DK168918B1 - Tri- og tetracycliske forbindelser med en omega-(4-substitueret-1-(homo)piperazinyl)alkanoylaminogruppe, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel - Google Patents

Tri- og tetracycliske forbindelser med en omega-(4-substitueret-1-(homo)piperazinyl)alkanoylaminogruppe, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel Download PDF

Info

Publication number
DK168918B1
DK168918B1 DK160686A DK160686A DK168918B1 DK 168918 B1 DK168918 B1 DK 168918B1 DK 160686 A DK160686 A DK 160686A DK 160686 A DK160686 A DK 160686A DK 168918 B1 DK168918 B1 DK 168918B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
compound
phenyl
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
DK160686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160686A (da
DK160686D0 (da
Inventor
Hitoshi Uno
Mikio Kurokawa
Fuminori Sato
Naonobu Hatano
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of DK160686A publication Critical patent/DK160686A/da
Publication of DK160686D0 publication Critical patent/DK160686D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168918B1 publication Critical patent/DK168918B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 168918 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tricycliske eller tetracycliske forbindelser med en ω-[4-substitueret-1-(homo)piperazinyl]alkanoylaminogruppe, og som har calciumantagonistisk virkning og følgelig er nyttige som lægemidler, 5 en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt et farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel.
Med de seneste klarlæggelser af calciums fysiologiske roller, er forskellige calciumantagonister med forskellige kemiske 10 strukturer blevet undersøgt og er kommet på markedet. Der anvendes for tiden calciumantagonister såsom nifedipin, diltiazemhydrochlorid, etc. til profylakse og behandling af forskellige sygdomme såsom iskæmisk hjertesygdom, hypertension og lignende. Disse medikamenter har imidlertid relativt 15 kort virkningsvarighed, og det er derfor ønskeligt at finde et lægemiddel med mere langvarig virkning.
Såvidt opfinderne ved, er det ikke blevet beskrevet, at en tricyclisk eller tetracyclisk forbindelse, der bærer en ·ω- [4-substitueret-1-(homo)piperazinyl] alkanoylaminogruppe, har 20 calciumantagonistisk virkning.
Med henblik på at finde nye forbindelser, der har en kemisk struktur, der er forskellig fra de kendte calciumantagonister, og som har en overlegen virkning i forhold til sidstnævnte, har opfinderne udført intensive undersøgelser og har 25 fundet, at tricycliske eller tetracycliske forbindelser, der bærer en ω- [4-substitueret-1- (homo)piperazinyl] alkanoylaminogruppe udviser potent calciumantagonistisk virkning, hvis forbindelserne opfylder følgende betingelser: (1) substituenten i (homo)piperazinylgruppens 4-stilling 30 indeholder mindst én aromatisk carbonhydridgruppe eller aromatisk heterocyclisk gruppe, og (2) den midterste ring i den tricycliske eller tetracycliske gruppe er en 7-leddet ring.
2 DK 168918 B1 og endvidere at visse af dem udviser mere langvarig anti-hypertensiv virkning end de kommercielt tilgængelige calciumantagonister.
Opfindelsen angår forbindelser med den almene formel I
Ro-NCO-A-V ^N-Ri.
\ / 4 hvor A er ^.j^Q-alkylen; Y-Z er -SCH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-, eller -CH-CH-; grupperne Rx er ens \ i * ch2 (0)d 10 eller forskellige og er hver hydrogen, halogen, Cx. 6 - alkyl, C-j^g-alkoxy, C^.g-alkylthio eller cyano; grupper R2 er ens eller forskellige og er hver hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, C-L.g-alkoxy, C^.g-alkylthio eller cyano; R3 er hydrogen, 0Χ.6-alkyl eller C1.6-alkoxy; R4 er phenyl, phenyl - Οχ _ 10 - alkyl, 15 hvor alkyldelen eventuelt kan være substitueret en gang med hydroxy, phenyl-C3.5-alkenyl, diphenylmethyl, naphthyl, thia-zolyl, pyridyl eventuelt substitueret med Cx.6-alkoxycarbo-nyl, pyrimidyl eventuelt substitueret med C^.g-alkyl, quino-lyl, benzoylalkyl, benzoyl, furoyl, thenoyl, phenyloxy-20 carbonyl, phenyloxysulfony1 eller phenylsulfonyl; a er 2 : eller 3, b og c hver er 1 eller 2, og d er et helt tal fra 0 til 2 med det forbehold, at phenyl, phenyldele og naphthyl i ovenstående definition eventuelt kan være substitueret med en eller to grupper valgt fra klassen bestående af halogen, 25 hydroxy, ni tro, C^.g-alkyl, t rif luorme thyl og C^.g-alkoxy, og, 3 DK 168918 B1 hvis der findes to substituenter, disse kan være ens eller forskellige, og farmaceutisk acceptable salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, samt et 5 farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel I omfatter uorganiske syreadditionssalte (fx hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, phosphat, 10 etc.) og organiske syreadditionssalte (fx oxalat, maleat, fumarat, lactat, malat, citrat, tartrat, benzoat, methansul-fonat, etc.). Forbindelserne med den almene formel I og salte deraf kan eventuelt foreligge i form af et hydrat eller et sol vat, og disse hydrater og solvater er også omfattet a'f den 15 foreliggende opfindelse.
Endvidere kan forbindelserne med den almene formel I have ét eller flere asymmetriske carbonatomer og til tider et asymmetrisk svovlatom, og forbindelserne kan derfor foreligge i form af en stereoisomer. Disse stereoisomerer, en blanding 20 deraf eller en racemisk forbindelse deraf er også omfattet af den foreliggende opfindelse.
Udtrykkene for grupperne, som anvendes i nærværende beskrivelse, har nedenstående betydninger.
Alkylen eller alkyl, eller alkyl- eller alkenyldele i alkoxy, 25 alkylthio, phenylalkyl, phenylalkenyl eller alkoxycarbonyl omfatter ligekædede eller forgrenede grupper, fortrinsvis ligekædede grupper. Alkylen omfatter fx methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, heptamethylen og lignende. Halogen omfatter fluor, chlor, 30 brom og iod, fortrinsvis fluor, chlor og brom, især fluor. Alkyl omfatter fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og lignende, fortrinsvis methyl. Alkoxy omfatter fx methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy og lignende, fortrinsvis methoxy.
4 DK 168918 B1
Alkylthio omfatter fx methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl thio og lignende, fortrinsvis methylthio- Den eventuelt substituerede phenylgruppe omfatter fx phenyl, 2-, 3- eller 4-fluorphenyl, 2-, 3- eller 4-chlorphenyl, 2-, 3- eller 4- 5 hydroxyphenyl, 2-, 3- eller 4-nitrophenyl, 2-, 3- eller 4- methylphenyl, 2-, 3- eller 4-trifluormethyl, 2-, 3- eller 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl og lignende. Phenylalkyl, hvor alkyldelen eventuelt kan være substitueret en gang med hydroxy, omfatter fx benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-10 phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-hydroxy-2-phenylethyl, og 2-hydroxy-3-phenylpropyl, og phenyldelen kan bære samme substituent som beskrevet ovenfor. Eventuelt substitueret phe-nylalkenyl omfatter fx cinnamyl og cinnamyl, hvor phenylgruppen har samme substituent som beskrevet ovenfor. Eventuelt 15 substitueret diphenylmethyl eller naphthyl omfatter fx diphe-nylmethyl eller naphthyl, som eventuelt på phenyl eller naph-thylringen kan have de samme substituenter som beskrevet ovenfor.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser 20 med den almene formel I, hvor A er -(CH2)n-; n er et helt tal fra 1 til 5; Y-Z er -SCH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-, eller -CH-CH-; i vch2 (0)d én af Rx og R2 er hydrogen, og den anden er hydrogen, halo-25 gen, methyl, methoxy, methylthio eller cyano; R3 er hydrogen; R4 er phenyl, phenyl med en substituent valgt fra klassen bestående af halogen, hydroxy, nitro, methyl, trifluormethyl og methoxy, phenyl-^.5-alkyl, phenyl - Cx. 5 - alkyl hvor phenyl τ delen har en substituent valgt fra klassen bestående af halo-30 gen, methyl og trif luormethyl, cinnamyl, pyridyl, pyrimidinyl eller quinolyl; a er 2; b og c er hver 1; og d er et helt tal fra 0 til 2, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Særlig foretrukne forbindelser er de forbindelser med den almene formel I, hvor A er ethylen, trimethylen eller tetra- 5 DK 168918 B1 methylen; Y-Z er -SCH2- eller -CH=CH-; en af % og R2 er i (0)d hydrogen, og den anden er hydrogen, fluor eller methyl; R3 er 5 hydrogen; R4 er phenyl, fluorphenyl, chlorphenyl, methylphe-nyl, trifluormethylphenyl, methoxyphenyl, benzyl, fluorben-zyl, chlorbenzyl, cinnamyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, eller 2- quinolyl; a er 2; b og c hver er 1; og d er et helt tal fra 0 til 2, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
10 Specielt foretrukne forbindelser er de forbindelser med den almene formel I, hvor A er trimethylen; Y-Z er -SCH2- eller -CH=CH-; * (0)d 15 én af R1 og R2 er hydrogen, og den anden er hydrogen, fluor eller methyl, R3 er hydrogen, R4 er phenyl eller 4-fluorphe-nyl; a er 2; b og c hver er 1, og d er et helt tal fra 0 til 2, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Specifikke eksempler på de specielt foretrukne forbindelser 20 er de nedenstående forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf, idet de fem første af disse forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf er ganske særlig foretrukne 1 lyset af deres langvarige antihypertensive virkning.
11- [4- [4- (4-fluorphenyl) -1-piperazinyl] butyrylamino] -6,11-25 dihydrodibenzo[b,e]thiepin, 11- [4- [4- (4-fluorphenyl) -1-piperazinyl]butyrylamino] -2-meth-yl - 6,11 - dihydrodibenzo [b, e] thiepin, 3- fluor-ll- [4- [4- (4-fluorphenyl) -1-piperazinyl]butyrylamino] -6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin, 30 11- [4- [4- (4-fluorphenyl) -1-piperazinyl]butyrylamino] -6,11- dihydrodibenzo [b, e] thiepin-5-oxid, 11- [4- [4- (4-fluorphenyl) -1-piperazinyl]butyrylamino] -6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid, 11- [4-(4-phenyl-1-piperazinyl]butyrylamino]-6,11-dihydrodi-35 benzo[b,e]thiepin og 6 DK 168918 B1 S-[4-[4-(4-fluorphenyl-l-piperazinyl]butyrylamino]-5H-diben-zo[a,d]cyclohepten.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav 9 angivne. Fremgangsmåderne er uddybet nedenfor.
5 Fremgangsmåde (a):
Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel II
r3-n-co-a-x
II
(RzM?nryl^Ri)b
hvor A, Y-Z, R1# R2, R3, b og c er som defineret ovenfor, og 10 X er en rest af en reaktiv ester af en alkohol, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
HN ^ N-Ri,
\ / 4 III
<CH2)a hvor R4 og a er som defineret ovenfor.
