JP2703564B2 - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、新規な1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、さ
らに詳しくは優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗
カルモジュリン作用および／または血小板凝集抑制作用
を有する1,5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理
的に許容しうる酸付加塩に関する。

（従来技術） 米国特許第3,562,257号には２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−７−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの如
き７−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体を含む種
々のベンゾチアゼピン誘導体が開示されており、またこ
れらベンゾチアゼピン誘導体は抗うつ作用、精神安定作
用および／または冠血管拡張作用を有することが示され
ている。

（発明の目的） 本発明は、優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗
カルモジュリン作用および／または血小板凝集抑制作用
を有する1,5−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理
的に許容しうる酸付加塩を提供しようとするものであ
る。

（発明の構成および効果） 本発明の新規1,5−ベンゾチアゼピン誘導体は次の一
般式（Ｉ）で示される。

［式中、環Ａはハロゲン原子で置換されていることもあ
るベンゼン環を表し、R¹は低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基で置換されていることもあるフェニル基を表
し、R²は水素原子または低級アルカノイル基を表し、R³
は置換されていることもあるピペラジニル基を表し、Ｙ
は酸素原子で置換されていることもある低級アルキレン
基を表し、Ｚは酸素原子または２個の水素原子を表す］ 上記式（Ｉ）において、低級アルキル基とは炭素数１
〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基を表わし、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、te
rt−ブチル、ペンチル等が挙げられる。

低級アルコキシ基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐
鎖アルコキシ基を表わし、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ等が
挙げられる。

低級アルカノイル基とは炭素数２〜６の直鎖または分
岐鎖アルカノイル基を表わし、たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル等が
挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
原子が挙げられる。

置換されていることもあるピペラジニル基とは、たと
えば水酸基で置換されていることもある低級アルキル
基、アリール基、ハロゲン原子で置換されていることも
あるアラルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基などで置換されていることも
あるピペラジニル基を表し、たとえばピペラジノ、４−
メチルピペラジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−ベンジルピペラ
ジノ、４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ、４−エ
トキシカルボニルピペラジノ、４−ベンジルオキシカル
ボニルピペラジノ、４−（ジフェニルメチル）ピペラジ
ノ等が挙げられる。

本発明によれば化合物（Ｉ）は、たとえば一般式： ［式中、環Ａ、R¹、R²およびＺは前記に同じ］ で示される化合物もしくはその塩と一般式： R³−Ｙ−X¹ （III） ［式中、R³およびＹは前記に同じ、X¹はハロゲン原子を
表す］ で示される化合物もしくはその塩とを反応させることに
よって製造することができる。

化合物（II）もしくはその塩と化合物（III）もしく
はその塩との反応は、アルカリ試薬の存在下または非存
在下、適当な溶媒中で実施することができる。遊離形の
化合物（II）を使用する場合、当該縮合反応はアルカリ
試薬の存在下に実施するのが好ましい。アルカリ試薬と
しては、水酸化アルカリ金属（たとえば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム）、炭酸アルカリ金属（たとえ
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、水素化アルカリ
金属（たとえば、水素化ナトリウム）などを用いること
ができる。溶媒としては、たとえばアセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサンなどを用いることが好ましい。また、該縮合反
応は20〜100℃、とりわけ25〜70℃で実施するのが好ま
しい。

R²が低級アルカノイル基である本発明の化合物（Ｉ）
は、R²が水素原子である化合物（Ｉ）もしくはその塩と
一般式： R²′−COOH （IV） ［式中、R²′は低級アルキル基を表す］ で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを反応さ
せることによって製造することもできる。

R²が水素原子である化合物（Ｉ）もしくはその塩と化
合物（IV）との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在
下に実施することができる。縮合剤としては、たとえば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド、N,N′−ジ−ｐ−トリルカルボジ
イミドなどが挙げられる。溶媒としては、たとえば塩化
メチレン、クロロホルム、エーテル、ベンゼン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ま
しい。本反応は０℃〜30℃で実施するのが好ましい。

R²が水素原子である化合物（Ｉ）もしくはその塩と化
合物（IV）の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒中
で実施することができる。化合物（IV）の反応性誘導体
としては、たとえば対応する酸ハライド（たとえば、ク
ロリド、ブロミド）、酸無水物、混酸無水物（たとえ
ば、エトキシカルボニルエステル、イソプロポキシカル
ボニルエステル、イソブトキシカルボニルエステル）、
活性エステル（たとえば、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、2,4,5−トリクロロフェニルエステル、2,4,6−トリ
クロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、１−ベンゾトリアゾールエステル）などが
挙げられる。溶媒としては、たとえば塩化メチレン、エ
ーテル、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどを用いるのが好ましい。当該反応を実施するに
際し、化合物（IV）を酸ハライドの形で使用する場合は
０℃〜30、化合物（IV）を酸無水物の形で使用する場合
は15℃〜100℃、化合物（IV）を混酸無水物の形で使用
する場合は０℃〜30℃、化合物（IV）を活性エステルの
形で使用する場合は０℃〜80℃で実施するのが好まし
い。また、化合物（IV）を酸ハライドの形で使用する場
合、当該反応は脱酸剤の存在下に実施するのが好まし
い。脱酸剤としては、たとえばピリジン、トリエチルア
ミン、炭酸アルカリ金属（たとえば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム）、炭酸水素アルカリ金属（たとえば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、水酸化アルカ
リ金属（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）などが好適に挙げられる。

また、R²が低級アルカノイル基である本発明の化合物
（Ｉ）は、化合物（II）もしくはその塩と化合物（IV）
もしくはその反応性誘導体とを反応させ、次いで得られ
た化合物［化合物（II）の３位のOHがOCOR²′に置換さ
れた化合物］もしくはその塩と化合物（III）もしくは
その塩とを反応させることによっても製造することがで
きる。化合物（II）もしくはその塩と化合物（IV）もし
くはその反応性誘導体との反応は、R²が水素原子である
化合物（Ｉ）もしくはその塩と化合物（IV）もしくはそ
の反応性誘導体との反応と同様にして、また化合物（I
I）の３位のOHがOCOR²′に置換された化合物もしくはそ
の塩と化合物（III）もしくはその塩との反応は、化合
物（II）もしくはその塩と化合物（III）もしくはその
塩との反応と同様にして実施することができる。

