WO1986001203A1 - Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them - Google Patents

Description

明 細 會 三環性,又は 四琛性化合物， そ れ も の 製 遣法 : & び そ れ ら 含有 f る 藥組成物 拄術分野

本 ¾明 は 、 カ ル シ ウ ム 揞抗作用 も 有 す t 、 新規で有用 な ω - C 4 -： S ¾1 - 1 - ( ホ * 〉 ビ ぺ ， ル ] ア ル 力 ノ ィ ル ァ ミ ノ 基 有す る = 環性又 ほ 四 環性化合物， それ も の 瓤造法及 び: * れ ら も 含有す る 医薬組成物 閏す る ， g景技術

近年、 生体内 カ ル *ノ ウ ム の 生理が解明 き れ S つ れ、 霍 々 の 化学溝造:も 有す る カ ル ゥ A 拮抗剤 が市 ¾ あ も い は 研究 さ れ て き た . 現在、 ュ フ 》 ジ M V , m ル チ ァ ゼ ム 等 の 力 ル ゥ A 拮抗剤が虚血性心疾患， 高血圧症等 の 各種疾患 の 予防 あ る い は 治療 使用 さ れ て い も ， レ か し なが ら 、 れ ら の 蓽弒 作用 持艟時間 は 比鲛的.短 い た め 、 持據時蘭 の よ り 長い 蓽剤の 出 現が 望 ま れ て い る ， 一方、 本 ¾明:者 も の 知 る ¾ り に お い て 、 w - [ 4 - a

¾ - 1 - ( ホ モ ） ビ ペ ラ * ； ル ] ア ル カ ノ ィ ル ア ミ 基 も 有す る 三環性又 は 四 環性化合物 が カ ル シ ウ ム 措抗作甩 も 示す と の 報告 は 見 当 た ら な い 》

本 ¾明 者 ら は 、 従来 の カ ル ^ ウ ム 拮抗剤 と は 異 な る 化 学構遗 も 有 し;、 か つ fiれ ぉ 効某も晃揮す る 斩規化合 ftも 見 い だ す ぺ く 窓研究を 重ね た 结果、 条件

Φ ( ホ モ 〉 ビ ぺ ル基 の 4位 S換 S都分が少 な く と も 1 但 芳香族炭化水素基又 ほ 芳香旗複 素礞基 も 含 ん で い る £ と 、 &び

② ミ環性又 》 四 球性基 於け る 中 央の環 が 7員環 で あ る ！： と

を ¾ お す 、 ω - C 4 - S ¾ - 1 - ( ホ * 〉 ビ ペ ラ ル ] ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ Sも 有す る = s性又 は 四 璩性化合物 が ¾ い カ ル ゥ ム 拮抗作用 も有す も ε と 、 ¾ に そ の 中 Φ い く つ か の 化合物 が 、 市 Kの カ ル ^ ウ ム 拮抗剁 比ぺ て 持接時 間 φ ¾ぃ 抗高血圧作用 ¾ 示す ε と も 見 い お し 、 本 S明 « 完成 し た ,

¾明 の 開 示

本 明 は 、 — β式 （ I 〉

[ 式中 、 A » G卜 w Iァ ル キ レ 基も 意味し 、 Υ-Ζ »

-gCHa-, -CH-CH-, - CHaCHa - 又は - CH - CH - ¾ ¾ <0)d CH'a

昧 し 、 » 同 一又 は 異 な て 水素頃子， ロ ゲ ン 頃 子， C卜 βア ル ル 甚 , Ci~eア ル 3 * ヅ 基 , Ci»eア ル キ ル チ ォ 基又 は ァ ソ 基 S味 し V Riは 罔一又 》 篱な っ て 水 素顋 子 , ハ n ゲ ン s子 , C 1，きア ル + ル 甚， C βア ル 3 キ 基， c _βア ル キ ル チ 才 基又 は ァ ノ 基 a昧 し 、

R»ほ 水素 S子， Ci-βア ル 半ル 基又 は C卜 _βア ル =» キ 基 を 意味 し 、 ！ ほ フ ： ュ ル基， ア ル キ ル 部分が場合 よ り fc ド ロ + で S攝 き れ て い * 7 » ル - C iMOア ル キ ル 基 ， フ * ュ ル T Ca«a 7 ル ケ - ル 基， フ 》 » ル メ チ ル 基 , ナ プ チ ル基， チ ア ゾ リ ル基， 場合 ¾!： よ り C ι~βァ ル コ 牟 カ ル ポ A ル で g摸 さ れ て い る ビ リ ル 基， 場 会 よ り C aア ル キ ル で S換 さ れ て い る ビ リ ミ ル 基， キ ノ リ ル 基 , ペ ン ゾ ィ ル - C卜 sア ル キ ル 基 , ペ ン ゾ ィ ル 基 , フ e ィ ル 基 , テ ノ ィ ル基， フ * ル ォ キ カ ル ボ ュ ル基， フ j« 二 ル ォ キ y ス ル ホ ル 基又 は フ _¾ ュ ル ス ル ホ ル基も i (昧 し 、 a は 2 又 は 3 の整数も 意 味 し 、 b &び c は そ れ ぞ れ 1 又 は 2 の 整数 を ¾昧 し 、 d は 0 〜 2 の 敷 も 意味す も ， 但 し 、 前纪定義 於 け る フ ル 基， 7 * ル 鑲分又 は ナ フ チ ル 基 は 、 壜合 よ り 1 〜 2儀 の ハ ロ ゲ ン 原子， ヒ ド c» キ 2 甚， ュ ト w 基， C βア ル キ ル 基， ト リ プ ル ォ ロ メ チ ル 基又 は c卜 βア ル キ 基で a換 さ れ て い て も よ く 、 2 僑 の a 摸基が 存在す る 場合 toは 、 21 れ ら は 同 一又 は 異な て い て も よ い · 3 で表 d れ る 化合物及 び そ 生邇的 許容 さ れ & 塩麵， * れ ら »遒法並 び れ ら も 有効成分 と す る S藥組成物 も 提供す * も の で あ も ·

¾ ( I ) で表 さ れ る 化合物 の 生理的 許容 さ れ 塩肇 と し て は 、 倒 え ば 壇酸塲， 臭化水素蹙 , 3 ゥ 化水素醜 坦， ½酸埴， リ ン 康璩等の 無機 、 ぴ 'ノ ウ 酸埴， マ レ イ 酸埴， フ マ ル讓塲， ¾赚 ， リ ン ゴ 赚埴， タ エ ン 酸璩， 酒石酸壞， 安息香酸埴， メ タ ス ル ホ y 蒙墙等 の有機酸壞 が挙げ ら れ る ， 式 （ ι 〉 の 台物及 び そ の 埴 ほ 水和 物又 は m 和 の形 で存在す る £ と も あ も の で 、 れ ら の 水和物.及 び 煤和 物 も ま た 本 明 の化合吻 包 含 さ れ る ，

式 （ I 〉 の化合物 は 、 場合 に よ て は 1 個 以上 の 不斉 廣素 ©子 も有 し 、 更 に 場台 よ て は 1 傕 の 不斉 ィ ォ 厣 子を有す も の で 、 立体真性体 と し て 存在 し 得 も ， ε れ も の 立体異性体:， そ れ ら の 混合物及 び 7 セ ミ 体 は 本穽明 の 化合物 包含 さ れ も ，

本 明 細香 於 け る 用 語 も & 下 に 説明 す る 0

ア ル キ レ ： / 基， ア ル キ ル 基 X は ア ル キ 基 , ア ル 年 ル チ オ 基 , フ _¾ ュ ル ア ル キ ル 基 ， フ _¾ ュ ル ァ ル ケ ル 甚 も し く は ア ル コ キ ^ カ ル ボ ル 基 に 於 け る ア ル キ ル又 ほ ァ ル ケ - ル ¾分 》 、 直錤状で も 分拔鎮状 で も よ い が 、 直 鎮状 の も の が 好 ま し い ， ア ル キ レ ン 基 と し て は 、 倒 え ば メ チ レ ； チ レ ン ， ト リ 《 チ レ チ ト ラ メ チ レ y , ペ タ メ チ レ ン ， へ + サ メ チ レ , へ ブ タ メ チ レ y 等 が 挙げ ら れ る ， ハ ゲ ン g 子 と は 、 7 素， 埴素， 臭素， s ゥ 素も 意味す る が 、 フ 素， . 夷素 が好 ま し く 、 な か ん ず く プ 素 が 好 ま し い ， ア ル 年 ル 基 と し て a、 例 え ば メ チ ル , ェ チ ル ， プ ロ ビ ル ， イ ソ プ β ビ ル ， プ チ ル 等 が 挙 げ ら れ る が 、 メ チ ル が 好 ま し い · ア ル コ キ 基 と し て は 、 例 え ば メ ト キ ， Λ ト キ ， プ ロ ボ キ *ノ ， ィ ゾ プ 13 ポ キ シ 等 が 挙 げ ら れ る が 、 メ ト キ 'ノ が 好 ま し い ， ァ ル キ ル チ オ 基 と し て ほ 、 剁 え ば メ チ チ オ , チ ル チ オ ブ β ビ ル チ オ'， イ ソ ブ ビ ル チ ォ 等が 举げ ら れ る が 、 メ チ ル チ オ が 好 ま し い 。 塲合. よ り S換 さ れ て い る フ * ル 基 と し て は 、 ：例 え ば フ ル ， 2 - ， 3 - も し く は 4 — フ ル オ ロ フ * ル , 2 - , 3 - も し く ほ 4 - ク フ * ュ ル , 2 - , 3 - も し く は 4 - ヒ ド 》 キ ^ フ - - ル ， 2 - , 3 - も し く は 4 一 エ ト ロ フ 》 - ル , 2 - , 3 - し く tt 4 — チ ル フ ュ ル , 2 - , 3 - も し く は 4 - ト リ フ ル * β チ ル フ - ュ ル , 2 - , 3 - も し く は 4 ー メ ト キ ^ フ _¾ ル ， ¾ 4 - メ ト キ 7 ュ ル 等 が 举 げ ら れ 《 · ア ル Ψル 籙分 が 塲合; よ り t K e 年 シ で g 換 さ れ て い る フ * ュ ル ア ル キ ル 基 と し て は 、 树え ば ペ ン ル ， フ X 本 チ ル ， 3 - フ - ル ブ p ビ ル ， 4 一 プ « ュ ル プ チ ル , 5 - 7 A ル ペ チ ル ,. 2 - fc ド ロ キ - 2 ー フ * ニ レ エ チ ノレ 2 ヒ ド ロ キ シ - 3 - フ a： ニ ル プ ロ ビ ル 等 が 挙 げ ら れ 、 該 ニ ル 部分 は 上 で 列 挙 し た 置 換基 の 具 体例 を 有 し て い て も よ い 。 場合 に よ り 置 換 さ れ て い る フ ェ ニ ル ア ル ケ ニ ル 基 と し て は 、 例 え ば シ ン ナ ミ ル ， っ ェ ニ ル 部分 が 上 で 列 挙 し た 置 換基 の 具体例 を 有 し て い る シ ン ナ ミ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 場合 に よ り 置 換 さ れ て い る ジ フ _¾ ニ ル メ チ ル 基 又 は ナ フ チ ル 基 と し て は 、 例 え ば フ ニ ル 部分 が 上 で 列 挙 し た 置 換基 の 具体例 を 有 し て い て も よ い ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ ， ナ フ チ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 本発 明 の 化合 物 の 内 で 好適 な も の は 、 式 （ I ) に 於 い て A が - (CH₂) n - で 、 n が 5 の 整数 で あ り 、 Y-Z が -SCH₂-， CH = CH- ， - CH₂CH₂ - 又 は -CH-CH- で