I den almene formel II omfatter resten af en reaktiv ester af 15 en alkohol som defineret for X fx halogen såsom chlor, brom eller iod, lavere alkylsulfonyloxy såsom methansulfonyloxy eller ethansulfonyloxy, arylsulfonyloxy såsom benzensulfonyl-oxy, p-toluensulfonyloxy eller m-nitrobenzensulfonyloxy.
7 DK 168918 B1
Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel II og forbindelsen med den almene formel III udføres i et egnet opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel. Hensigtsmæssige eksempler på opløsningsmidlet er aromatiske carbon-5 hydrider (fx benzen, toluen, xylen), ketoner (fx methylethyl-keton), ethere (fx tetrahydrofuran, dioxan), alkoholer (fx ethanol, isopropylalkohol), acetonitril, dimethylformamid og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller som kombinationer af to eller flere deraf. Reaktionen udføres 10 fortrinsvis i nærværelse af en base. Egnede eksempler på basen er alkalimetalhydrogencarbonater (fx natriumhydrogen-carbonat, kaliumhydrogencarbonat), alkalimetalcarbonater (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat), og organiske baser (fx tri-ethylamin, tri-n-butylamin, diisopropylethylamin, N-methyl-15 morpholin, dicyclohexylamin) . Forbindelserne med den almene formel III kan anvendes i overskud for at tjene som basen.
Hvis der endvidere anvendes en forbindelse med den almene formel II, hvor X er chlor eller brom, kan reaktionen forløbe mere glat ved, at der til reaktionssystemet sættes et alkali-20 metaliodid såsom natriumiodid eller kaliumiodid. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra ca. 20°C til ca. 200°C, fortrinsvis fra ca. 70°C til ca. 150°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i intervallet fra 1 time til 24 timer.
25 Blandt udgangsforbindelserne med den almene formel II kan forbindelserne med den almene formel II, hvor Y-Z er -SCH2-, -CH=CH-,- CH2CH2- eller -CH-CH- fx fremstilles ved, at en xch2 forbindelse med den almene formel IV' omsættes med et syre-30 chlorid med den almene formel V under konventionelle amide -ringsbetingelser som vist i nedenståenede reaktionsskema. Udgangsforbindelsen med den almene formel IV' kan fremstilles på kendt måde [jfr. Collection Czechoslov. Chem. Commun., 45, s. 517-528 (1980) hvad angår de forbindelser IV', hvor Y-Z er 35 -SCH2-; Chem. Abstr., 66, 2426a (1967) med hensyn til forbindelserne IV', hvor Y-Z er -CH=CH-; «7. Med. Chem., 6, s. 255-261 (1963) med hensyn til forbindelserne IV', hvor Y-Z er 8 DK 168918 B1 -CH2CH2-; og J. Med. Chem., 17, s. 72-75 (1974) og Collection
Czechoslov. Chem. Commun., 45, s. 517-528 (1980) med hensyn til forbindelserne IV', hvor Y-Z er -CH-CH-].
v / CH2
R,-NH
5 5 I
(R2) + C1C0-A-X-> Forbindelse II
IV* v hvor A, Rlf R2, R3, b, c og X er som defineret ovenfor, og. Y'-Z' er -SCH2-, -CH=CH-, -CH2CH2- eller -CH-CH-.
xch2
Forbindelserne med den almene formel II, hvor Y-Z er 10 -SCHo- eller -SCH,- kan fremstilles ved at oxidere en i 0 0
O
forbindelse med den almene formel II, hvor Y-Z er -SCH2-, på konventionel måde.
15 Fremgangsmåde (b) :
Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IV
R3-NH
IV
(R2>ct I I ihvb
hvor Y-Z, Rj, R2, R3, b og c er som defineret ovenfor, om-20 sættes med en forbindelse med den almene formel VI
9 DK 168918 B1 HOOC-A-l/ N-Ru
\ / μ VI
(CH2)a hvor A, R4 og a er som defineret ovenfor, eller et reaktivt derivat deraf.
Det reaktive derivat af forbindelsen med den almene formel VI 5 omfatter fx aktiverede estere, syreanhydrider og syrehaloge-nider (især syrechlorid). Egnede eksempler på de aktiverede estere er p-nitrophenylester, 2,4,5-trichlorphenylester, pentachlorphenylester, cyanomethylester, N-hydroxysuccinimid-ester, N-hydroxyphthalimidester, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-10 dicarboximidester, N-hydroxypiperidinester, 8-hydroxyquino-linester, 2-hydroxyphenylester, 2-hydroxy- 4,5-dichlorphenyl-ester, 2-hydroxypyridinester, 2-pyridylthiolester og lignende. Syreanhydriderne omfatter symmetriske syreanhydrider og blandede syreanhydrider. Egnede eksempler på blandede syrean-15 hydrider er blandede syreanhydrider med carbonsyremonoalkyl-estere (fx carbonsyremonoethylester, carbonsyremonoisobutyl-ester), blandede syreanhydrider med carbonsyremonoarylestere (fx carbonsyremonophenylester) , blandede syreanhydrider med alkansyrer (fx isovaleriansyre, pivalinsyre) og lignende.
20 Når forbindelserne med den almene formel VI anvendes, kan reaktionen udføres i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopro-pyl)carbodiimidhydrochlorid, carbonyldiimidazol, 1-ethoxycar-bonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin og lignende. Hvis der an-25 vendes dicyclohexylcarbodiimid som kondensationsmiddel, kan reaktionen udføres ved tilsætning af N-hydroxysuccinimid, l-hydroxybenzotriazol, 3 -hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzo-triazin, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid og lignende til reaktionssystemerne.
• 10 DK 168918 B1
Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel IV .og forbindelsen med den almene formel VI eller et reaktivt derivat deraf udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler vælges efter arten af udgangsforbindelserne 5 og omfatter fx aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen, xylen), ethere (fx diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), halogenerede carbonhydrider (fx methylenchlorid, chloroform), ethylacetat, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, vand og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene 10 eller som kombinationer af to eller flere deraf. Reaktionen kan eventuelt udføres i nærværelse af en base. Egnede eksempler på basen er de samme som de for fremgangsmåde a) ovenfor beskrevne. Reaktionstemperaturen kan variere alt efter arten af udgangsforbindelserne men er sædvanligvis i området fra 15 ca. -40°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. -20°C til ca.
80°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i intervallet fra l time til 24 timer.
Udgangsforbindelserne med den almene formel IV, hvor Y-Z er -SCH2-, -CH=CH-, -CH2CH2- eller -CH-CH-, kan fremstilles ved 20 CH2 metoderne beskrevet i litteraturen som nævnt under ovenstående fremgangsmåde (a) . Forbindelserne med den almene formel IV, hvor Y-Z er -SCH9- eller -SCH,- kan fremstilles
Ψ O O
25 0 ved på sædvanlig måde atoxidere et passende mellemprodukt for en forbindelse med den almene formel IV, hvor Y-Z er -SCH2-, efterfulgt af omdannelse af produktet til den ønskede forbindelse.
30 Fremgangsmåde (c):
Forbindelserne med den almene formel I, hvor Y-Z er -CH=CH-, kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel VII
11 DK 168918 B1
OH
VI1
hvor Rlf R2, b og c er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII
HNCO-A-N N-R4 viii (CH2)a 5 hvor A, R3, R4 og a er som defineret ovenfor.
Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel VII og forbindelsen med den almene formel VIII udføres sædvanligvis i et surt opløsningsmiddel såsom myresyre eller eddikesyre. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis i området fra ca. 20°C 10 til ca. 200°C, fortrinsvis fra ca. 40°C til ca. 120°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 1 time til .24 timer.
Udgangsforbindelsen med den almene formel VII er kommercielt tilgængelig eller kan fremstilles ved på sædvanlig måde at 15 reducere den tilsvarende oxoforbindelse. Oxoforbindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 73, s. 1673-1678 (1951) eller J. Med.
Chem., 20, S. 1557-1562 (1977).
12 DK 168918 B1
Fremgangsmåde (d):
Forbindelserne med den almene formel I, hvor Y-Z er -SCH2-, med det forbehold, at R-l og R2 er forskellig fra C^.g-Ψ 5 0 alkylthio, kan fremstilles ved at oxidere en forbindelse med den almene formel 1'
Ro-NCO-A-/ ^K-R, \ / 4 i' (H2)°"CXJO’iR,,b hvor A, Rlf R2, R3, R4, a, b og c er som defineret ovenfor, 10 med det forbehold, at Rx og R2 er forskellig fra C^.g-alkyl-thio.
Reaktionen udføres sædvanligvis ved at behandle forbindelsen med den almene formel I' med et oxidationsmiddel i et egnet opløsningsmiddel. Oxidationsmidlet omfatter uorganiske per-15 oxider (fx natriummetaperiodat, hydrogenperoxid) og organiske peroxider (fx pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoe-syre, monoperphthalsyre). Oxidationsmidlet anvendes i støkiometrisk mængde beregnet ud fra mængden af forbindelsen med den almene formel 1' eller i svagt overskud. Opløsningsmidlet 20 vælges efter arten af oxidationsmidlerne og omfatter fx aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen), halogenerede carbonhydrider (fx methylenchlorid, chloroform, ethylenchlo-rid), ethere (fx diethylether, dioxan), alkoholer (fx methanol, ethanol), vand og lignende. Reaktionstemperaturen kan 25 variere efter arten af oxidationsmidlerne men er sædvanligvis 13 DK 168918 B1 i området fra ca. 0°C til ca. 100°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 30 minutter til 6 timer.
Udgangs forbinde ls en med den almene formel I' kan fx fremstilles ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder a) eller b) .
5 Forbindelserne med den almene formel I fremstillet ved de ovenstående fremgangsmåder kan isoleres og oprenses ved konventionelle teknikker såsom chromatografi, omkrystallisation eller genudfældning.
Forbindelserne med den almene formel I kan vindes i form af 10 en fri base, et salt, et hydrat eller et solvat afhængig af udgangsforbindelsernes art, reaktions- og behandlingsbetingelser og lignende. Et salt kan omdannes til en fri base ved på sædvanlig måde at behandle det med en base såsom et alka-limetalhydroxid. Omvendt kan den frie base omdannes til et 15 salt ved på sædvanlig måde at behandle den med forskellige syrer. Hvis en forbindelse med den almene formel I fx omsættes med en passende syre i et opløsningsmiddel, og reaktions-produktet oprenses ved omkrystallisation eller genudfældning, fås der et salt af forbindelsen med den almene formel I.
20 Opløsningsmidlet omfatter fx chloroform, methanol, ethanol, isopropylalkohol, vand og lignende. Syren anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til ca. 3 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel I. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis i området fra ca. 10°C til ca. 80°C.
25 De farmakologiske virkninger hos forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres ved resultaterne fra følgende eksperimenter, som blev udført for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen under anvendelse af kommercielt tilgængelige calciumantagonister, dvs. diltiazemhydrochlorid og 30 nifedipin, som referenceforbindelser.
14 DK 168918 B1
Test 1 Calciumantagonis tvirkning
Testen blev udført i overensstemmelse med metoden beskrevet af Godfraind et al. [jfr. Br. J. Pharmac., 36, s. 549-560 (1969)].
