JP2643798B2 - 末梢動脈血流増加剤 - Google Patents
末梢動脈血流増加剤Info
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- JP2643798B2 JP2643798B2 JP5263378A JP26337893A JP2643798B2 JP 2643798 B2 JP2643798 B2 JP 2643798B2 JP 5263378 A JP5263378 A JP 5263378A JP 26337893 A JP26337893 A JP 26337893A JP 2643798 B2 JP2643798 B2 JP 2643798B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、末梢動脈血流増加剤に
関する。さらにくわしくは、本発明は、末梢動脈血流増
加作用を有し、慢性動脈閉塞症、レイノー病、バージャ
ー病等の治療及び/又は予防剤として有用な末梢動脈血
流増加剤に関する。
関する。さらにくわしくは、本発明は、末梢動脈血流増
加作用を有し、慢性動脈閉塞症、レイノー病、バージャ
ー病等の治療及び/又は予防剤として有用な末梢動脈血
流増加剤に関する。
【0002】
【従来の技術】2−(4−低級アルキルフェニル)−3
−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−
(2−ジ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アルキ
ル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン、2−(4−低級アルキルフェニル)−
3−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−
(2−モノ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アル
キル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン等の1,5−ベンゾチアゼピン誘導体
が、降圧作用、脳・冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有することは知られている(例えば、特公平2−2
8594号、特公平3−74661号等)。
−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−
(2−ジ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アルキ
ル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オン、2−(4−低級アルキルフェニル)−
3−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−
(2−モノ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アル
キル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン等の1,5−ベンゾチアゼピン誘導体
が、降圧作用、脳・冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有することは知られている(例えば、特公平2−2
8594号、特公平3−74661号等)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、末梢動脈血
流増加剤を提供するものである。
流増加剤を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の如
き1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の(−)−シス体が
特異的に末梢動脈血流増加作用を有することを見出し、
本発明を完成した。
き1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の(−)−シス体が
特異的に末梢動脈血流増加作用を有することを見出し、
本発明を完成した。
【0005】即ち、本発明は、一般式〔I〕
【0006】
【化2】
【0007】(式中、R1は低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基であり、R2 は低級アルカノイル基であり、
R3は低級アルキル基であり、R4 は低級アルキル基であ
り、R5は水素原子又は低級アルキル基であり、Aは低
級アルキレン基を表す。)で示される(−)−シス−
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容
し得る塩を有効成分としてなる末梢動脈血流増加剤に関
する。
ルコキシ基であり、R2 は低級アルカノイル基であり、
R3は低級アルキル基であり、R4 は低級アルキル基であ
り、R5は水素原子又は低級アルキル基であり、Aは低
級アルキレン基を表す。)で示される(−)−シス−
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容
し得る塩を有効成分としてなる末梢動脈血流増加剤に関
する。
【0008】本発明の有効成分である(−)−シス−
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕及びその薬理的
に許容し得る塩は、優れた末梢動脈血流増加作用を有
し、かつ安全性が高く、慢性動脈閉塞症(末梢動脈閉塞
症)、レイノー病、バージャー病等に対し優れた治療・
予防効果を奏する。
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕及びその薬理的
に許容し得る塩は、優れた末梢動脈血流増加作用を有
し、かつ安全性が高く、慢性動脈閉塞症(末梢動脈閉塞
症)、レイノー病、バージャー病等に対し優れた治療・
予防効果を奏する。
【0009】上記(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼ
ピン誘導体〔I〕のうち優れた治療効果を奏する化合物
としては、R1 が低級アルキル基であり、R2 が低級ア
ルカノイル基であり、R4 が低級アルキル基であり、R
5 が低級アルキル基である化合物があげられる。
ピン誘導体〔I〕のうち優れた治療効果を奏する化合物
としては、R1 が低級アルキル基であり、R2 が低級ア
ルカノイル基であり、R4 が低級アルキル基であり、R
5 が低級アルキル基である化合物があげられる。
【0010】また、本発明において、低級アルキル基、
低級アルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例と
しては、炭素数1〜6、とりわけ炭素数1〜4のもの、
低級アルカノイル基としては、炭素数2〜6、とりわけ
炭素数2〜4のものがあげられる。
低級アルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例と
しては、炭素数1〜6、とりわけ炭素数1〜4のもの、
低級アルカノイル基としては、炭素数2〜6、とりわけ
炭素数2〜4のものがあげられる。
【0011】本発明の有効成分である(−)−シス−
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、遊離の形で
も又その薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用い
ることができる。薬理的に許容し得る塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸付加塩又はシュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩もしくは
メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等があげられる。
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、遊離の形で
も又その薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用い
ることができる。薬理的に許容し得る塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸付加塩又はシュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩もしくは
メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等があげられる。
【0012】(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン
誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量
は、投与方法・患者の年令・体重・状態あるいは疾患の
程度等により異なるが、経口投与の場合は、通常1日当
たり約0.1〜300mg/kg、とりわけ、1〜30
mg/kg程度とするのが好ましく、非経口投与の場合
は、通常1日当たり約0.001〜10mg/kg、と
りわけ、0.01〜0.3mg/kg程度とするのが好
ましい。
誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量
は、投与方法・患者の年令・体重・状態あるいは疾患の
程度等により異なるが、経口投与の場合は、通常1日当
たり約0.1〜300mg/kg、とりわけ、1〜30
mg/kg程度とするのが好ましく、非経口投与の場合
は、通常1日当たり約0.001〜10mg/kg、と
りわけ、0.01〜0.3mg/kg程度とするのが好
ましい。
【0013】(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン
誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的
にも非経口的にも投与することができる。
誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的
にも非経口的にも投与することができる。
【0014】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤(シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイ
ショデンプン等)又は湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム
等)等慣用のものをいずれも使用できる。
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤(シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイ
ショデンプン等)又は湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム
等)等慣用のものをいずれも使用できる。
【0015】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【0016】本発明の有効成分である(−)−シス−
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、既知方法
(例えば、特公昭47−813号、特公平2−2859
4号、特公平3−74661号、特開平1−18687
5号等に記載の方法)に従って製造することができる。
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、既知方法
(例えば、特公昭47−813号、特公平2−2859
4号、特公平3−74661号、特開平1−18687
5号等に記載の方法)に従って製造することができる。
【0017】例えば、一般式〔II〕
【0018】
【化3】
【0019】(式中、R51は水素原子又は低級アルキル
基であり、他の記号は前記と同一意味を表す)で示され
る化合物と一般式〔III〕
基であり、他の記号は前記と同一意味を表す)で示され
る化合物と一般式〔III〕
【0020】
【化4】
【0021】(式中、Xはハロゲン原子であり、他の記
号は前記と同一意味を表す)で示される化合物を、塩基
(例えば、炭酸アルカリ金属等)の存在下で反応させた
後、要すれば、一般式〔IV〕
号は前記と同一意味を表す)で示される化合物を、塩基
(例えば、炭酸アルカリ金属等)の存在下で反応させた
後、要すれば、一般式〔IV〕
【0022】
【化5】
【0023】(式中、R21は低級アルカノイル基を表
す)で示される化合物の酸無水物を、脱酸剤(例えば、
有機アミン等)の存在下で反応させることにより製造す
ることができる。
す)で示される化合物の酸無水物を、脱酸剤(例えば、
有機アミン等)の存在下で反応させることにより製造す
ることができる。
【0024】実験例1 (検体化合物)下記第1表記載の化合物を、検体化合物
として用いた。
として用いた。
【0025】
【表1】
【0026】(方法)成犬(1群1匹)に、麻酔及び人
工呼吸下、検体化合物を10、30、100、300μ
g/kg体重となるように60分間隔で順次静脈内投与
し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流
量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ(fl
ow probe)を介し、電磁血流計(日本光電製、
MFV−2100)を用いて行った。大腿動脈血流増加
量は、検体化合物投与前の血流量を基準値(ベースライ
ン)とし、各投与量の検体化合物を投与してから60分
後の血流量から基準値を差し引いた値として求めた。
工呼吸下、検体化合物を10、30、100、300μ
g/kg体重となるように60分間隔で順次静脈内投与
し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流
量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ(fl
ow probe)を介し、電磁血流計(日本光電製、
MFV−2100)を用いて行った。大腿動脈血流増加
量は、検体化合物投与前の血流量を基準値(ベースライ
ン)とし、各投与量の検体化合物を投与してから60分
後の血流量から基準値を差し引いた値として求めた。
【0027】(結果)各検体化合物の大腿動脈血流増加
量を下記第2表に示す。
量を下記第2表に示す。
【0028】
【表2】
【0029】実験例2 (方法)実験例1と同様にして、成犬(1群4匹)に、
検体化合物Aを100μg/kg体重となるよう静脈内
投与し、投与30、60、120、180、240、3
00分後の大腿動脈血流量を測定し、検体化合物投与前
の血流量に対する増加量を求めた。
検体化合物Aを100μg/kg体重となるよう静脈内
投与し、投与30、60、120、180、240、3
00分後の大腿動脈血流量を測定し、検体化合物投与前
の血流量に対する増加量を求めた。
【0030】(結果)検体化合物Aの投与各時間後の大
腿動脈血流量及び血流増加量を下記第3表に示す。
腿動脈血流量及び血流増加量を下記第3表に示す。
【0031】
【表3】
【0032】実験例3 (検体化合物) 第1表に記載の化合物A及びFを検体化合物として用い
た。
た。
【0033】(方法)成犬(1群5匹)に、麻酔及び人
工呼吸下、検体化合物を10、30、100、300μ
g/kg体重となるように60分間隔で順次静脈内投与
し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流
量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ(fl
ow probe)を介し、電磁血流計(日本光電製、
MFV−2100)を用いて行った。大腿動脈血流増加
量は、検体化合物投与前の血流量を基準値(ベースライ
ン)とし、各投与量の検体化合物を投与してから60分
間における血流量の最大値から基準値を差し引いた値と
して求めた。
工呼吸下、検体化合物を10、30、100、300μ
g/kg体重となるように60分間隔で順次静脈内投与
し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流
量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ(fl
ow probe)を介し、電磁血流計(日本光電製、
MFV−2100)を用いて行った。大腿動脈血流増加
量は、検体化合物投与前の血流量を基準値(ベースライ
ン)とし、各投与量の検体化合物を投与してから60分
間における血流量の最大値から基準値を差し引いた値と
して求めた。
【0034】(結果)各検体化合物の大腿動脈血流増加
量を下記第4表に示す。
量を下記第4表に示す。
【0035】
【表4】
【0036】製造例 (1)(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3
−ヒドロキシ−8−トリチルオキシメチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
2.48g、2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・
塩酸塩0.75g、炭酸カリウム1.70g及びアセト
ン50mlの混合物を、攪拌しながら一晩還流する。冷
却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残査を酢
酸エチルとn−ヘキサンの混液より再結晶することによ
り、(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−
ヒドロキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−
8−トリチルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン2.59gを得
る。
−ヒドロキシ−8−トリチルオキシメチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
2.48g、2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・
塩酸塩0.75g、炭酸カリウム1.70g及びアセト
ン50mlの混合物を、攪拌しながら一晩還流する。冷
却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残査を酢
酸エチルとn−ヘキサンの混液より再結晶することによ
り、(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−
ヒドロキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−
8−トリチルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5
−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン2.59gを得
る。
【0037】m.p.110−114℃ 〔α〕D 20−83.7°(c=0.251、メタノー
ル) (2)上記(1)で得た化合物2.46g、無水酢酸9
ml及びピリジン25mlの混合物を室温で一晩攪拌す
る。反応混合物を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧濃縮することにより、
(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−アセ
トキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−
トリチルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4(5H)−オン2.72gを油状物
として得る。
ル) (2)上記(1)で得た化合物2.46g、無水酢酸9
ml及びピリジン25mlの混合物を室温で一晩攪拌す
る。反応混合物を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧濃縮することにより、
(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−アセ
トキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−
トリチルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−4(5H)−オン2.72gを油状物
として得る。
【0038】 IRliquidνmax (cm-1):1745,1680 (3)上記(2)で得た化合物2.0gをトリフルオロ
酢酸20mlに溶解し、室温で3時間攪拌した後、減圧
濃縮する。残査に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液200
ml及びジエチルエーテル100mlを加え、室温で3
0分間攪拌する。
酢酸20mlに溶解し、室温で3時間攪拌した後、減圧
濃縮する。残査に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液200
ml及びジエチルエーテル100mlを加え、室温で3
0分間攪拌する。
【0039】反応混合物を酢酸エチル抽出し、抽出液を
減圧濃縮して(−)−シス−2−(4−メチルフェニ
ル)−3−アセトキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)
エチル〕−8−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンを粗生成
物として得る。
減圧濃縮して(−)−シス−2−(4−メチルフェニ
ル)−3−アセトキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)
エチル〕−8−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンを粗生成
物として得る。
【0040】本品をシュウ酸で処理し、エタノール−エ
ーテル混液より再結晶することにより、(−)−シス−
2−(4−メチルフェニル)−3−アセトキシ−5−
〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−ヒドロキシメ
チル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン・シュウ酸塩966mgを得る。
ーテル混液より再結晶することにより、(−)−シス−
2−(4−メチルフェニル)−3−アセトキシ−5−
〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−ヒドロキシメ
チル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
4(5H)−オン・シュウ酸塩966mgを得る。
【0041】m.p.168−169℃ 〔α〕D 20−83.1°(c=0.201、メタノー
ル)
ル)
【0042】
【発明の効果】本発明の有効成分である(−)−シス−
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、大腿動脈血
流量を顕著に増加させるという優れた作用を示し、さら
に作用が長時間持続するという優れた特長をも有する。
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、大腿動脈血
流量を顕著に増加させるという優れた作用を示し、さら
に作用が長時間持続するという優れた特長をも有する。
【0043】加えて、(−)−シス−1,5−ベンゾチ
アゼピン誘導体〔I〕は、毒性が低く、高い安全性を有
する。例えば、マウスに、前記検体化合物Aを1000
mg/kg経口投与した場合、2日間経過しても死亡例
は観察されなかった。
アゼピン誘導体〔I〕は、毒性が低く、高い安全性を有
する。例えば、マウスに、前記検体化合物Aを1000
mg/kg経口投与した場合、2日間経過しても死亡例
は観察されなかった。
【0044】従って、本発明の(−)−シス−1,5−
ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し
得る塩は、優れた末梢動脈血流増加剤として有用であ
り、慢性動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病等の治
療及び/又は予防に効果的に用いることができる。
ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し
得る塩は、優れた末梢動脈血流増加剤として有用であ
り、慢性動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病等の治
療及び/又は予防に効果的に用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−226866(JP,A) 特開 昭60−231669(JP,A) 特開 昭60−202871(JP,A) 特開 昭61−293976(JP,A) 特開 昭62−174019(JP,A) 特開 昭63−275572(JP,A) 特開 昭64−9981(JP,A) 特開 昭64−9982(JP,A) 特開 平1−110679(JP,A)
Claims (10)
- 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 (式中、R1は低級アルキル基又は低級アルコキシ基で
あり、R2 は低級アルカノイル基であり、R3は低級アル
キル基であり、R4 は低級アルキル基であり、R5は水素
原子または低級アルキル基であり、Aは低級アルキレン
基を表す。)で示される(−)−シス−1,5−ベンゾ
チアゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効
成分としてなる末梢動脈血流増加剤。 - 【請求項2】 R 1 がメチル基又はメトキシ基であ
り、R 2 がアセチル基であり、R 3 がメチル基であり、R
4 がメチル基であり、R 5 が水素原子又はメチル基であ
り、Aがエチレン基である請求項1記載の末梢動脈血流
増加剤。 - 【請求項3】 慢性動脈閉塞症の治療及び/又は予防
剤である請求項1又は2記載の末梢動脈血流増加剤。 - 【請求項4】 レイノー病又はバージャー病の治療及
び/又は予防剤である請求項1又は2記載の末梢動脈血
流増加剤。 - 【請求項5】 レイノー病の治療及び/又は予防剤で
ある請求項1又は2記載の末梢動脈血流増加剤。 - 【請求項6】 バージャー病の治療及び/又は予防剤
である請求項1又は2記載の末梢動脈血流増加剤。 - 【請求項7】 R1がメチル基であり、R2がアセチル
基であり、R3がメチル基であり、R4がメチル基であ
り、R5がメチル基であり、Aがエチレン基である請求
項1記載の末梢動脈血流増加剤。 - 【請求項8】 慢性動脈閉塞症の治療及び/又は予防
剤である請求項7記載の末梢動脈血流増加剤。 - 【請求項9】 レイノー病の治療及び/又は予防剤で
ある請求項7記載の末梢動脈血流増加剤。 - 【請求項10】 バージャー病の治療及び/又は予防剤
である請求項7記載の末梢動脈血流増加剤。
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-
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- 1993-10-21 JP JP5263378A patent/JP2643798B2/ja not_active Expired - Fee Related
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