\ /

(O)d CH₂

あ り 、 Ri 及 び R₂ の 一方 が 水素 原 子 で あ り 、 他方 が 水素 原 子 ， ハ ロ ゲ ン 原 子， メ チ ル 基 ， メ ト キ シ 基 ， メ チ ル チ ォ 基 又 は シ ァ ノ 基 で あ り 、 Rsが 水素 原 子 で あ り 、 R4が フ ニ ル 基， 置 換基 と し て ハ ロ ゲ ン ， ヒ ド ロ キ シ ， ニ ト ロ メ チ ル ， リ フ ノレ オ ロ メ チ ル 又 は メ ト キ シ を 有 す る フ ニ ル 基， フ ニ ル 一 C 1~5 ア ル キ ル 基， フ - ニ ル 部分 の 置 換 基 と し て ハ ロ ゲ ン ， メ チ ノレ 又 は ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル を 有す る フ エ ニ ル — C 1~5 ア ル キ ル 基 ， シ ン ナ ミ ル 基 ， ピ リ ジ ル 基 ， ピ リ ミ ジ ニ ル 基 又 は キ ノ リ ル 基 で あ り 、 a が 整 数 2 、 b 及 び c が そ れ ぞ れ 整数 1 、 d が 0 〜 2 の 整数 で 新た な用紙 あ る ィヒ 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 で あ る 。

更 に 好 適 な 化 合 物 は 、 A が ヱ チ レ ン 基 ， ト リ メ チ レ ン 基 又 は テ ト ラ メ チ レ ン 基 で あ り 、 Y- Z が - SCH₂- 又 は

(O)d

- CH = CH- で 、 Ri及 び R₂の 一 方 が 水 素 原 子 で あ り 、 他 方 が 水 素 原 子 ，フ ッ 素 原 子又 は メ チ ル 基 で あ り 、 R₃が 水 素 原 子 で あ り 、 R4 が フ エ ニ ル 基 ， フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ 基 ， ク ロ 口 フ エ ニ ル 基 ， メ チ ル フ エ ニ ル 基 ， ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ ニ ル 基 ， メ ト キ シ フ ニ ル 基 ，ベ ン ジ ノレ 基 ，フ ノレ オ 口 べ ン ジ ル 基 ， ク 口 口 べ ン ジ ノレ 基 ， シ ン ナ ミ ル 基 ， 2 - ビ リ ジ ル 基 ，

2 - ピ リ ミ ジ ニ ル 基 又 は 2 - キ ノ リ ル 基 で あ り 、 a が 整 数 2 、 b 及 び c が そ れ ぞ れ ，整 数 1 、 d が 0 〜 2 の 整 数 で あ る 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 で あ る 。

特 に 好 適 な 化 合 物 は 、 A が ト リ メ チ レ ン 基 で あ り 、

Y- Z が - SCH2- 又 は - CH-CH- で 、 Rit及 び R₂ の 一 方 が

(O)d

水 素 原 子 で あ り 、 他 方 が 水 素 原 子 ， フ ッ 素 原 子 又 は メ チ ル基であり、 R₃が水素原子であり、 R4がフユニル基又は 4 -フルオロフエニル基 であり、 aが整数 2であり、 b及び cがそれぞれ整数 1であり、 dが 0〜2の整数 で あ る 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 で あ る 。

本 発 明 の 化 合 物 の う ち で 特 に 好 適 な も の と し て 、 例 え ば 次 の 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 が 挙 げ ら れ る が 、 な か ん ず く 前 五 者 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 が 持 続 性 の 抗 高 血 圧 作 用 を 示 す の で 好 ま し い 。 新た な）30; " S ^ A ^

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SWM)/S8df/lDd CO 0/98 OAV 方法 （ a丄

— «式 （ Π >

( 式中 、 A , Y-Z , Ri, R_a, Ra, b ¾び c は 卿揭 同 じ も の も 意味 し 、 Xは ア ル コ ー ル の 反 性 エ ス テ ル ¾ S « 童昧す る ， >

で表 さ れ る 化合物 と— «8式 （ II〉

( 式 中 、 R«5 び a は 前搏に 阖 じ も の を 素昧す る 0 〉 で 表 さ れ も 化合物 と を反 16さ せ と よ り 、 一 «式

( I > で 表 れ 化合物も 得 も と が で き る

式 （ Π〉 於 Λ、 て Xで表 き れ る ア ル コ ー ル の 反お性 ス テ ル ¾基 と し て は 、 麴 え ば 瓊素， 臭素， 3 ゥ 素 の よ う な A ロ ゲ 厣 子: ン ス ル ホ - ル 才 年 ^ ， エ タ ：/ ス ル ホ ル ォ キ ジ の よ う な 低鑀 y ル キ ル ス ル ホ ¾ ル ォ + ^ 基 ぺ ： ゼ y ス ル ホ ^ ル 才 キ ， ρ - ト ル ェ ^ ス ル ホ Λ ル ォ キ ， m 一 ト ロ ペ ゼ ス ル ホ ル ォ キ の よ う な ァ リ 一ル ス ル ホ エ ル ォ キ 基が 挙 げ ら れ る ，

式 （ π ) の 化合物 と 式 （ m 》 の 化台物 と の 反 ^ は 、 無 癣 W下、 又 は 逮 当 な 第媒中 で行 わ れ、 溶媒め 具体例 と し て は 、 ぺ ： ゼ ン ， ト ル ， キ ^ ン の よ う な 芳香 »炔 化水棄肇、 メ チ ル チ ル ケ ト の よ う な ケ ト ン 頃、 テ ト ラ b ド β フ ； , ジ ォ キ サ : の よ う な — テ ル 禁、 * タ ノ ー ル , ィ ソ ブ ロ ビ ル ア ル コ ー ル よ う な ア ル 3 — ル ァ セ ト ； ト リ ル 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 等が 挙 げ ら れ る

& れ ら の 溶媒ほ そ れ ぞ れ単独で、 又 は 2 種以上 も 合 し て使用 で き も · 本反応 ほ 壎基 の存在下 e行 う の が好 ま し く 、 S基の 具体钧 と し て は 、 重炭酸 ナ ト リ ウ A , 重 J¾赚 カ リ ウ ム の よ う な 重戾 » ア ル カ リ 、 炭酸ナ ト リ ウ ム 炭 酸 力 リ ウ A © よ う な 戾纖 ア ル カ リ あ ¾ ¾、 は ト リ ェ チ ル ァ ま . ト リ - n - プ チ ル ア ミ ン ， イ ソ ブ ロ ビ ル ェ チ ル ア ミ y , N - メ チ ル * ル ホ リ ン , ^ ク 口 へ キ ル ア ミ ン の よ う な 有機堪基が 挙げ ら れ る が 、 式 ( I ) の化合物 の通賙量で兼 ね も ε と も で き る - ま た 、 式 （ Π 〉 ¾: 於 い て X が 塩素又 は 臭素 で あ る 化合物 も 用 い る と き は 、 ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ ム ， 3 ゥ 化 カ リ ウ ム の よ う な ア ル カ リ 金属 3 ゥ 化物 も 添加す る と 反応 は 円滑 進行す る ， 反応濩度は 通常約 20 で な い し 約 200 、 好 ま し く は 钓 70 で な い し 約 150 で で あ り 、 反 時 間 は 通常 1 時 閟 な い し 24時簡 で あ

式 （ H 〉 © 原 料化合物の う ち Y-Z が -SCH₂- ,

•CH = CH - ， -CHsCHi- 又 は -CH-CH- で あ る 化合物 は

CHa 例 え ば " FIB反 J«式 で 示 さ れ も よ う 、式 < IV' > の 化合物 と 式 （ V〉 <D戮 ク ロ リ ド と も 通常 の ア ミ ド 化条件下 に 反 お さ ^ る と よ り 得 も と が で き も · 出 穽物質 （ w'》 は ，文豢 IS βの 方法 【 例 え ば 、 Υ-Ζ が - SCHa- で ¾ る 化 ^ 1 ½ ^ T ^ Collection Czeohoslov. Che黼， Co邐酾 un.， 45, 517〜 528(1380), -CH-CHT で あ « 化合吻 to ぃ は Che«， Abstr, , § ， 242β 1987〉， ~CHaCH_s- で あ も 化 合物 い て は ed. Chei., 255- 261(1963).

-CヽH. ，CH- で あ る 化合物 は つ い て は J. »ed. Chei. , — 17,

CHa

72-» 75<1974)a f Col lection Gzech slov , Che黼， Coniun., 45» 5J7- 528(1980〉参照 ] お 従 ， て 鰱造す も £ と が で き る ·

)t> + C1CO- A- X ~ > 化合 ¾8 (Π〉

( n 〉 < v )

( 式中 、 A ， Ri , Ra ,R₃ , b , c 及 び X は 前掲 に 同 じ も

意味 し 、 Y' » -SCHa-. -CH-CH-, -CHaCHa- 耷昧す る ， ）

式 ( Π ) に 於 い て Y-Z が -SCHa- 又 ほ -SCHa- で あ も

I (/ ¾

化合物 は 、 式 （ Π ) K於い て Y-2 が - SCHa- で あ る 化合 物 も 常法 に よ り 難化す も と に よ り 得 & と が で き る ， A t A ^ Λί t(, - 8 ¾ - ： * Λ( Λ( Y ， S - Λ + o d — M * Λ( -έ -x A t At ^ L ^ ^ a ^ ^ - * ( ¾： 1： ミ ^ 騸 f v e i + a d S, - M * ( 4 ^ ^ Λ( ≠

Y L ¹ Af v: T Λ( ^ * C a a A ^ ¾: x f

⁹ ά a a 4 d i - S ^ ¾ * Λ( -x Λ( ^ C n i - - d

« 5. Π ? H¾ * ¾ O ^ ^ ¾： x ¾ £ί ^β ¾ ? A : J? ? 3 $ /Ϊ 5fe Φ

C Λ ft a ^ fi ¾l 觜 « '

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< ΙΛ ) 3i » ^？ « # ¾ * V « ^

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《 ΛΙ》

( ΛΙ〉 ¾»—

SHO0/S8df/I3d ε0Π0/98 O ス チ，ル , N - ド ペ リ ^ ヱ ス テ ル ， 3 一 b ド β キ y キ ノ ス テ ル , 2 口 牛 i フ * ュ ル エ ス テ ル , 2 一 fe K u s - 4» 5 - ジ ク a n フ * A ル エ ス テ ル ， 2 - t ド キ ビ リ ジ ン ェ ス チ ル , 2 - ビ リ ル チ ォ 一 ル ス テ ル 等が 举 ら れ ¾ · 蒙無水物 と し て は 、 対 称蒙餹水 又 は 漏合蒙無水《 が用 い ら れ、 漶合酸無水吻 の 具体例 と し て は 炭 ¾ ェ チ ル ， 炭讀 イ ソ プ チ ル の よ う な 戾藏 * ノ ア ル ル Χ Λ テ ル と の 鼂合赚無水 ¾¾、 炭酸 プ * ル の よ う な 炭酸 そ ノ ア リ ー ル ス テ ル と の 翁合豢饍水 物、 イ ソ 亩草酸， ビ バ リ ン 藪の よ う な ア ル カ ン 難 と の S 合纖無水物等が 举げ ら れ る ，

式 （ VI ) の 化合物を 用 V、 る 場合 は 、 ジ シ ク へ キ ル カ ル ポ イ ミ ド , 1 - ェ チ ル ， 3 - ( 3 - メ チ ル ァ ミ ノ ブ e ビ ル 〉 カ ル ボ ジ ィ ド 塩蒙坦， カ ル ポ ル ィ ミ ダ ゾ ー ル , 1 - X ト キ ^ カ ル ボ ル - 2 - ェ ト +