5 Hanrotter af Wistar-stammen, som hver vejede ca. 300 g, blev aflivet ved et slag på hovedet. Thorax aortaåren blev fjernet og skåret i spiralstrimler med en bredde på 3-4 mm og en længde på ca. 30 mm. Præparatet blev ophængt i 10 ml af Krebs's hydrogencarbonatopløsning holdt ved 37°C og beluftet 10 med 95% 02/5% C02, og der blev tilført hvilespænding op til 1 g. Aortaens kontraktile respons blev optegnet på en blæk-skriveroscillograf ved hjælp af en spændings-forskydnings-transducer.
Først blev den opløsning, i hvilken aortas triml en var blevet 15 ophængt, erstattet med en calciumfri Krebs's hydrogencarbonatopløsning med en højere koncentration af K+ for at forårsage depolarisering, hvorefter der kumulativt blev tilsat CaCl2 for at danne en Ca++ dosis/responskurve. Dernæst blev samme eksperiment udført i nærværelse af testforbindelse til 20 dannelse af en Ca++-dosis/responskurve. pA2-Værdien for testforbindelsens calciumantagonistiske virkning blev beregnet efter metoden beskrevet af Van Rossum [jfr. Arch. Int. Phar-macodyn., 143, s. 299-330 (1963)]. pA2-Værdien er defineret som den negative logaritme af den molære koncentration af 25 testforbindelsen, som vil give en to-ganges forskydning af Cab++-dosis/responskurven (i fraværelse af testforbindelse) mod højere koncentration.
Resultaterne er vist i tabel I. Værdierne i tabellen er angivet som en middelværdi ± en standardafvigelse fra 3-6 30 strimler af aortaen.
15 DK 168918 B1
Calciumantagonistvirkning TABEL I
Testfor- pA2 Testfor- pA2 bindelse bindelse 5 1(1) 8,71±0,08 24 8,30+0,14 2(1) 8,37±0,05 25 8,75±0,18 3(1) 8,57±0,06 26 8,39±1,19 4(1) 8,45+0,05 27 9,28±0,08 5(1) 8,75±0,11 28 8,10±0,17 10 6(1) 8,76+0,03 30 7,95±0,10 7(1) 8,23+0,14 32 8,37±0,19 8(1) 8,54±0,06 33 8,44±0,06 9(1) 8,54±0,08 34 8,44±0,21 10(1) 8,55±0,11 35 8,32±0,10 15 11(1) 8,46+0,08 36 8,19±0.12 12 8,69±0,06 37 8,13±0,02 13 8,43±0,07 38 8,29+0,10 14 8,49±0,09 39 8,42±0,23 15 8,37+0,09 40 8,42+0,07 20 16 8,47±0,12 41 8,64±0,05 17 8,48±0,12 42 8,59±0,16 18 8,17+0,04 43 8,47+0,05 19 8,55+0,04 44 8,17±0,06 20 8,50±0,06 45 8,93+0,03 25 21 8,64±0,01 46 7,80+0,13 TABEL I fortsat 16 DK 168918 B1
Testfor- pA2 Testfor- pA2 bindelse bindelse 22 8,48±0,17 47 8,2310,14 5 23 8,48±0,04 48 8,30±0,01 49 7,49+0,04 79(1) 8,98+0,08 50 8,31+0,09 80(1) 8,32+0,06 51 7,85±0,12 81(1) 8,43+0,06 52 7,68+0,06 82(1) 8,61+0,07 10 53 7,72+0,02 83 8,10±0,04 54 7,97±0,06 84(1) 8,09±0,07 55 7,55±0,10 85(1) 8,22+0,08 56 7,79+0,09 86(1) 7,96±0,08 60 7,74+0,08 87 8,05±0,22 15 61 8,81±0,15 88 8,00±0,10 62 8,12±0,05 89(1) 8,56±0,13 63 7,91+0,18 90(1) 8,35±0,06 64 7,81±0,17 91 8,18±0,08 65 7,60±0,20 92 8,57±0,06 20 67 7,59+0,07 93 8,71±0,04 68 7,57+0,08 94 8,46±0,10 69(1) 8,50+0,29 95 7,96+0,05 70 8,38±0,05 96 8,68±0,08 71 8,18+0,08 97 8,54±0,09 25 72 7,85±0,09 98 8,81+0,09 TABEL I fortsat 17 DK 168918 B1
Testfor- pA2 Testfor- pA2 bindelse bindelse 73 7,69±0,09 99 8,48±0,08 5 75 7,44±0,08 100 8,27±0,18 76 7,88±0,17 101 8,26+0,04 77 7,98+0,08 102 7,45±0,11 103 8,28±0,19 123 8,41±0,04 104 8,30±0,18 124 7,52+0,05 10 105 7,69±0,28 125 7,83±0,03 106 7,71+0,06 126 8,41±0,02 107 8,52±0,07 127 7,69+0,07 108 8,53±0,15 128 7,45+0,12 109 8,44±0,06 131(1) 8,23±0,05 15 110 7,85±0,09 132(1) 8,03±0,06 111 8,72±0,20 133(1) 7,99±0,06 112 8,93+0,12 134 7,44±0,09 113 7,96±0,15 135 8,22+0,17 114 8,27+0,09 136 7,80±0,09 20 115 7,51±0,08 137 7,93±0,04 116 7,83±0,05 138 7,81±0,11 117 8,28+0,09 140 8,20±0,13 118 8,08±0,04 141 7,94±0,11
Ditiazem- 7,42±0,05 nifedipin 9,83±0,08 25 hydro- chlorid *) betegner forbindelse fra eksempel 1(1) 18 DK 168918 B1
Som vist i tabel I udviste de fleste af forbindelserne ifølge opfindelsen langt mere potent calciumantagonistisk virkning end diltiazemhydrochlorid, medens de var svagere end nifedi-pin.
5 Test 2 Antihypertensiv virkning- i spontant hypertensive rotter (SHR)
De anvendte rotter var han-SHR [Okamoto- og Aoki-stamme; jfr. Jap. Circul. J.. 27, s. 282-293 (1963)], 18-26 uger gamle og opdrættet i Research Laboratories of Dainippon Pharmaceutical 10 Co., Ltd. Rotterne fik implanteret en abdominal aortakanyle (fremstillet af Clay Adams Co., Ltd., USA, polyethylenrør, PE-50) i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af Weeks et al. (jfr. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, s. 646-648 (1960)]. Den anden ende af kanylen blev blottet gennem 15 nakkehuden og fikseret. Efter 1-4 dage blev aortakanylen forbundet med en tryktransducer (fremstillet af Nihon Koden Co., Ltd., Japan; Model ME-4T), og det bevidste blodtryk blev målt ved den direkte metode. På dagen for eksperimentet blev blodtrykket målt i 1 time før dosering. Testforbindelsen sus-20 penderet i 0,5% vandig tragacanthopløsning blev administreret oralt i et volumen på 3,0 mg/kg, og blodtrykket blev målt kontinuerligt i 5 timer.
Tabel II viser de initiale blodtryk hos forsøgsdyrene, det tidspunkt, ved hvilket den maksimale hypertensive virkning 25 blev observeret (spidstiden), og forandringerne i blodtrykket både ved spidstidspunktet og 5 timer efter administration. Graden af hypertensiv virkning efter 5 timer anses som et godt mål for bedømmelse af testforbindelsemes virknings-varighed. Forandringerne i blodtrykket udtrykkes som det 30 gennemsnitlige tryk beregnet ud fra de systoliske og diasto-liske trykværdier.
TABEL II
19 DK 168918 B1
Antihypertensiv virkning
Test- Dosis An- Initi- Spids- Blodtryksændring, forb. (mg/- tal alt tid mm Hg (%) kg dyr blod- _ p.o.) tryk spids- 5 ti- (mmHg) tid mer efter admini stration 5 1(3)* 30 6 162 5 ti- -21(-13) -21(-13) mer 2(3) 30 5 164 4 ti- -21(-13) -20(-12) mer 42 30 5 151 4 ti- -22(-14) -21(-14) mer 136 30 5 162 5 ti- -19(-12) -19(-12) mer 138 30 3 158 5 ti- -21(-14) -21(-14) mer 10 Dil- 39 7 148 20 mi- -7(-5) -5(-3) tia- nutter zem- HC1 50 5 156 20 mi- -20(-13) -4(-3) nutter
Nife- 3 5 145 30 mi- -25(-17) -10(-7) 15 dipin nutter *) angiver forbindelsen fra eksempel 1(3) (det samme i det følgende).
Som vist i tabel II udviste forbindelserne fra eksemplerne 1(3), 2(3), 42, 136 og 138 en maksimal hypotensiv virkning 20 (en 12-14%'s sænkning sammenlignet med det initielle blod- 20 DK 168918 B1 tryk) 4-5 timer efter en oral administration på 30 mg/kg. På den anden side reducerede diltiazemhydrochlorid ikke blodtrykket signifikant ved samme dosis, medens det udviste en maksimal virkning (13%'s sænkning) 20 minutter efter en oral 5 administration af 50 mg/kg. Nifedipin gav en maksimal hypo-tensiv virkning (17%'s sænkning) 30 minutter efter oral administration af 3 mg/kg. 5 timer efter dosering udviste forbindelserne ifølge opfindelsen en maksimal hypotensiv virkning eller en dermed sammenlignelig virkning, men diltia- 10 zemhydrochlorid og nifedipin udviste kun henholdsvis 3% og 7% sænkning sammenlignet med det initielle blodtryk. Disse data antyder, at varigheden af antihypertensiv virkning hos forbindelserne ifølge opfindelsen er meget længere end hos de kommercielt tilgængelige calciumantagonister.
15 Test 3. Virkning i rotter for eksperimentel model af iskæmisk hjertesygdom.
(1) Præventiv virkning over for vasopressin-induceret ST-depression (virkning i eksperimentel model af angina pectoris).
20 Testen blev udført i overensstemmelse med metoden beskrevet af Hatano et al. [jfr. Pharmacometrics, 19, s. 311-317 (1980)3 .
Hanrotter af Donryu-s tammen med en vægt på 130-180 g blev bedøvet intraperitonealt med 60 mg/kg natriumpentobarbital.
25 Der blev optegnet et II-leders elektrocardiogram. ST-sænkningen fremkaldt med 0,2 IU/kg (intravenøst) vasopressin blev optegnet med mellemrum i perioder på 5 minutter efter administrationen af vasopressin. Testforbindelsen suspenderet i 0,5% vandig tragacanthopløsning blev administreret oralt i 1, 30 3, 5 og 7 timer før administration af vasopressin. ST-sænk ningens amplitude blev målt ved hjælp af en computer, og dataene blev analyseret statistisk ved 2-dimensional analyse mellem kontrolgruppen og den behandlede gruppe for at bedømme testforbindelsens virkning. Hver gruppe på 5 rotter blev 21 DK 168918 B1 anvendt for hver dosis af testforbindelsen. Resultaterne er vist i tabel III.
TABEL III
Præventiv virkning over for vasopressin-induceret ST-sænkning 5 Testfor- Dosis bindelse (mg/kg, Præventiv virkning overfor p.o.) ST-sænkning 13 5 7 1(3)* 30 + 10 + + 3 + 2(3) 30 + + 10 + + + 3 79(3) 30 + 10 + + 3 + + 10 Diltiazem- 30 + + - hydrochlo- 10 + + - rid 3 - -
Nifedipin 0,1 + 0,01 *) betegner forbindelsen fra eksempel 1(3) (det samme i det 15 følgende) +: signifikant forskellig fra bærerkontrol (P<0,05) -: ingen signifikant forskel
Som vist i tabel III udviste forbindelserne fra eksemplerne 1(3), 2(3) og 79(3) mere langvarig præventiv virkning over 20 for ST-sænkningen end diltiazemhydrochlorid.