Ｙが酸素原子で置換されている低級アルキレン基であ
る本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば化合物（II）とク
ロロ酢酸を反応させて対応する酢酸誘導体を得、次いで
この化合物を適当なアミン類と反応させることによっ
て、製造することができる。

Ｚが２個の水素原子である本発明の化合物（Ｉ）は、
Ｚが２個の水素原子である前記化合物（II）を出発原料
として用いて製造してもよいが、対応するＺが酸素原子
である化合物（Ｉ）を常法により処理して該酸素原子を
還元することによっても製造することができる。

また、本発明の化合物（Ｉ）はR³基として多種類の基
を含有するものであるが、これらの化合物のR³基をさら
に置換反応、加水分解等に付すことによって別の本発明
化合物（Ｉ）に導くこともできる。たとえば、（ｉ）R³
が４−置換ピペラジニル基である化合物（Ｉ）はR³が非
置換ピペラジニル基である化合物（Ｉ）のピペラジン４
位に常法により置換基を導入することによって、また
（ii）R³が非置換ピペラジニル基である化合物（Ｉ）は
R³が４−アルキル（またはアラルキル）オキシカルボニ
ルピペラジニル基である化合物（Ｉ）を加水分解するこ
とによって、それぞれ製造することもできる。

本発明の化合物（Ｉ）はベンゾチアゼピン骨格の２位
及び３位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性
体［即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トラ
ンス及び（−）−トランス異性体］が存在するが、上記
全ての反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化
合物として化合物（II）の光学活性体を使用すれば、本
発明の化合物（Ｉ）の光学活性体容易に取得することが
できる。

Ｚが酸素原子である本発明の原料化合物（II）は、た
とえば一般式： ［式中、環Ａは前記に同じ］ で示される化合物と一般式： ［式中、Ｒはエステル残基を表し、R¹は前記に同じ］ で示されるβ−置換グリシド酸エステルとを反応させる
ことによって製造することができる。また別法によれ
ば、式（Ｖ）の化合物のアミノ基がニトロ基に置換され
ている化合物を出発原料として用い、このニトロ化合物
を化合物（VI）と反応させた後に該ニトロ基を常法によ
り還元することによっても製造することができる。

Ｚが２個の水素原子である化合物（II）は、Ｚが酸素
原子である化合物（II）を常法により還元することによ
って製造することができる。

本発明の化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合、こ
れを遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しう
る酸付加塩としても使用することができる。このような
薬理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、コハ
ク酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩
は、例えば化合物（Ｉ）を酸で処理することにより容易
に取得することができる。化合物（Ｉ）もしくはその薬
理的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投
与することができる。

本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる
酸付加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を
有している。

血管拡張剤として、例えば５−［（3,4−ジメトキフ
ェネチル）メチルアミノ］−２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル（一般名：
ベラパミル）などがすでに市販に供されているが、この
ような血管拡張剤は房室伝導時間を抑制して房室伝導時
間を延長させ、かかる伝導障害により時に不整脈が引き
起こされるとされている。しかしながら、本発明の化合
物（Ｉ）およびその塩は、このような既知血管拡張剤と
は異なり、副作用（例えば、房室伝導抑制作用、心拍減
少作用）を殆ど示さないと共に毒性も低い。このため、
化合物（Ｉ）およびその塩は副作用（房室伝導抑制作
用）に対する脳もしくは冠血管拡張作用の治療係数が高
く、しかも脳もしくは冠血管拡張剤として使用する場合
には安全性が高いという特徴を有している。従って、化
合物（Ｉ）およびその塩は脳血管れん縮、脳虚血、脳梗
塞などの脳疾患；狭心症、心筋梗塞などの心臓疾患の治
療・予防に有用である。

さらに、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は優れた
血小板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳
血管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞
などの脳疾患の治療に役立つものである。

さらにまた、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は優
れた抗カルモジュリン作用も有する。カルモジュリン拮
抗剤は血管弛緩作用［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューテ
ィクス，第207巻，第８−15頁（1978年）参照］および
血小板凝集抑制作用［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー，第256巻，第12523−12528頁（1
981年）；ネイチャー，第287巻，第863−865頁（1980
年）参照］を有することが報告されている。

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しう
る酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物
（Ｉ）もしくはその塩を経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用することが
できる。このような賦形剤としては、例えばデン粉、ラ
クトース、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこし
デン粉、アラビアゴム、ステアリン酸、その他通常の医
薬賦形剤などを好適に使用することができる。医薬製剤
は、錠剤、丸剤、カプセル、座剤の如き固型剤であって
もよく、また溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であって
もよい。さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬
製剤は注射液として使用することもできる。

本発明の化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しう
る塩の１日当りの投与量は投与方法、患者の年令、体
重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、１
日当りの投与量は約0.05〜10mg/kgが好ましく、とりわ
け経口投与では約0.5〜10mg/kg、非経口投与（例えば、
静脈内注射）では約0.05〜2mg/kgが好ましい。

以下に実施例および製造例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

実施例１ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン10gをジメチルスルホキシド（DMSO）80m
lに溶解し、水酸化カリウム4.2gを加えて約１時間撹拌
する。次いで２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）
エチルクロリド・塩酸塩8.41gを加え、室温で撹拌す
る。反応終了後、反応液を氷水に注加し、ベンゼンで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥したのち塩酸塩にかえ、含
水エタノールから再結晶して（±）−cis−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］−2,3−ジヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩1
4.5g（90％）を得る。

M.p.:157−159℃ Mass（m/e）:448 IR（Nujol,cm）:2700−2300、1660、1605 実施例２ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［２−（ピペラジノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４−（5H）−オ
ン827mg、２−ブロモエタノール500mgおよび炭酸水素ナ
トリウム504mgを、ジメチルホルムアミド（DMF）15ml
中、50℃で一夜撹拌する。冷却した後、減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加える。無機物を濾去した後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロパノール−ジイソプロピルエー
テルから再結晶すると（±）−cis−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−５−｛２−［４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］エチル｝−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン580mg
（63.4％）が得られる。

M.p.:99−101℃ Mass（m/e）:457 IR（Nujol,cm）:3200、1665、1610、1580 実施例３ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［２−（４−ベンジルピペラジノ）エ
チル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン5.3mgのベンゼン60ml溶液に、還流下、ベ
ンジルオキシカルボニルクロリド5.4gのベンゼン5ml溶
液を滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応終了後、反
応液を減圧濃縮し、残渣を塩酸塩にかえ、含水メタノー
ルから再結晶して（±）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−｛２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジノ］エチル｝−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩
酸塩・1/2H₂O5.8g（93％）を得る。