2 - ロ キ ノ リ ン の よ う な 縮合割 の 存在下 反 さ せ る ！： と が で き ¾ · 箱合 剤 と し て * ク t» へ キノノ ル 力 ル ポ ジ イ ミ ド も 用 い δ場台 に は 、 Ν - ド ロ キ ^ コ ハ ク ¾ ィ ミ ド ， 1 - t ド ロ キ ペ ン ゾ ド リ ア ゾ — ル ， 3 - ヒ ド ロ キ ー 4 一 ォ キ ソ - ¾ 4 - ジ ド ロ - 1, 3 - ペ ン ゾ ト リ ア ジ , - b ド ロ 半 ー 5 - ノ ル ボ ル ネ ン ー 3 - カ ル ボ キ *ノ イ ミ ド 等 も 添加 し て 反応 さ せ で も よ い 式 （ W ) の 化合物 と 式 （ Ή〉 の 化合物又 は そ の 反応性 靉導体 と の 応 は通常、 煤中 で行わ れ る 》 使用:す も m

»は、 庫 料化合物の 種鎮等 従 う て 3宜透択 さ れ べ き で あ も が 、 例え ば ペ ン ゼ ， ト ル エ ン ， キ シ レ © よ う な 芳番族炭化水素類、 ジ チ ル *一 テ ル ， チ ト ラ fc ド - フ ラ ン ， ジ ォ 年 サ ン よ う な エ ー テ ル須、 ¾化 メ チ レ ン ク P P ホ ル ム の よ う な A O ゲ ン 化炭化水素類、： ェ チ ル 、 ァ セ ト ュ ト リ ル 、 メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ δνド 、 水等 が 挙げ ら れ、 5： れ ら の 溶媒 は そ れ Ψ れ 単独で 、 あ る い は 2 種以 上翁合 し て 用 い ら れ る ， 本反

S& « 必 ¾ 応 じ て 璩基の 存在下 to行 わ れ 、 坦基 の 具体例 と し て ほ 、 < a >法 の 部分 で述ぺ た 埴基 具体例 も そ の ま ま 举げ る & と が で き る ， 反応溢度 は 用 Λ、 る 摩 科化合物 の 種麵等 よ & 異 な る が、 3常約 ， 40 な い し 約 150 ΐ 、 好 ま し く は 約 - :20で な い し 約 80¾ で あ り 、 反応時 間 は 3 常 1 時 間 な い し 時間 で あ ¾ ·

式 （ W 〉 te 於 い て Υ- 2 が - SCH2- , - CH = CH- ,

- CHaCH₂- X tt - CH-CH- で あ る 孽料化合物 は 、 ( a )

CHa

法 の 部分 で 述 ぺ た よ う 文献 載 ¾ 方法 に 従 て »遣す も J: が で き る 。式 ( IV ) 於 い て Y- 2 が - CH₂- X は

0

- SCHa- で あ も 化合物 ほ 、 式 （ W ) に 於 い Y- Z が

- SCHa- で あ る 化合物 も 軀迫す る S程 to 於 け る 速切 な 時 期 に常法 よ り 酸化す る n と に.よ り 褽遑す る と が で き .

方法 （ C ) ：

(式中 ， Ri , Ra, b 及 び c は 前搏 同 じ も も 意味す る ,） で 表 さ れ る 化合物 と 、 ー艇式 （ W )

( 式中 、 A ，R₃,R₄&び aは 前掲 同 じ も の も 意味す る ,） で 表 さ れ る 化合物 と も 反応 さ せ * と よ 、 式 （ I 〉 於 い て Y-Z が - CH-CH- で あ る 化合物 得 も ε と が で る 《

式 （ VI 〉 の 化合物 と 式 ( W ) の 化合物 と の 反 ¾： は 通常、 ギ 酸， 酢酸 の よ う な 赚性锒媒中 で行 わ れ も ， 反 度 は 通常約 20X5 な い し 約 200 で 、 好 ま し く は 約 40 な い し 約

120 でで あ り 、 反 ¾時 問 は 通常 1 時簡 な い し 24時 間 で あ る ,

式 （ VI 〉 の S 料化合物 は 、 市 R さ れ て い も か 、 あ る い は J. A靂. Che邐. Soc. , 73, 1673- 16?8( 1951 >X J. Med. «hei. , 20, 155 - 1582(1977)C Ι£ β の 方法 fc 従 っ て 製造 さ れ る 、 対 ¾ ォ キ ソ 体も 常法 従 づ て 3 &す も E と は り 得 る ε と が で き る ，

方法 （ d 〉 ：

式 ( I' >

( 式中 、 A , Ri , Ra, Ra， R₄, a , l>及び e は 前 A 同 じ の も S味す る 。 〉

で表 さ れ る 化合物 璣化す る 2： と お よ り 、 式 （ 1.〉 te於 い て Y-Zが ^ SCHa- で あ る 化合物 も 得 る こ と が で き る ，

0

本反応は 殖常.、 邃当 な 渰媒 Φで 式 （ > の 化合 を 戮 化剤 で 理す る と よ り 行お れ る 。 酸化.剤 と し て は 、 メ タ 通 ヨ ウ 素酸 ナ ト リ ウ ム ， 適酸化水素 よ う な 無機通 化. «、 過酢讓， 通安息香難， m - ク ロ 口 通安息番酸，

« ノ 通 フ タ ル 酸 の よ う な 有機通酸化物 が挙 げ ら れ る 。 酸 化剤 ό 使用 量 は：、式 （ I' ) の 化合物 to対 し て 化学量論 s な い し や 、 過 ¾ aで あ ¾ · ¾媒 は 、 酸化剤 の ¾¾gte応 じ て at宜理択 さ れ る べ き で あ も が 、 例 え ば ぺ ; ゼ ， ト ル ュ yの よ う な 芳香族炭化水素類、 塩化 メ チ レ ；/ , ク 口 ホ ル ム ， 埴化 工.チ レ ン の よ う な ハ ロ ゲ 化崁化水素铒、. ジ ェ チ ル Λ — テ ル ， ォ 年 サ ン の う な ヱ チ ル S 、 メ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ー ル の よ う な ア ル コ ー ル類、 水等が 挙 げ ら れ る ， 反 s度 、 酸化剤 の種； 等 A り 異 な る が 通常約 0 で な い し 鈎 100 *C で あ り 、：反応時簡 は 通常 30分 な い し β 時躪 で あ る ·

式 （ 1 ' 〉 の 康 料化合物 は 、 例え ば前 ¾ ( a 〉 法又 は ( b 〉 法 よ り 造す も と が で き ，

上圮各襄法 よ り 生成す る 式 （ 1 > の 化合 は 、 ク ロ マ ト グ ラ プ ィ 一 ， 苒拮晶又 は 再沈 »等の 常法 fc よ り 単赚 精製 れ る 。

式 （ I 〉 の 化合物 は 、 琮 科化合物の 通定， 反お 理 条件等 に ょ & 、 遊赚埴基 も し く は 埴， 又 は 水和物 も し く » 缉媒和物 の形 で得 ら れ る 働 壤 、 常法、 例 え ば 水戮化 ア ル 力 リ の よ う な 壞基 で逬理す る こ と お よ り 、 遊難坦基 ¾ え る ε と が で き も 。 一方 、 遊鎵塩基 は 、 常法 ¾ 従 つ て 各 種 の 酸 ½理 す る こ と に よ り 、 塩 導 く と が で き る 。 例え ば、 式 （ I ) の 化合物 と 道 当 な 酸 も 翁媒 中 で 反 応 さ せ 、 生成物も 再轱 晶又 は 再沈》 で 精製す ¾ 2 と よ り 、 式 （ I ) の 化合 «8 の 堪 も 得 と が で き る （¾用 す る S媒 と し て は 、 例 え ば タ ロ ο ホ ル ム ， メ タ ノ ル ， ェ タ ノ ー ル ， イ ソ プ β ビ ル ア ル コ ー ル ， 水等が 挙げ ら れ る 藏 © 使用 量は 、 通常式 （ ！ ） の化台 物 対 し て 約等 モ ル 遣 な い し 約 3 搔 モ ル 量で あ る ， 反 饞度 は 通常約 10で な い し 約 80¾で あ も .

JH下 、 本 6明 の 代表的化合物並 び お 市 の カ ル *ノ ウ ム 掊抗新で あ も 埴酸 ジ ルチ ア ぜ ム & び 7 * つ い て の 藥理試 の 糖果も示 し 、 本発明 の 化合 «9 Φ藥理作 用 も ;¾¾明 す る ·

試驗钩 1 カ ル ウ ム 掊扰作用

本試 H は 、 Godfra!Tid も の 方法 C Br. J. Phariac, 3B, 548〜 5 & 0(18β8〉 準 じ て 行 " お ·

体重約 300 g の 維性 ウ ィ ス タ ー （ ffist»r〉 系 ラ ト の 摘 出 脚鑤大動脈 も螺 據状 に 切覉 し 、 « 3 〜 4 «« , 長 さ 約 30» O動脈切片標本も 作 g レ お · 95» 0 s + 5 ¾ COsの 混 合 ガ ス も 通気 し 、 37 に 保温 レ ぉ 10 騸 1の ク レ プ ス * ピ 力 一 ポ ネ ー ト 液 中 標本 を a垂 し 、 1 gの. ¾ガも 加 え , 擦本 の 収縮反応 は 張力 - 変位 ラ y ス ジ _Λ サ 一 も介 レ て ィ ン ク 耆 き オ ^ ロ グ ラ 7 で IE鋒 し た _β

ま ず 、 攆本も S讒 し た マ グ ヌ ズ 槽 内 の を C a*も 含 ま な 离 K+ク レ プ ズ · ビ カ ー ボ * ト ¾ ¾ 換 し 、 ¾¾分 ϋも.惹每さ せ た 後 に 、 C aC.1 aも 累積的 に 添加 し 、 C a*お: よ る 用 量 - 収箱:曲 線 も 求 め た _β 次 試驗化合物存在下 m様の 実驗 も 行 い 、 c a* よ る 用 a - 収縮 曲 線 も 求 め 、

Van Hossu重 の 方法 ί Arch. int. Ph&r蘿 acodyn.,

29a〜 330 (1963)1 準 じ て カ ル ウ ム 拮抗作用 の pA_aを 算出 し た ， な お、 pAa と は 、 C a*に よ る 用 量 - 収縮 曲 線 ( 試狭化台 ft非存在下〉 2 接 だ け 髙 S度倒べ 平行移 » さ せ も の 必要 な 試政化合 «9の モ ル 濃度の 逆対数で定義 さ れ る 鼓值 で あ も ·

钴果 を表 1 示す， 表中 の 数爐は 、 3 & 攧本 つ い て 平均值 ： t iS準鎮肇 *表す，

( 以 下余 白 ）

表 1 カ ル ゥ Λ 掊扰作用

* 実 «例 1 (1)の化合物を意味する （以 じ )， 〕dr/ld S/ > 0A 8V

(《 I》

CO 09 «0 «0 o C9 9 eo CO Ξ ua eo oo eo «0 QO 1# o o <N O o o o o o «-· o ««4

Cf o o o o o O o O O. o o o o o o o o

< -H •K 41 ■H -H -H •H •H "H -H •H ■H -H ■H -H "H 41 -H -H ■H -H •H da 00 a CD ua o CD IP eo to P oo CD ua

OB 09 o a m o o U3 O «-« oo O ua oo CM CM

«0 O «0 CO oo to r- «c 00 CD «o eo OO «Q eo eo oo 00 OO «0 9 s mm

01 OS CM CO uo GO t- eo 09 CM CO U9 «0 D «

eo 00 CO 4X> CO eo oo CO w≠ ∞ C

en

CM eo CM CO o 0B «0 u> in <X> r- c- oo 00 U9 eo 00 GO eo «0 o o o CM o CM O 9 o o o o O o o o o o o o o o o O o o o o

< ■H 41 •H ■H λ\ ■H -H +1 -H +1 Ή -H «Η ■H -H "H ■H +1 ■H -H Ok OS to oo M t- u> → ca <» CO oo O <«!· ec «α