22 DK 168918 B1 (2) Præventiv virkning over for metacholininduceret ST-forøgelse (virkning i eksperimentel model af variant angina)
Testen blev udført i overensstemmelse med metoden beskrevet 5 af Sakai et al. [jfr. J. Pharmacol. Methods, 5, s. 325-336 (1981)] .
Hanrotter af SD-stammen med en vægt på ca. 500 g blev bedøvet int raper i tonealt med 60 mg/kg natriumpentobarbital. Der blev optegnet et II-leders-elektrokardiogram. ST-forøgelsen blev 10 fremkaldt med 8,0 μg metacholin indgivet i den coronære aorta gennem en kanyle indsat fra den højre carotidarterie. Testforbindelsen opløst i 5% ethanol/fysiologisk saltvandsopløsning blev administreret intravenøst. ST-forøgelsens amplitude blev målt ved hjælp af en computer 0,5, 5 og 10 minutter 15 efter administration af testforbindelsen og derefter med 10-minutters intervaller. Testforbindelsens virkning blev bedømt ved at sammenligne ST-forøgelsens amplitude efter administration af testforbindelsen med forøgelsen før administration. Hver gruppe på 5 rotter blev anvendt for hver dosis af 20 testforbindelsen.
Resultaterne er vist i tabel IV. Forkortelsen M i tabellen betegner methacholin.
TABEL IV
23 DK 168918 B1
Præventiv virkning over for methacholininduceret ST-forøgelse
Test- Dosis ST uden admi- ST-forøgelse (AmV±standardafvigelse) for- (mg/kg, nistration af _
bin- i.v.) M (mV+stan- Administration Administration af M
delse dardafvigelse) af kun M (8 pg) efter admi- (8 μg) nistration af test forbindelse (ved spidstidspunkt: min.) 1(3)*** 0,1 -0,16±0,02 +0,20±0,02 +0,14±0,02 (0,5) 0,3 -0,17±0,02 +0,20±0,02 +0,09±0,02** (5) 1.0 -0,19±0,04 +0,24±0,02 +0,09±0,01** (0,5) 2(3) 0,1 -0,15±0,08 +0,27+0,04 +0,19±0,05 (5) 0,3 -0,17±0,07 +0,25±0,03 +0,13±0,02* (0,5) 6(1) 0,1 -0,13±0,04 +0,22±0,04 +0,15±0,05 (0,5) 0,3 -0,12±0,03 +0,16+0,02 +0,07±0,01** (5) 79(3) 0,1 -0,11±0,02 +0,17±0,02 +0,12±0,02 (5) 0,3 -0,13±0,03 +0,19+0,02 +0,04±0,02** (0,5) 1.0 -0,22±0,03 +0,22±0,03 +0,08+0,01** (0,5)
Diltia- 0,1 -0,12+0,02 +0,23±0,02 +0,15+0,03 (10) zemhy- 0,3 -0,08±0,03 +0,16+0,02 +0,06±0,02** (10) dro- 1,0 -0,20t+,04 +0,22+0,03 +0,09±0,02** (5) chlorid
Nife- 0,03 -0,16±0,02 +0,21±0,04 +0,17±0,02 (10) dipin 0,1 -0,09±0,02 +0,18+0,03 +0,08±0,02* (20) *, **) signifikant forskellige fra den tilsvarende kontrol (*: P<0,05, **: P<0,01) 5 ***) betegner forbindelsen fra eksempel 1(3) (det samme i det følgende).
24 DK 168918 B1
Som vist i tabel IV udviste forbindelserne fra eksemplerne 1(3), 2(3), 6(1) og 79(3) en præventiv virkning på ST-forøgelsen sammenlignet med virkningen hos diltiazemhydro-chlorid.
5 Test 4 Akut dødelig toxicitet
Der blev anvendt mus af STD-ddY-stammen i grupper på hver 10 dyr. Dødeligheden blev observeret i 7 dage efter enkelt oral eller intraperitoneal administration af forbindelsen fra eksempel 1(3) eller 79(3). LD50-Værdien hos begge forbindel-10 ser var over 4 g/kg ved oral administration og over 1 g/kg ved intraperitoneal administration.
Som det vil være klart fra ovenstående eksperimentelle resultater, udviser forbindelsen med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf potent calciumantagonistisk 15 virkning med svag toxicitet, og forbindelserne er derfor nyttige som calciumantagonist til profylakse og behandling af hypertension og/eller iskæmisk hjertesygdom. Især udviser 11-[4- [4- (4-fluorphenyl) -l-piperazinyl]butyrylamino] -6,11-dihy-drodibenzo[b,e]thiepin, 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazi-2 0 nyl] butyrylamino] - 2 -methyl -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin og visse andre samt farmaceutisk acceptable salte deraf mere langvarig antihypertensiv virkning end de kommercielt tilgængelige calciumantagonister, og forbindelserne er derfor nyttige som antihypertensivt middel med langvarig virkning.
25 Forbindelserne med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf kan administreres ad oral, parenteral eller intrarektal vej, fortrinsvis ad oral vej. Den kliniske dosis af forbindelserne med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf kan variere alt efter forbindelsernes 30 art, administrationsvejen, sygdommens alvor, patientens alder eller lignende, men er sædvanligvis i området fra 0,01 til 20 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, fortrinsvis 0,1-5 mg pr. kg legemsvægt pr. dag hos mennesker. Dosen kan deles og administreres to eller flere gange daglig.
25 DK 168918 B1
Forbindelserne med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf administreres sædvanligvis til patienter i form af et farmaceutisk præparat, der indeholder en ikke-toxisk og virksom mængde af forbindelserne. Det farmaceutiske 5 præparat fremstilles sædvanligvis ved blanding af de aktive forbindelser med den almene formel I eller deres salte med konventionelle farmaceutiske bærermaterialer, som er ureaktive over for de aktive forbindelser med den almene formel I eller deres salte. Egnede eksempler på bærermaterialerne er 10 lactose, glucose, mannitol, dextrin, cyclodextrin, stivelse, saccharose, magnesiumaluminosilicattetrahydrat, syntetisk aluminiumsilicat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumcar-boxymethylcellulose, hydroxypropylstivelse, calciumcarboxy-methylcellulose, ionbytterharpiks, methylcellulose, gelatine, 15 acacia, pullulan, hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvi-nylpyrrolidon, polyvinylalkohol, let vandfri kieselsyre, mag-nesiumstearat, talkum, tragacanth, bentonit, veegum, carboxy-vinylpolymer, titandioxid, sorbitanfedtsyreester, natrium-20 laurylsulfat, cacaosmør, glycerin, glycerider af mættede fedtsyrer, vandfri lanolin, glycerogelatine, polysorbat, macrogol, vegetabilske olier, voks, propylenglycol, vand eller lignende.
Det farmaceutiske præparat kan i doseringsform være som tab-25 letter, kapsler, granuler, fine granuler, pulvere, sirupper, suspensioner, suppositorier, injektionspræparater eller lignende. Disse præparater kan fremstilles ved konventionelle metoder. Flydende præparater kan fremstilles ved at opløse eller suspendere de aktive forbindelser i vand eller andre 30 egnede bærere, hvis sådanne anvendes. Tabletter, granuler og fine granuler kan overtrækkes på konventionel måde.
Det farmaceutiske præparat kan som den aktive bestanddel indeholde forbindelsen med den almene formel I eller dens farmaceutisk acceptable salt i et mængdeforhold på 0,5 vægt-35 procent eller derover, fortrinsvis 1-70 vægtprocent, beregnet ud fra præparatets samlede vægt. Præparatet kan endvidere DK 168918 B1 26 indeholde én eller flere andre terapeutisk virksomme forbindelser.
Opfindelsen illustreres ved nedenstående ikke-begrænsende eksempler og referenceeksempler. Identifikation af forbindel-5 seme udføres ved elementaranalyse, massespektrum, IR-spektrum, NMR-spektrum og lignende.
I eksemplerne og sammenligningseksemplerne kan følgende forkortelser forekomme:
Me: methyl 10 Et: ethyl
Pr: propyl
Bu: butyl
Ph: phenyl A: ethanol 15 AC: acetone AE: ethylacetat AN: acetonitril CH: chloroform E: diethylether 20 H: n-hexan IA: isopropylalkohol M: methanol T: toluen EKSEMPEL 1 25 Fremstilling af 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]bu-tyrylamino] - 6,11- dihydrodibenzo [b, e] thiepin: (1) En blanding af 5,0 g 11-(4-chlorbutyrylamino]-6,11-dihydrodibenzo [b,e]thiepin, 5,5 g 1-(4-fluorphenyl)piperazin, 5,0 g natriumiodid og 50 ml dimethylformamid omrøres ved 30 100°C i 1,5 time. Efter at reaktionsblandingen er kølet af til stuetemperatur, tilsættes der 100 ml 10%'s vandig kalium-carbonatopløsning, og blandingen ekstraheres med 3 x 300 ml 27 DK 168918 B1 chloroform. De forenede ekstrakter vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og chloroformen destilleres af. Remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform/methanol 5 (100:3), hvilket giver 5,0 g af titelforbindelsen, smelte punkt 194-194,5°C (omkrystalliseret af chloroform/n-hexan).
(2) 2,38 g af den i (1) vundne frie base opløses i en blanding af 30 ml chloroform og 100 ml ethanol, og der tilsættes 100 ml ethanol indeholdende 0,5 ml koncentreret saltsyre.
10 Blandingen koncentreres under reduceret tryk, og til remanensen sættes 100 ml ethanol og 50 ml vand. Krystallerne udfældes og opsamles ved filtrering, hvilket giver 2,16 g af titelforbindelsens hydrochlorid, smeltepunkt 234°C (omkry-stalliseret af ethanol/vand).
15 (3) 4,4 g af den i (1) vundne frie base opløses i 40 ml chloroform, og der tilsættes 10 ml ethanol indeholdende 1,2 g maleinsyre. Opløsningen koncentreres under reduceret tryk, og der sættes 30 ml ethanol til remanensen. Den resulterende opløsning får lov at henstå ved stuetemperatur i en vis tid, 20 og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, hvilket giver 5,29 g af titelforbindelsens maleat, smeltepunkt 149-150°C (omkrystalliseret af ethanol).
(4) 2,0 g af den i (l) vundne frie base og 0,88 g citronsyre opløses i 50 ml ethanol, og opløsningen koncentreres under 25 reduceret tryk til et volumen på ca. 10 ml. Den ethanoliske opløsning sættes under omrøring til 200 ml diethylether. Krystallerne fældes ud og opsamles ved filtrering, hvilket giver 2,3 g af titelforbindelsens citrat, smeltepunkt 104-105°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).
