-hal où R& a la signification définie ci-dessus et hal représente un atome d'halogène, de même que R^-CO-X où R& a la signification définie ci-dessus et X peut être le groupe R^-CO-O ou le radical spécifique d'un 15 anhydride mixte, en présence d'un solvant organique inerte et, lorsqu'on utilise un halogénure de benzoyle ou un composé R^-CO-hal, également en présence d'une base organique, à une température variant à peu près entre la température ambiante et environ 20 60°C, au cours d'une période variant entre environ 5 et environ 30 heures, puis éventuellement transformer les bases libres obtenues en sels correspon-.‘ dants d'acides pharmaceutiquement acceptables en ' recourant à des procédés connus. “25 9. Procédé suivant la revendication 8, ; ----------caractérisé en ce que, pour chaque proportion molaire du composé de formule II, on utilise trois proportions molaires de l'agent d’acylation ou de carbamoylation. . 30 10. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une - /. température variant à peu près entre la température ambiante et environ 50°C. - 11. Utilisation de nouvelles 1,5-benzo- t:hiazépines de formule générale : ocz£v /¾

10 CH_CH0N I R4 dans laquelle , R2, Rg et R4 ont les significations définies dans la revendication 1, ou de leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, comme anta-15 gonistes du calcium et agents coronaro-dilatateurs. : 12. Utilisation, suivant la revendication 11, de nouvelles 1,5-benzothiazépines de formule I \ $ dans laquelle R1 est un groupe alcoxy en C^-C^, R2 est le groupe R^-CO dans lequel R^ représente un 20 groupe pyrrolyle, un groupe furannyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe quinolyle, un groupe pyrrolidinyle ou un groupe pipéridinyle, R3 et r4 représentent chacun indépendamment l'un de j' l'autre un groupe alkyle en C^-C^ ainsi que de leurs 25 sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

13. Utilisation, suivant la revendication • 12, de nouvelles 1,5-benzothiazépines de formule I dans laquelle R^ est un groupe alcoxy en C^-C4, R2 est le radical R,_-C0 dans lequel R^ est un groupe ; 30 3-pyridyle, tandis que Rg et R4 représentent chacun s indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C^-C^, ainsi que de leurs sels d'acides pharmaceuti-1 quement acceptables. . 14. Utilisation, suivant la revendication

35 I 12, caractérisée en ce que la nouvelle 1,5-benzothia- i 27 . V U ' zépine de formule I est la 2,3-dihydro-5-/T 2-(dimé-thylamino)éthyl J7-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoy1-oxy-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one, ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

15. Utilisation suivant la revendication 12, caractérisée en ce que la nouvelle 1,5-benzothia- * b zépine de formule I est la cis-(+)-2,3-dihydro-5-C2-(diméthylamino)éthyl J7-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one, ainsi 10 que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

16. Composition pharmaceutique utile dans le traitement des maladies coronaires, caractérisée en ce qu'elle contient environ 50 à environ 150 mg d'un ingrédient actif qui est une nouvelle 1,5-ben- 15 zothiazépine de formule : 20 ] ^__!_0R2 ^0 R, / 3 \ 25 CHgCHgN^ I ; 1' _ dans laquelle R^, R2, Rg et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, ou un de ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, en mélange 30 avec des supports pharmaceutiques solides ou liquides.

17. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que, dans 1'ingrédient actif de formule II, R^ est un groupe alcoxy en C1-C4, R2 est le groupe R5~C0 dans lequel

35. R5 représente un groupe pyrrolyle, un groupe furannyle, F . . \ « u · ~ un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe ) quinolyle, un groupe pyrrolidinyle ou un groupe '·' pipéridinyle, tandis que R3 et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe 5 alkyle en C^-C^, ainsi que les sels d'acides pharma-- ceutiquement acceptables de ce composé.

18. Composition pharmaceutique suivant la revendication 17, caractérisée en ce que, dans l'ingrédient actif de formule I, R^ est un groupe 10 alcoxy en C^-C^, Rg est le radical R^-CO dans lequel Rç. est un groupe 3-pyridyle, tandis que R^ et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C^-C^, de même que les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 15 19. Composition pharmaceutique suivant la revendication 17, dans laquelle l'ingrédient actif est la 2,3-dihydro-5-/I"2-(diméthylamino)éthylI7-2-(4-méthoxyphényl)-3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazépin->' 4(5H)-one, de même que ses sels d'acides pharmaceu- . .. 20 tiquement acceptables.

20. Composition pharmaceutique suivant la revendication 17, dans laquelle l'ingrédient actif est la cis-(+)-2,3-dihydro-5-Z72-(diméthyl-amino)éthylI7t-3-nicatinoyloxy-l, 5-benzothiazépin-'·, b 25 4(5H)-one, ainsi que ses sels d'acides pharmaceuti- . . i • ’ quement acceptables.

21. Nouvelles 1,5-benzothiazépines suivant la revendication 1 en tant que produits nharmaceuti- <iues. ./Z__ yr