→■ CO eo «0 0D ix> t- oo e OD IB 119 U9 « eo CD ■«* eo n

C- Γ- c- c- t- t- oo eo C- t- t- C«* f- «0 «0 c- c- t-

αα o CM eo 10 CD CJ 09 • U3 t- «0 03 o CM ca IP m m " U9 US U3 U3 to 9 CO OD CO P «0 CD 09 CD CD

表 (練 き 〉

表 1 か ら 明 ら か な よ う 、 試驗 し た 本発 明化合物 © 大 部分ほ 、 ュ 7 - ジ ン ビ ン よ り も 鬵 V が 、 埴 肇 ジ ル チ ア ぜ ム よ り も は も か ¾い カ ル シ ウ ム 拮抗:作用 を 示 し お ， 試驗例 2

高血圧 自 然 ラ - ト （ SH ) 於 け る 抗高血圧拃用 実績 に は 、 大 日 本 »薬櫸式会社総台研究所 で 自 家繁慮 し た 生 flM8〜 28通令 の 雄性 SHR [ 闻 本 青木系 抹 ( . <0 系抹の確立法に つ い て は 、 Jap. Circul. J. , 27, 282 〜 283(1963〉 紀教 さ れ て い る ] も用 い た , Weeks も 方法 roc, Soc. Exp. Bioし Med. , 10,4, 846^ Bid (19β0)3 に 準 じ て 、 ラ ト の 腹籙大動脈 内 fc »脈 力 ー レ （ 米 国 *y Adais社製 ポ リ エ チ レ ISチ a 一 プ ， PE-50 〉 も 埋込 ん お , カ - — レ の他端 は 親背 皮下 a出 し 画 定 し た ·1〜 4 日 後 力 も 圧 ト ラ ス * — サ — ( 日 本.光耄 » , MP-4T m ) ぉ 接槔 し 、 直 接法 お よ り ： ¾ 釅時血圧も 测定 し た * 実 i 当 日 、 投与前 血圧も 1 時問 わ た り 測定 し た 後、 0.5 κ ト ラ ガ ン ト 水 » « に mし お 試 化合物 も:枉 B投与 （ 3·0 ■! / kg〉 じ 、 以後 5 時間 に わ お り 血圧も 速據的 測定 し お _β

表 2 に 、 試驗化合物 も 投与す る 前の 血圧， 彖大 の 降庄 効果 も 示 す 時間 （ ビ ー ク 時） ， ビ ー ク 時 & ぴ 投与後 5 時 目 に 於 け る 血圧 化 を 示す ， 5 時問 目 の 降圧作用 の は 、 試職化合物 の 作用 持練時間 も 評俩す る た め の 良好 な 尺度 で あ る と 思わ れ る ， な お 、 血圧変化 は 、 収箱期血 圧及 び 拡 期血圧 よ り 算 出 し お 平均血圧も 用 い て 表示 す る · 表 2 抗高血圧作用

* 実 树 1(3)の化合物 Φ萤昧すも （ 下同じ》 ·

表 2 か ら 明 ら か な よ う 、実尨钩 1 3)， 2 (0) , 42, 138 び 138の 化合物 は 、 30* /!» の 钰ロ 投与 で 、 投与後 4 〜 5 時 間 目 お 最大 降圧効果 （ 投与前血圧の 12〜 14¾低下》 を 示 し お * れ に 対 し て 、 壕酸 ル チ ア ゼ ム は 同用 で は 有童 な 降圧効果 を 示 さ な か っ た ， 謓蒹剤 は 、50ϋ /1¾ Ο 耩ロ 投与 で 投与 » 20分 目 最大 の »圧効 累 （ 13¾低下 > を 示 し お ， 7 ビ は 、 3 w の S口 投与で 、抉与 » 30分 目 最大 Φ降圧効果 （ 17W fi下〉 も示 し お * 投与 後 S 時間 目 に は 、 本癸明 の 化合物 は 最大効果又 は れ と 同程度 の 効果 を 示 し た が 、 塩蒙 ジ ル チ ア ゼ ム ， フ * ビ は そ れ ぞ れ投与前血圧の 7 «低下 を 示す に す ぎ な か お · εれ も の デ ー タ は 、 本 ¾明 の 化合物の:抹髙 血圧作用 の 持據時間 が 市販の カ ル ウ ム 拮抗割 よ も せ る か 長 い ！ と 示 H し て い る _β

拭驗 « 3 ラ ト の 虔血性心疾患 モ デ ル fc於 も 効蓽 it) パ ブ レ y (vasopressin) よ り S fi さ れ も ST 下 » © 抑制作用 （労作性狭心症 * デ ル に 於 け も 効果 ） 本試驗は、 S野 ら の 方法 [ 応用 薬理， 1 » 3 〜 3Π (1880〉] 準 じ て 行 た ·

体重 130- 180g の ¾性 ド ン リ ュ ウ ( Oonryu) 系 ラ ， ト ( 1 群 5 匹 〉 も ペ ン ト パ ル fcf タ ー ル ナ ト 、)ゥ ム 60« /kc 《 し P,〉 で 麻醉 し ，実 使用 し た _β 心竜図も第 Π SI璩 で IE錄 し ，バ 'ノ ブ レ シ ン 0,2 Ιϋ /kgの 静 « 内 注射 お よ り 惹起 さ れ る ST下降 を 5 分後 ま で 一定簡 隔 で 的 に 記録 し た 。 試殺化合 ¾5は 、 0.5 %ト ラ ガ ト S ¾ し 、 バ ソ ブ レ *ノ ン 投与の 1 〜 7 時間 前 to S口 投与 し た ，ST 下降 31 き も コ ビ * — タ で 》 定 し 、 試驗化合物 の 効果 の 判定 は 無 ½ g 群 と 試 R化合物投与群間 の 二元配 の 分: 散分析法 よ り 行 " お · 棕果を 表 3 に 示す _β

( 以 下余白 ） 表 3 パ *ノ プ レ ， ン お よ り 惹起 さ れ る

ST下錄抑 «作用 試 投与量 ST下 1» 対す る 抑制効果 化合《1 (零 P.O.) 投与後 の 轾通時間 （時間 〉

1 3 5 7 *： 30 +

J 1 A U

a

2<3) ' 30 + +

1 U Τ. *Γ τ

3

79(3) 30 • +

T 个 ^β

3 + + - 爐膽 ル

チ ア せ ム

10 + + - 3 フ _¾ 0.1

ジ ビ

0.01

* 実旌例 1 )の化合物も意味する （以下同 〉 ·

+ : 有 差のある とを示す （Ρく 0.05》，

-： 有意差なし 表 3 か ら 明 ら か な よ う 、 実 T例 1 (3) , 20) & ぴ 783) 化合物は 、 坦酸 ル チ ア ぜ ム fc比べ て 持粽時簡 の 長 い ST下降抑 fM効 * 示 し た ，

メ サ 3 リ C lethftchol !ne) よ り 惹起 さ れ も ST上 昇 の 抑制作用 （ 興 ¾狭心症 せ デ ル 於 け も 効果 > 本試歉 は 、 Sakal & の方法 [ J. Phariacol . Methods, 5,

336(198t>] お 準 じ て 行 つ お ·

体重約 500 £ の 纖性 SD系 ラ ト （ 1群 3 匹 ） も べ y ト バ ル ビ タ — ル チ ト リ ウ ム 80胃 /ks ( i.p.) で麻醉 し 、 実驗 使用 し た · 心電図も第 Π誘導 で IB鋒 し 、 右維理動脈 よ り 挿 λし た 力 - レ も 介 レ て メ サ コ リ も 冠 » 鼸内 投与 し 、 ST上昇 も 惹起 さ せ た ， 試驗化合 «9は 、 タ ノ 一 ル - 生理食壞水 溶解 し 、 静脈 内 注射 し お 後 ,0.5, 5 , 10分後及 び そ れ以 後 10分間隔 で メ サ リ : 投与 に よ る ST上昇 も コ ン ビ _Λ — タ で 測定 し 、試驗化合物 投与前 の メ サ コ リ ン ¾ fi ST上昇爐 と 比較 し て 、試驗化合 物 の 効果 を 判定 し た ，

桔果 も 表 4 に 示す ， な お 、 表 4 於い て 記戰 の 箇略化 の た め に メ サ コ リ ン の 代 わ り 略号 Μを 使用 す る ，

( 以下,余 白 〉

s ¾琳珊抓 ¾ ½ s ¾ & T ¾ 9 - Θ 試驗例 4 急性毒性

STD-ddY系 マ ウ ズ 各群 10匹使用 し お · ¾ 化合物 を枉 ロ 投与又 は 雇 β内 投与 し お 後、 7 日 181镇察 し た ， そ の 鎗果、 実旗例 1 (3)及 び 78(3)の 化合物 と も 枉ロ 投与時 の LD_eoが 4 i / kgよ り も 大 き く 、 内抉与埒 の LDaoが

1 g I» よ り も 大 き い と が分 か た ·

上 IE実驗糖果か ら 明 ら か な よ う に 、 式 （ I ) の 化台 «9 & ぴ そ の 生理的 許容 さ れ る 瘛 39は 、 肇 い カ ル ^ ウ ム 拮 抗作用 も 示 し 、か つ 毒性 も 弱 い の で 、カ ル ゥ ム 拮抗剤 と し て 高血圧症 ¾ び / 又 》 虔血性心疾患 の 予防 並 び 治療 に 使用 す る £ と が で き る * 特 に 、 11- [ 4 - [ 4 - ( 4 - 7 ル ォ ロ フ s - ル ） - 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル ] ブ チ リ レ ア ミ ノ ] 一 & U- ^ fc ド Ρ ジ ペ ン ゾ t b, e] チ ェ ビ Π - C 4 - [ 4 - ( 4 - プ ル 才 7 » »ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ジ ル ] ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 2 - メ チ ル - ft Π - t ド β ジ ペ ゾ [ b, β] チ ェ ビ ン も は じ め と す る い く つ か の 化合物及 ぴ そ の 生理的 許容 さ れ る »鎮 は 、 市 Κの 力 ル ゥ Α 拮抗 に 比ぺ て は ¾ か は 持 ] 時間 の長 い 抗高血圧 ： 作甩を示す の で 、 持鏡性 の 抗高血圧剤 と し て 有用 で あ る ， 式 （ I 〉 の 化合 ¾ aび そ の 生理的 に許容 ざ れ る 埴観 の 投与 s路 どし て は 、錢 ロ 投与 ，非枉ロ 投与 》 ¾ い は 直 腸 内 投与 の い ず れ で も よ い が 、 铥 ロ 投与 が 好 ま し い ， 式 《 I 〉 の化合物又 は そ の 埴 の 投与量 は 、 化合物の ， 投与方 法， 逢者 症状 · 年令等 よ & 異 な る が、 通常 0.01〜 20 繾 /kt /日 、 好 ま し 《 は 0.1- 5 轉 /!» /日 で あ る · εれ ら は

—度お あ る い は 数面 に分 け て 投与 さ れ も · 式 （ I ) の 化 合物又 は そ の 埴 は 通常、 瓤翁用 担体 と 翁合 し て 篛製 し お β剤 形 で投与さ れ る ， S剤用 担体 と し て は 、 製翱分野. 於 い て 常用 さ れ、 か つ 式 （ 1 〉 の化合物又 は そ の ¾S ( と 反 ] ΰ し な い 物 Sが用 い ら れ る ， 具体的 に は 、 例 え ば 乳糖 , プ ド ウ 糖， マ ： タ ト ， デ キ Λ ト リ ン ， *ノ ク ci デ キ ス ト リ ， V τ y _t 白 糖， メ タ ケ イ 赚 ア ル ミ ； 醜 マ グ ネ ゥ ム ， 合成 ケ ィ ¾ ア ル ミ ユ ウ ム ， 桔晶 セ ル ロ ー ス ， カ ル ポ キ ^ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト V ゥ ム ， b ド B キ プ 》 ビ ル デ ン プ ン ， カ ル ボ キ 5 メ チ ル セ ル P — ス カ ル ゥ ム ， イ オ ン ¾ 換樹 ， メ チ ル セ ル Ρ» — ス ， ゼ ラ チ ， 7 ラ ビ ァ ゴ ム , プ ル ラ ン , b ド ei キ ^ プ B ビ ル セ ル ロ ー ズ , g 換度 ヒ ド ロ キ ブ 口 ビ ル セ ル 口 ス , ヒ ド 13 ギ ^ ブ ビ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス ， ボ リ ビ ル ビ 口 リ ド ン , ポ リ ビ

- ル ア ル 3 — ル , g ¾無水 ケ ィ ¾ , ス テ ア リ 醆 マ グ ネ ゥ ム ， タ ル ク ， ト ラ ガ ン ト ， ペ ン ト ナ イ ト ， ビ ー ガ ム , カ ル ポ キ シ ビ ュ ル ポ リ マ ， 蒙化 チ タ ン ， ソ ル ビ タ ン 雎 肪賺 ： t ス テ ル , ラ ウ リ ル ¾讓 ナ ト リ ウ ム ， カ カ オ 腊， グ リ セ リ , 駕旨昉酸 グ リ セ リ ン ス テ ル ， .精製 ラ ノ リ ン , グ リ セ ρ ゼ ラ チ V ， ボ リ ソ ル ペ ー ト ， マ ク ロ ゴ ー ル , 物油 , W ゥ , プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル ， 水等が 挙ば も れ ¾ ， 剤 g と し て は 、 II ， ブ セ ル ， 裏粒剤， 細粒射:， 散 剤， *ノ β ブ剤， 》 j¾ 剤， 注 射剤， 坐剤等が 挙げ ら れ る ϋ れ も の «翱 は 常法 従 つ て »製 き れ る · な お 液体製剤 あ っ て は 、 用 時、 水又は 他の 邃 当 な 媒体 溶解又 は 藩 S す も 形で あ " て も よ い · ま 練剁， 瓤粒剤， 钿拉剤 は 局 知 の 方法で コ ー テ ィ ン グ し て も よ い ，

れ ら の as剤 は 、 式 （ ι 〉 の 化合物又 は そ の 生理的 お 许容 さ れ る 塩 も 0.5 κ 以 上、 好 ま し く は 1 70 κ の 割合 で 食有す と が で き も ， 2： れ ら の S剤 は ま た 、 治 jg上

«値 あ る 他 の 成分 も 含有 し て い て も よ い ，

¾明 も 実 ¾す る fe め の 最良 の 形翁

本発明 も寘 具体的 餽明 す る た め 、 以 下 に 実旗树 a び 参考例も 举げ る が、 本発明 は ε れ ら 実 例 限定 き れ も も の で は な い ， な お 、 化合物の 同定 は 元素分析儻， マ ス ' ス ペ ク ト ル ， I R ス ペ ク ト ル ， NM ス ぺ ク ト ル 等 よ り 行 " お ，

ま た 、 以 下の 実》例 ¾ ぴ参考例 於 い て 紀載の 鳙略化: の お め は 次 の 略号 を 使用 す る ；： と も あ る ，

M e ： メ チ ル 基

E t ： ェ チ ル 基

P r ： ブ e ビ ル S

B u ： プ チ ル 基

P h ： フ * ル 基 A ： * タ ノ ― ル

AC ： ァ セ > V

ΛΕ ： 酶赚 Λ チ ル

AN ： 7 セ ト ュ ト 9 ル

CH ： ク n u ホ ル ム

E チ ル ： c テ ル

H ： Π^βへ キ サ ン

T 1 A A ： ィ ゾ プ ロ ビ ， ^-t

ψ

： ≠ タ ノ ― ル

T ： ト ル X ン

実《例 1

ί ί - C 4 - C 4 - ( 4 - 7 ル ォ 7 * ル 》 - 1 - ペ ラ ジ ル ] プ チ ル ァ ミ ノ ] - an- ヒ ド ti ぺ y ゾ [ b, e] チ ェ ビ ン の |g造 ：

(1) 11 - ( 4 ー ク 口 プ チ リ ル ァ ミ ノ 〉 - U - ジ ヒ ド ロ ^ べ : ゾ [ b, β] チ ヱ ビ V $.0^， 1 - ( 4 — フ ル ォ ロ フ - ¾ ル 〉ビ ぺ ラ ジ ン 5.5 s , 3 ゥ 化 ナ ト リ ゥ ム 5.0g 及 び メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 50き 1の 合物 を 100 Xで 1 ,5 時間瑰掙す る · 冷後 \o¾ 酸 カ リ ウ ム 水港液 loo 達 1も 加 え 、 タ ロ ロ ホ ル ム 300 ■，で 3 回油出 す る ， 抽 出液 を 水， IS和 食塩水 で順次洗铮 し た 後、 マ グ ネ ケ ム で 乾 燥 す る · ク ロ 口 ホ ル ム を 萤 去 し 、 錢 Sを ^ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク A マ ト グ ラ ブ ィ ー 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ル < 100 ： 3 〉 で 溶出 し て 目 的物 5,0 s も得 も ■ a 点

194- 194.5 < ク ロ 口 ホ ル ム - n-へ キ サ ン か ら 再耠 鑌 〉 ： ：

(2) 上記遊賺堪基 2.38 ff も ク 0 ホ ル ム 30 IIと エ タ メ ー ル 100 漏 1の 混欲 fc ¾解 し 、 S ¾酸 0.5 HO Λ タ ノ 一 ル 100 11辫欲 も加 え 、 篛媒を 減圧で讶去す る ， 钱 S タ ノ ー ル 100 重 Iと 水 50讕1を 加 え 、 析 出耪 晶 も It取 し て 目 的 物 の 埴 酸壇 2.18g も得 も ， 磯点 234TJ ( エ タ / — ル - 水 か ら 再 A )

SSf 上 S遊靠 ¾基 4.4 s Φ ク P ホ ル ム 40U 翁解 し 、 マ レ ィ ン 赚 1,2 g の ヱ ノ ー ル 10鼉 1¾ »を 加 え 、 痏

«圧 で 去 す る ， ¾ ¾ は タ ノ ル 30踱 1も 加 え て S解 し ， 室 fiで し ば ら く 静鼸 し た 後、 析出 桔晶 も 濾取 レて 目 的 物 の マ レ イ 壤 5.29£ も 得 も ，

,点 149- 150X: タ ル か ら 再狳晶 〉

(4) 上記遊赚 基 2.0s Rび.ク ン 酸 0.88s を * タ ノ 一 ル 50画 1 渰解 し た 後、 缄圧 で 約 10鶴1ま で 篱箱 す る i の ヱ タ ノ ー ル 翁 » も 拌下 ェ チ ル ェ - テ ル 200 lite渲下 し 、析出 し て き お 沈 ¾ も ¾取 し て 目 的 物 の ク ェ 》瓊 2*3 g * 得 る _β 敷点 104- 105で （ タ ノ ル - X チ ル ェ — チ ル か ら 再接品 〉

実《倒 2

11 - [ 4 - [ 4 - ( 4 - プ ル オ ロ フ * エ ル > 一 1 ー ビ ペ ラ A ル ] プ チ リ ル ア ミ ノ 3 2 - メ チ ル - & 11 - * b ド ロ べ y ゾ [ b, e] チ ヱ ビ '✓ Φ 14遒 ：

(1) 11 - ( 4 - ク e - プ チ リ ル ァ ミ ノ ） 2 - メ チ ル 一 11 - fc ト' P - ぺ 'ノ ゾ [ b, β] チ ェ ビ 10g， 1 - ( 4 - 7 ル ォ ロ 7 - ^ ル 〉 ビ ペ ラ 10 g , sr ゥ 化チ ト »； ゥ lOg；& び メ チ ル ホ ル ム T 5 100 菌1の 合物も loo τで 1.5 時簡 at拌す る ， 冷 ^ ΙΟΗ崁酸 カ リ ゥ ム 水溶 液 100 ■ 1も 加 え 、 タ ロ ロ ホ ル ム 300 ■ Iで 3 囬油出 す.る ， 抽出 液 も 実 «例： 1 と 同 様 理 し て 目 的 物 8.2 2も得 る 融点 205 207^0 ( 酢觀 チ ル か ら 再辁晶 ）

0 上記遒雕塩基 用 い 、 実 »採 1 (2)と 同棣 反お · 理 し て 目 的 物 の 埭酸寝 · 9 /4 水和.物 得 も.，

敵点 151- 153¾ (ヱ タ メ 一 ル ー 水か ら 再秸晶 》

^ 上 is遊趣埴基 と マ レ イ ン 酸 も用 い 、 実總倒 1 同 様 反応 理 レて 目 的 物 の マ レ ィ 黪埴 を 得 る ，敷点 30〜 95TJ ( Λ タ ノ ー ル チ ル ェ " テ ル か ら 再拮晶 ）

(4) 上記遒離坦基 1.1 g も ク ロ ホ ル ム 8 屋 I 培解 し 、 プ マ ル 醜 0.4 g の タ ノ 一 ル 5 薦 1¾ ¾を 加 え た 後、 ¾煤 を 滅圧で 蓊去す さ · 钱瘇 te エ タ ノ ー ル 8 編1；& ぴ 水 18置 1も 加 え 、 室温 で し ば ら く 静 匿す る · 析出 繪晶 も 敏取 し て 目 的 « の 1 /2 フ マ ル »埴 ， 1 /2 水和物 1.1 g を 得 る ，

点 197*C ( 分解 〉 《 タソ ー ル - 水か ら 再 晶 )

上記遊.難埴基 490κも タ ロ ホ ル ム 8 ■ メ タ ノ 一 ル 8 ■ I ¾ び 水 2 ■ iの 滇 液 翁解 し 、 ；: れ メ 夕 ン ス ホ V 赚 108 韉 も 加 え お 後、 溶媒 も 滅圧で 去す る * 践 Sお - タ ノ 一ル 2ύ髓 1及 び水 10飄1«加 え 、 析出糖晶 を 滅取 し て 目 的物の メ ダ ン ス ル ホ 'ノ 蒙瓊 · 3 / 4 水和物 " 7 « も 得 る ， 点 204X! ( 分解 》 （ タ ノ ー ル - 水か ら 再捃晶 〉

上記逮離瓊基 と リ ン像も 用 い 、 実孃伢 2 <s» t m m 反応 ♦ ½理 し て 目 的 物の リ 酸 ^も 得 る ·

融点 224X! ( 分解〉 （ ュ タ ノ 一 ル - 水 か ら 再轄 晶 )

\ 1 - C 5 - ( 4 フ * ル - 1 - ビ ペ ラ 》 ル 〉 レ リ ル ア ミ ノ ] - ft U一 ヒ ド a ジ ペ ン ゾ [ b, β] チ ェ ビ V の ¾ ¾ ：

U) 11 - ( 5 一 ク ロ バ レ リ ル ァ ミ ノ 〉 - ¾ 11 - b ド p ジ ぺ y ゾ [ b, e] チ ビ ン 1·3 g , 1 - 7 - Aル ビ ペ ラ » y 1.5g . ョ ゥ 化 ナ ト リ ゥ ム 1.3 g & ぴ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 20扇 Iの 混合物 も 85で で 15時問投抻す ， 冷 後 10«炭纖 カ リ ゥ ム 水洧 50駕 1を 加 え 、 ト ル 100 舊 1で 3 囬油出 す る * 油 出 » も水， 飽和 食瓊水 で 頃次洗浄 し お 後、 ½酸 マ グ ネ *ノ ウ ム で乾 燥す る · ト ル エ ン も 留去 し 、 . ¾ ¾ も シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク 口 ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 100 ： 3 〉 で 溶 出 し て 目 的 物 0·9 g も 得 ¾ · 点 183- 184¾ ( エ タ ノ ー ル へ キ サ ン か ら 榜爲 〉

(2) 上 ^遊難埴基 と マ レ イ ン 酸を 用 い 、 実 *例 1 (4) と 同様 反応 ·処理 し て 目 的 物の マ レ イ ン 酸埯 も 得 る ， 敷点

176*- 177 XJ ( Λ タ ノ ー ル - タ エ チ ル エ ー テ ル か ら 再糖鏃 》 実 剁 4 〜 7 8

対 Jt、す る 搴料化合物 も 用 い 、 実班例 1 〜 3 と 同様 反 ¾ · 琿 し て 表 5 に 示す化合 « も 得 る ，

( 以 下余 白 〉

表 5

nm n Ri R s R4 Q 9A m

4(1) 1 H H H Ph .一

(CH-H)

(29 • m マレイ:酸

\ I ft (M-E)

5(1) 2 It n 0 jr マレイ 148^148

3/4 Η8θ (CH-E)

6(1) 3 » 0 188^180

(T)

JV ø マレイ'ノ蒙 * 2MI3

(A-E)

7(1) 2 » » w CH^Ph 一 150 1S2

<T-H)

It » 2マレイ 戴 «· 191〜1S2

1/2H20 ( )

*

8(1)： d 0 »

(T)

(2) 0 ø 2マレイ 讖 *♦ 190-181

3/4Η20 (A)

9(1) 4 » . 141^142

(T-H》

(2) » 0 2マレイ 賺壞，

1/6E tOH

iO(D 2 ø .

(2) ■ø 0 » マレイン »¾

11U) 4 1/4H20 200〜201

(CH-H) 表 5 ( き 〉

:£di71►/8Sno i s/98

( » 9

表 5 ( 練 き ）

( # SI ) S

Sm0S8df/I3d £0ZI0/98 O 実篇例 7 9

5 - C 4 - [ 4 - ( 4 - 7 ル 才 0 フ * - ル ） - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 5 H ぺ ： ゾ [ a， d] ク B ヘ プ テ ン の ¾遣 ：

(1) 5 - ( 4 - ク ロ 口 プ チ リ ル ァ ミ ノ 〉 - 5 H - ジ ぺ ン ゾ [ d] ^ タ o へ プ チ 5.0 g , 1 - ( 4 - フ ル オ ロ フ - ル ） ビ ぺ ラ ン 5,8s； ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 5,0 ar及 び メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 50醫1の a合物 も loot:で 1.5 時間 H拌す る · 冷後 10»炭蒙 カ リ ウ ム 水溶液 100 IIも 加 え 、 ク ロ ホ ル ム 300 11で 3 囬抽 出 す る ， 抽 出 液 も 水， ft和 食塊水 で順次洗浄 し た 後、 敏酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾缲 す ¾ · ク - ホ ル ム を 蕾去 し 、 裟 ¾ ¾ ^ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ fc ft し 、 ク ホ ル ム - メ タ ノ ー ル ( 100 ： 3 〉 で 涪 出 し て 目 的 物 5.4 s も 得 る ， 融点

233- 235C ( ク e» e ホ ル ム - 酢酸 ェ チ ル か ら 再轄 S )

上記遊 : 基 を 用 い 、 実 «钾 i ts)と 同 锋 に 反 ♦ 処理 し て 目 的 物;;の 塩酸坦 も得 る ，

It点 250〜 253X1 ( 分解〉 （ メ タ ノ ー ル か ら 再拮晶 〉

(3) 上 IB遊 »塩基 と マ レ イ ン ¾を.用 い 、 実旌剁 1 (4)と 同様 反応 理 し で 目 的 物 マ レ イ ン 酸逾 も 得

184 167X: {： タ ノ ー ル - ジ ヱ チ ル ー テ ル か も 再耠晶 ） 上記遊離坦基 用 い 、 実 S倒 1 (4)と 同 様 反 、 · 処理 し て 目 的 物 の ク 酸埴 を 得 る · 融点 100- 105¾

表 （ 據 き 》

表 8 (瓣き 〉

ϊdfd一/ ssr OAV 堋 « ) ( 8 O

寸

¾! ド £» ジ ぺ ン ゾ [ |)， β3 チ Λ ビ ン ー & 5 — オ キ ^ ド 製造 ：

11 - ( 4 - ク プ チ リ ル ァ ミ ノ 〉 " 2 - メ チ ル

11 - b ド a ぺ yゾ [ b, β] チ ヱ ビ — 5 - ォ キ ^ ド 2.0 , 1 - ( 4 - フ ル才 β 7 Α ル 〉 ビ ペ ラ ジ ； 2.0 g， ョ ウ イヒナ ト リ ゥ ム 2♦ 0 g ¾ぴ ^ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 2011の ¾合物 も 100 で で 1 時問 »拌す る 。 冷後 1(ϊ«炭 酸 カ リ ウ ム 水溶液 loo m 加え 、 ク ロ is ホ ル ム loo 園|で

3 囬抽 出 す · 抽出 液 を 水， 飽和食壇水で韈 次洗浄 し た 後、 磙戮 マ グ ネ ウ ム で 乾燥す ¾ · ク ロ 口 ホ ル ム も 留去 し 、 ¾ ¾ も ク 口 口 ホ ル ム - ジ Λ チ ル a: — テ ル か ら 再結 晶 し て 目 的 «92.1 s を 得 る 。 ¾点 163- 165-C

寓 » 例 130

11一 t 4 - ( 4 一 ン ナ ミ ル ー 1 - ビ ペ ラ ジ ル 〉 プ チ リ ル ァ ミ メ 3 - 2 - メ チ ル ー 1J - ^ ≥ ド ロ ジ ペ ン ゾ [ b, e3 チ ヱ ビ - 5 ジ ォ キ *ノ ド の 褽遣 ：

対応す る S料化含 ^ Φ用 い 、 突 例 129 と 同 镓 反応 理 し 、 遒蒙璩:基《 常法 に よ り マ レ イ 讀塩 変掛 し て 目 的物の 2 マ レ イ y酸埴 · 1 /2 水和 物 奁得 ，

敷点 174- 178 タ ノ 一 ル か ら 再秸 晶 ）

実 ¾例 131 141

対 ¾す る ®料化合物 も用 い 、実 »例 1 〜 3 , 79Sぴ 129 と 同橡 反 J¾5 * itt理 して表 7 示す化合物 Φ得 ¾ ，

実梅例 142

11 - C 4 - C 4 - ( 4 - 7 ル ォ =» フ * ル > - i - ビ ペ ラ ジ - ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] 一 ¾ Π ジ ド ロ ジ ペ ン ゾ [ b, e] チ ： t ビ » ¾ ：

(1) U - ァ ミ ノ - & U - ヒ ド a ジ ペ ン ゾ C b, β] チ Λ ϋ V 2.3 g , 4 一 C 4 - ( 4 - プ ル ォ 》 フ * ュ ル > * 1 - ビ ぺ ラ ュ ル ] 讓赚 2 , 9 8 * ク へ 丰 ル カ ル ポ イ ミ ド 2.3 g及 び 坦化 メ チ レ ン 5011の 缉合物 も 室 S で 15時間！ X梓す も ， 析出 物 を潷去 し 、 IS液 も 減圧で 纏 す る , ¾5濠 ク ホ ル 厶 ， ！ ^へ キ サ ン か ら 再铵 晶 し て 目 的 物 1.9 g も 得 る ， 融点 194 194.5X

上 S進難 基を実濂倒 1 (2)と 同 搛 に 反！&.♦ ^瑁 し て 目 的 物の 埴酸壇 も 得 も · ¾点 234XJ ( タ ノ ー ル 水 か ら 再钫 ft )

(3) 上 la遊 m 基も 用 い 、 実繳树 1 ほ） と 同 様 反応 * 処 理 し て 目 的 物 の マ レ イ ン 戮塩 も 得 ¾ 。

融点 143〜 150で タ ノ 一 ル か ら 再结 晶 〉

(4) 上纪遨纖 基 も 用 い 、 実 »钩 1 (4) と 同棣 反応 · ia iiレ て 目 的 物 ク ェ ン 酸埴 を 得 る ， a点 i(u〜 lost

( エ タ ノ ー ル - エ チ ル ： 一 テ ル か ら 再拮晶 ）

実旗拥 143

11一 [ 4 一 [ 4 一 （ 4 - フ ル オ ロ フ * ュ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ^ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 2 - メ チ ル ジ ド ロ ペ ン ゾ [ b, β] チ ビ の製造 ：

(1) U - ァ ミ ノ - 2 - メ チ ル - ¾ Π - ヒ ド ロ ^ ペ ゾ [ b， e] チ ェ ビ ン 2.4 g， 4 - [ 4 - ( 4 - フ ル 才 7 エ ル 〉 - 1 - ビ ぺ ラ ル ] 整讀 2*9 s . ジ ク ロ へ * ル カ ル ボ ジ ィ ミ ド 2.3 ; & び埴 化 メ チ レ 5OH 混合物も 塞 sで is時簡 拌す る · 折出 物 も 》去 し 、 n も 減圧 で《I»す 珐潦も 酢酸:ェ チ ル か ら 再弒晶 し て 目 的 物 2.0 g も 得 る ， 麯点 205-r 2071C

0 上記遊纖壤基《用 い、 実旗钢 1 と 同 様 反 ΰ 処理 し て 目 的 «9 Φ埴難鏖 ·9 / 4 水和 物 も搏 も _β .

融点 151〜 153XJ ( タ ノ ー ル - 水か 再捃 & >

(8) 上 IE遊離坦基 と マ レ イ ン 酸 も 用 い ，実 «例： 1 (4)と 阇 様 反 ί& ·処理 し て 目 的 物 の マ レ イ ン 蒙坩を 得 る、 融点 90〜 95で （ エ タ ー ル - ェ チ ル 一 テ ル か ら 再結 晶 〉

(4) 上記遊難坦基 も 用 い 、 実箱例 2 (4)と 同様 に 反応 * 処理し て 目 的物 の 1 /2 フ マ ル.酸塩 * 1 /2 水和物 も 得 る 融点 1871C ( 分解） （ エ タ ノ ー ル - 水か ら 再粽 晶 〉

(5) 上記进難塩基 も用 、 実抱例 2 (5)と 同 様 に 反 J& *： itt理 し て 目 的 物 の メ タ ン ス ル ホ ン 酸塩 * 3 / 4 水 ¾]物 Φ る · 繳点 204で （ 分解 〉 （ ェ タ ノ 一 ル - 水 か も 再餘 晶 〉

(S) 上記遨離埴基 も 用 い 、 実攄钒 2 と 同 様 反応 · ½理 し て 目 的 物の リ ン 酸埴 も 得 も _β 讒点 224で （ 分解〉 ( タ ノ ー ル - 水 か ら 再括 晶 ） 荑篇例 144

5 - C 4 - C 4 - ( 4 - フ ル オ フ - ル ） 一 1 一 ビ ぺ ラ ジ ル 〕 プ チ リ ル ァ ミ ノ ： 1 - N - メ チ ル 一 5 H - ジ ペ ン ゾ [ *， d] ク 》 ヘ プ チ の S遣 ：

4 一 [ 4 - ( 4 - フ ル オ フ * ュ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ジ ュ ル ] 藝讓 1.5«, ^ ク 》 へ キ 'ノ ル カ ル ポ イ ミ ド 1.3s & び ク » * ル ム 20il©漶台物も 0 ¾で 1 時問 »捽す も · れ fc、 3 · チ ル ア ミ ノ ー 5 H " ジ ペ ン ゾ [ a, d] ク B へ ブ チ ン 1.3 βτ Φ加 え 、 窒 Sで 18時問 «挣す ， 折 出 物 滅去 し 、 慮液 も g圧 で 濃纏す も 。 鶏法も ^ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ta マ ト グ ラ フ ィ fc ft し 、 ク P 口 ホ ル ム で 濞 出 し て 目 的 1.2 s も得 る 。 ¾点 in- net ( ジ - チ ル ェ ー テ ル - π -へ キ サ ン か ら 再辁 晶 〉

実旗钧 145 〜 282

実 钥 U2 〜 144 と 同 樣. 反応 * ½理 し て 実 US例 3 〜 127, 129 ~ "1の 目 的 物も 得 るに

実 »例 283

5 - C 4 - C 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ - - ル 》 一 1 - ビ ペ ラ sル 〕 プ チ リ ル ァ ミ ノ ] 一 5 ¾ - ジ ペ ゾ [ »， d] ¾ ク ロ へ ブ チ ン の ¾造 ：

(1) 5 H - ベ ン ゾ [a, d]シ ク c» へ ブ テ ン - 5 才 ル 200 驄 ， 4 - [ 4 一 （ 4 - フ ル ォ a フ _¾ ¾ ル ） - i - ビ ぺ ラ ジ ュ ル ] プ チ ル ア ミ ド 300 颺 び 酢酸 3 i 1 © 混合 & ¾ 7o で 20時 ι¾ «拌す る * 酔讀を 滅圧で资去 し 、.

タ ， ， * ル ム 100 Iト≥加 え 、 崁酸 リ Α 水 液 , 水， 飽 ^食齒水-で康次洙净 レ た 後、 磯覼 マ グ ネ ウ ム で 乾 燥す も ，ク w ti ホ ル ム を ¾去 し 、钱渣 も リ カ ゲ ル 力 ， ム ク マ ト ダ ラ プ ィ 一 付 し 、 ク d β ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 100 ： 3 〉 で 溶出 し て 目 的 物 250 is も得 る ， ¾点

233- ( ク ia Ρ» * ル A - n-へ キ サッ か ら 再糖 晶 〉

上 i£遊難 S基 も 用 い 、実 毵 1 と 同 搛 反応、 理 し で 目 的物 の:埴醜蠓 も 得 も 。 融点 250〜 253¾ ( 分解） ( メ タ ノ ー ル か ら 苒糖轟 》

上 IB遊離塩基 と マ レ イ ン 酸 も 用 い 、 実 S树 1 と 同 搛 反 理 し て 目 的 物の マ レ イ y讒 も 搏 る 。»点

1β4~ ( タ ノ 一 ル - ヱ チ ル ェ 一 テ ル か ら 再糖 a ) 上 5遊麵:壤基も 用 い 、 実 6锊 1 (4)と 同 様 反 * 理 し て 目 的 « © ク X ン 酸埴も 得 も _β 酼点 100 〜 105¾ ( エ タ ノ ー ル - ^ チ ル ; t ~ テ ル か ら 再耪 晶 〉；

上記 遒雕坦 基 と 酒石酸 ^用 い 、 実簾例 ι ( と 同镩 反応 · 理 し て 目 的 街の 酒石酸塩 _: · 1 水和 得 も ， 点 107〜 ΠΟΧ: ( ェ タ ノ — ル - ェ チ ル エ ー テ ル か ら 再 桔 錄 〉

実 ¾例 284 〜 333

対応す る 窟 料化合物も 用 い 、 実旌例 283 と 同 様 反応 * 理 し て 実雄例 80〜 128 及 び U1 の 目 的 物を 得 る ， 実崔例 334

11 - C 4 - [ 4 一 （ 4 - フ ル オ ロ フ * ュ ル ） - 1 - ビ ぺ ラ ュ ル ] プ チ リ ル ア ミ メ ] - 11- ド P ぺ y ゾ [ b, e] チ ビ ン "《 5 - ォ キ ド - A及 び ~ B の 製遑 ( T ス テ レ オ マ ー の分隱 〉 ：

11 - C 4 - C 4 - ( 4 一 プ ル ォ ル ） - 1 - ビ ペ ラ - ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] - ジ ヒ ド ロ ぺ ： ゾ [ b, e] チ ェ ビ ン 3.0 sを ^ ォ 丰 サ ，/ 50 te翁解 し 、

£ れ メ タ 通 ョ ゥ 素纖 ナ ト リ ゥ ム 5 g の 水 1011溶液 も 加 え 、 室 iiで 1 時問 S拌す る ， 反応液 も 10» チ 才 ¾酸 チ ト リ ウ ム ネ翁 狭， 水， 飽和 食塩水で 雇 次洗挣 レ た 後 、 ϋ覼 マ グ 本 'ノ ウ ム で乾垛す も _β 港媒 を 滅圧 で 留去 し 、 残港も

^ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク e マ ト グ ラ フ ィ — に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 100 ： 3 ) で 翁出 す ¾ · 先 に 溶出 す も 節分 か ら 11 - [ 4 - C 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ ュ ル 》 - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 11一 ヒ ド PJ ペ ン ゾ [ b, β] チ ェ ビ ： - 5 - 才 キ ^ ド - A ( 以 下 立体異性体 A と い う 〉 2.0 さ も 、 後 に 翁 ώす る 郐分か ら 立体異性体 Β 1.1 S を 得 る ，

立体異性体 A tt敷点 181^ 182¾ ( メ タ ノ ー ル - ジ ェ チ ル ： — テ ル か ら 再轱 晶 ） も 示 し 、 立体異性体 B の ゥ 酸燧 は S 点 157〜 180 （ Λ タ ノ " ル - Λ チ ル —テ ル か ら 再結 晶 〉 を 示す ， 參考拥 1

11 - ( 5 - ク ロ ロ バ レ リ ル ァ ミ ノ ） 一 n- b κ ρ ^ ベ y ゾ [ b， el チ ェ ビ の ¾遺 ：

U - ア ミ ノ ー U - ジ ヒ ド ロ ペ ゾ [ b， e] チ ェ ビ 8. Si g , 5 - ク ロ 口 吉草蘭 ク リ ド e*0 g & ぴ ォ 牛 Ψ ^ 100 の 缉台物 を！ X拌下 お 15時間加熱還％す る ， 港 煤 Φ減圧で 留去 し 、 CO も エ タ ノ ー ル か ら 再綰轟 し て 目 的物 12.5s も得 る ， 敏点 155〜 156*C

2 ~ 3 5 対応 す も 康料化合物も用 い 、 考例 1 と 同様 お 反 、 ， ½環 し て 表 8 〜 10に 示す化合物 Φ得 ¾ · 表 8

*Q

n Rt Rs Q JAAく 〉 A rn) 又はマ · Λぺクトル

2 1 H H H

3 2 tt » l/5EtOH 17？〜 177.5(A)

4 3 ø m 189"- 180 (A)

& ø ， * Me 油状物.； 345»

8 爾 2 - Me H !88^190 (A E)

7 It »

表 9 (接 き 〉

m/2 <M⁺ > cars is >

表 10

考铜 3 β

11 - ( 4 - ク ロ 口 プ チ リ ル ア ミ / ) - 2 - メ チ ル ー 6 - V f= ド ロ ジ ペ ゾ [ b, e] チ ヱ ビ 一 S. 5 - ジ ォ *· の » 造 ： 11一 （ 4 - ク ロ ブ チ リ ル 7· ミ ノ 》 - 2 - メ チ ル

11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ； ゾ [ b, e] チ ェ ビ 5.0 s も ク は ロ ホ ル ム 100 韉 Iに S解 し 、 ε れ ¾： 氷冷下 m - ク ロ 口 過安息 香鷗 12g 加え お後、 0 で 1 時問 ta拌す る ， 反応液 も io»水轰化 ナ ト リ ゥ ム 水褸液， 水， ta和食塩水 で 眼次洗 掙 し 、 «戮 マ グ * *ノ ウ A で 乾燥す も ， ク c 口 ホ ル ム も ¾ 去 し 、 残液も メ タ ノ ー ル か ら 再鎗 S し て 目 的 物 5.1 s も 得 る ， 龜 203- 204X:

参考例 3 7

11 - ( 4 * ク ロ t> プ チ リ ル ァ ミ ノ ） - ¾ 11 - ^ h P ^ ペ ゾ [ b, Θ3 チ ビ ン - 5 才 キ ^ ド の 製遣 ： 対応す る 康料化合物 も 用 い 、 参考 «y 3βと 同 棟 に 反応 ·

&理 し て 目 的物も 得 る ， 融点 215 227で （ メ タ ノ ー ル か も 再铕晶 ）

実 ¾ «I 335

剤

11 - [ 4 - [ 4 ( 4 — 7 ル 才 ロ フ - ュ ル ） 一 1 - ビ ペ ラ A ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ 3 - ¾ 11 - ジ Κ ぺ y ゾ [ b, チ ビ ： ♦ マ レ イ '✓ 酸 « ***** ids ト ウ モ ロ a ^ デ ン プ ン ♦*♦♦♦« ·♦♦*♦ ·♦ ·· 33 g 乳 糖 70s 锗 3セ ル ロ ー ス ·♦♦♦，· ·♦♦♦♦ 30a h ド e» キ シ ブ tJ ビ ル セ ル ロ ー ス S« β貧無水 ケ ィ 酸

ス チ ア リ 纖 ャ グ ネ シ ク ム 18 常法 お 従 っ て 、 上 is各成分 を S和 し 、 肇拉状 し 、 圧 縮成型 し て 1饑 150 露 の锭 ^ 1000绽も調整す も , 次い で ， fa ド キ プ ロ ビ ル メ チ ル セ ル 口 — ズ , タ ル ク , 酸化 チ タ y &び ソ ル ビ タ ン * ノ 才 レ エ ー ト も 用 い 、 常法に 従 て 3W皮も ¾ し 7 ル A コ 一 テ i グ綻 と す も ·

実旗拥 338

カ ブ セ ル剤

11 r C 4 - [ 4 一 （ 4 フ ル ォ ti フ ； ^ ル 〉 - 1 - ビ ぺ ル ] プ チ リ ル ァ ] - 2 - メ チ ル - 11 - ド ロ ジ ペ ゾ [ b, e] チ ェ ビ 20 s ト ウ * d コ ^ デ ン 42 8 a 糖 1C g 鎗 晶 セ ル ロ ー ス 25 s ト♦ a キ ^ プ 口 ビ ル セ ル ロ ー ス 2 s β »無水 ケ ィ 酸 0.5g ス テ ア リ y 讓 マ グ ゥ ム 0.52 常法 に 従 っ て 、 上 ¾各成分 も混和 し 、 瓤粒状 と し た も の * カ ブ セ ル 1000但 充塡 し 、 1 锢 100 nの カ ブ セ ル 割 を 調 Sす も · . 実擔例 337

钿粒剤

11 - C 4 - E 4 - ( 4 一 フ ル 才 7 » sル 〉 - 1 - ¾? ぺ ラ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ] - 2 - メ チ ル ー ft ll 夕 ド ロ ジ ペ ン ゾ [ b, _e] チ ヱ ビ ， 1/12 7マ ル ¾ g

/2水和 物 1002 ゥ 《 β コ ^ デ y 200 s 乳 Ji 660 質 無水 ケ ィ 截 10 h ド キ シ ブ 口 ビ ル セ ル ロ ー ス 30 g 常法 従 て 、上紀各成分 も 混 和 し 、钿粒状 と し た も の メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル ァ タ リ レ ー ト ー メ タ ァ ク リ レ — ト 共重合体， マ ク ロ ゴ ル ， 酸化 チ タ ， タ ル ク ， テ ア リ 酸 マ グ ネ ウ ム を 用 い て コ ー テ ィ グ を 拖 し 、 钿 粒 .と す る 。

直秦上 の 利用 可能性

上 の よ う 、 本穽明 の式 （ 1 > の 化合物及 び そ の 生 理的 に 許容 さ れ る 塩類 は 、 カ ル *ノ ウ ム 掊抗割 と し ヒ ト も 含 む 喊乳動物 の 高 血圧症及び / 又 は 虚 血性心疾患 の 予坊 及 び 治蠓 に 有用 で あ る *

Claims

請 求 の 範 囲

般式

[ 式 中 、 A は C i O ア ル キ レ ン 基 を 意 味 し 、 Y- Z は

- S CH₂-, - C H = C H - , -CH₂CH₂- 又 は - CH- CH- を

\ /

(0)d CH₂

味 し 、 Riは 同 一又 は 異 な っ て 水素原 子： ハ ロ ゲ ン 子

C 1~6 ァ ノレ キ ル 基， C 1~6 ア ル コ キ シ 基， C 1~β ア ル キ ル チ ォ 基又 は シ ァ ノ 基 を 意 味 し 、 R₂は 同 一又 は 異 な っ て 水 素 原 子， ハ ロ ゲ ン 原 子， C卜 6 ア ル キ ル 基 ， C 1~S ア ル コ キ シ 基 ， C 1-6 ァ ノレ キ ル チ オ 基 又 は シ ァ ノ 基 を 意 味 し 、 R3 は 水素 原 子， C 1~6 ア ル キ ル 基 又 は C卜 8 ア ル コ キ シ 基 を 意 味 し 、 R4 は フ ： ニ ル 基， ア ル キ ル 部分 が 場合 に よ り ヒ ド ロ キ シ で 置 換 さ れ て い る フ ェ ニ ル ー C 1-10ア ル キ ル 基 ， フ エ ニ ル 一 C 3~5 ア ル ケ ニ ル 基 ， ジ フ ヱ 二 ル メ チ ル 基 ， ナ フ チ ル 基 ， チ ア ゾ リ ル 基 ， 場 合 に よ り C 1~_β ァ ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル で 置 換 さ れ て い る ピ リ ジ ル 基 ， 場 合 に よ り C卜 6 ア ル キ ル で 置 換 さ れ て い る ピ リ ミ ジ ニ ル 基 ， キ ノ リ ノレ 基 ， ベ ン ゾ ィ ル 一 C 1~5 ア ル キ ル 基 ， ベ ン ゾ ィ ル 基 ， フ ロ イ ル 基 ， テ ノ ィ ル 基 ， エ ニ ル ォ キ シ 新たな S¾ カ ル ポ ュ ル 基 ， フ ェ ニ ル ォ キ シ ス ル ホ ニ ル 基 又 は フ ェ ニ ル ス ル ホ ニ ル 基 を 意 味 し 、 a は 2 又 は 3 の 整 数 を 意 味 し 、 b 及 び c は そ れ ぞ れ 1 又 は 2 の 整 数 を 意 味 し 、 d は 0 〜 2 の 整 数 を 意 味 す る 。 但 し 、 前 記 定 義 に 於 け る フ ； c - ル 基 ， フ ^： ニ ル 部 分 又 は ナ フ チ ル 基 は 、 場 合 に よ り 1 〜 2 個 の ノヽ ロ ゲ ン 原 子 ， ヒ ド ロ キ ン 基 ， ニ ト 口 基 ， C i~ s ア ル キ ル 基 ， ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 又 は C i~e ア ル コ キ シ 基 で 置 換 さ れ て い て も よ く 、 2 個 の 置 換 基 が 存 在 す る 場 合 に は 、 こ れ ら は 同 一 又 は 異 な っ て い て も よ い 。 ]

で 表 さ れ る 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

2. ( 盯 正 後 ） A が - ( C H ₂) n - で 、 n が 1 〜 5 の 整 数 で あ り 、 R i及 び R ₂の 一 方 が 水 素 原 子 で あ り 、他 方 が 水 素 原 子 ， ハ ロ ゲ ン 原 子 ， メ チ ル 基 ， メ ト キ シ 基 ， メ チ ル チ ォ 基 又 は シ ァ ノ 基 で あ り 、 R ₃が 水 素 原 子 で あ り 、 R ₄が フ ェ ニ ノレ 基 ， 置 換 基 と し て ハ ロ ゲ ン ， ヒ ド ロ キ シ ， ニ ト ロ メ チ ル ， ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル 又 は メ ト キ シ を 有 す る フ - ニ ル 基 ， フ ： n ニ ル - C 1 ~ 5 ア ル キ ル 基 ， フ ヱ ニ ル 部 分 の 置 換 基 と し て ハ ロ ゲ ン ， メ チ ル 又 は ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル を 有 す る フ ； ニ ル - C 1 ~ 5 ア ル キ ル 基 ， シ ン ナ ミ ル 基 ， ピ リ ジ ル 基 ， ビ リ ミ ジ ニ ル 基 又 は キ ノ リ ル 基 で あ り 、 a が 整 数 2 、 b 及 ぴ c が そ れ ぞ れ 整 数 1 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

¾·； ''こ '- /„1¾ ( 訂 正 後 ） A が エ チ レ ン 基 ， ト リ メ チ レ ン 基 又 は テ ト ラ メ チ レ ン 基 で あ り 、 Y-Z が - SCH₂- 又 は

(O)d

- CH = CH- で あ り 、 Ri及 び R₂の 一 方 が 水 素 原 子 で あ り 他 方 が 水 素 原 子 ， フ ッ 素 原 子 又 は メ チ ル 基 で あ り 、 R₃が 水 素 原 子 で あ り 、 R4が フ ニ ル 基 ， フ ル オ ロ フ - 二 ル 基 ク ロ ロ フ ヱ 二 ノレ 基 ， メ チ ノレ フ ヱ 二 ノレ 基 , リ フ メレ オ ロ メ チ ル フ ヱ ニ ル 基 ， メ ト キ シ フ ヱ ニ ル 基 ， ベ ン ジ ル 基 ， フ ル ォ 口 べ ン ジ ル 基 ， ク ロ 口 べ ン ジ ル 基 ， シ ン ナ ミ ル 基 ， 2 - ピ リ ジ ル 基 ， 2 - ピ リ ミ ジ ュ ル 基 又 は 2 - キ ノ リ ル 基 で あ り 、 a が 整 数 2 、 b 及 び c が そ れ ぞ れ 整 数 1 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 記 載 の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

4 ( 訂 正 後 ） A が ト リ メ チ レ ン 基 で あ り 、 Y - Z が

- S CH₂- で あ り 、Ri及 び R₂の 一 方 が 水 素 原 子 で あ り 、他

(0)d

方 が 水 素 原 子 ，フ ッ 素 原 子 又 は メ チ ル 基 で あ り 、 R₃が 水 素 原 子 で あ り 、 R4が フ ェ ニ ル 基 又 は 4 - フ ル オ ロ フ ュ ニ ル 基 で あ り 、 a が 整 数 2 、 b 及 び c が そ れ ぞ れ 整 数 1 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項記 載 の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

5. ( 訂 正 後 ） A が ト リ メ チ レ ン 基 で あ り 、 Y - Z が

- CH = CH- で あ り 、 Ri及 び R₂の 一 方 が 水 素 原 子 で あ り 他 方 が 水 素 原 子 ， フ ッ 素 原 子 又 は メ チ ル 基 で あ り 、 R ₃が

新たな甩鈹 水 素 原 子 で あ り 、 R4 が フ ュ ニ ル 基又 は 4 - フ ル ォ ロ フ ェ ニ ル 基 で あ り 、 a が 整数 2 、 b 及 び c が そ れ ぞ れ 整 数 1 で あ る 請求 の 範 囲第 1 項記 載 の 化合物又 は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩。

α 該化合物 が 11 - [ 4 - [ 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ ュ 二 ノレ ） 一 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ビ ン で あ る 請求 の 範 囲第 1 項 記 載 の 化合物 又 は そ の 生理的 に 許容 さ れ る 塩。

7, 該化合 物 が 11 - [ 4 - C 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ ニ ル ） 一 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] 一 2 - メ チ ル ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ビ ン で あ る 請求 の 範 囲第 1 項記 載 の 化合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

a 該化 合物 が 11— [ 4 - [ 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ ： n 二 ソレ ） 一 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 6» 11 - ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b, e] チ ェ ビ ン - 5， 5 — ジ ォ キ シ ド で あ る 請 求 の 範 囲第 1 項記載 の 化合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

a 該化合物 が 5 — [ 4 — [ 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ ： ニ ル ） 一 1 ー ビ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ リ ル ァ ミ ノ ] - 5 H — ジ ベ ン ゾ [ a, d] シ ク ロ ヘ プ テ ン で あ る 請求 の 範 囲 第 1 項 記載 の 化合 物 又 は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 新た な用 10 ( 訂正後 ） 一般式

( 式 中 、 A , Y - Z ， Ri , R₂ ， Rs , R4 ， a , b 及 び c は 請求 の 範 囲第 1 項 に 於 け る 定義 に 同 じ で あ る 。 ） で 表 さ れ る 化合物 又 は そ の 生理 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 製造 法 に 於 い て 、

(a) 一般 式

( 式 中 、 A , Y- Z , Ri , R₂ , R₃ , b 及 び c は 請求 の 範 囲 第 1 項 に 於 け る 定 義 に 同 じ で あ り 、 X は ア ル コ ー ル の 反応 性 エ ス テ ル 残基 を 意 味 す る 。 ）

で 表 さ れ る 化 合 物 と 一般式

ΗΝ Ν- R4

\ /

(CH2)a

( 式 中 、 R4及 び a は 請求 の 範 囲第 1 項 に 於 け る 定 義 に 同 じ で あ る 。 ）

で 表 さ れ る 化合物 と を 反応 さ せ る か 、 (b) —般式

新たな用紙

( 式 中 、 Y-Z , Ri , R₂， R₃, b 及 び c は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に 於 け る 定 義 に 同 じ で あ る 。 ）

で 表 さ れ る 化 合 物 と 一 般 式

HOOC ― A N ,N- R4

(CH2)a

( 式 中 、 A , R₄及 び a は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に 於 け る 定 義 に 同 じ で あ る 。 ）

で 表 さ れ る 化 合 物 又 は そ の 反 応 性 誘 導 体 と を 反 応 さ せ る か 、

(c) Y-Z が - CH = CH- で あ る 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 得 る た め に 、 一 般 式

( 式 中 、 Ri , R₂, b 及 び c は 請 求 の 範 囲 第 1 項 に 於 け る 定 義 に 同 じ で あ る 。 ）

で 表 さ れ る 化 合 物 と 一 般 式

R3

HNCO A— N N- R4

\ /

(CH2)a ( 式 中 、 A , R₃ , R4及 び a は 請求 の 範囲第 1 項 に 於 け る 定 義 に 同 じ で あ る 。 ）

で 表 さ れ る 化合物 と を 反応 さ せ る か 、 又 は

(d) Y- Z が - SCH₂- で あ る 化合物又 は そ の 生理的 に 許

0

¾ さ れ る 塩 を 得 る た め に 、 般式

( 式 中 、 A， Ri , R2 , R₃ , R₄ , a , b 及 び c は 請求 の 範囲第 1 項 に 於 け る 定 義 に 同 じ で あ る 。 ）

で 表 さ れ る 化合物 を 酸化 し 、 所望 に よ り 生成物 を 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 に 変換 す る こ と を 特徵 と す る 製造法。

11. 該化合 物 が 請求 の 範 囲 第 2 〜 9 項 の い ず れ か の ィ匕 合物 又 は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 で あ る 請求 の 範 囲 第 10項 の 製造法 。

12. 請求 の 範 囲 第 1 〜 9 項 の い ず れ か の 化合物 又 は そ の 生理的 に 許 容 さ れ る 塩 及 び 製剤用 担体 を 含有 す る 医薬 組成物 。

新た な用紙