28 DK 168918 B1 EKSEMPEL 2
Fremstilling af 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl] -butyrylamino]-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin: (1) En blanding af 10 g 11- (4-chlorbutyrylamino] -2-methyl- 5 6, ll-dihydrodibenzo[b,e] thiepin, 10 g 1-(4-fluorphenyl) pipe - razin, 10 g natriumiodid og 100 ml dime thyl formamid omrøres ved 100°C i 1,5 time. Efter at reaktionsblandingen er kølet af til stuetemperatur, tilsættes der 100 ml 10%'s vandig kaliumcarbonatopløsning, og opløsningen ekstraheres med 10 3 x 300 ml chloroform. De forenede ekstrakter behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(1), hvilket giver 9,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 205-297°C (omkrystalliseret af ethylacetat).
(2) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige 15 samme måde som eksempel 1(2), hvilket giver titelforbindelsens hydrochlorid-9/4-hydrat, smeltepunkt 151-153°C (omkrystalliseret af ethanol/vand).
(3) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som eksempel 1(4) under anvendelse af maleinsyre i 20 stedet for citronsyre, hvilket giver titelforbindelsens maleat, smeltepunkt 90-95°C (omkrystalliseret af ethanol/-diethylether).
(4) 1,1 g af den i (1) vundne frie base opløses i 8 ml chloroform, og der tilsættes 5 ml ethanol indeholdende 0,4 g 25 fumarsyre. Opløsningen koncentrerets under reduceret tryk, og til remanensen sættes 8 ml ethanol og 16 ml vand. Den resulterende opløsning får lov at henstå ved stuetemperatur i en vis tid, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, hvilket giver 1,1 g af titel forbindelsens hemifumarat-hemi-30 hydrat, smeltepunkt 197°C (sønderdeling) (omkrystalliseret af ethanol/vand) .
DK 168918 Bl 29 (5) 490 mg af den i (1) vundne frie base opløses i en blanding af 8 ml chloroform, 8 ml methanol og 2 ml vand, og der tilsættes 106 mg methansulfonsyre. Opløsningen koncentreres under reduceret tryk, og til remanensen sættes 20 ml ethanol 5 og 10 ml vand. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering, hvilket giver 447 mg af titelforbindelsens methansulfo-nat-3/4-hydrat, smeltepunkt 204°C (sønderdeling) (omkrystalliseret af ethanol/vand).
(6) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige 10 samme måde som i eksempel 2(5) under anvendelse af phosphor- syre i stedet for me thansulfonsyre, hvilket giver titelfor-bindelsens phosphat, smeltepunkt 224°C (sønderdeling) (omkrystalliseret af ethanol/vand).
EKSEMPEL 3 15 Fremstilling af 11-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)valerylamino]- 6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin: (1) En blanding af 1,3 g 11-(5-chlorvalerylamino)-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin, 1,5 g 1-phenylpiperazin, 1,3 g natri-umiodid og 20 ml dimethylformamid omrøres ved 85°C i 15 20 timer. Efter at reaktionsblandingen er kølet af til stuetemperatur tilsættes der 50 ml 10%'s vandig kaliumhydrogencarbo-natopløsning, og opløsningen ekstraheres med 3 x 100 ml toluen. De forenede ekstrakter vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magne-25 siumsulfat, og toluenen destilleres bort. Remanensen chroma-tograferes på silicagel med chloroform/methanol (100:3), hvilket giver 0,9 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 183-184°C (omkrystalliseret af ethanol/n-hexan).
(2) Den i (l) vundne frie base behandles på i det væsentlige 30 samme måde som i eksempel 1(4) under anvendelse af maleinsyre i stedet for citronsyre, hvilket giver titelforbindelsens maleat, smeltepunkt 176-177°C (omkrystalliseret af ethanol/-diethylether).
30 DK 168918 B1 EKSEMPEL 4-78
Forskellige forbindelser, der er anført i nedenstående tabel V, fremstilles på i det væsentlige samme måde som i eksemplerne 1-3 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmateria-5 ler.
TABEL V
31 DK 168918 B1 R 2 3 π~τ&/ 4 (f X\ i t=\ / \
5 S )—N - C0(CH2)n-N N-R4*Q
e [_/u I \_/ ΓΛ Rs 7ij/“ 8 9 R 1
______ . * — '---T
Smp. (°C) (arrikrystal- _ „ « « ^ lisations-
Eks. n Ri R2 Ra R 4 Q opløsnings- middel)_ 4(1) IH Η H Ph - 182-164 (CH-H) 0 * * n n » maleat . 106—108 1/4H20 (M-E) 5(1) 2 ff » » » — 185—188 (AE - A) (2) » ff 11 n " maleat. 145—146 3/4H20 (CH-E) 6(1) 3 // // ff ff — 189—190 (T) ø ν η ff η η maleat. 142—143 (A-E) 7(1) 2 ff ff » CH2 P h — 150-152 (T-H) 0 » » » » ff dimaleat. 191—192 1 /2 H2 O (M> 8(1) 3 η » η η — 142—143 (T) (2) ff ff ff » » dimaleat . 190—191 3/4H20 (A) 9(1) 4 ff » >' » — 141 — 142 (T-H) (2) n ff n " » dimaleat . 193—194 1 / 6 E t O Η (A) 1 0(1) 2 ff » F — 189-192
Nc=/ (T-H) (2) a » " " ff maleat . 172—175 (A) 1 1(1) 4 >· » ” » 1 /4 H2 O 200-201 (CH-H) TABEL V fortsat 32 DK 168918 B1 « _ _______!_ — — ~ --—---r
Smp. (°C) (onkrystal- _ _ Λ lisations-
Eks . n ^1 ^ 2 F 3 ^ ^ opløsnings middel) ——- 11(2)4 Η Η H “XrF maleat 194-195 W (A) 12 3 » » " CH2-O-F — 167—188 (A-E)
F
13 " » " n -y y I/4H2O 146—148 W (A-H)
F
14 n " " » ~\ y — 151—152 (μ-e) 15 ” » » » CH2V_y — 148—150 (CH-H) 16 » » " » -f\oMe I/4H2O 193—195 (CH-H) OMe 17 » » η n -Y_y — 105-108 (CH-E) QMe 18 η " " » ~\Y I/4H2O 152-154 ^===^ (CH-H) 19 » » " « -y y- C 1 » 216-217 W (AE) 2 0 η η η n CH2-<^\-Cl dimaleat. ' 184—185 IMH2O (M-E) C 1 2 1 n η n „ __ 215-217 ^ (CH-H) C 1 \ 2 2 " „ » n — 164-166 (CH-H)' 2 3 tt // // // -y y-Me I/4H2O 186-187 (CH-H) 2 4 " „ n » CH2-/3"Me 1/2H2 0 129-130 W (CH-H) 2 5 » // » » -y y- C F 3 — 228-230 (CH-H) 26 // // » » CH2-O-CF3 1/2H 20 142-145 (CH-H) CF3 2 7 » n // // -<(S 1/4H 2 0 165-167 (CH-H) 33 DK 168918 B1 TABEL V fortsat ---------— -------- — -I --———-r
Smp. (°C) (cmkrystal- tts· " Rl R2 Ra Rl Q opløsnings- middel) 2 8 3 Η Η H -VyN02 1/4H 2 0 275-277 W (CH) 2 9 // // » // -V y-OH — oil W 4731 OMe 3 0 ff » n » y- OMe — 190—191 W (M-E) 31 « ff » MePh oxalat· 185—187 (M-E) 32 // // 3-Me H -Xy-F — 176-178 N=/ (AE) 3 3 ff >’ 4-Me » f> — 168—171 (AE) 3 4 » ’f 2-OM & ff ff — 198—201 (CH-AE) 3 5 >f n 3-OMe 1 " — 177-180 (AE-E) 3 6 >f " 4-OMe >' f> — 177—179 (AE) 37 >f f> 2-Br » " 1 /4 H2 O 196-198 (CH- AE) 3 8 ff » 2 - C 1 » >f — 196-198 (AE) 3 9 ff ft 3-Cl « >f 1 /4 H2 O 186-189 (CH-AE) 4 0// tt 4 - C 1 >f >f » 181-183 (CH- AE) 4 1// tt 2 - F // » — 198—200 (AE) 42 ff tt 3-F » // I/4H2O 189—190 (CH-AE) 43 " " 3-SMe » tt n 188—190 (CH-AE) 4 4 // 8-Cl H // // I/2H2O 208-209 (CH-H) 4 5 tt 9 - F >f » ff — 210-212 (CH-H) 46 t> 8 - OMe » » η I/4H2O 191—194 (CH-H) m/z (M+) i massespektrum 34 DK 168918 B1 TABEL V fortsat --- ---- &np. (°C) (onkrystal- η η η η n ’ lisations-
Eks· " Rl R2 Rs Rl Q opløsnings- _ middel) C F 3 47 3 H 2 - C 1 H -fy — 155-157 (CH-H) 4 8 n 'r 2-Me " » — 176—177 (CH-H) OMe 4 9;/// // » ~\_S — 190—192 (CH-H) 5 0 » » » » Λ_7 C 1 ~ 204—207 ^=7 (CH-H) C 1 5 1 " ” ff » -\_y — 188—180 W (CH-A)
F
5 2 tf ff tf » — 192-193 ^=7 (CH-H) 5 3 ft >f ff " :CE2CH=CHPh dimaleat 191—193 (A) 5 4 tt ft tr i/ C H 2 C H - C H) dimaleat, 190—192 (^-F 1/2H20 (A) 5 5 4 ti » tr CH2CB=CHPh dimaleat 185-188 (A) 5 6 3 » " ’f _V — 180-182 N-7 (CH-A) 57 // tt 2-Et f> F — 214-216 ^=7 (CH-A) 5 8 tf tt 2 - i - P r tf ff — 198-200 (CH-A) 5 9 >f f> 2-n-Bu ® /> — 204—206 (CH-A) 6 0 » f 2,3 -M e 2 » » — 212—214 (CH-H) 6 1 // » 4 - F // // 1/4H 2 0 220-222 (CH-H) 6 2 η η H // CH2CH=CHPh dimaleat. 183-184 3/4H20 (A) 63 n tt >f tt (CH2)3-Ph dimaleat 178—180 (A) TABEL V fortsat 35 DK 168918 B1 ..... .......— — -
Sop. (°C) (cmkrystal- _ „ r. η λ lisations- > Ri Ri Ra Ra . Q op^ætags- _ middel) 64 3 Η Η H CH2 C O P h dimaleat 156-157 (A) 6 5 » n » » CH2CHP h I/2H2O 190-193 O Η (A) 68 ” » " tf CHPI12 — 180—181 (AE) /0* 6 7 tf » » » CHf^ 1/4H2 0 183-184 (AE) 6 8 tf " tf " "C^ — 176—178 Λ (AE) 6 9(1) tf tf tf " \ j — 155—157 (M-H) (2) // // tf tf tf citrat. 102—108 2H20 (CH-E) 7 0 2 tf tf tf tf — 160-163 (CH-AE) 7 1 4 tf tf tf tf — 188—190 (CH-AC) CO2E t 7 2 3 tf tf tf -X / 1/2H2 0 140-142 (CH-H) N-^\ 73 // // // η M x> _ — 198—199 (CH-H) 74 » » tf tf C 0-41 Π citrat. 100—102 ^0^ I/4H2O (A-E) 75 // // // tf C O P h dioxalat 232-234 (CH-M) 7 6 tf tf tf tf COOPh citrat. 110-112 1/2H20 (A-E) 77 // // tf tf S0 2-0-Ph — 95—100 (A-E) 7 8 // tf tf tf S02-O'M6 3/4 H2O 108—110 W (A-E) 36 DK 168918 B1 EKSEMPEL 79
Fremstilling af 5-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]buty-rylamino]- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten: (1) En blanding af 5,0 g 5-(4-chlorbutyrylamino)-5H-diben- 5 zo[a,d]cyclohepten, 5,8 g l-(4-fluorphenyl)piperazin, 5,0 g natriumiodid og 50 ml dimethylformamid omrøres ved 100°C i 1,5 time. Efter at reaktionsblandingen er kølet af til stuetemperatur, tilsættes der 100 ml 10%'s vandig kaliumcarbonat-opløsning, og opløsningen ekstraheres med 3 x 300 ml chloro-10 form. De forenede ekstrakter vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning, og tørres over magnesiumsulfat, og chloroformen destilleres bort. Remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform/methanol (100:3), hvilket giver 5,4 g af titelforbindelsen, smelte-15 punkt 233-235°C (omkrystalliseret af chloroform/ethylacetat).