M.p.:188−189℃（分解） Mass（m/e）:547 IR（Nujol,cm）:3640、3400、2700−2000、1695、165
5、1600 実施例４ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−｛２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジノ］エチル｝−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩・1/2H₂O2.33
gを、メタノール50mlおよび水3ml中、10％パラジウム−
炭素触媒1gの存在下、40psiで接触還元する。触媒を濾
去した後、濃縮し、残渣を塩酸塩にかえ、含水メタノー
ルから再結晶して（±）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ピペラジノ）
エチル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・２塩酸塩1.8g（92％）を得る。

M.p.:264−265℃（分解） Mass（m/e）:413 IR（Nujol,cm）:3450、3100、2750−2250、1660、1600 実施例５ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−｛２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジノ］エチル｝−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.18gの酢酸1.5ml溶液
に、冷却しながら、25％HBr−酢酸4mlを加える。この混
合物を室温で1.5時間反応させた後、ジエチルエーテル
で希釈し、析出する結晶を含水イソプロパノールから再
結晶して（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−［２−（ピペラジノ）エチル］
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・２臭化水素酸塩・1/2H₂O1.1g（89.1％）を得る。

M.p.:202−203℃（分解） Mass（m/e）:455 IR（Nujol,cm）:3450、2800−2300、1750、1735、168
0、1605 実施例６ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（３−クロロプロピル）−2,3−ジヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（５−Ｈ）−オン1.4
g、トリエチルアミン1.5ml、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン830mgおよびDMF10mlの混合物を、50−60
℃で５時間加温する。次いで混合物を水中に注加し、炭
酸カリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタ
ノール／濃アンモニア水＝180/20/0.5）で精製すると油
状物として（±）−cis−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−｛３−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ］プロピル｝−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.1g（65
％）が得られる。

これを塩酸で処理し、含水エタノールから再結晶して
対応する２塩酸塩・1/2H₂Oを得る。

M.p.:238−241℃（分解） Mass（m/e）:471 IR（Nujol,cm）:3430、3150、2750−2200、1685、1610 実施例７ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン1.5g、炭酸カリウム1.66g、エピクロロ
ヒドリン1.11gおよびアセトン40mlの混合物を、50℃で
一晩、加熱撹拌する。次いで不溶物を濾去し、溶媒を留
去した後、残渣の油状物にベンゼン30mlおよびジエチル
アミン5mlを加え、室温で反応させる。反応終了後、減
圧濃縮し、残渣を10％塩酸に溶解する。この溶液を酢酸
エチルで洗浄し、炭酸カリウムでアルカリ性とした後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃
縮し、油状物として（±）−cis−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［３−（ジエチルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1g（46％）を
得る。

これをマレイン酸で処理し、アセトン−ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して対応するマレイン酸塩を得
る。

M.p.:125−127℃ Mass（m/e）:430 IR（Nujol,cm）:3350、2700−2150、1660、1645、1610 実施例８ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン1.0gのDMF15ml溶液に、60％水素化ナト
リウム（油中分散物）140mg、次いで２−クロロエチル
ブロミド520mgを加え、室温で１日撹拌する。次いでこ
の混合液を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：クロロホルム）で精製し、エタノー
ルから再結晶すると（±）−cis−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−クロロエチ
ル）−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４−
（5H）−オン460mg（38％）が得られる。

M.p.:129−130℃ Mass（m/e）:365、363 IR（Nujol,cm）:3460、1665、1610 実施例９ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン30g、65％水素化ナトリウム（油中分散
物）4g、２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エチルク
ロリド20gおよびDMF300mlの混合物を、上記実施例８と
同様に反応、処理し、油状物として（±）−cis−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２
−（テトラヒドロピラニルオキシ）エチル］−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン39g
（91％）を得る。

Mass（m/e）:429 この油状物にエタノール500mlおよび水200mlを加えて
溶解し、この溶液に濃塩酸2mlを加え、40℃で加水分解
する。反応液を減圧濃縮し、残渣を含水エタノールから
再結晶すると（±）−cis−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン24g（70％）が得られる。

M.p.:142.5−144℃ Mass（m/e）:345 IR（Nujol,cm）:3470、1655、1640、1600 実施例10 （±）−trans−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］チアゼピン−４（5H）−オン1.0g（3.32mモル）をDM
SO4.5mlに溶解し、水酸化カリウム390mg（7.0mモル）、
次いで２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩
500mgを加える。この混合液を室温で４時間、50−60℃
で40分間撹拌した後、氷水中に注加し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して（±）−trans
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］チアゼピン−４（5H）−オ
ン506mg（40.6％）を得る。

M.p.:133−134℃ 実施例11 （±）−trans−２−（４−メトキシフェニル）−３
−メトキシメチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］チアゼピン−４（5H）−オン2.0g（4.80mモル）を10
％塩酸20mlと室温で一晩撹拌する。次いで反応液を炭酸
カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶して（±）−trans−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］チアゼピン−４（5H）−オン
・1/4H₂O1.53g（84.5％）を得る。

M.p.:133−134℃ これをシュウ酸で処理し、メタノールから再結晶して
対応するシュウ酸塩・1/4H₂Oを得る。

M.p.:115−116℃ Mass（m/e）:373 IR（Nujol,cm）:1675、1600 元素分析値（C₁₉H₂₃N₃O₃S・C₂H₂O₄・1/4H₂Oとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 53.89，5.49，8.98，6.85 実測値： 53.87，5.40，8.81，6.95 実施例12 実施例11と同様にして（±）−cis−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］チアゼピン−４（5H）−オンを80％の収率
で得る。

M.p.:85−87℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテル） Mass（m/e）:374、221 IR（Nujol,cm）:1680 元素分析値（C₁₉H₂₃N₃O₃Sとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 61.10，6.21， 11.25，8.59 実測値： 60.97，6.26， 11.06，8.37 実施例13 ｉ）（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン5g、60％水素化ナトリウム（油中分散
物）1.6g、クロロ酢酸2.3gおよびDMF30mlを用い、前記
実施例８と同様に反応、処理し、得られた結晶を含水エ
タノールから再結晶して（±）−cis−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン−５−酢酸・1/3
エタノール2.5g（40％）を得る。

M.p.:214−215℃ Mass（m/e）:359、330、222、149、121 ii）ｉ）で得た酢酸誘導体1.52gをクロロホルム30mlに
懸濁させ、トリエチルアミンを加えて20分後に１−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン580mgおよびジフェニ
ルホスホリルアジド1.23gを加え、２日間撹拌する。反
応液を10％炭酸カリウム水溶液、次いで水で洗浄し、10
％塩酸で抽出する。この10％塩酸抽出液を炭酸カリウム
でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をエタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶して（±）−cis−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン−５−酢酸・
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンアミド860mg
（45％）を得る。

M.p.:147−149℃ この化合物を塩酸で処理して対応する塩酸塩・1/2H₂O
を得る。

M.p.:236−239℃（再結晶溶媒:70％エタノール−水） Mass（m/e）:471 IR（Nujol,cm）:3300、3200、1670、1650、1605 実施例14 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−｛２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジノ］エチル｝−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.08g、ピリジン7mlお
よび無水酢酸1.5mlの混合物を一晩放置した後、ベンゼ
ンで希釈し、希水酸化アンモニウム、次いで水で洗浄す
る。この溶液を乾燥した後、濃縮し、残渣をジイソプロ
ピルエーテル−イソプロパノールから再結晶して（±）
−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジノ］エチル｝−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン960mg（82.8％）を得る。

M.p.:161−162℃ Mass（m/e）:589 IR（Nujol,cm）:1760、1690、1675、1610 実施例15 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［２−（モルホリノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.0gをピリジン5mlに溶解し、氷冷下にアセチルクロリ
ド0.5mlを加え、室温で撹拌する。反応終了後、ベンゼ
ンで希釈し、氷片を加える。ベンゼン層を分離し、炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した後、
濃縮する。残渣を塩酸塩にかえ、エタノールから再結晶
して（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−モルホリノエチル）−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・
塩酸塩1.07g（90％）を得る。

M.p.:222℃ Mass（m/e）:456 IR（Nujol,cm）:3470、3420、2430、1735、1680、1605 実施例16 ｉ）（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ピペラジノ）エチル］−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.35g、炭酸水素ナトリウム700mgおよび２−（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシエチルブロミド870mgを、実
施例２と同様にして反応させ、後処理し、油状物として
（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−｛２−［４−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシエチル）ピペラジノ］エチル｝−2,3−ジヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.7gを得
る。

ii）無水酢酸1.5mlおよびピリジン10mlを用い、実施例1
4と同様にしてｉ）で得た化合物をアセチル化し、油状
物として（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−｛２−［４−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシエチル）ピペラジノ］エチル｝−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
1.6gを得る。

iii）ii）で得た化合物を、0.1N−塩酸15mlおよびメタ
ノール3ml中で５時間撹拌した後、酢酸エチルおよび濃
アンモニア水を加える。次いで酢酸エチル層を分離し、
水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をプレパラティブTLC
［シリカゲル：クロロホルム−メタノール（10:1）］で
精製すると油状物として（±）−cis−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−｛２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］エチル｝−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1
g（77.9％）が得られる。

これを塩酸で処理し、メタノールから再結晶して対応
する２塩酸塩を得る。

M.p.:249−250℃（分解） Mass（m/e）:500 IR（Nujol,cm）:3400、2750−2300、1740、1670、1605 実施例17 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン3.43g、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩2.42g、炭酸カリウ
ム3.45gをアセトン40ml中で還流する。反応終了後、無
機物を除去し、溶媒を留去する。残渣の塩酸塩にかえた
後、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して
（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩4.95g（90％）を得る。

M.p.:182−184℃ Mass（m/e）:490 IR（Nujol,cm）:3380、2600−2100、1735、1685、1605 実施例18 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン600mg、ベンジルクロリド1.5mlおよびアセトン5mlの
混合液を加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣
を含水イソプロパノールから再結晶して（±）−cis−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・ベンジルク
ロリド683mg（85％）を得る。

M.p.:205−210℃ Mass（m/e）:448 IR（Nujol,cm）:3370、3150、1665、1600 実施例19 ｉ）（±）−cis−２−（２−チエニル）−３−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン2.5g（9.03mモル）、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩2.18g（9.93m
モル）、炭酸カリウム3.12g（22.6mモル）およびアセト
ン50mlの混合物を、一晩加熱還流する。反応終了後、無
機物を濾去し、減圧濃縮すると油状物として（±）−ci
s−２−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ−５−［２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
4.08gが得られる。これを塩酸で処理して対応する塩酸
塩を得る。

M.p.:198−200℃ Mass（m/e）:424、333 IR（Nujol,cm）:1650 ii）このＮ−ベンジル体3.75g、ベンジルオキシカルボ
ニルクロリド6.00g（35.2mモル）およびベンゼン50mlの
混合物を４時間還流した後、減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘ
キサンで洗浄する。得られた（±）−cis−２−（２−
チエニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
5.14gに、無水酢酸10mlおよびピリジン1mlを加え、100
℃で２時間加熱する。ついで反応液を減圧濃縮すると油
状物として（±）−cis−２−（２−チエニル）−３−
アセトキシ−５−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン6.23gが得られ
る。

iii）ii）で得た化合物を酢酸6mlに溶解し、室温で25％
HBr−酢酸6mlを加え、同温度で3.5時間撹拌する。つい
で反応液をジエチルエーテルで希釈し、生成する沈澱を
濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。このHBr塩を水
に溶解し、ベンゼンを加え、炭酸水素ナトリウムでアル
カリ性にする。ベンゼン層を分離し、水洗、乾燥した
後、濃縮し、残渣2.83gをシュウ酸塩にかえ、DMF−イソ
プロパノールから再結晶して（±）−cis−２−（２−
チエニル）−３−アセトキシ−５−［２−（メチルアミ
ノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・シュウ酸塩1.85gを得る。

M.p.:195−197℃（分解） Mass（m/e）:377 IR（Nujol,cm）:1740、1680 元素分析値（C₂₀H₂₂N₂O₃S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 51.49，4.75，6.00， 13.34 実測値： 51.31，4.83，6.13， 13.05 実施例20 （±）−cis−２−（２−チエニル）−３−アセトキ
シ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シュ
ウ酸塩1.0gを、炭酸カリウム2.0gの水10ml−メタノール
10ml溶液に加え、室温で２時間撹拌する。ついでこの溶
液に酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た後、濃縮する。この残渣を塩酸塩にかえ、エタノール
から再結晶すると（±）−cis−２−（２−チエニル）
−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン・塩酸塩650mgが得られる。

M.p.:225−230℃（分解） Mass（m/e）:335 IR（Nujol,cm）:3470、2680、1650 元素分析値（C₁₆H₁₉N₂O₂S₂Clとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ ， Cl 計算値： 51.81，5.16，7.55， 17.29，9.56 実測値： 52.05，5.25，7.42， 17.24，9.53 実施例21 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン30gのジオキサン360ml溶液を、水素化ア
ルミニウムリチウム11.4gのジオキサン400ml溶液に、95
−100℃で滴下し、ついでこの溶液を30分間還流する。
反応終了後、含水THFを加えて錯体を分解し、無機物を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルから再
結晶すると（±）−cis−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン25.8gが得られる。

M.p.:166−168℃ これを塩酸で処理し、メタノール−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して対応する塩酸塩を得る。

M.p.:223−224℃（分解） Mass（m/e）:287 IR（Nujol,cm）:3160、2580、2520、2450、1605 上記と同様にして（±）−trans−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1,5−ベンゾチアゼピンを得る。

M.p:117−118.5℃（再結晶溶媒：イソプロパノール） また、この化合物をメタンスルホン酸で処理して対応
するメタンスルホン酸塩を得る。

M.p.:199.5−201.5℃（分解）（再結晶溶媒：メタノー
ル） Mass（m/e）:287 IR（Nujol,cm）;3280、2720、2520、2450、1610 実施例22 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（３−クロロプロピオニル）−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン2.2g、１−フ
ェニルピペラジン1.04g、トリエチルアミン5mlおよびエ
タノール50mlの混合液を一晩還流した後、析出する結晶
を濾取し、酢酸エチルから再結晶すると（±）−cis−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
［３−（４−フェニルピペラジノ）プロピオニル］−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン2.45gが
得られる。

M.p.:154−155.5℃ これを塩酸で処理し、エタノール−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶すると対応する２塩酸塩・1/2H₂O2.8g
が得られる。

M.p.:166−168.5℃（分解） Mass（m/e）:503 IR（Nujol,cm）:3400、2700−2000、1670、1605 実施例23 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−クロロアセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン3.5g、ピペリジン4.1gおよび
エタノール50mlの混合物を１時間還流した後、減圧濃縮
する。残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸
エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を分離、水洗、乾
燥した後、濃縮し、残渣をベンゼン−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶すると（±）−cis−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（ピペリジノ）
アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン3.67g（93％）が得られる。

M.p.:122.5−124.5℃ これを塩酸で処理し、イソプロパノール−ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して対応する塩酸塩3.71gを得
る。

M.p.:191.5−194℃（分解） Mass（m/e）:412 IR（Nujol,cm）:3260、2740−2500、1640、1610、1580 実施例24 （±）−trans−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−クロロアセチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン1.1gおよび２−（3,4−
ジメトキシフェニル）エチルアミン1.64gをDMF6ml中で
撹拌する。反応終了後、混合物を氷水中に注加し、析出
する結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると（±）
−trans−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−５−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル
アミノ］アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン1.36g（89％）が得られる。

M.p.:159−160℃ これをマレイン酸で処理し、イソプロパノール−メタ
ノールから再結晶して対応するマレイン酸塩1.52gを得
る。

M.p.:187−189℃（分解） Mass（m/e）:508 IR（Nujol,cm）:3320、3140、1680、1610 実施例25 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（４−ベンジルピペラジノ）アセチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン9gの
ベンゼン70ml溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ド9.15gを還流下に滴下する。混合物をさらに20分間還
流した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶離液：クロロホルム−メタノール（4
0:1）］で精製し、ベンゼン−ジイソプロピルエーテル
から再結晶すると（±）−cis−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５［４−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジノ］アセチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン9.11g（93％）が得られ
る。

M.p.:143−144℃ IR（Nujol,cm）:3250、1700、1680、1605 実施例26 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［４−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペラジノ］アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン830mg、20％HBr−酢酸3mlおよび酢酸2
mlの混合物を、実施例５と同様にして反応、処理し、得
られた2HBr塩を含水エタノールから再結晶すると（±）
−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−（ピペラジノ）アセチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・２臭化水素酸塩750mg
（86％）が得られる。

M.p.:239−241℃（分解） Mass（m/e）:413 IR（Nujol,cm）:3110、2690、2560、2490、1670、1605 実施例27 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン2g、水素化ホウ素ナトリウム2.05gおよびジオキサン4
0mlの溶液に、酢酸3.24gのジオキサン10ml溶液を室温で
滴下し、ついで混合物を２時間加熱還流した後、濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥した後、濃
縮し、残渣をジオキサン50mlおよび酢酸5ml中、100℃で
加熱し、 を分解する。この溶液を減圧濃縮して放置すると（±）
−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン1.73g（89％）
が得られる。

M.p.:189.5−192℃ これを塩酸で処理し、アセトン−酢酸エチルから再結
晶して対応する塩酸塩1.86gを得る。

M.p.:154.5−156℃（分解） Mass（m/e）:358 IR（Nujol,cm）:3400、3200、3140、2730、1605 実施例28 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（ジメチルアミノ）アセチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・塩酸塩2.0
g、無水酢酸4mlおよび酢酸4mlの混合物を１時間還流し
た後、減圧濃縮し、残渣をエタノールから再結晶すると
（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（ジメチルアミノ）アセチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・塩酸塩1.86g
（84％）が得られる。

M.p.:261−262.5℃（分解） Mass（m/e）:414 IR（Nujol,cm）:2630、1730、1675、1610 実施例29 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（ピペリジノ）アセチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン824mg、ピリジン
5mlおよびアセチルクロリド0.5mlを、実施例15と同様に
して反応、処理し、得られた塩酸塩をメタノール−アセ
トンから再結晶すると（±）−cis−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−（ピペリジノ）ア
セチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン・塩酸塩835mg（85％）が得られる。

M.p.:242−243.5℃（分解） Mass（m/e）:454 IR（Nujol,cm）:2700−2200、1730、1680、1605 実施例30 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン・塩酸塩5.4gをクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて遊離塩基にする。クロロホルム層
を水洗、乾燥した後、クロロホルムを留去し、得られた
遊離塩基を1,2−ジメトキシエタン130mlに溶解し、ロウ
エッソン（lawesson）試薬7.27gを加えて17時間還流す
る。ついで反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール少量
を加え、10％炭酸カリウム50mlを加えて30分間撹拌す
る。メタノールを減圧留去し、残液に酢酸エチルを加
え、10％塩酸で酸性にし、水層を炭酸カリウムでアルカ
リ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
した後、濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液:5％メタノール−クロロホル
ム−濃アンモニア水（500ml−５滴）］で分離精製す
る。

ｉ）最初に溶出する部分をエタノール−イソプロパノー
ルから再結晶すると（±）−cis−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−チオン1.56g（33％）が得られる。

M.p.:112−113℃ ［α］：＋444.5゜（Ｃ＝1.06,CHCl₃） これを塩酸で処理し、酢酸エチル−メタノールから再
結晶して対応する塩酸塩を得る。

M.p.:197−199℃ ［α］：＋474.4゜（Ｃ＝1.04,CHCl₃） Mass（m/e）:388 IR（Nujol,cm^-1）:3400、2420、1610 ii）ついで溶出する部分から油状物として（＋）−cis
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン2.6g（58
％）を回収する。

実施例31 （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（アミノエチル）−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン600mg、酢酸20
mlおよび無水酢酸0.5mlの混合物を室温で１時間撹拌し
た後、減圧濃縮し、残渣をイソプロパノールから再結晶
して（＋）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（アセトアミノ）エチル］−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン600mg（89％）を得る。

M.p.:243−245℃ ［α］：＋40.4゜（Ｃ＝0.23,MeOH） Mass（m/e）:386 実施例32 ｉ）（±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン20gを塩化メチレン380mlに溶解し、クロロアセ
チルクロリド12.6gの塩化メチレン50ml溶液および炭酸
水素ナトリウム11.7gの水90ml溶液を同時に、氷冷下、1
5分間で滴下する。同温度で0.5時間撹拌した後、反応液
に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性に
する。有機層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残
渣をベンゼンから再結晶すると（±）−cis−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−クロロア
セチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン23.0g（90.8％）が得られる。

M.p.:159−160.5℃ ii）この５−クロロアセチル体3.63gをTHF40mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム（油中分散物）480mgのTHF30
ml懸濁液に室温で滴下する。ついでイソプロパノール20
mlを加え、１時間加熱還流する。反応終了後、減圧濃縮
し、残渣に水およびクロロホルムを加えて抽出する。ク
ロロホルム層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残
渣をエタノールから再結晶すると3,7−メタノ−２−
（４−メトキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−ベンゾ
［1,4,7］チオオキサゾニン−６（5H）−オン2.0g（61.
1％）が得られる。

M.p.:227.5−229.5℃ Mass（m/e）:327 IR（Nujol,cm）:1675、1605 実施例33 （＋）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−８
−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン770mgを、DMF10ml、炭酸カリウム1gおよび
アリルブロミド249mgと共に室温で撹拌する。反応終了
後、水および酢酸エチルを加えて抽出する。酢酸エチル
層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をフマル
酸塩にかえてエタノール−ジエチルエーテルから再結晶
すると（＋）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−［２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル］−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・フマル酸塩822mg
（76.5％）が得られる。

M.p.:136.5−138.5℃ ［α］：＋97.7゜（Ｃ＝1.00,MeOH） IR（Nujol,cm^-1）:3440、1680、1610 実施例34−143 上記実施例と同様にして、対応する原料化合物から下
記第１表の化合物を得る。尚、表中、Meはメチル、Etは
エチル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフェニルおよ
びAcはアセチルを表す。

製造例１ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン20gの塩化メチレン380ml溶液に、クロロアセチル
クロリド12.6gの塩化メチレン50ml溶液および炭酸水素
ナトリウム11.7gの水90ml溶液を、氷冷下、同時に15分
間で滴下する。同温度で0.5時間撹拌した後、反応液に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にす
る。有機層を分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣
をベンゼンから再結晶すると（±）−cis−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−クロロアセ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン
23.0g（90％）が得られる。

M.p.:159−160.5℃ 上記と同様にして以下の化合物を得る。

（±）−cis−５−（３−クロロプロピオニル）体 M.p.:108.5−110.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） （±）−trans−５−クロロアセチル体 M.p.:196.5−198.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル） （±）−trans−５−（３−クロロプロピオニル）体 M.p.:141.0−142.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン） 製造例２ ２−アミノ−５−クロロチオフェノール11.35g（75.3
mモル）と３−（４−メチルチオフェニル）グリシド酸
メチル13.54g（64mモル）をアルゴン気流下、150−160
℃で一夜加熱する。次いで、反応混合物をエタノールに
溶解し、放置すると（±）−cis−２−（４−メチルチ
オフェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンが析
出する。これをDMF−エタノールから再結晶する［4.56g
（20.3％）］。

M.p.:215−217℃ Mass（m/e）:351、333、322 IR（Nujol,cm）:3420、3370、1680、1640 元素分析値（C₁₆H₁₄NO₂S₂Clとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ ， Cl 計算値： 54.62，4.01，3.98， 18.22， 10.07 実測値： 54.58，3.88，4.00， 18.39， 9.97 上記と同様にして（±）−cis−２−（３−ピリジ
ル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンを得る。

M.p.:250−252℃（分解）（再結晶溶媒：エタノール−
クロロホルム） Mass（m/e）:272 IR（Nujol,cm）:3220、3150、1680 製造例３ ２−ニトロチオフェノール（純度:85％）1.0g（5.48m
モル）および３−（４−メチルチオフェニル）グリシド
酸メチル1.23g（5.48mモル）を、アセトニトリル中、窒
素気流下、80℃で20時間反応させる。反応終了後、この
溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液：ベンゼン−酢酸エチル（15:1）］に
かけると、黄色固体として３−（２−ニトロフェニルチ
オ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２−ヒドロキ
シプロピオン酸メチルのスレオ／エリスロ（3/1）混合
物973mg（46.8％）が得られる。

この黄色固体933mgをメタノールから再結晶してスレ
オ−３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（４−メチ
ルチオフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル
525mg（26.4％）を得る。

M.p.:131−132℃ Mass（m/e）:379、290、225 IR（Nujol,cm）:3500、1725、1590、1510、1330 元素分析値（C₁₇H₁₇NO₅S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 53.81，4.52，3.69， 16.90 実測値： 53.64，4.46，3.61， 17.10 次いでエリスロ体を得る。

M.p.:111−115℃（再結晶溶媒：メタノール） Mass（m/e）:379、290、225 IR（Nujol,cm）:3500、3320、1740、1590、1510、1340 元素分析値（C₁₇H₁₇NO₅S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 53.81，4.52，3.69， 16.90 実測値： 53.81，4.43，3.67， 16.86 上記と同様にして以下の化合物を得る。

３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（２−フリ
ル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体； M.p.:148−151℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass（m/e）:323 IR（Nujol,cm）:3450、1720、1560、1330 元素分析値（C₁₄H₁₃NO₆Sとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 52.01，4.05，4.33， 9.92 実測値： 52.01，4.02，4.26， 10.30 ３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（２−チエニ
ル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体； M.p.:137−141℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass（m/e）:339、250 IR（Nujol,cm）:3480、1730 元素分析値（C₁₄H₁₃NO₅S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 49.55，3.86，4.13， 18.89 実測値： 49.38，3.76，4.13， 19.12 エリスロ体； M.p.:140−143℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass（m/e）:339、250 IR（Nujol,cm）:3480、1730 元素分析値（C₁₄H₁₃NO₅S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 49.55，3.86，4.13， 18.89 実測値： 49.30，3.74，4.14， 19.15 ３−（２−ニトロフェニルチオ）−３−（２−メトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体； M.p.:153−159℃（再結晶溶媒：エタノール） IR（Nujol,cm）:3450、1730 元素分析値（C₁₇H₁₇NO₆Sとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 56.19，4.72，3.85，8.82 実測値： 56.19，4.75，3.83，8.85 エリスロ体； M.p.:146−150℃（再結晶溶媒：エタノール） IR（Nujol,cm）:3490、1740 元素分析値（C₁₇H₁₇NO₆Sとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 56.19，4.72，3.85，8.82 実測値： 56.24，4.66，3.81，9.00 製造例４ ｉ）上記製造例３で得たスレオ−３−（２−ニトロフェ
ニルチオ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチル6.0g（15.83mモル）を、Sn
Cl₂・2H₂O12.84g（57mモル）、濃塩酸9.48mlおよび酢酸
48mlの溶液へ、氷冷下に加えた後、室温に戻し、同温度
で1.5時間撹拌する。次いで混合物を38−40℃で３時間
撹拌した後、2.056M水酸化ナトリウム水溶液、氷および
クロロホルムの混合物中に注加する。クロロホルム層を
分離し、水洗、乾燥した後、濃縮し、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄してエタノールから再結晶するとス
レオ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
チルチオフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ル4.11g（74.4％）が得られる。

M.p.:125−127℃ 上記と同様にして以下の化合物を得る。

３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（２−フリ
ル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体； M.p.:80−84℃（再結晶溶媒：イソプロパノール） Mass（m/e）:293 IR（CHCl₃,cm）:3500、1745、1610 エリスロ体； Mass（m/e）:293 IR（CHCl₃,cm）:3500、1745、1610 ３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（２−チエニ
ル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体； M.p.:79−81℃（再結晶溶媒：イソプロパノール） Mass（m/e）:309 IR（Nujol,cm）:3490,3410、3280、1715、1600 元素分析値（C₁₄H₁₅NO₃S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ 計算値： 54.35，4.89，4.53 実測値： 54.20，4.79，4.54 エリスロ体； Mass（m/e）:309、291、220、184 IR（liq.,cm）:3470,1740、1610 ３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（２−メトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル スレオ体； IR（Nujol,cm）:3390、3380、3310、1740、1730 エリスロ体； IR（Nujol,cm）:3460、3360、1735 ii）上記ｉ）で得たスレオ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２−ヒドロ
キシプロピオン酸メチルの結晶4.0gのDMSO12ml溶液を、
60％水素化ナトリウム（油中分散物）963mgとDMSO27ml
から調製したCH₃SOCH₂Naの溶液に15℃で滴下し、次いで
室温で30分間撹拌する。この反応液を、酢酸1.5gを含む
氷水中に注加し、析出する結晶を濾取し、これを水、次
いでヘキサンで洗浄した後、DMF−エタノールから再結
晶して針状晶として（±）−cis−２−（４−メチルチ
オフェニル）−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン3.14g（86.4％）を
得る。

M.p.:226−228℃ Mass（m/e）:317、299、288 IR（Nujol,cm）:3370、1685、1640 元素分析値（C₁₆H₁₅NO₂S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 60.54，4.76，4.41， 20.20 実測値： 60.61，4.71，4.34， 20.44 上記と同様にして以下の化合物を得る。

（±）−２−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン cis体； M.p.:224−226℃（分解）（再結晶溶媒:DMF−エタノー
ル） Mass（m/e）:261、232 IR（Nujol,cm）:3310、1685、1650 元素分析値（C₁₃H₁₁NO₃Sとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 59.76，4.24，5.36， 12.27 実測値： 59.46，4.19，5.43， 12.12 （±）−２−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン cis体； M.p.:203.5−206℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass（m/e）:277 IR（Nujol,cm）:3400,3220、1680 元素分析値（C₁₃H₁₁NO₂S₂として） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 56.30，4.00，5.05， 23.12 実測値： 56.44，3.89，5.06， 23.32 trans体； M.p.:158−160℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass（m/e）:277 IR（Nujol,cm）:3480,3200、1675 元素分析値（C₁₃H₁₁NO₂S₂・EtOHとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ 計算値： 55.70，5.30，4.33 実測値： 55.90，5.22，4.36 （±）−２−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン cis体； M.p.:168.5−169.5℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass（m/e）:301 IR（Nujol,cm）:3400、3200、1670、1640 trans体； M.p.:217−220℃（再結晶溶媒：エタノール） Mass（m/e）:301 IR（Nujol,cm）:3500、3190、3150、3100、1675 （±）−２−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］チア
ゼピン−４（5H）−オン trans体； M.p.:160−162℃（再結晶溶媒：クロロホルム−酢酸エ
チル） Mass（m/e）:302、273 IR（Nujol,cm）:3150、1670、1600 製造例５ ｉ）２−メルカプト−３−ニトロピリジン45g（0.288モ
ル）および３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸メ
チル65.9g（0.288×1.1モル）をジオキサン700mlに溶解
し、触媒量の２−エチルヘキサン酸スズ4gを加え、100
℃で２時間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離
液：ベンゼン−酢酸エチル（10:1）］で分離して（±）
−３−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロ−
２−ピリジル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチ
ルのスレオ−エリスロ混合物51.47gを得る。

M.p.:124−145℃ IR（Nujol,cm）:1750 元素分析値（C₁₆H₁₆N₂O₆Sとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｎ 計算値： 52.73，4.43，7.69，8.80 実測値： 52.87，4.30，7.62，8.92 ii）上記ｉ）で得られたエステル30.9gのクロロホルム1
60ml溶液にメチラール160mlを加え、次いで氷冷下に五
酸化リン26.0gを加え、室温で1.5時間撹拌する。反応終
了後、反応液を炭酸水素ナトリウム1kg含有の氷水中に
注加し、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶離液：ベンゼン−酢酸エチル（8:1）］で精製する
と油状物として（±）−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（３−ニトロ−２−ピリジル）チオ−２−メトキ
シメチルオキシプロピオン酸メチルのスレオ−エリスロ
混合物23.45g（68.1％）が得られる。

Mass（m/e）:408、287 IR（Liq.,cm）:1740 iii）上記ii）で得られたエステル1.54g（3.77mモル）
をエタノール50ml中、10％パラジウム−炭素450mgを用
い、室温、常圧で接触還元する。反応終了後、触媒およ
び溶媒を除去し、残留する油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液：ベンゼン−酢酸エチル（4:
1）］で分離する。

最初に溶出する部分から油状物として（±）−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（３−アミノ−２−ピ
リジル）チオ−２−メトキシメチルオキシプロピオン酸
メチルのスレオ体604mgが得られる。

IR（Liq.,cm）:1740 次いで溶出する部分から油状物として（±）−エリス
ロ体413mgが得られる。

IR（Liq.,cm）:1740 製造例６ （±）−３−（４−メトキシフェニル）−３−（３−
アミノ−２−ピリジル）チオ−２−メトキシメチルオキ
シプロピオン酸メチルのスレオ体4.224g（11.16mモル）
のTHF15ml溶液を、ジイソプロピルアミン1.13gに（11.1
6mモル）、ｎ−ブチルリチウム（10w/v％ヘキサン溶
液）11mlおよびTHF15mlから調製したリチウムジイソプ
ロピルアミド溶液に、−60℃で10分かけて加える。この
反応液を同温度で２時間撹拌した後、氷水中に注加し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃
縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するとプ
リズム晶として（±）−cis−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メトキシメチルオキシ−2,3−ジヒドロ−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］チアゼピン−４（5H）−オン
2.3g（59.6％）が得られる。

M.p.:173−174℃ Mass（m/e）:346、301 IR（Nujol,cm）:1700 元素分析値（C₁₇H₁₈N₂O₄Sとして） Ｃ ， Ｈ ， Ｎ ， Ｓ 計算値： 58.94，5.24，8.09，9.26 実測値： 58.57，5.28，7.90，9.11 上記と同様にして（±）−trans体を51.7％の収率で
得る。

M.p.:184−186℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン） Mass（m/e）:346、301 IR（Nujol,cm）:3200−2500、1680 製造例７ ｉ）２−アミノ−５−クロロチオフェノール5.0gおよび
trans−３−（４−メチルフェニル）グリシド酸メチル
8.3gをキシレン60ml中において、100℃で反応させる。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピル
エーテルに溶解し、放置すると３−（２−アミノ−５−
クロロフェニルチオ）−３−（４−メチルフェニル）−
２−ヒドロキシプロピオン酸メチルのスレオ体6.89g（5
8％）が得られる。

M.p.:113−114℃ ii）スレオ−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチ
オ）−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸メチル11.47g、水酸化カリウム6.46g、水100
ml、メタノール100mlおよびTHF100mlの混合物を、室温
で撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、10％塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
した後、濃縮し、残渣をエタノールから再結晶するとス
レオ−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチオ）−
３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸9.97gが得られる。

M.p.:184−185.5℃ Mass（m/e）:337、339 IR（Nujol,cm）:3280、2600、2080、1620 iii）上記ii）で得られたカルボン酸をキシレン200ml中
で還流し、冷後析出する結晶を濾取し、乾燥すると
（±）−cis−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン8.18g（アミノ・エステル体か
らの収率:84％）が得られる。

M.p.:195−196.5℃ Mass（m/e）:319、321 IR（Nujol,cm）:3520、3470、3180、3085、1670 製造例８ （±）−cis−２−（４−メトキシフェニル）−３−
メトキシメチルオキシ−2,3−ジヒドロ−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］チアゼピン−４（5H）−オン1.73g（5mモ
ル）、ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩730mg、
炭酸カリウム2.0gおよびアセトン30mlの混合物を17時間
還流した後、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣
をジイソプロピルエーテルから再結晶すると（±）−ci
s−２−（４−メトキシフェニル）−３−メトキシメチ
ルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,
3−ジヒドロ−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］チアゼピン−
４（5H）−オン1.78g（85.1％）が得られる。

M.p.:102−104℃ 製造例９（実施例６の原料合成） （±）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンと−ブロモ−３−クロロプロパンとを実施例
１と同様に処理して（±）−cis−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（３−クロロプロピ
ル）−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンを得る。

M.p.:122.5−123.5℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−130277（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−63521（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231669（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−202871（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−260059（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−229874（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−225174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−42374（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−293976（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−100149（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： ［式中、環Ａはハロゲン原子で置換されていることもあ
   るベンゼン環を表し、R¹は低級アルキル基または低級ア
   ルコキシ基で置換されていることもあるフェニル基を表
   し、R²は水素原子または低級アルカノイル基を表し、R³
   は置換されていることもあるピペラジニル基を表し、Ｙ
   は酸素原子で置換されていることもある低級アルキレン
   基を表し、Ｚは酸素原子または２個の水素原子を表す］ で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体またはその薬
   理的に許容し得る酸付加塩。
2. 【請求項２】置換されていることもあるピペラジニル基
   の置換基が、水酸基で置換されていることもある低級ア
   ルキル基、アリール基、ハロゲン原子で置換されている
   こともあるアラルキル基、低級アルコキシカルボニル基
   またはアラルキルオキシカルボニル基である請求項１記
   載の化合物。