(2) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som eksempel 1(2) og giver titelforbindelsens hydrochlorid, smeltepunkt 250-253°C (sønderdeling) (omkrystalliseret af methanol).
20 (3) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(4) under anvendelse af en malein-syre i stedet for citronsyre, hvilket givet titelforbindelsens maleat, smeltepunkt 164-167°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).
25 (4) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som eksempel 1(4), hvilket giver titelforbindelsens citrat, smeltepunkt 100-105°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).
(5) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige 30 samme måde som i eksempel 1(4) under anvendelse af vinsyre i stedet for citronsyre, hvilket giver titelforbindelsens 37 DK 168918 B1 tartrathydrat, smeltepunkt 107-110°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).
EKSEMPEL 80-128
Forskellige forbindelser, der er anført i nedenstående tabel 5 VI, fremstilles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 79 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer.
TABEL VI
9(/ y 8
Ifl|j \—N- C0(CH2)n-l/ N-R4 · Q
URa N ^ 2 3 R i " ~ Srrp. (°C) (arikrystal- lisations-
Eks. n Ri R3 R4 Q opløsnings middel) 8 0(1) 2 Η H Ph 1/2H2 0 221-227 (CH-H) (2) η η n » maleat. 114—116 3/4 H2O (A-E) «1(1) 3 if // » — 200—204 (CH-AE) (2) // // // n maleat 159—161 (A-E) o 2(1) 4 n tt n Ι/2ΓΙ2Ο 217—220 (CH-E) (2) // h tf tt maleat 145—146 (CH-E) 33 5 ti tt tt 1/2H 20 144—146 (CH-H) 8 4(1) 2 " " CH2PI1 — 170—172.5 (T-H) TABEL VI fortsat 38 DK 168918 B1
Sttp. (°C) [ (cmkrystal- lisations-
Eks ,nRiR3 R4 Q opløsnings middel)· 84(2) 2 Η H CH2 P h dimaleat, 192—195 I/4H2O (M) 8 5(1) 3 » » » — 180'—182 (M) (2) " » >’ » dihydrochlorid. 175—178 3/2H20 (M-E) 8 8(1) 4 » » » I/4H2O 169·—171 (T-H) (2) » >' » « dimaleat 191—192 (M) 8 7 3 » » (CH2)2-Ph 1/4H 2 0 204-205 (CH-H) 8 8 * » » (CH2)5-Ph dimaleat. 179—180 I/2H2O (M) 8 9(1) 2 " » -fy F 1/4H20 238-240 ^7 (CH-H) (2) » » " ir maleat 118—120 (CH-E) 9 0(1) 4 n >t » I/4H2O 235-238 (CH-H) (2) » n n * maleat. 195—196 1/2H20 (A) 9 1 3 * >' CH2-/yF H2O 184-187 (CH-H) 9 2 // // n -A 1/2H 2 0 145-148 W (A-E)
F
9 3 * » >1 CH2-A 3/4H 2 0 143-145 .
X=/ (CH-H)
F
9 4 ” n » XY “ 197-198 '—' (CH-H) 9 5 // » ’i CH2-i__y — 194-197 W (CH-H) 96 // 1 n -/VcFa I/2H2O 171-172 ^-7 (M-E) 9 7 // n >i C H2 ~\y~ C F 3 — 168-170 ^-^7 (CH-H) -z^-· ’ 1 * * ........... ’ ------ * TABEL VI fortsat 39 DK 168918 B1 Γ Snp. (°C) (arikrystal- lisations-
Eks. n R i R 3 R 4 Q opløsnings middel) _CFa 9 8 3 Η H — 174—175 (M-E) 99 » η " -V y-OMe oxalat. 194-196 1/4H20 (M-E) OMe 10 0 // » » fy ~ 135-—138 W (M) OMe 10 1 tr tt tt -fy ~ 180—182 “ (CH-H)
_PH
102 // // * -fy 1 /2 H2 O 225-—227 ' (M-E)
9H
103 » » >f fy 1/4H2 0 210—211 Νί=/ (M) OMe 104 * // * -fy-OMe 1/2H2 0 130-132 W (M) OMe 105 » » » CH2-/ y OMe dimaleat. 175—177 3/2H2O (M-E) 106 n >f OMe f y- F oxalao 168—170 (M-E) 107 n 3 - M e H " — 198-200 (CH-AE) 108 // 3-Br ·> » I/4H2O 220- 222 (CH-AE) 10 9 » 1 - C 1 » " " 223-224 (CH-AE) 110 " 2 - C 1 » tf — 181-183 (CH-AE) 111 » 3-Cl » // I/2H2O 228-229 (CH) 112 // 3 - F * // — 233-234 (CH-AE) 113 ff 3 - C N >f ff — 239-240 (CH-AE) 114 ff 3 - O M e " " — 143—145 (AE) TABEL VI fortsat 40 DK 168918 B1 I Snip. (°C) (cankrystal- „ π n _ lisations-
Eks. n Ri Rs R4 Q opløsnings middel) 115 3 Η H CH2CH=CHPh dimaleat. 204~205 1/2H20 (A) 116 2 » » -\y 1/4H20 219—221 N-7 (AE) 117 3 » » » — 171—173 (CH-E) 1 1 8 4 » » » — 133—196 (CH-AE) 119 2 » Me » — 180-183 (AE) 1 2 0 3 »1 » — 130—132 (E) 12 14»» » — 118—119 (E) 1 22 3 » Η 1/2H2 0 235~2371 (CH-AE) Ν-λ 12 3 » » » -(( V — 199—201 W (CH-AE)
Me 124 » » » 1/4H20 179—181 (CH-AE) n—, 12 5»»»-^ — 208—211 XS— (CH-AE) 126 » » » 1/4H 20 196—206 (CH-AE) 12 7 » » » C O P h oxalat 246—250 (A-E) 128 » » Me -γ— 114—116 (E-H) ------- (sønderdeling) 41 DK 168918 B1 EKSEMPEL 129
Fremstilling af 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]bu-tyrylamino] -2-methyl-6,11-dihydrodibenzotb,e]thiepin-5,5-dioxid: 5 En blanding af 2,0 g 11-(4-chlorbutyrylamino)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiepin-5, 5 -dioxid, 2,0 g 1-(4-fluorphenyl )piperazin, 2,0 g natriumiodid og 20 ml dimethyl formamid omrøres ved 100°C i 1 time. Efter at reaktionsblandingen er kølet af til stuetemperatur tilsættes der 100 ml 10%'s vandig 10 kaliumcarbonatopløsning, og opløsningen ekstraheres med .
3 x 300 ml chloroform. De forenede ekstrakter vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og chloroformen destilleres bort. Remanensen omkrystalliseres af chloroform/diethylether, 15 hvilket giver 2,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 163-165°C.
EKSEMPEL 130
Fremstilling af 11-[4-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)butyrylami-no]-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid: 20 Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 129 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer, og produktet omdannes på sædvanlig måde til sit maleat, hvilket giver titelforbindelsens dimaleathemihy-drat, smeltepunkt 174-176°C (omkrystalliseret af ethanol).
25 EKSEMPEL 131-141
Forskellige forbindelser, der er anført i nedenstående tabel VII fremstilles på i det væsentlige samme måde som i eksemplerne 1-3, 79 og 129 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer.
TABEL VII
42 DK 168918 B1 NHC0(CH2)3-N N-R4»Q \ / (CH2)a
Smp. (°C) . (orrikrystal- _ Λ 1isations-
Eks. YZ a 4 Q opløsnings middel) 13 1(1) -CH2CH2- 2 Ph — 208—210 (CH-T) (2) // >f » maleat. 187—169 1/4H20 (A-E) 13 2(1) " " -γ y- F — 213—215 W (CH-AE) (2) ff >f ’f maleat 170—172 (A-E) 13 3(1) " >f CH2Ph — 172—174 (AE) (2) ff ff ,ι dimaleat. 197—199 I/2H2O (CH-A) 13 4 » >f \ / — 192—195 N=^ (AE) 135 -CH-CH- ’f -^\ F I/4H2O 275—282 CH2 (CH-AE) 136 -SCH2- " " " 181—182 O (M-E) 13 71 // " 1 oxalat 157—180 (A-E) 138 -SCH2- » " oxalat. 222-223 .
Cf O 1 / 2 M e O H (M-E) 139 ff » CH2CH = CHPh dimaleat. 175-176 1/2H20 (A) 140 -SCH2- 3 CH2-Yy-F dioxalat. 191—194 1/4H20 (M) 14 1 - CH = CH - " /Λ 1/4H 20 192-195 N-7 (CH-AE)
Stereoisomer af forbindelsen fra eksempel 136 43 DK 168918 B1 EKSEMPEL 142
Fremstilling af 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-butyrylamino]- 6,11-dihydrodibenzo[b, e]thiepin: (1) En blanding af 2,3 g ll-amino-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]-5 thiepin, 2,9 g 4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]smørsyre, 2,3 g dicyclohexylcarbodiimid og 50 ml methylenchlorid omrøres ved stuetemperatur i 15 timer. Efter fjernelse af de udfældede krystaller ved filtrering koncentreres filtratet under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af chloro-10 form/n-hexan, hvilket giver 1,9 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 194-194,5°C.
(2) Den i (l) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(2), hvilket giver titelforbindelsens hydrochlorid, smeltepunkt 234°C (omkrystalliseret af 15 ethanol/vand) .
(3) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(3), hvilket giver titelforbindelsens maleat, smeltepunkt 149-150°C (omkrystalliseret af ethanol).
20 (4) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(4), hvilket giver titelforbindelsens citrat, smeltepunkt 104-105°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).
EKSEMPEL 143 25 Fremstilling af 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]butyrylamino] -2-methyl-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin: (1) En blanding af 2,4 g 11-amino-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo [b,e]thiepin, 2,9 g 4-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl] -smørsyre, 2,3 g dicyclohexylcarbodiimid og 50 ml methylen-30 chlorid omrøres ved stuetemperatur i 15 timer. Efter fjernel- 44 DK 168918 B1 se af de udfældede krystaller ved filtrering koncentreres filtratet under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af ethylacetat, hvilket giver 2,0 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 205-207°C.
5 (2) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(2), hvilket giver titelforbindelsens hydrochlorid-9/4-hydrat, smeltepunkt 151-153°C (omkrystalliseret af ethanol/vand).
(3) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige 10 samme måde som i eksempel 1(4), hvilket under anvendelse af maleinsyre i stedet for citronsyre giver maleatet af titel-forbindelsen, smeltepunkt 90-95°C (omkrystalliseret af etha-nol/diethylether).
(4) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige 15 samme måde som i eksempel 2 (4), hvilket giver titelforbindelsens hemifumarat-hemihydrat, smeltepunkt 197°C (sønderdeling) (omkrystalliseret af ethanol/vand).
(5) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 2(5), hvilket giver titelforbindel- 20 sens methansulfonat-3/4-hydrat, smeltepunkt 204°C (sønderdeling) (omkrystalliseret af ethanol/vand).
(6) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 2(6), hvilket giver titelforbindelsens phosphat, smeltepunkt 224°C (sønderdeling) (omkrystalli- 25 seret af ethanol/vand).
EKSEMPEL 144
Fremstilling af 5-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]buty-rylamino]-N-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten:
En blanding af 1,5 g 4-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-30 smørsyre, 1,3 g dicyclohexylcarbodiimid og 20 ml chloroform 45 DK 168918 B1 omrøres ved 0°C i 1 time, der tilsættes 1,3 g 5-methylamino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fjernelse af de udfældede krystaller ved filtrering koncentreres filtratet under reduceret 5 tryk. Remanensen ciiromatograferes på silicagel med chloroform, hvilket giver 1,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 114-116°C (omkrystalliseret af diethylether/n-hexan).
EKSEMPEL 145-282
De i eksemplerne 3-127 og 129-141 fremstillede produkter 10 fremstillet i det væsentlige på samme måde som i eksemplerne 142-144 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer.
EKSEMPEL 283
Fremstilling af 5-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]buty-rylamino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten: 15 (1) En blanding af 200 mg 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol, 300 mg 4- [4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]butyramid og 8 ml eddikesyre omrøres ved 70°C i 20 timer. Eddikesyren destilleres bort under reduceret tryk, og der sættes 100 ml chloroform til remanensen. Opløsningen vaskes successivt med 10%'s 20 vandig kaliumcarbonatopløsning, vand og mættet vandig natri-umchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og chloro-formen destilleres bort. Remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform/methanol (100:3), hvilket giver 250 mg af titelforbindelsen, smeltepunkt 233-235°C (omkrystalli-25 seret af chloroform/n-hexan).
(2) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(2), hvilket giver titelforbindelsens hydrochlorid, smeltepunkt 250-253°C (sønderdeling) (omkrystalliseret af methanol).
30 (3) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(4), hvilket under anvendelse af 46 DK 168918 B1 maleinsyre i stedet for citronsyre giver titelforbindelséns maleat, smeltepunkt 164-167°C (omkrystalliseret af ethanol/-diethylether).
(4) Den i (1) vundne frie base behandles på i det væsentlige 5 samme måde som i eksempel 1(4), hvilket giver titelforbindelsens citrat, smeltepunkt 100-105°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).
(5) Den i (i) vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 1(4), hvilket under anvendelse af 10 vinsyre i stedet for citronsyre giver titelforbindelsens tartrathydrat, smeltepunkt 107-110°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).
EKSEMPEL 284-333
De i eksemplerne 80-128 og 141 vundne produkter fremstilles 15 på i det væsentlige samme måde som i eksempel 283 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer.
EKSEMPEL 334
Fremstilling af 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]buty-rylamino]-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-5-oxid-A og -B 20 (opspaltning af diastereomererne).
3,0 g 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]butyrylamino3- 6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin opløses i 50 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 5 g natriummetaperiodat i 10 ml vand. Efter at blandingen er blevet omrørt ved stuetemperatur 25 il time, vaskes den successivt med 10%'s vandig thiosulfat-opløsning, vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk chromatograferes remanensen på silicagel med chloroform/methanol (100:3). Det første eluat 30 giver 2,0 g 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]butyryl-amino]-6,11-dihydrodibenzo[b,e] thiepin-5-oxid-A (i det følg- 47 DK 168918 B1 ende betegnet stereoisomer A), og det sidste eluat giver 1,1 g 11-[4-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]butyrylamino]- 6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5-oxid-B (i det følgende betegnet stereoisomer B).
5 Stereoisomer A omkrystalliseres af methanol/diethylether og udviser et smeltepunkt på 181-182°C, og oxalatet af stereoisomer B omkrystalliseres af ethanol/diethylether og udviser et smeltepunkt på 157-160°C.
REFERENCEEKSEMPEL· 1 10 Fremstilling af 11-(5-chlorvalerylamino)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]thiepin:
En blanding af 8,8 g ll-amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin, 6,0 g 5-chlorvalerylchlorid og 100 ml dioxan opvarmes under omrøring og tilbagesvaling i 15 timer. Opløsningsmidlet 15 destilleres bort under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 12,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 155-156°C.
REFERENCEEKSEMPEL· 2-35
Forskellige forbindelser, der er anført i nedenstående tabel 20 8-10, fremstilles på i det væsentlige samme måde som sammen ligningseksempel 1 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer : 48 DK 168918 B1 TABEL VIII R 2
4 (/ Sy I
5 S V-N-C0(CH2)n - C 1 · Q
e i._/11 I
7 \ Ra 7 4. x/710 8 9 R 1
Smp. (°c) (omkrystal-lisatio:ns-opløsnings-middel) el-
Ref. n Ri R2 R3 Q ler masse— eks· spektrum 2 1 H HH — 187-—189 (CH-H) 3 2// // // 1/5 Et OH 177-177.5(A) 4 3// ff „ — 189-190 (A) 5 // » // Me — olie * 345* 6 // // 2-Me H — 188~190 (AE) 1 » » 3-Me // — 174M76 (AE) 8 3 H 4-Me Η — 179M82 (AE) 9 // * 2-OMe » — 170-Ί72 (AE) 10 // 3-OMe // — 178—Ί78 (AE) 11 // // 4-OMe // — 196—198 (AE) 12 // // 2 - B r // 1/4H 2 0 204-207 (CH-AE) 13 * // 2-Cl // — 203-205 (AE) 14 // // 3-Cl // 1/4H 2 0 193-196 (CH-AE) 15 // // 4-Cl n a 208-210 (CH) 1 6 // n 2 - F // — 187-189 (AE) 17 // // 3 - F // 1/4H2 0 210-212 (CH) 18 // n 3-SMe // — 160-162 (CH-AE) 19 // 8 - C 1 H // — olie > 365 20 // 9 - F i » — olie ; 349 2 1 // 8-OMe // a — olie* 361 *) m/z (M+) 49 DK 168918 B1
TABEL IX
9# y β "(i V-N-C0(CH2)n-C 1
11 / 5 I
/=Λ R 3 1 ^ V74 2 3 R 1
Stop. (°c) (cmkcystal-lisations-opløsnings-middel) el-
Ref. n Ri R3 ler masse- eks 1 spektrum 22 2 Η H 220-223 (A-H) 23 3 n » 220-223 (T) 24 4 » » 221-222 ( C H) 2 5 5 Η H olie ; 3391 2 6 3 n OMe olie ; 341 2 7 » 3-Me H 207-210 (CH - AE) 2 8 " 3 - B r " 210-212 (C H - A E) 2 9 » 1 - C 1 ’’ 230-233 ( CH) 3 0 » 2-Cl » 229-231 (AE) 3 1 » 3-Cl » 222-225 ( C H) 3 2 » 3-F » 219-221 (C H) 3 3 » 3 - CN » 265-267 (AE) m/z (M+) 50 DK 168918 B1
TABEL X
O
* yNHCO(CH2)3-Cl --------1 (°C) arp. (°C) (omkrystal- (omkrystal-
Ref. YZ lisations- Ref. YZ iisations- cpløsnings- opløsningsmiddel) i middel) ! 34 -CHpCHp- 220-222 35 -CH-CH- 264-267 (T) W2 (CH-AE) REFERENCEEKSEMPEL 36
Fremstilling af 11-(4-chlorbutyrylamino)-2-methyl-6,11-dihy-drodibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid: 5 11-(4-Chlorbutyrylamino)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo[b,e] - thiepin opløses i 100 ml chloroform, og der tilsættes 12 g m-chlorperbenzoesyre under isafkøling. Blandingen omrøres ved 0°C i 1 time og vaskes derefter successivt med 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, vand og mættet vandig natrium-10 chloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Chloroformen destilleres bort, og remanensen omkrystalliseres af methanol, hvilket giver 5,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 203-204°C.
51 DK 168918 B1 REFERENCEEKSEMPEL 37
Fremstilling af 11-(4-chlorbutyrylamino)-6,11-dihydrodiben-zo[b,e]thiepin-5,5-dioxid:
Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde 5 som i referenceeksempel 36 under anvendelse af det tilsvarende udgangsmateriale. Smeltepunkt 215-227°C (omkrystalliseret af methanol).
EKSEMPEL 335 pr. 1000 tabletter 10 11- [4- [4-(4-Fluorphenyl)-1-pipera- zinyl]butyrylamino]- 6,11-dihydro dibenzo[b,e] thiepinmaleat 10 g
Majsstivelse 33 g
Lactose 70 g 15 Mikrokrystallinsk cellulose 30 g
Hydroxypropylcellulose 5 g
Let vandfri kieselsyre l g
Magnesiumstearat 1 g
Ovenstående bestanddele blandes, granuleres, og der fremstil-20 les ved en konventionel metode 1000 tabletter heraf, som hver vejer 150 mg. Tabletterne overtrækkes videre med hydroxypro-pylmethylcellulose, talkum, titandioxid og sorbitanmonooleat på sædvanlig måde. Der fås 1000 filmovertrukne tabletter.
52 DK 168918 B1 EKSEMPEL· 336 pr. 1000 kapsler 11-[4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazi-nyl ] butyrylamino] - 2 -methyl - 6,11-di-5 hydrodibenzo[b,e] thiepin 20 g
Majsstivelse 42 g
Lactose 10 g
Mikrokrystallinsk cellulose 25 g
Hydroxypropylcellulose 2 g 10 Let vandfri kieselsyre 0,5 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Ovenstående bestanddele blandes, granuleres og fyldes ved en konventionel metode i 1000 kapsler.
EKSEMPEL 337 15 fine granuler 11-[4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-pipierazi-nyl] butyrylamino] - 2 -methyl -6,11- dihy-drodibenzo [b, e] thiepin-hemifumarat- hemihydrat 100 g 20 Majsstivelse 200 g
Lactose 660 g
Let vandfri kieselsyre 10 g
Hydroxypropylcellulose 30 g
Ovenstående bestanddele blandes og laves ved en konventionel 25 metode til fine granuler. De fine granuler overtrækkes videre med dimethylaminoethylacrylat/methacrylat-copolymer, macro-gol, titandioxid, talkum og magnesiumstearat.
Forbindelserne med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf er nyttige som calciumantagonister til 30 profylakse og behandling af hypertension og/eller iskæmisk hjertesygdom i pattedyr, deriblandt mennesker.

Claims (10)

53 DK 168918 B1
1. Tricycliske eller tetracycliske forbindelser med en ω-[4-substitueret-1- (homo)piperazinyl] alkanoylaminogruppe med den almene formel I Rq-NCO-A-i/ \r-Rj. 3 \ / * 5 1 T>l)b hvor A er ^^Q-alkylen; Y-Z er -SCH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-; eller -CH-CH-; grupperne R-j^ er ens i \k2 (0)d 10 eller forskellige og er hver hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, C-^g-alkoxy, C^.g-alkylthio eller cyano; grupper R2 er ens eller forskellige og er hver hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, Ci.g-alkoxy, C^.g-alkyl thio eller cyano; R3 er hydrogen, C^.g-alkyl eller C^.g-alkoxy; R4 er phenyl, phenyl-^.10-alkyl, 15 hvor alkyldelen eventuelt kan være substitueret en gang med hydroxy, phenyl-C3_5-alkenyl, diphenylmethyl, naphthyl, thiazolyl, pyridyl eventuelt substitueret med C^.g- alkoxy-carbonyl, pyrimidyl eventuelt substitueret med C^.g-alkyl, quinolyl, benzoyl-C1.5-alkyl, benzoyl, furoyl, thenoyl, 20 phenyloxycarbonyl, phenyloxysulfonyl eller phenylsulfonyl; a er 2 eller 3, b og c hver er 1 eller 2, og d er et helt tal fra 0 til 2 med det forbehold, at phenyl, phenyldele og naphthyl i ovenstående definition eventuelt kan være substitueret med en eller to grupper valgt fra klassen bestående af 25 halogen, hydroxy, ni tro, Cj^.g- alkyl, trifluormethyl og C^.g- 54 DK 168918 B1 / alkoxy, og, hvis der findes to substituenter, disse kan være ens eller forskellige, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at A er -(CH2)n-; n er et helt tal fra 1 til 5; én af og R2 er hydrogen, og den anden er hydrogen, halogen, methyl, methoxy, methylthio eller cyano; R3 er hydrogen; R4 er phenyl, phenyl med en substituent valgt fra klassen bestående af halogen, hydroxy, nitro, methyl, 10 trifluormethyl og methoxy, phenyl-C1_5-alkyl, phenyl-C1_5- alkyl, hvor phenyIdelen bærer en substituent valgt fra klassen bestående af halogen, methyl og trifluormethyl, cinnamyl, pyridyl, pyrimidinyl eller quinolyl; a er 2; og b og c hver er 1, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er ethylen, trimetylen, eller tetramethylen; Y-Z er -SCH2- eller -CH=CH-; en af R3 og R2 er hydrogen, og den i 20 (0)d anden er hydrogen, fluor eller methyl; R3 er hydrogen; R4 er phenyl, fluorphenyl, chlorphenyl, methylphenyl,, trifluorme-thylphenyl, methoxyphenyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, cinnamyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, eller 2-quinolyl; a er 2; 25 b og c hver er 1; og d er et helt tal fra o til 2; og farmaceutisk acceptable salte deraf.
4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er trimethylen; Y-Z er -SCH2-, én af Ri og R2 er hydrogen, og den anden er hydrogen, 30 4- (°)d fluor eller methyl; R3 er hydrogen; R4 er phenyl eller 4-fluorphenyl, idet a er 2; b og c hver er 1; og d er et helt tal fra o til 2; og farmaceutisk acceptable salte deraf. 55 DK 168918 B1
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er trimethylen; Y-Z er -CH=CH-; én af Rx og R2 er hydrogen, og den anden er hydrogen, fluor eller methyl; R3 er hydrogen; R4 er phenyl eller 5 4-fluorphenyl; idet a er 2; og b og c hver er l, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 11-[4-[4-(4-fluorphe-nyl)-1-piperazinyl]butyrylamino]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-10 thiepin, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er 11-[4-[4-(4-fluorphenyl) -1-piperazinyl]butyrylamino]-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5-[4-[4-(4-f luorphenyl)-Γ-piperazinyl] butyrylamino]-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den 20 almene formel I R,-NC0-aV \l-Rh 3 \ / ή il %-<Ei>b hvor A, Y-Z, Rlr R2, R3, R4, a, b og c er som defineret i krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at 56 DK 168918 B1 a) en forbindelse med den almene formel II r3-n-co-a-x hvor A, Y-Z, R1( R2, R3, b og c er som defineret i krav 1, og X er en rest af en reaktiv ester af en alkohol, omsættes med 5 en forbindelse med den almene formel III m ^N-Rh \ / III (CH2)a hvor R4 og a er som defineret i krav 1, b) en forbindelse med den almene formel IV r3-nh (E2,«i^TjT^<Rl)b w 10 hvor Y-Z, R1# R2, R3, b og c er som defineret i krav l, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI H00C-A-/ ^N-Rm \ / VI (C«2)a 57 DK 168918 B1 hvor A, R4 og a er som defineret i krav 1, eller et reaktivt derivat deraf, c) til fremstilling af forbindelser, hvor Y-Z er -CH=CH-, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, en forbindelse med 5 den almene formel VII OH VI1 hvor Rlf R2, b og c er som defineret i krav 1, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII i3 /—\ HNCO-A-N N-Rh \ / VIII (CH2)a 10 hvor A, R3, R4 og a er som defineret i krav 1, eller d) til fremstilling af forbindelser, hvor Y-Z er -SCH2-, og R2 og R2 er forskellig fra C-^g-alkylthio, eller ΙΟ 15 farmaceutisk acceptable salte deraf, en forbindelse med den almene formel I' Ro-NCO-A-f/ ^ N-Rh 3 \ / (R2)°CCO(R,,b l' hvor A, Rx, R2, R3, R4, a, b og c er som defineret i krav 1, med det forbehold, at Rx og R2 er forskellig fra C^.g-alkyl-20 thio, oxideres, 58 DK 168918 B1 og eventuelt efterfulgt af omdannelse af den resulterende forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse 5 ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. »
DK160686A 1984-08-10 1986-04-09 Tri- og tetracycliske forbindelser med en omega-(4-substitueret-1-(homo)piperazinyl)alkanoylaminogruppe, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel DK168918B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16853284 1984-08-10
JP59168532A JPS6147466A (ja) 1984-08-10 1984-08-10 アミン誘導体
JP8500445 1985-08-09
PCT/JP1985/000445 WO1986001203A1 (en) 1984-08-10 1985-08-09 Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK160686A DK160686A (da) 1986-04-09
DK160686D0 DK160686D0 (da) 1986-04-09
DK168918B1 true DK168918B1 (da) 1994-07-11

Family

ID=15869764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK160686A DK168918B1 (da) 1984-08-10 1986-04-09 Tri- og tetracycliske forbindelser med en omega-(4-substitueret-1-(homo)piperazinyl)alkanoylaminogruppe, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4749703A (da)
EP (1) EP0191867B1 (da)
JP (1) JPS6147466A (da)
KR (1) KR920003198B1 (da)
AT (1) ATE68484T1 (da)
AU (1) AU572690B2 (da)
CA (1) CA1265788A (da)
DE (1) DE3584442D1 (da)
DK (1) DK168918B1 (da)
MX (1) MX9202782A (da)
WO (1) WO1986001203A1 (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8500273D0 (sv) * 1985-01-22 1985-01-22 Leo Ab Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder
IL85741A (en) * 1987-03-17 1996-05-14 Hoechst Roussel Pharma Transformed Tetra-Hydroacridines Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing A-amino-Tetra-Transformed Hydroacridines
US4882351A (en) * 1987-10-14 1989-11-21 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
US4994463A (en) * 1987-12-14 1991-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic thromboxane A2 antagonists
CA1338625C (en) * 1988-06-09 1996-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
US5242931A (en) * 1988-06-09 1993-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as TXA2 antagonists
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
AU655843B2 (en) * 1991-09-24 1995-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Blood lipid metabolism ameliorant
US5643909A (en) * 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
US5723475A (en) * 1995-02-28 1998-03-03 Suntory Limited Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and medicament containing the same
TWI267511B (en) * 1999-06-03 2006-12-01 Lilly Co Eli Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives
CA2486564A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
EP1611116A2 (en) * 2003-04-08 2006-01-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB210533A (en) * 1922-11-02 1924-02-04 Reginald Charles Reid Improvements in or relating to apparatus for grinding and polishing lenses and the like
US3954777A (en) * 1970-03-03 1976-05-04 Zambon S.P.A. Aminopropionyl derivatives of 2,3-diphenyl cyclopropylamine
GB1347935A (en) * 1971-04-10 1974-02-27 Yoshitomi Pharmaceutical Piperazine derivatives methods for their production and phar maceutical compositions containing them
JPS553353B1 (da) * 1971-04-10 1980-01-24
IT1054961B (it) * 1976-01-23 1981-11-30 Corvi Camillo Spa Derivati della piperazina adatti come agenti anti ulcera
JPS6059177B2 (ja) * 1978-06-24 1985-12-24 日本電信電話株式会社 無水石英ガラスの製造方法
CS210369B1 (cs) * 1980-10-01 1982-01-29 Miroslav Rajsner Nové deriváty 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxidu, jejich soli a způsob jejich přípravy
ZA825719B (en) * 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
JPS5896075A (ja) * 1981-12-03 1983-06-07 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体
US4457931A (en) * 1982-09-27 1984-07-03 Selvi & C. S.P.A. Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU4721985A (en) 1986-03-07
KR920003198B1 (ko) 1992-04-24
DK160686A (da) 1986-04-09
JPS6147466A (ja) 1986-03-07
JPH0358341B2 (da) 1991-09-05
DE3584442D1 (de) 1991-11-21
EP0191867B1 (en) 1991-10-16
US4749703A (en) 1988-06-07
CA1265788A (en) 1990-02-13
DK160686D0 (da) 1986-04-09
KR860700251A (ko) 1986-08-01
ATE68484T1 (de) 1991-11-15
WO1986001203A1 (en) 1986-02-27
MX9202782A (es) 1992-06-30
EP0191867A1 (en) 1986-08-27
EP0191867A4 (en) 1987-09-02
AU572690B2 (en) 1988-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4711890A (en) Pharmaceutical compositions containing azanaphthalene-carboxamide derivatives, azanaphthalene-carboxamide derivatives and process for their use
DK168918B1 (da) Tri- og tetracycliske forbindelser med en omega-(4-substitueret-1-(homo)piperazinyl)alkanoylaminogruppe, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt præparat indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel
US20040186148A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
CZ284687B6 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
EP0220051B1 (en) Isothiazolone derivatives
FI85484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
WO1993003032A1 (en) Pyrroloazepine compound
US6294677B1 (en) Thiopyran derivatives
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
US4616023A (en) Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
IE69342B1 (en) New derivatives of pyridone their preparation process the new intermediates obtained their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JPH07100688B2 (ja) 環状アミン誘導体
NZ195079A (en) 10-(piperid-4-yl)-10,11-dihydro-(dibenzo(b,f)(1,4)(oxa or thia)zepines or 5h-dibenzo(b,c)(1,4)diazepines)
JPH0645600B2 (ja) １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
EP0150939A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
FI76786C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
WO1992017448A1 (en) 3-methyleneisoindolin-1-one derivative
EP0508995B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0451772A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same
JPH01110679A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
ZA200101976B (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof.
CZ324997A3 (cs) 1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence
US4044010A (en) Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed