HU230063B1 - Retinoidok emfizéma kezelésére - Google Patents

Retinoidok emfizéma kezelésére Download PDF

Info

Publication number
HU230063B1
HU230063B1 HU0303006A HUP0303006A HU230063B1 HU 230063 B1 HU230063 B1 HU 230063B1 HU 0303006 A HU0303006 A HU 0303006A HU P0303006 A HUP0303006 A HU P0303006A HU 230063 B1 HU230063 B1 HU 230063B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
mmol
solution
Prior art date
Application number
HU0303006A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marc Lapierre
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUP0303006A2 publication Critical patent/HUP0303006A2/hu
Publication of HUP0303006A3 publication Critical patent/HUP0303006A3/hu
Publication of HU230063B1 publication Critical patent/HU230063B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

RETINOÍDOK EMFSZÉMA KEZELÉSÉRE
Leírás j A találmány áj retináid vegyülstefcrs és szintézisükre alkaímas eljárásokra vonatozik A találmány· az ilyen vegyületek különböző betegségek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerek előállítására történő alkalmazására és gyógyászat! készítményeikre Is vonatkozik. [0002] A retiooidok az A-vitemin szerkezéé analógjai, és magukban foglalnak mind természetes, mind szintetikus vegyületeket, A retináid vegyületek, például .a mindenütt tfansz-retinsav (all trans retinotc add. ”ÁTRA j, 9-dsz-retinsav, te3nsz-3,4-didehidroretinsav, 4-öxo-re8nsav, 13dsz-retinsav és a retinol mind pleioiróffás szabályozó vegyületek, amelyek: gyulladásos, immunés szerkezet! sejtek nagy számát befolyásolják.
[0003] A retinoidók például modulálják sz epitéiiumsejtek szaporodását, morfogenezisét a tüdőben és differenciálódását olyan sejfmsgbeii hormon receptorok sorozatán keresztül, amelyek a szteroldAiröid-receptor aicsaládhoz tartoznak. A retlnoid receptorokat a :refíossv~ receptorok (RAR) és s rstinold-X-receptorck (RXR) csoportjába sorolják, amelyek mindegyike három különálló («, β és v) alcsoportból áll. Például :RAR~u receptorra specifikus aktivitással rendelkező retinoidokát a WÖ87í241í8 számé nemzetközt kozrebocsátásl iratban, és RAR-γ receptorra specifikus aktivitással rendelkező rstineidokat az EE-A-841 75® számú európai kőzrebocsátásl iratban ismertetnek, [0064] Az ATRA a retinsav receptorok természetes ligsnduma, és hasonló affinitással kötődik az s, ff és γ altípusukhoz. A szerkezet-aktivitás mennyiségi összefüggést számos RÁR η, β és y retlnoid agonisfa esetén megállapították, ami rávilágított azokra az alapvető elektronikus és szerkezeti jellegzetességekre, amelyek biztosítják a szelektív affinitást az egyes RAR altípusok iránt (Dönget és mtsai, Quant Struct. Act. Retet, 18,107.,. 1999), (0005] Az ATKA. nem kötődik az RXRteez, amelynek természetes liganduma a 9-c/sz-retinsav. A szakirodalomban számos szintetikus RXR «,, β és y retlnoid agenlstát is ismertettek (lásd pl.; Billeni és mtsai, 5 962:595 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi ieirás; Xiaus és mtsai, 5 983 131: számú Amerikai Egyesült Államök-beli szabadalmi leírás ) [0006] A lüdöszövettőí eltérő szövetekben a mánpldok jellemzően gyuliadasellenes hatást fejtenek ki, megváltoztathatják az apitéiiumsojtek differenciálódását és gátolhatják sztrémesejtmátrix képződését. A retincldok ezen biológiai hatásai vezettek sok, dermatológiai rendellenesség, igy például a pszoriázls, akna és hipertröflás börheg kezelésére szolgáló helyi: ágens kifejlesztéséhez, A retinoidokat használják továbbá a fénykárosifoít és öregedett bőr ·>
kezelésére, sebek, így például műtéti és égési sebek gyógyítására is (Mustoe és mtsaí, Science 237, 1333, 1937: Sprugel és mtsai, J. PathoL, 129, 301, 1987; Soyd, Am, J. Med., 88, 563,
1989). és gyuiíadáseílenes szerként ízületi gyulladás kezelésére, A retinoidok további gyógyászati alkalmazása többek között még az akut promtelooí tás leukémia, adeno- és pikkelysejtes karoinéma és májflbrózls koWollálása. A retinoídékat széles körben alkalmazzák továbbá premailgnus epltéliumdézlok és epiiéllüm eredete malignus túrnotok (kaminomák} kezelésére is (Ballag és mtsai., 5 248 071 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás:íSporn és mtsaí,. Fed. Proe. 1978,1332; Hong és mtsai, Peti nőidé and: Humán Canoer a következő helyen; The Retínoids: Bioiogy, Chemistry and Medíeine, Μ·. B, Spóra, A. B. Roberts és ö.S. Goodman (szerk.) Raven Press, MewYork, 1994, S97-83Ö), Sok, korábban vizsgáit retináid azonban gyakran nem szelektív, és ennek következtében veszélyes pleiotróflás hatásoka t fejt ki és a beteg halálát okozhatja, ha terápiásán hatásos mennyiségekben alkalmazzák. Ezért a retinoidoknak ráktól eltérő betegségekben való terápiás alkalmazását a toxikus mellékhatások korlátozták. Retinöídofera vonatkozó általános áttekintés található a következő szakirodalm i helyen; Goodman Ó Gllman's I!The Pharmecological Basis of Therapeuties, 9, kiadás (1998, McGraw-HHI) 63-84, fejezet tSW7| A krónikus elzárödásos tüdőbetegség f COPD* j az olyan tüdőbetegségek nagy csoportjára utál, amelyek megakadályozzák a normális légzést. Az Egyesült Államok lakosságának körülbelül 11 %-a GÖPD-beteg, és a hozzáférhető adatok arra utalnak, hogy a GÖPO előfordulása szaporodik, A COPD jslehleg a negyedik leggyakoribb halálok az Egyesüli Államokban, [0008] A GGPD olyan betegség, amelyben a tüdők a kővetkező betegségek közül legalább az egyiknek a jelenléte miatt elzáródnak; asztma, emfízéma és krónikus hörghurut. A CQPG fogalmat azért vezették be, mivel ezek az stopotok gyakran együtt fordulnak elő. és az egyes esetekben esetleg: bonyolult lehet kideríteni, melyik betegség felelős a iüdöeizáfodás okozásáért (1987 Merck foanusí). Kiinlkallag a COPü-t a tüdőből való csökkent kilégzést áram alapján diagnosztizálják, ami több hónapon át állandóan, és krónikus hörghurut esetén két vagy több egymást kővető éven át fennállhat, A COPD legsúlyosabb megny-ívánuiása jellemzően magában foglalja az emfizémára jellemző tüneteket, (0ŐÜ9] Az emfizéma olyan betegség, ahol 3 tüdő gázcsere-szerkezeteí (pl. a léghölyagocskák) tönkrementek, ami nem megfelelő oxigénellátást okoz, ami azután rokkantsághoz és halálhoz, vezethet . Anatomlatog az emfizémát a fenninális hörgőcskékhéz képest dssztálís légiér (pl. lélegző csövek) állandósult megnagyobbodásával definiálják, amire a tüdő csökkent rugalmassága, a iéghélypgoosfcek felületének, valamint a gázcserének a csökkenése és a léghóiyaook roocselódása jéllemző, ami íégzéscsökkenéshez vezet. így tehát az emflzéma jellemző fiziológiai rendellenességei a csökkent gázcsere és kilégzést gázáramlás.
[0010] Az emtizéma legáltalánosabb okozója a dohémyzás, noha más környezeti fóxinok szintén hozzájárni hátnak a íéghólyagoeskák roncsolódásához. Az ilyen káros -anyagokban jelenlevő ártalmas vegyületek destruktív folyamatokat aktiválhatnak, ilyen többek között például a prcfeázok túlzott mennyiségének félszahaéulása, ami elnyomja a normális védőmeebanizmusokst, így a tüdőben jelenlévő proteázgátlök hatását. A tüdőben jelenlevő proteázok és profeázgátíők közötti egyensúly megbomlása az éiaszfinmátríx roncsolódásához, elasztikus vissza ugró képesség: csökkenéséhez, elvesztéséhez, szövetkárosodáshoz és a túdöfúnkcio folyamatos romlásához vezethet, A tüdő károsodásának sebessége csökkenthető a tüdőbe jutó íoxinck mennyiségének csökkentésével (pl. a dohányzás abbahagyásával). A íéghólyagoeskák károsodott szerkeze azonban nem javítható, és a fúdőtúnkcíó nem nyerhető vissza. Az emíizémának legalább négy különböző típusát írták le a másodlagos lebenyben való elhelyezkedése szerint; totális lebeny enőzérna,: központi lebeny onflzéma, távoli lebeny enfízéma és paraoíkathálls emflzéma.
[ŐÖ111 Az emflzéma fö tünete a légvétel krónikus: rövidsége. Az emflzéma további fontos tünete többek között, de nem kizárólag, a krónikus Röhögés, a bor oxigénhiány által okozott elszíneződése, a légvétel rövidsége minimális fizikai aktivitással és zihálás. További tünetek, amelyek az srpfízémávaí kapcsolatosak lehetnek, többek kőzett, de nem kizárólag, a: látási rendellenességek, szédülés, a légzés időleges leállása, szorongás, pűfíedés, fáradtság, álmatlanság és memériavesztés, Az emfizémáí jellemzően fizikai vizsgálattal diagnosztizálják, ámsíy csökkent és abnormális légzési hangokat, zihálást és elnyújtott kilégzést mutat, Tüdőíunkcíó-ísszfek, a vér alacsony oxigénszintje és mellkas-röntgen alkalmazható az emtizéma diagnózisának igazolására.
|áÖl2j Jelenleg a szakterületen nincs az emflzéma klinikai indikációinak visszafordítására szolgáló hatékony módszer. Egyes esetekben inhaíálő vagy porlasztó utján a tüdőbe juttatott gyógyszerek, így például hörgőfágitók, P-agonlsták, faofíliln, anékoilnergek, diuretikumok és korttkoszteroidok javíthatják az emflzéma által károsított légzést. Öxigénkézelésf gyakran olyan esetben alkalmaznak, amikor a tüdöíunkcié olyan súlyosan károsodott, hogy a levegőből nem abszorbeálódlk elegendő oxigén, A tüdő sebészeti csökkentése alkalmazható súlyos emfizémás betegek kezelésére, ilyenkor a födő sérült részeit eltávolítják, ami lehetővé teszi, hegy a tüdő normális részei jobban kiterjedjenek és hasznosítsák a fokozott levegőzést. Végül a tüdötranszpíantácíé egy, az ©mfízémás betegek számára hozzáférhető másik olyan sebészeti alternatíva , amely javíthatja az életminőséget, azonban nem javítja jelentősen az éielkilátásoksí.
|0013} A legholyagocskák a fejlődés során az ésretten tödé gazcsere-etemeit képezz mmlők osztódásával képződnek. A válaszfalak és esek távolsága kialakulását Irányító pontos mechanizmusok még jelenleg nem ismedsk a főemlősöknél, A retiböidok,. így az ATRA, amely a sejtek működésének olyan multifunkcionális modulátora, amely megváltoztat hatja mind: az exíraeeiietehs oiétnx-metaholízmust, mind a normális epitáíium-dlferancláiödást, döntő szabályozó szerepet játszanak emlősöknél. így a patkánynál. AzATRA például a tüdődifferenoiálödás kritikus szempontjait modulálja az olyan, specifikus retinsav-receptorökhöz való kötődéssel, amelyek szelektíven expresszálődnak időlegesen és térbeiifeg. A különböző Fetínsav-receptor altípusok koordinált aktiválását a tödöelágazásokkaí, léghöiyagocska(válaszfal-képzéssel es a trópus lasztin génaktiválással hozták kapcsolatba újszülött patkányok esetén.
[0014] A iéghólyegocskák válaszfalának kialakulása során a retinsavat tároló granylumok megszaporodnak a iéghólyegooskák falának környezetében tevő fibroblasztos mezenchimában (Liu és-mtsai, Am. J. Physiol. 1993,2©S:, 1433: MeGowan és mtsai. Ám, J. Physiol., 1995, 969,: Í463), és á tüdőben a retlnsay-reoepterok expresszáíása csúcsot ér el (Öng és mtsai, Froc.
Nat Aead ©f Sok, 1976, 73, 3976; Grummer és mtsai, Pediálr. Púim. 1994,17, 23< Az üi ©lasztin: mátrix lerakódása és a válaszfalak kialakulása ezen retínsav-tároiö granulumok kimerülésével párhuzamos. Á reflnsav posztoatáfo adagolásakor kimutatták, bogy patkányok esetén^ emeli a iéghőlyagocskék számát, ami alátámasztja azt az elméletet, hogy az ATRA és más retinoldök a léghöiyagocskák képződését indukálhatják (Massaro és mtsai , Ám. J . Physiol , 279, E3Ö5, 1998). Újszülött patkányok dezamefazonnal, egy gtökokodíkoszteroíddál tödénő kezelése megakadályozza a váleszfal-képződést és csökkenti néhány reönsav-receptor altípus expresszéíásáí, Az ATRA további mennyiségei esetén kimutatták, hogy megakadályozza á iéghélyeg-képzödes tíexametazon által történő gátlását. Az ATRA továbbá megakadályozza, hogy a dezametazon a fejlődő patkánytüdobep mérsékelje a rsilnsay-reeeptör expressziójáf és utána a léghólyagocskák válaszfel-képzésát [S81:S| Beszámoltak erről, hogy az ATRA új léghoiyagooskák képződését indukálja, és közelítőleg a normális értékekre állítja helyre a tüdő elasztikus vlsszaugrását az emflzéma állatmodelíjelben (Maesarö és mtsai, Natúré Mad., 1997, 3, 875; Sfrategies to Augmenl Aiveoiizatíon, National Heart, Leng, and Blood ínsiifule, RFA: HL-98-ÜH,1398; Massaro és mtsai.,. 5 998 488 számú: Amerikai Egyesült Államok-beir szabadalmi leírás). Az ATRA hatásmechanizmusát azonban ezekben a vizsgálatokban nem tisztázták, noha Mossam beszámolt erről, hogy az ATRA új iéghólysgocskákat generál. Ennél fontosabb, hogy az ATRA alkalmazása gondot jelent számos toxlcitási és káros hatás szempontjából:.
j$9lőjj így tehát nagymértékben kívánatosak olyan áj retináid agoniaták, amelyek. dertnatetegtei' rendellenességek, emíizéma és rák kezelésére alkalmazhatók az ATR& vagy más retlnoidok toxlcitásl problémái nélkül.
[ÖÖ17J A Jeten találmány rehdelkezéere bocsát áj retlnold agonlstákai, Ilyen vegyüietek előállítási eljárását és alkalmazását gyógyszerek előállítására emíizéma, rák és dermatolögisi fendéllenességek kezelésére vagy megelőzésére, gyógyászati készítményeket amelyek alkalmasak ilyen betegségek kezelésére vagy megelőzésére, és eljárásokat üj retlnoidok kés minek emflzémától, raktál és dermatoíógiaí rendellenességektől szenvedő emlősök tüdejébe juttatására , (ÖÖ1SJ Az egyik kiviteli alakban a találmány (VI) szerkezeti képlete
vegyületeket vagy a vegyüietek gyógyászatlíag ©fogadható sálát, szobaiját vagy hidtátját bocsátja rendelkezésre, ahok n értéke ö-tól 2-ig terjedő egész szám :
R1 jelentése -G(-O)-Rs· csoport;
R* jelentése hidroxi- vagy sikOxicsoport; és R2 jelentése:
(a) -íCR!0Rn),:,-YP-R1? csoport: m értéke 1-téi W-ig terjedő egész szám; p értéke ö vagy t;
R10 és R1 ’ jelentése egymástól Függetlenül hidrogénatom, alkil-, hidroxi- vágy hidroxialkilcsoport;
Y jelentése -0-, -S(ÖX>-vagy -RR5S-csoport; és q értéke O-tól 2-ig terjedő egész szám; és Rn jelentése hidrogénatom vagy aikitesoport;
Rí2 jelentése Iforogénaíem, alkil-, eikioaikik, clkloaikil-aikh-, aril-, arilalkil-, heteroadl-, heteroartlalkil·, acík sitexlkathonih, karbamoil-, helyettesített eikloalkil-, heíeroálkií-, hebroalkli-heiyettesltett eikloalkil-, hetsroheíyettesííett cikioalkii-, hetero-helyettesített óifclöalfcií-álfctl-, heteroeikíli- vagy hoterooikllláikilcsoport;
ö •azzal a megkötéssel. hogy amikorp-Ö, akkorR jelentése wn hHrogénatom vagy alkilcsopcsrt;
íb) heteroarfcseport;
(c) -2-1 csoport: ahol:
jelentése CR ’^CR’\ -C~<X -0-, -NRÓl· vagy -C(-0> vagy -S(O)q- csoport; ft*4, R;s és· ft48 jelentése egymástól függetlenül hldrogénatotn vagy aikiiesoport;: és L jelentése heteroaril·, hetetöanlsikíl· vagy heleroaikilcsoport; vagy (d) ~CR -!~CRí!>'L· csoport, ahol U jelentése -8ίΟ]>Ρ’vagy -SÖ2NR1sR;s csoport, ahol R:V jelentése aikUcsoport és ft53 és Rts jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy aiklfcsoport;
ft3 jelentése hidircgénatom és t értéke 1 vagy 2.
[0019] Az acil jelentess -C(O)R csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil·, cikloalkk-aikíi-, aril· vagy arfeWicsopon, ahol -az alkil-. cikloalksl·, cikloaikil-aikil, aril- és az arSaMesoport jelentése a jelen leírásban meghatározott Jellemző példa többek között, de nem kizárólag, a formil·, esetik eiklohexilkarboníl-, cíkíohexlimetllkarbenií-, Pénzeik bénáit karbon«csoport ée a hasonló csoportok.
[0020] /űz acilarcirso” jelentése -NR:C(O)R csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy aikiiesoport, és R jelentése hidrogénatom, aikil-, cikloalkil·, cíkloaíkií-alkll-, art!- vagy ahlalkiiesöport, ahol az aikil-, cikioalki!-, eikioalkii-akik ani- és az sdiajkljcsoporf jelentése a jelen leírásban meghatárczctt. Jellemző példa többek között, de nem kizárólag, a forrni! amíno-, acetilamino-, clktóhexflkarbonílamlne-, eiktohexllmetíl-karbonllamino-, bshzoiiamlnö-, benzflkarbonilamíhöcsoport és a hasonló csoportok.
[8924] Az “aikoxl· jelentése -ÖR csoport, ahol R jelentése alkitcsoport, amint azt a jelen leírásban meghatározzék, például metoxl·, etoxl·, propoxl-, betoxlcseport.és a hasonló csoportok.
[8022]· Az afkoxikarbonit” jelentése -C(OÍ-R csoport, ahol R jelentése: alkoxiesoport, amint az a jelen leírásban meghatározzuk.
[8923] Az;”alkr jelentése egyenes, telített, egy vegyértéke szénhídtogéhcsoport, amelynek egyhat szénatomja van, vagy elágazó, telített, egy vegyértékű szénhídrcgéncsoport, amelynek három-hat szénatomja van, ilyen, például a meti!-, etil·, propii:-, 2-propil-, n-butll-, izohutíl-, terehutll-, pentílcsoport és a hasonló csoportok.
[8024] Az “alkliamlno” jelentése -NHR csoport, aliOi R jelentése aikil·, cikloaikil- vagy cikloatkíl· alkii-csoport, amint azt a jelen leírásban meghatározzuk. Jellemző példa tőbbak között, de nem:
Ί.
kizárólag, a metllamlno-, etiíaminö-, 1-metiietilemlno-, cikiohexllamlnocsoport, és a hasonló csoportok.
[0025] Az ”alktléni! jelentése egyenes, telített, két vegyértékű szénhldrogénosoport, amelynek egy-tiz szénatomja von,, vagy elágazó, lelheti két vegyértékű szórmídrogéncsoport, amelynek három-tíz szénatomja van, ilyen például a meíílén·-, etilén-, 2s2-dímetllotilén~, propilén-, 2metiíproóilén-, botílén», pentiléncsoport, és a hasonló csoportok.
[0928} Az rólkltszalrónir jelentése -S(:ö/R csoport, ahol R jelentése: alkil-, cikloaikil- vegy ΛΙοο^ΜΙίίΗ^οροίΙ, amint sz a jelen leírásban meghaísrozzyk, ilyen például a meíilszuifonil·. etiiszufenll-, propiiszuiíomi-, hulilszolfonii-, olklohoxiíszulfonllcsoport és a hasonló csoportok. (0027] Az alkiiszdfinir jelentése -S(O)R csoport, ahol R jelentése alkil-, cikloaikil- vagy cíkloalkíl-atklí-esöport, amint azt a jelen leírásban meghatározzuk, példáéi mebiszíAníl·, edtezultíall·, propilszoláníl·, butilszulifotl-, c-lkicnekilszoiíinilcsoport, és a hasonló csoportok.
[0020] Az alktltio jelentése -SR csoport, ahol R jelentése alkil-, cikloaikil· vagy clktoatkil-elkll· esoport, amint azt a jelen leírásban meghatározzak, például metllflo-, etíitic-, proptítró-, Potlitio··, clktphexslííöcsoport, és a hasonló csoportok.:
(00201 Az “aór jelentése monociklusos vagy b c k esós aromás szénhirtrogénosoport, amely adott esetben helyettesített egy vagy több szuhsztdaensset előnyösen egy, kát vagy náíom szubsztituenssel, arneiyejkéjí előnyösen az alkil-, acil-, acilamlno-, alkoxikarbooil·. alkllamfoo-, alkilszoitlníl·, elkllszoltonll·, -SOsKR’R (ahol R* és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkílcsoport), alkiltio-, alkoxl·, amino-, ariloxl·, fcaróamoii-, Piano-, dlalkiíamínöcsoport, haíogénstom, haiogénaikíi-, heteroalksl·, heteroclkiil-, hidroxi-,: hidroxialkli-, metiléndlsxl·, etiléné íoxi- nitro- és a tioosoport által alkotott csoportból választónk. Közelebbről az arll fogalom jelentése többek közölt, do nem kizárólag, fenil·, blórfeníi-, tfoertenil·, mefoxlfenil, i-naftil·, k-naftíí-cssport és ezek származékai (öS30j Az arilalkír olyan jelen leírásban meghatározott alkilcsoportra utal, amelyben az. alkílcsoport egy vagy több hidrogénatomját articsoport helyettesíti Jellemző anlaikiícsoport többek közölt, de nem kizárólag, a benzil-, 2rteniletán-1 -II, naíblmeílk 2-naflifotán-1~ll, nsítobenzík 2-naftofenlielán-l-li-csoport és a hasonló csoportok, [8031) Az fonloxi jelentése -O-R csoport, ahol R jelentése árucsoport, amint azt a jelen leírásban meghatározzuk.
(Ö032J Az arilalkiloxí jelentése -O-R csoport, ahol R jelentése arllalk-scsoport, amim azt a jelen leírásban meghatározzuk.
S] A karhamoíi” jelentése ~C(ö>N(R}s csoport, ahol mindegyik R csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, eikil- vagy élcsoport, amint azt a jelen leírásban meghatározzuk,
A. rttarboxi” jelentése ~0(0)ÖH csoport jj A cíano” jelentése -CH csoport
A clkioaikii három-hét gyűrüszénsiomöt tartalmazó telített, egy vegyértékű gyűrűs szénhídrögéncsopodra utal, ilyen például a oiklopropll-, eiklobotil- elklchexik 4-metiíciklohexilcsoport, és a hasonló csoportok.
[ÖáSY] A clkloalkil-alkiF -R8R° csoportot jelent, ahol Ra jelentése alkíiénesoport, és R® jelentése oikloáikíicsoport, amint azt a jelen lakásban meghatározzuk, például cíklohextaefIlcsoport és a: hasonló csoportok, [ÖÖ3S] A helyettesített cikloaík-Γ jelentése a jelen leírásban meghatározott cikioalklicsoport, amely egy, két vagy három {előnyösen egy) hidrogénatomját -¥-CÍÖ)R csoport helyettesíti (ahol Y nincs jelen vagy jelentése alkiléncsoport, és R jelentése hidrogénatom:, acll~, sciiammo-, alkil-, alkoxíkarboniA, aikiiamíno-, alkiisznlfínii-, alkllszuíldníi-, alkifiio-, alkoxi-, amino-, artioxi-, aniaikitoxl-, karbamoil-,: clane-, dialkíisminocsoport, halogénatom, halegénalkli-, hetoroatkil-, hidroxi-, hidroxialkií-, nitro- vagy tiocsoport).
[GÓ39] A dlalkllamino’ jelentése -NRR' csoport,: ahol R és R’ jelentése egymástól függetlenül alkli-, clkioáikib vagy cikloalklialkílcsoport:, amint azt a jelen leírásban meghatározzuk, deliemzö példa többek között, de nem kizárólag, a dímetilamino-, metiletilamtnm, dirtl-meiíietidammo-, {cikiohexil){metil)amlm>, (clkiohexiiXsíiíjammo-, fciklohexliXpropííjamino-, {clklohexiimetil)(metil)emino-. (cfklöhexHmstil){8til)ammocsoport;. és a hasonló csoportok,
A halogén” jelentése fluor-, kiér-, bróm- vagy jód-, előnyösen fluor- és kióretom.
I] A 'ihaiogénalkir’ jelentése olyan áiklicsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal helyettesített:, ilyen például a -CH2CÍ, ~CFS, -CH2CF3, -CHsCCIg csoport, és a hasonló csoportok.
[0042] A heteroarír jelentése monociklusos vagy bioiklosos: csoport, ámélyrták 5-12 gyürüstomja, legalább egy aromás gyűrűje van, amely egy. két vagy három, az N, O vagy S közöl választott heteroatomoi tartalmaz, a fennmaradó gyűrűafomok € atomok , természetes, hogy a heferoantesoport kapcsolódási pontja egy aromás gyűrűn van. A heteroariigyűrö adott esetben helyettesített egymástól íüggetlenüi egy vagy több szuhsztituenssei, előnyösen egy vagy két szubsztitenssei, ameiye{ke)t az acil-, acilamlno-, alkil-, aikoxíkarboníh, aikiiamíno-, alkilszulfinil-, atkilszuifoniS-, -SOaRR'R* (ahol R és R jelentése egymástól függetlenéi hidrogénatom vagy alkilcsoport), alkiíéo-, alkoxi-, amino-, ahloxi-, karhamoll-, oiano-, diaikííaminö-, etiléndloxicsoport, hafogénatom, hatögénatká-, beteroalkil- beteroeikkl-, bidroxi-, hidroxíalkii·', meüléndloxi-, nitro- és a fioosoport közül választunk, Közelebbről a heterounteseporl fogatom jelentése többek között, de nem kizárólag, píndli-, furáaíí- tienii-, llazoilk ízotíazöllí-, toszok!-, Imldezoiii-, izoxazol!:l-. plnoill-, piraxolil-, plnmidinil-, oenzofuranli-, tefrahidrobenzofuranlb, Izobenzofuranil-, henzotíazoiii-, benzcizötlazolil-, benzotrtozolií-, Indolík izoíndöiíi-·, benzoxazoiil-, kinolik tetFetsdíoktnolinö-, izoklnolii-, ^benzímídazolllu bsnzlzoxazoiilvagy benzotienílosopoá és ezen csoportok származékai.
[0Ö43jA hsterearllaíkib jelentés© éjeién leírásban meghatározott olyan aikiiesőport, amelyben az alkilcsoport egyik hidrogénatomját hetemanicsoport helyettesíti.
(0044] A hsteroáWr jelentess a felen leírásban megbsatározöb olyan álkiicsoport,: amelyben agy vagy több hidrogénatomot szubszütnens helyezésit, amelyejkéjt egymástól tüggetienö! az -»QR8, 2MR*R5 és az -SiöhR® csoport által alkotott csoportból választunk, (ahol n érteke: ö-iéi 2-!g terjedő egész szám), természetesen: a heieroalkilcsoport kapcsolódási pontja: egy szénatomon van, ahol R® jelentése hidrogénatom, acil~, akik, cíkloalkii- vagy ciklosikii-akii-esoport, Rn ésR5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aeík akii-,, cikiöakst- vagy clkioalklt-alkií-caoport és amikor n értéke 0, R® jelentése hidrogénatom, akik, oikloaikii·· vagy oikloelkil-eW-csoporf, és amikor n érteke i vagy 2,R® jelentése aikii··, cíkioaikik ektoaikil-sklk am-no, acilamlhö-,. monoatkliamlno- vagy dialkilamlnocsoport delísrazö példa többek között, de nem kizárólag, a 2híérexietl!-·, 3»bídröxip:ropii~, 2-h:idrex!-ühidroximetlietii-, :2,3-dlhldroxlpfopi:i-, i-hídroximetiletil-, 3hidroxlbetlí-, 2,3~dihídrexibofil-, 2»bidroxÍ-1»metilpropl:l-, S-amínoetk, 3-amínepropil~, 2metííszufcniieilk amineszulfonílsnetll»,. amínöszulfonllefil-, aminöszelfonlipropll··, metilaminoszuiíonllmetií-, metilaminoszulíoniletsk metilaminoszuitoniipropflcsoport, és a hasonló csoportok.
[0Ö4S] A heteroalkiiemínö jelentése 4MHR csoport, ahol R jelentése heteroalkilcsoport, amint azt a jelen leírásban meghatározzuk.
(0043] A heteroalkíioxi jelentése -O-R csoport, ahol R jelentése heteroalkllcsöpert amint azt. a jelen leírásban meghatározzuk.
(084T1A “heteroalkíhhelyettesített oikioskír jelentése a jelen leírásban megbatározott olyan cikioalkücsoport, ahol a clkfoalkílcseporíbarr egy, két vagy három hidrogénatomot egymástól függetlenül heteroalkilGsoport helyettesít, természetesen a heteroaíkliosopod egy szén-szén kötésen kérésziül kapcsolódik a crktoalkílcsepchhoz. Jellemző példa többek között, de nem kizárólag, az l-hidroxlmetíiöiklepenfil·, 2~h!dröximetílciklohexli-oso:port, és a hasonló csoportok. [0048] A hetsro-helyéttasített cikloalkíl jelentése a jelén leírásban meghatározott olyan cikloalkilcsoport, ahol $ oíkioalkilcsoportbaa egy, két vagy bérem: hidrogénatomét a hídrox?».
alkoxi-, amino-, acilamfoo-, monoalkliamlno-, diaikilamino-, oxp- (C~ö), lmlno~, hidroxlmlno(~RQH), NR'SOhR (ahol R1 jelentése hldrcgénafom vagy cikkcsoport, és Röjelentése alkil-, eikioaikil·, amino-, monoalkílstmiho- vagy dttetelamlnoösoport), ~X~C(O)R (ahol X jelentése O atom vagy HR’ csoport, R jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénalkil·, hidroxi-, alkoxi-, amino-, monoalkiiaminö··, dialkltemsno-. vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, és R: jelentése H atom vagy atkiiesoport) vagy -δξΟ/Ε csoport (ahol n értéke 0 -tél 2-tg tejedé egész szám) által alkotott csoportból egymástól függetlenül választott csoport helyettesít égy, hogy amikor n értéke 0, R jelentése hidrogénatom, alkil·, eikioaikil· vagy sákloal&siHtooport, és amikorn értéke 1 vagy 2, R jelentése alkil-, eikioaikil·, eikioalkíl-altel-, amino-, aefemlno-, monoélkllamlnovagy dialkllaminocsoport, Jellemző példa féfefeek közéd, de nem kizárólag, a 2-, 3- vagy 4hídroxiciklohexi!-, 2-; 3- vagy 4-aminociklohexií-, 2-, 3- vagy ^szu^önamidöcikíonexii-csopört, és a hasonló csoportok, előnyös a é-hklroxicikiohexil-, 2-aminociklohexn-, 4-szoItdnamidociklohexll· csoport, (§8493 A ’'hetem-helyettesíted cikíoai kikeltei” jelentése RsRk'~ csoport, ahol R3 jelentése itefcrohelyettesftett oikipalkiicsoporf, és R° jelentése alkilénosoport.
[0PS9| A hetéröciklil· jelentése telített vagy telítetlen, nem-aromás, 3-3 gyürüatomos oiklltesoport, amelyben egy vagy két gyűrűafom az H, ö vagy S(O)„ (ahol n értéke δ-tót 2-lg: terjedő egész szám) közül választott heteroatom, a fennmaradó gyűrüatomok C atomok, ahol egy vagy két C atomot adott esetben karbonilcsoport helyettesíthet, A heteroclklilgyörü adott esetben helyettesítőt lehet, egymástól Függetlenül egy, két vagy három szobsztitoensse!, amelye(ke}t az alkil-, halogénalkil-, heteroalfotesegort, halegénatom, nitro-, cianoalkll-, hidroxi-, alkoxl·, amlho-, monoaikllamino-, dlsitelamino-, anlsikil·,.-^X)n-G(O)R (ahol X jelentése ö atom vagy NR: csoport, rs értéke 0 vagy 1 R jelentése hidrogénatom, alkil-, haiogérsaikil·, hidroxi-, aikoxl-, amino-, monoaltelémlno-, dialkltemlnp- vagy adott eset ben helyettes ített fení iosopert, és Fö jelentése H atom vagy alkilcsoport), -sltelén~C(ö)R (ahol X jelentése O atom vagy NR: csoport, n értéke 0 vagy 1, R jelentése hidrogénatom,, alkil-, halogénalkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, monoalkiiarclho-, diaikllamino- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, és Rs jelentése H atom vagy alkilcsoport) vagy -S(O),;R1' csoport közül választónk (ahol n értéke O-tői 2-ig terjedő egész szám, és Rtí jelentése hidrogénatom (feltéve, hogy n értéke ö), alkil-, halogénalkil·, eikioaikil-, citeoalkil-alkll·, amino-, monoalkliamlno-, dlalkíiamieo- vagy hidroxiaikilcsoport), Közelebbről a heteroclkiií fogalom jelentése többek között, de nem kizárólag, tetrahidropiranih, pipehdlno-, N-metiipipeddin-3-il·, psperazino-, 3pirroiidlno-, morfolíno-, tiomorfolino-, tlomodoÍino-1-oxid-, liomorfoiino~f,1-dioxid-, pirroiintl·,
Imidazoiiniicsoport és ezen csoportok származékai.
π (8851] A heterocikltiaM” jelentése -RaR® csoport, ahol Rs jetentése aikilénesopob, és R* jéteniése heterodkliícsopört, amint azt az előzőekben meghatároztok, például tetrahidropsrén-2~ linót;!-, 1, 2-, vagy 3-pipeddinümetl!-, 1-piperazinilmet!l, A-moíit-psperazin-l-ilmetsI-csoport, és a hasonló csoportok.
(8052] A “hldroxialkír jelentése: a felen leírásban meghatározott slkilősoporf, amely egy vagy több hidroxlcsopodta! helyettesített, feltéve, hogy ugyánazon szénatom nem hordoz egynél több hidroxicsoportot. Jellemző példa többek között, de nem kizárólag, a 2-hidroxietih. 2-hidröxipropfi;( S-hídroxIpropt!-, láhldroxlmebh^enetltpropíl·, Z-hidroxibuíii-, S-hidroxihutil·, é-hldroxibutil-, 2,3~ dihldroxlpropiiv 2~hkíroxi~lAhidrö^imetíteíík,. 2,3*dih;dröxibut!b, 3,4-dihidroxsbutíi- és a 2~ (hldroxÍmefi;}-3-hÍdrox;propii-osoport, előnyős a Sáddroxietll-:, 2,3teihidroxipropii- és az i(hidiOximetilbz-hidroxiet-l-osoporí. Ennek megfelelően, amint azt a jelen leírásban hasznalíuk, a trteroxteikil csoport fogalmat, a heteroalkilcsoportok egy alcsoportjának meghatározására alkalmazzak.
[8853] A küépöcsoporl a szintetikus szerves kémiában a hagyományosan ezzel a csoporttal társított jelentéssel bír, azaz olyan atom vagy csoport, amely egy hukledillat helyettesíthető, és többek között haiogénatom (Igy például klór-, bröm- ésjődelomj. alkánszulfoolioxk erénszuifonltoxl··, alkilkarbonííoxl- (például a.ostoxí-}, ablkarbonltoxt-, mezíloxh, tozliexi~, trikuormetánszutfoniloxi-, ariloxi- (például 2,4-dlnítrofenox;~K metcxb. N,O-d!metÍlh;drox!iaminoés hasonló csoport, [8854] Az oxo” jelentess két vegyértékű csoport (C~G).
[0855] A gyogyászauiac elfogadható segédanyag jelentése olyan segédanyag, amely gyógyászati készítmény előállításában használható, azaz általában biztonságos, nem-toxikus és sem biológiailag, sem másképpen nem nemAlvánatos, és megában fogtel olyan segédanyagot, amely állatgyógyászati és humán gyógyászati alkalmazásra elfogadható. A gyógyászafilag elfogadható segédanyag, amint azt a leírásban és Igénypontokban használjuk, magában foglal mindegy, mind több ilyen segédanyagot.
[8856] Valamely vegyület gyógyászafilag elfogadható scd-ja olyan sót jelent, amely gyógyászafilag: elfogadható, és az eredeti vegyület kívánt farmskológiai hatásával rendelkezik, ilyen sók többek között;. <i) a savaddloíös sók, amelyeket szervetlen savakkal, igy például hldfogérüklönddat, híörogémbromlddai, kénssvvai, salétromsavval, foszforsawai és hasonlókkal képezünk; vagy szerves savakkal, így például ecelsavval, proplonsavval, hexénsavvai, elklopenfánpropionsavval, glikoisavval, plreszölősawéi, tejsavval, malonsawal, borostyánkősavval, almasavval, malelnsavval, fumársawal, borkősavval, oitromsavval, benzoesavval, 3-(4-hldmxibenzoil)benzoesawai, fahéjsavval, mandnlasavvaf, r>
*»·· metánszufensavvak etánszeifonsavvsl, 1 ,2~etándiszulfensavval,: 2-hldroxíetánszulfensavvai, benzelszuifcnsavval, 4-klőrhenzolszuítoneavval. 2-naítalínszuitonsavval, 4-WwfeáiöMdmav^l, kámforszuifonsavval, é-motilbicIkiopUj-okt^-án-l-terPohsavval, glükcheptonsavvak 3~ íenliproptonssvvai, írimetileceísavvat, terc~butil~eeeísavvai,laorilkénsavvai, gBkensawáí, gtoíaminsavvai, hidroxi naboesavval, szaliclisavvak sztaadmawak nyáikasavval és hasonló savakkal képezünk; vagy (2) olyan sók, amelyeket akkor képezünk, amikor az eredéi vogyületbén .savas proton van jelen, és azt fémionnal, például aíkáiifémionnal, alkáBföidfémionnal vagy aiumíniumionnai helyettesítjük; vagy valamely szerves bázissal, így például síanolamínnal, dietanolaminnal. tdetanslaminnaj, trometamtnnak H-matiiglükaminRai és hasonlókkal koordináljuk.
[0067] A védöcsoport” olyan atomcsoportra utak amely, amikor egy molekulában valamely reakelöképes -csoporthoz kapcsoljak, maszkírozza, csökkenti vagy gátolja annak reakcióképességét. Védocsoportokra példák találhatók aT.W. Green és P.ö. Futs, Protective Groaps lo Organlc Chemislry, (Wiley, 2, kiadás, 1991) és Hamison és munkatársai Compendlum of Synlhétic Örganie Methods”, 1-S, kötet (John Wiley éa Sons, 1971-1996) Irodalmi helyeken. Jellemző amino-védőcsgpert többek kőzett d© nem kizárólag, a rormií-, aoetil-, tnfluoracetll-, benzil··, benziioxikarbonil- (CSZ), tecébotoxlkarhöhli- (Boc), fnmefílszliii<TMS}.,. 2-tnmetílszíHi~etánszuiteníl· (SES), ír®- és a helyettestied íritílcsöportok, aiklozikarboníl-, 9-fluoreniimeíiioxíkarbonll· (FUlöC), nitro-vsrathloxlkarbonll- (HVOC): csoport és a hasonló csoportok. Jellemző bídroxi-védőcsoporíok többek között, do nem kizárólag, azok a csoportok, ahol a hidrexiosoporí acífczvs vagy atkltezve van, ilyenek például a benzil· és ínill-éterek, valamim az alkil-éterek, tstrahidropíranil-éíerek, thalkilszilikétemk és az ailü-éterek.
[0058] Amint azt. a jelen leírásban használjuk, az emlős” fogatom magában foglalja az embert. Az embor’M és beteg^-et a jelen leírásban feicserélheiően használjuk, [CWSS] Az emflzéma, rák vagy dermaíolőgisi rendellenesség vonatkozáséban a kezelünk'* vagy kezelés megában foglalja a betegség megelőzését (azaz a betegség, klinikai tünetei közül legalább egynek a kifejlődését megakadályozzuk valamely emlősben, ato ki lehet téve vagy ki volt téve a betegségnek, de még nem tapasztalta vagy mutatta a betegség tüneteit). a betegség gátlását (azaz a betegség vagy a klinikai tünetek közül legalább agy kifejlődésének megállítását vagy csökkentesét) vagy a betegség enyhítését (azaz a betegség vagy a klinikai tünetek közül legalább egy visszafejlődésének kiváltását). A megelőzés vagy megelőzünk magéban foglalja a betegség^ vagy rendellenesség fellépése előtti adagolást.
[8880] A “gyógyászatilag hatásos mennyiség valamely vegyület olyan mennyiségét jelenti, amelyet he beadunk valamely emlősnek betegség kezelésére, elegendő a betegség ilyen kezelésének megvalósilására. Λ ‘'terápiásán hatásos mennybég vátasik a vegyülettel, a betegségtől és annak súlyosságától, és a kezelendő emlős körétől, testtömegétől stb. függően. [GOSí 1A ’íaMfeány szerinti vegyőíefok” fogalom, amint akt a jelen leírásban használok, (W általános képletÖ vegyületeket jelent, többek között, de nem kizárólag, speciális vegyületeket. amelyek az itt, ismertetett képletek körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületeket a jelen: leírásban kémisi szerkezetükkel és/vagy kémlel nevükkel azonosítok. Ahol valamely vegyölétre mind a kémiai szerkezettel,, mind a kémiai néwal utalunk, és a kémiai szerkezet és a kémiai név eiientrnöndésban van egymással, akkor a vegyületek identitása szempontiáböt a kémiai szerkezet a meghatározó, A találmány szerinti vegyületek tahalín ázhatnék egy vagy több királls oentromot és/vagy kettős kötést, és ezért sziereolzomerékként, Így például kettes kötés izomerekként (azaz geometria; izomerekként), enanliomerékkéni vagy diaszfereomerakkénf létezhetnek. A találmány szerint az itt megadott kémiai szerkezetek, és ezért a taláimány ezednti vegyületek magokban foglalják minden megfelelő vegyüiet enanflomeneit és sziersolzomegelt azaz a sztereolzornsr-tiszta formát (példáéi a geomemailag tiszta, enanlmmer-tlszta, vagy dlesztereomerébzta formálj ás az enantlomee és sztereoizomer elegyekeé Az enantiomer és sztereoizomer ©legyeket: rezölvelhetjuk az elegyet atkoté komponens enantlemerekre elválasztási technikák vagy királls szintézis technikák alkalmazásával, amelyek a szakterületen ismertek.
[0062]: A találmány szerint; -előnyős vegyületek RAR sgonlsták, különösen RAR-gemma szelektív agonbták, és a RAR-gamma receptorhoz legalább ötször jobban kötődnek, mint a RAR-aMa receptothoz. A RAR agonisták kötősflnílása jellemzően 10'mikrobáinál kisebb, előnyösen t mlkromélnál kisebb.
foGS3] Az egyik kiviteli alakban n értéke 1.
Egy másik kiviteli alakban R8 jelentése hldroxicsoport.
Egy másik kiviteli alakban a taláimány olyan. (VI) szerkezeti képlettel
jellemezhető vegyül eteket vagy a vegyületek győgyászatilag elfogadható sóját, szobaiját vagy hidrádét booséba rendelkezésre, ahol n, RX, R2 és -Rs jelentése az előzőekben rneghelározöit.
:4
I] Az eddig leid mindegyik kiviteli alakban szintén: előnyösek azok, ahol R' jelentése - COSH vsgy -CO2~eikii: csoport, különösen -CCkH csoport. Előnyösek továbbá azok a kiviteli alskok, ahol R3 jelentése hidrogénatom, és n és t érteke 1, (W§5j A tálálméhy szerinti előnyös vegyűletek többek között azok, amelyeket a kővetkező 1. táblázatban fel sorolónk.
~Η “ 414 '\>\ /χ
*»</
elkerüli azokat a káros hatásokat amelyek a természetes és szintetikus retlooidokkai társulnak terápiás szintű alkalmazás során. A terápiás szinteken a rstinoídokkaf társuló káros hatások többek között, de nem kizárólag, az A hlporvitamlaőzÍS toxikus hatásai, Így például fejfájás, láz, bőr-· és nyálkabádye-szárazság, osont-fájdaiom, émelygés és hányás, pszichiátriai rendellenességek és gyomor-bél rendellenességek, [0067] A jelen találmány kiterjed a .tafáfosány.S2éfWí'W^.®^ gyógyszer előállítására lőrfénő alkalmazására ia bizonyos krónikus elzárődásos légúti rendellenességek, különösen krónikus elzárődásos pulmonálís betegség, ezen belül krónikus hörghurut, emfizéma és asztma kezelésére vagy megelőzésére emlősökben, különösen olyan emberekben, akik cigarettáznak vagy cigarettáztak. Az egyik előnyős megvalósítási módban: a találmány megában foglalja totális emfizéma, központi lebeny emfizéma vagy távoli lebeny emfizéma kezelését vagy megelőzését emlősökben, amely során a találmány szerinti vegyöletek terápiásán hatásos dózisát alkalmazzuk.
(@W8| Az egyik megvalósítási módban a jelen találmány magában foglalja: a találmány szerinti vegyűletek alkalmazását gyógyszer előállítására emfizéma kezelésére vagy megelőzésére. Továbbá, a jelen találmány magában foglalja a találmány szerinti vegyöletek gyógyászati készítményeinek alkalmazását gyógyszer előállítására emfizéma kezelésére vagy megelőzésére, Ezen túlmenően, a találmány magában foglalja etekfrohidrodinamjkal aeroszol eszközök, aeroszol eszközök és porlasztók alkalmazását a. találmány szerinti vegyöletek gyógyszerformáinak sz emfizématól szenvedő vagy emfizéma által veszélyeztetett emlős tüdejébe juttatására:.
pOőáj: A találmány magában foglalja a találmány szerinti vegyűletek szisztémás, valamint helyi alkalmazását vagy mindkettői komhinác-óhan. Az egyik vagy mindkettő megvalósítható orális, nyálkahártyára történő vsgy parenterális adagolási móddal. Amint azt az előzőekben említettük, a találmány szerinti vegyületeknek közvetlenül a tüdőbe juttatása porlasztóval, inhalátorral vagy más ismert adagoló eszközzel, a tslálmá ny körebe tartozik, jW?öj Egy másik aspektusban a jelen találmány magában foglal gyógyászati készítményeket emfizéma megelőzésére emfizémétól veszélyeztetett emberben valamely találmány szerinti vegyüiet olyan mennyiségének gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyagban történő adagolása révén, amely elegendő emfizéma megelőzéséhez.
[Ö071j A jelén találmány sgy másik aspektusban magában foglalja a találmány szerinti vegyűletek alkalmazását gyógyszer előállítására rák kezelésére vagy megelőzésére. Továbbá, 3 jelen: faláimány magába n foglalja a találmány szerinti vegyöletek gyógyászati készítményeinek alkalmazását rák kezelésére vagy megelőzésére. Ezen túlmenően, a jelen találmány magában fogasa aiektrohidrödinamikai: aeroszol eszközök, aeroszol eszközök és porlasztók alkalmazását a találmány szerinti vegyöletek gyógyszerformélnak ráktól szenvedő vagy rak által veszélyeztetett emlős tüdejébe juttatására. A rákok többek között szilárd tumorok, így például .24 emlő-, tüdő-, prosztata- és m:ájrák,premlsfödtás ieukémiák, a száj, nyelv, garat, nyelőcső, höiyag, méhnyak és a vastagbél nyálkahériyájanakrákot megelőző változásai, [0Ö72j Egy másik, aspektusban, a jelen találmány magában foglal gyógyászati készítményekét rák megelőzésére rak által veszélyeztetett emberben valamely találmány szerinti vegyület olyas mennyiségének gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban történő adagolása révén, amely elegendő a rák megelőzéséhez.
[0073] Egy másik vonatkozásban, a jelen találmány magában foglap a találmány szerinti vegyüietek alkalmazását gyógyszer előállítására dermaíoiógial rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére. Továbbá, a jelen találmány magában fogatja a találmány szerinti vegyüietek gyógyászati készítményeinek alkalmazását gyógyszer előállítására dermetológia! rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére. A dermstölőgiai rendellenesség többek között akna, pszeriázis, fény áltál károsított bőr és más dermatózísók. amelyeket szarosodé® kísér. Ide tartozik a seb, példán! vágások, égések, műtéti sebek és más olyan sebek gyógyítása, amelyek kőtár, traumával járnak, [00741 Egy utolsó aspektusban a jelen találmány magában foglal gyógyászati készítményeket emfizéma megelőzésére olyan emberben, aki fc! van téve dermatológia! rendellenességek veszélyének, valamely találmány szerint! vagyaiét olyan mennyiségének gyógyászatfeg elfogadható hordozóanyagban történő adagolása révén, amely elegendő a dermatolőgiai rendellenességek megelőzéséhez.
(ÖÜ7S1 A jelen találmány részét képez! az I képletü vegyüietek alkalmazása gyógyszerek előállítására emfizéms, rák és dermstológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére. Amikor a jelen találmányban az előzőekben említett betegségek megelőzési vagy kezelés! eljárására utalunk, szintén a találmány részét képez! az I képletü vegyüietek alkalmazása gyógyszerek előállítására az előzőekben említett betegségek kezelésére vagy megelőzésére. [0076] A találmány szerinti vegyüietnek vagy előgyógyszerének terápiásán hatásos mennyisége emfizéma kezelésére előnyösen 0,1 pg/qdés 30.0 mglpd közötti, előnyösebben 10 pg/qd és 1,0 mgfgd közötti. Az egyik megvalósítási módban, különösen orális adagolás esetében, valamely találmány szerinti vegyüietnek vagy előgyógyszerének terápiásán hatásos; mennyisége 10,0 aglgd és 30 mglgd közötti, előnyösen 30,0 ug/qd-300,öpg/qd, Egy másik megvalósítási módban, különösen inhalálás ü|án történő adagolás esetében, valamely találmány szerint!
m 10.0 vegyület terápiásán hatásos mennyisége 0,1 pg/qd és 100,0 pgfpd közötti, ek μο/gd és 100,0 ug/qd közötti, legelőnyösebbén 1,0 pgrqd és 30,0 pgi)d közötti [00771A találmány egy másik aspektusa magában foglal gyógyászati készítményt emfizémétö!
szenvedő emlős kezelésére, amely valamely találmány szerinti vegyület bizonyos mennyiségét λ\ tartalmazza gyógyászatilag: elfogadható hordozóanyagban, ahol a -wgyüié? mennyisébe elegendő sz emflzéma tüneteinek enyhítésére. Az. egyik megvalósítási módban az. emftzáma totális emfizéme, központi lebenyem üzérm vagy távok lebeny emOzém a, Egy előnyös megvalósítási módban .az emlős ember. Előnyös -esetben az ember vagy cigarettázott vagy cigarettázik.
{WW£ Az emflzéma fö tünete többek között, de nem kizárólag:, a krónikus rövid légvétel, krónikus köhögés, a bőr elszíneződése, amit az: oxigén hiánya okoz, rövid légvétel minimális fizikai aktivitás esetében és zihálás. További tünetek, amelyek összefüggésbe hozhatók az emíizémával többek közöd,: de- nem kizárólag, látási zavarok, szédülés, időleges légzés-leállás, szorongás, szzadás, fáradtság, álmatlanság és memőriavesztés.
(007P1A találmány szennti vegyületnek vagy etőgyógyszerének mennyisége a gyógyászati készítményben előnyösen S.1 pg és 30,0 rag közötti, előnyösebben 1,0 pg és 1,0 mg közötti, és legelőnyösebben 100,0 pg és 300,0 pg közötti.
jOOBÜl Az egyik kiviteli alakban a. gyógyászatilag: elfogadhatő hordozóanyag megfelelő elektrohidrodlnamlksi aeroszol eszközben, porlasztó eszközben vagy aeroszol eszközben való elkolmezésre, Az egyik előnyös kiviteli: alakban a hordozóanyag folyadék, igy péidáni viz, alkohol:, pelieltlénglikol vagy perfluorkarbon. Á találmány szerinti vegyületnek vagy előgyögyszerének a mennyisége a gyógyászati készítményben ebben az előnyős kiviteli alakban 0,1 pg és 1,0 mg közötti, előnyösebben 1,0 po és 100,0 gg közötti, legelőnyösebben 50,0 pg és 150,0 pg közötti.
(0ÖS11 Egy példaszerű kiviteli alakban é győgyszerferma a találmány szerinti vegyület gyógyászati készítménye, A találmány szennti vegyületnek vegy gyógyászatilag elfogadható sójának, hidrátiánek, szöivátíának a mennyisége a gyógyászati: készítményben előnyösen 1,0 ag és 10:,:0 mg: közötti, előnyösebben 10,0 ég és 1,0 mg közötti, legelőnyösebben 50,0 pg és 150,0 pg közötti. Az egyik előnyöse kiviteli alakban a győgyászatilag elfogadható hordozóanyag folyadék, igy például viz. alkohol, polieiiiénglífebi vegy vagy perfluorkarbon. Egy másik előnyös kiviteli alakban olyan anyagot adunk a készítményhez, amely meováifoztatia a készítmény aeroszol tulajdonságait. Előnyösen az anyag valamely alkohol:, glikoi, poiigiikbl vagy zsírsav. P08.2^ Egy másik aspektusban a Jeten találmány gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre, amely megelőzi az emfizémát olyan emberben, aki emüzéma veszélyének van kitéve, A készítmény a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét tartalmazza győgyászatllag eifogödhalő hordozóval együtt, amely elegendő az emfizéma megelőzéséhez.
[0083] A találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyisége rák kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására előnyösen Sö pgfgd és 500 pglgd közötti, előnyösebben 300 pgfgd és 30
26
rag/qd közötti. Az egy szerinti vegyölet téré? ík kiviteli alakban, különösen orális alkalmazás esetére, a találmány siásan hatásos mennyisége 3 mg/qd és 120 rng/qd közötti. Egy másik
kiviteli: alakban, külön terápiásén hatásos ra ősén inhalálás álján történő adagolás esetére, a találmány szerinti vegyü «ennyisége előnyösen 5ü gg/gd és 500 pglqd közötti, előnyösebben 50
pg/gd és ISO pgrgd között.
íöürtál Γην módik niőnvöss felviteli elnfehnn e
<”<2? ííiSSJSÍfk ttJí'W
eszközt vagy aeroszc >1 eszközt alkálraazunk a találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos
mennyssegenek adag olására..
[WBS] A találmány o; ry másik aspektusa magában foglal gyógyászati készítményt ráktól
szenved© emlős kezelésére, amely bizonyos mennyiségű találmány szened vegyületet tártál
gyogysszstjítóg ©u u§£ rák tüneteinek enyhít emlőrák, bőrrák, vast mnarc neroszooan, aram a vegyesei mennyisége osysn, amasy eseganoo © ésére. A. rák előnyösen epitéi-ereőefö, és többek között, de nem kizárőlaí agbólrák, syös'noroaganatok, gégerák és tüdőrák. Egy előnyös
:ásl módban; az emlős embe:
(OW63 A találmány sí készítményben előny legelőnyösebben Ίδ ι rerinfi vegyüíetnek vagy elögyőgyszerének a mennyisége a gyógyászati oson 2Ső: gg és SOS mg; közötti, előnyösebben 2,5 mg és töü mg közötti. mg és 50 mg közötti.
[8887j Az egyik kivite elektrobl d rodin am lka ki alakban a gyógyászatilag eifogadhatö hordozó megfelelő i; aeroszol eszközben, porlasztó eszközben vagy aeroszol eszközben
aimazásra. Az egyik előnyös kivitek elekben a
hordözoanyag tópart ek, tgy például víz, alkohol, polietiténglrkoi vagy perhuorkarbon. A talairaa
szerinti vegyüíetnek t .-agy eiögyógyszsrének a mennyisége a gyógyászati készítményben ezer
elek esetében 50 ug és 1,5 mg közötti, előnyösebben 15ö p.g és 1,S rag kom »n ISO- !>« £<j ΛΠΠ ·»« feörnttí
« * v<. [ÖGS8] Az egyik kivlte ki alakban a gyögyszerformát az emlős tüdejébe egy porlasztó eszközzé·
juttatjuk, Egy másod! < kiviteti alakban a gyógyszertorraát az emlős tüdejébe egy aeroszol
eszközzel juttatjuk. E elektrohldrodinamika gy harmadik kiviteli álakban a gyógyszerformát az -emlős tüdejébe aeroszol eszközzel juttatjuk.
jöüÜOj Egy példákén gyógyászati készürm említett kiviteli alakban a gyögyszerforma a találmány szerinti vegyület mye. A találmány szerinti vegyüíetnek vagy eíőgyögyszerének a
mennyisége a gyógy ászati készítoény&sn előnyösen 50 pg és 1 ,S rag közötti, előny ösebben ;
pg és 1,5 pg között, l< egelönyösebben 100 pg és 300 pg közötti. Az egyik előnyös kiviteli alakb
a gyógyászatílag elfő gedható hordozóanyag folyadék, igy például víz, alkohol, polleülénglikoí; F/w roáídk eiönurts kiviteli időkben elven rmvsoot adunk a
uyégyszertonnáhöz,. amely megváltoAatja a gyögyszertöíw aeroszol blajdsmságaít Az anyag előnyősért alkohol, gtíkol, peligiiko! vagy zsírsav, [90W] lAzegysk előnyős kiviteli alakban a találmány szerbi! vegyület gyógyászai készítményét más terápiákkal kombinacbben aikalmazzuk, (0091] Egy másik aspektuséban a találmány rendelkezésre bocsát olyan gyógyászati készítményt, amely megelőzi a rákot olyen emberben, aki rák áltat veszélyeztetett, A készítmény olyan: mennyiségien tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet és győgyászatilag: elfogadható hordozóanyagot, amely elegendő a rák megelőzéséhez, [0092] Előnyösen a dermaíolőgsa! rendellenességek többek között, de nem kizárólag, a bőr fény és öregedés által okozok károsodásé, műtéti seoek, égési sebek, kátén trauma által okozott sebek, akne és pszoriázis, [9093] A taiáimány szerinti vegyületnek vagy eiögyógyszerénék terápiásán hatásos mennyisége dermarologiai rendellenességek kezelésére előnyösen 5 pg/qd és 50 reg/qd közötti, előnyösebben 50 yn(gd és o regété közötti. A toplkálls (bőr) emolfensek jeilerezően krémek, tejek vagy kenőcsök, areeíyek 1 % - 0,005 %~oí, előnyösen 0,5 % - Ο,όΐ %-ot, legelőnyöeeében 0,05 % - 0,01 %~oi tartalmaznak.
(9594] A találmány szerinti, (VI) képtető vegyületeket előállíthatjuk az 1 ~7, reakcióvázbtokon látható szintetikus metodológiával és a szakirodalomban leirt eljárásokkal (Dönget és mtsai, Quant. Struci Act, Re|at,,: 18,: 107, (1999) és az abban ismertetett hivatkozások, amelyeket a rájuk vaié utalással a jelen leírásba beépítünk). A találmány szerinti vegyületek és közbenső termékeik előállítására használható kiindulási anyagok a kereskedelemben kaphatók, vagy előállithatek jól ismert: szintetikus eljárásokkal.
1. RgÁKCiÖVÁZLAT
[OWSl Az (!) képletű 87 vegyületek, ahol te ~ ő, 1 vagy .2, és R jelentése alkoxi-, a ikiitio-, heteroahl-, hsferoclkllh, amino-, alkilamino- stb, csoport, előállíthatok az 1. makdéváziaten lairt módon. Brőm-helyettesrtstt 5,S:,8,84efrarnsfll-8,8,7,§ tetrartldronafla tinók §2 és a megfelelő ötös hét-tagú analógok a szakemberek által ismert számos eljárással szintetizálhatok. Az egyik előnyös megvalósítási módban a 81 2-brómtoiuoft f oedei-Orsfís reakcióban alkllezzük 66 2,4dikiór-2,4-öimetilpentánnal, 2,S-dikiér~2.5-riimefiihexánnai vagy 2,6-tílklGr-2,S~őimetÍlhopténnal, Igy 82 vegyületeket kapunk.. A 62 artl-bromldokat homoiógizá irtatjuk 84 aldehidekké halogén-fém cserével (o-butli-lltlummaf) közbenső szerves llíonvegyötet képzésével, amelyet azután N~ fermiiplpertdlnnel megbontunk. Más esetben 83 aldehideket előállíthatunk 82 bromidok homoiégizálásávai (azaz Cu(lpN) cíano-vegyűleM amelyet ezután redukálhatunk (azaz dlízobotil-aiumfeum-hídnddei). További olyan szintetikus eljárások, amelyekkel a 82 rtrcmiőokat 83 aldehidekké alakítjuk, a szakemberek számára Ismertek.
[0088] 83 aldehidek alkalmas foszíonáí-észterreí történő Hörner-Emmons oleSnezését használhatjuk 64 E olefinek alöállrtásám A megfelelő Z olefineket Wíttíg-reá kólókkal, majd szükséges esetben elválasztással kaphatjuk. 64 olefinek brőmozásévsi (azaz Hbrómoszukcinimlddel. benzolhperoxiddal és fénnyel) a 86 henzlhrtromldokat állítjuk elő. A bromídokat nitrogén, kén vagy oxigén nokloálekkel helyettesítjük, Igy a megfelelő helyettesített 88 észtereket kapjuk, amelyeket hidrollzáihatunk (savval vagy bázissal) a 87 savak előállítására.
A 07 savakat jól ismert módszerek alkalmazásával észterezhetjük, így számos észtert kaphatunk.
íuBjAKgövfeuvr
(80071 Az olyan (VI). képleté 78 vegyületeket, ahol a ~ Ö, 1 vagy 2, m értéke 2-1Ö, és RÍX jelentése alkoxl-, alkiltlo-, hetemahk, hetemeifciii-, amlno-, áíkfemino- stb. osoport, előállíthatok a 2. reakciövázlaíon leirt módon. 69 hidroxiaikii-heiyettesitett 5,5.8,8~tetraaikil-5,6,7,8tetrahidronaáaiinok könnyen szintetizálhatok 80 2;4-dikiőr-2,4-dimelilpeníán, 2.5-dlklór~2,5dlmetlihexán vagy 2,8-d-kiór~2;8-dimetilheptán és 8S hidroxlalkiibenzölök FriedekCraftsreakciójával. A 68 hldroxiaÍkii-ő,S.8,8-tetraaikik5,8,7,8 tetrahiőrönaftallnok brémezásával 70 aril30 bromldoket kapunk:, A 70 hídmtdicsoporttet megvédhetjük (azaz terc-butlidlnmldszih:~kioriddat és Imídazofe;!]. így 71 vegyületeket kapunk. A 71 brcmidokat egy lépésben 72 aldehidekké alakíthatjuk (azaz hatogen-fém cserével n-butlMitiurornaí, majd N-formllpipeddlnnel: végzett kezeléssel), Más esetben 72 aldehideket kaphatunk 78 bromldokhál két-iépéses eljárással (azaz Cu(i)CN-nei történd nitrihé alakítással és dl-lzobutll-alumlnum-hidriddel végzett redukcióval). A 73 bromidok 72 aldehidekké történd alakítására alkalmas más módszerek a szakemberek tudásához tartoznak, [8898] A 72 aldehidek alkalmas foszfáhészterrel történő Hornén Emmens olefinezését használhatjuk 74 E olefinek előállítására. A 74 vegyüiefekrői a védöcsoportokat eltávolíthatjuk (azaz vizes tetrabutS-ammóniumrtlwnddái) 78 aíkebőlok előállítására.. Az egyik előnyős megvalósítási módban 78 alkoholokat Idltsonebu-reakclóval (azaz alklltlelokkal, tdfenli-toszfmnal és dilzoproplhazodikarboxiiátta!) 78 dél analógokká alakíthatunk (R ~ alkiltiecsopcrt). Más esetben a 76 vegyületek hidroxii csoportját meziiátfá történő alakítással (MsCt, EfaX) áktíválnatiuk, majd nitrogén vagy oxigén nakleofekkel reagéliatvs 78 vegybíetekké (R ~ alkexK amino-,. alkiiamlno-, dlaiklíemlno~ stb. csoport.) alakíthatjuk. Más eljárások, amelyek alkalmasak' a 78 alkoholok találmány szerinti vegyöletekké történd alakítására, a szakemberek által Ismertek. Észter-hidrötizlsl atkalm ázhatunk a 78 szabad sav vegyületek előállítására.
SI
Az olyan VI Reptető: vegyítetek előállítására, ahol m 2» egy alternatív eljárást mutatunk be a 3 reakalőváztaíoo:. Az: 1:. reakoipvázíaton lein 82 bróm helyettesített 5,5,8,8-tePamatíi-S,6,7:8 tetrahidronaftalinokat 82 hrömaídsbídekké alakíthatjuk Ni-bróm-szokolnimiddei és benzollperoxlddei végzett benzlies bróraozássel. és utána a kopott 88 vegyületet 2-nftrop?opánnal és nátdum-hlddddel kezeljük, A 82 brém-aldehfdet trimetllszikieoetilénnet, drktörbíszíírííenílföszfin}pálládiumtil ;-vet, rézOH^W^i és tdetítamlnnat reagáltatok, Igy 84 szWszett eoothém vegyüieteket kapunk, A trlmetitsziliicsoportof bázissal eltávolítjuk, ős a kapott 88 vegyületet halogénezett beíeroaromas vegyü letekkel, dtktórbtszítntenlitosztlnjpalládlumjllj-vel. réz(ly jodlddal és ideit lars tanai reagáltalak, Igy 88 acetilénen heteroa romás közbenső vegyüíeiekhez jutunk, A 88 acetilének katalitikus hidrogérsezésévol a 88 telített heteroaromás közbenső vegyüieteket kapjuk. A 88 vegyüld alkalmas foszfonát-észtemei végzett Horner-Emmons oiofmezésével 82 E oletíhéket altunk elő. Az észtert ezt kővetően htdíollzáihefjuk 84 rotinoid analógok előállítására.
|888$löiyan Ví képletü vegyületek esetében, ahol Z » acsttiéncsoport és t - heteíoarifosopoit amint az a 3b reakcióvázíaton látható, a 88 közbenső vegyületet Horner-Emmons oíeíínezési korai menyek között reagáitsthstjuk a megfelelő foszfonétfal E olefinek előállítására, és ezt követő hidrolízissel Si refinpid analógokat kapunk.
|SiG01 Olyan Ví képletü vegyületek esetében, ahol Z ~ oiefincsepart és t ~ haferoarílospporf, a 82 közbenső vegyületet transz-1,2-bisz(tn-n~batlisztannil)etílénnei és tetrakisz(tritón|lfosztín)paiiáöiwmal raagáltafoatjok tofootöan, vlsszafolyatás közben végzett forralással, majd halogén-heteroaromás vegyületek hozzáadásával 83 olefint kapunk, A 83 megfelelő íoszfonát-észterrei végzett Horner-Emmons otefi önzésével, majd hidrolízisével SS .·*> ·*>:
retinoid analógokhoz jutunk. Más esetben, -ahol R2 - vlhilszülfonosoport, valamely 82 közbeeső vegyületet metti-vOTl-szidfonnal, tstrakiszitrifenlifoszőnjpalladiummat és TEA-val reagáiialonk DMF-benf Így 87 vlnlí-szuífort közbeesőterméket élitek ele. Oiefbezést, majd hidrolízist kővetően 89 rettnoiö analógokat kapunk, IMás esetben, amikor Rs ~ vinlteznllönemld, 82 közbenső vegyüiet mro-bidilfolfonilfoszfonijmetiijszuifonllkarbamélíai és NaH-val DMF-ben történő reagáltatásával 91 vínilszoteamid közbenső vegyületet állítunk elő. A 91 tobuíiiszíannikaetánnal és tetrakiszítrtfsnilfoszflnjpaíládlummal dloxanbsn végzett reagáltatásával 93 hidroxlmetl! közbenső vegyületet kapunk. A S3-at 1,1,1-triacetoxi-1,1,1-1,10101009-1,2-0002)000^01-3(11-1)-00031 oxidáljuk 85 aldehiddé, és ofofcezéssek majd hidrolízissé! 97 Félidőid analóggá: alakítjuk,
[81811 Olyan 188 vegyületeket, ahol R jelentése mtrögén-heteroarömíás csoport, ahol a nitrogén közvetlenül kapcsolódik sz aromás gyűrűhöz, vagy tio-heteroaromás csoport, ahol a kén közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz, előal ihatunk a 4. reakcióvázlaton: bemutatott eljárással. 98 áuor-belyeltesitétt 5,5,8.8-teteranmtii~5,ő,7;8~tetrahídrona8ailnokst előállíthatunk 2,3-dskíór-2.ő~dimetilhexán és S6 Saluortoiuoí Friedel-Craíts reakciójával. 182 flooratoehldeket szintetizálhatunk 98 H-brómszukdnsmlddel és banzoíl-peroxiddal végzett benzilss bremozással 189 előállítására, majd a 199 bromidot 2-nítropropán anionjával kezeljük. A 192
Óuoresoportjámak egy nitrogén: heteroaromás molekulával bázikus körülmények kozott (káliumkarbonát), aprotlkus oldószerben, melegítés közben végzett közvetlen helyettesítésével 184 közbenső vegyü leteket kapónk, A.184 Homer-Emmons-olefinazésértek eredményeként 198 közbenső veovületekhez, és észtér-hidroiizls után olyan 188 termékekhez jutunk, amelyekben egy aromás gyűrű nitrogén öeferoaromás csoporttal helyettesített.
Más esetben, tlo-heteroaromas vegyületeket nátrium-hibriddel reagéittenk poláris tikos oldószerben, majd 102 fiueraldehidst adunk hozzá, ekkor olyan 194 közbenső vegyüietet kapunk, amelyben egy tíoheteroaromás csoport közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz. Amint az előzőekben is, 194 Homer-Emmons oiefinezésévei 10S közbenső vegyüietet, majd: észter-hidrolízissel olyan 188 termékeket kapunk, amelyekben egy aromás gyűrű kén-heteroaromás csoporttal helyettesített.
S, REAKCIÓVÁZLAT
|δ183] Olyan 116 vegyületeket, ahöl m értéke 1, ésR’2 jelentése heteroarlicsoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy árucsoport, előállíthatunk az 5. reakcióvázlaton bemutatott eljárással. Az előzőekben már leírt S4 brömaldehld közbenső vegyületeket 110 ecetéi! tormájéhen megvédhetünk, 110 szerves femnsagenssei Igy például n-Butí-ma! végzett kezelésével, ezt követően heteroanl-aidebidek hozzáadásával 112 alkoholokat kapónk. Nemesfém katalizátorral hidrogén jelenlétében végzett katalitikus hldrogenolizis során mind a hidroxllosoportot, mind az acetáHédőesoportöt eltávolítjuk, így 114 aldehidhez jutunk. Egy alkalmas foszlonát-észtertel végzett Horner-Emmoos oteflnezés, majd észter-hldröllzis után 116 vegyöietet kapunk, [0104] Mas esetben, 84-eí arll-ulnk reagenssel kezelünk palládium-katalízis mellett, az éeetálesoportot savas körülmények között eitávölltjuk, így olyan 114 aldehidet állítunk, elő, ahol R jelentése helyettesített arllesöpört. 114 alkalmas foszfonát-észterrel végzett Horner-Emmons elet! nézésé., és ez észter hidrolízise után 116 vegyöietet kapunk .
(8 18S| Más esetben, 86 dlbrém közbenső vegyöietet NaCN-nel kezelhetünk, majd egy szerves fém heteroammás reagenssel reagáltatunk 111 előállitására. A 111-eta megfelelő savvá hldroiizáljuk, majd dekarboxltezzöfc, így 113 közbenső vegyűletet képünk. Két, először thmetöxívimisziíánnal, és utána mell 1-4-brómöenzoá ttot végzett: Heok^reskcíévai, majd hidrolízissel 118 retináid analógokat szintetizálunk.
[8188] Olyan 128 vegyüieteket, ahol R's jelentése heteroahiesopen vagy arllosoport, amely közvetlenül kapcsolódik a tetrahidronaftalin aromás gyűrűjéhez, előállíthatunk a 8, reakcíévázlatrm bemutatott eljárással 84 alkalmas íoszfonát-észterrel végzett Hemer-Emmoes oleünezésével 448 bromidet kapuok.. A 148 bremldot :heteroerttterönátokka! vagy arítborcnatokka! reagáltatjuk paliádiumkatahzátor jelenlétében., ekkor a megfelelő heteroaril· helyette sieti, analógokhoz vagy aril-helyeftesiteit analógokhoz jutunk, amelyek észter-hsdrölizisi követően olyarí 128 vegyületekké alakulnak, amelyekben egy heteroahfcsoport vagy árucsoport közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz.
[8187] Eljárást bocsátunk rendelkezésre olyan VI képietű
VI vegyüíet előállítására ís,: ahol a és t értéke 1, R1 jelentése -CChH vagy -COü-alklI csoport, Rs jelentése hCR'!0RnX-R1'í csoport, és R3 jelentése H atom, és R12 jelentése hetaroartloseport, amely során Vi! képietű vegyületek
ahol Ο jelentése kilépöcscport, egy RÍS-H nukleofllíaí reagáltatunk; és amikor R jelentése -COr alkil csoport,, bázissal hidtötizálunk.
[0108] Az iá ismertetett találmány szennti vegyületek használhatok sérült tégholyagooskák és léghélyagoGska-vátasziál reparálásának elősegítésére, és alkalmazhatók gyógyszer előállítására puimonálls betegségek, igy példáéi emfizéma kezelésére vagy rák és dermatoiógiai rendellenességek kezelésére, [0189] A találmány szerinti vegyületek rétinsev receptor agonista szelektivitása meghatározható tigandum kötődési vizsgálatokkal, amelyeket a szakemberek Ismernek (Apfel és mtsai, Proe. Nett. Aoad Sci, (1992), 89, 7129; Teng és mtsai,d. írted.Chem,, (1997), 40, 2445;: Brycsss mtsai, S 807 8Q6számé Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, amelyeket utalás formájában a jelen leírásba beépítünk). A RAR agonlstákkal, különösen a RAR γ-agonistákkal történő kezelés elősegítheti az alveoláris mátrix és válaszfal reparálását, ami fontos az emfizéma kezeléséhem A taiáimány szerinti vegyületek előnyösen y szelektív agouisfák, amelyek a y receptorhoz 25 nm és 1000 nm közötti affinitással kötődnek, és 5-70-szeres szelektivitást mutatnak a RAK α receptorhoz való kötődéshez viszonyítva, Megjegyzendő, hogy a RAR agontsták, amelyek nem y-szelektlvek, hatékonyak lehetnek emflzéma kezelésében. A transzaktlválás, ami egy retlnold: azon képessége, hogy aktiválja: a genrtrsnszkhpólót amikor a gén-transzkripclőt. egy iiganddmnak az adott vizsgást retinsav receptorhoz való kötődése váltja kí, a szakirodalomban ismertetett módszerek alkalmazásával: meghatározható (Apfel és mtsai, Proc. Átad. Acad. Sok, (1002), 89, 7129: Bemerd és mtsai, Bioohem:. ésSiophys. Rés. Comm,, (1992), 186, 977).
[011Q] A találmány szennti vegyüieteknek a fény vagy kor által okozott dermstologiái rendellenességek és sebgyógyuiás kezelésére való alkalmassága meghatározható az irodalomban leírt eljárásokkal (Mostpe és mtsai, Solenoe 237, 1333 (7887): Sprogel és mtsai;, J. PaíboL, 129, 661, (7987)), A szaklmdstomban leírt eijárasökataikateazhsfuk a találmány szerinti vegyületek olyan dermstoiogiai rendellenességek kezelésére való használhatóságának meghatározására, mint azakne vagy pszoriázis (Boyd, Am. d. Irtsd., 86, 588, (1989) és az abban található hivatkozások; Dórán és mtsai, Methods in Enzymotegy, 190, 34, (1996)).. Végül, a találmány szerinti vegyületek rák kezelésévei kapcsolatos képességét szintén meghatározhatjuk a szakirodalomban leírt eljárásokká! (Epem és mtsai, Red. Rroo.; 19?8),
1332; Hong és mtsai, Eelinolds és Humán Cánoert á “The Retlnoids; Bíology, Chemlstry and: Meöscme’ című könyvben, Μ. B. Spom, A. B. Reherts és D.8. Goodman (szerk.) Raven Press, New York, 1984, 587-639).
[8711] A taiáimány szerinti vegyöietekeb amikor emíizéma vagy rokon betegségek, rák vagy dermatelógial rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére használjuk, önmagokban vagy más szerekkel: kombinációban adagolhatjuk, A találmány szennti vegyületeket adagolhatjuk önmagukban, más gyógyászatiam hatásos vegyuietekkel, ezen balul más találmány szerinti vegyÜleteRk'ef kombinációban is; A találmány szerinti vegyüieteket alkaimazhaljuk önmagukban vagy gyógyászai· készítményekként. A speciális gyogyszerforma függ a kívánt adagolási módtól, és nyilvánvaló lesz a szakemberek számara. Retináid agenisták toplkálls vagy szisztémás adagolására számos készítmény ismert a szakterületen. Ezen készítmények bármelyike formuiáíható valamely találmány szerinti vegyűiettel, (0112] A találmány szerinti vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítményeket előáliíthatjuk hagyományos keveréssel, oldással, gran utalással; drazsirozással, porlasztással, emulgeá lássál, kapszuiázássaí, befogással vagy liofillzáló eljárásokkal. Gyógyászati készítményeket tormuiálhafunk hagyományos módon, egy vagy több olyan: fiziológiái! ag eifogadbatö hordozóanyag, hlgitósnysg, exolplens vagy segédanyag alkalmazásával, amelyek elősegítik a találmány szerinti vegyöletek készítménybe foglalását, amely készítmények a gyógyászatban használhatók. A helyes győgyszetforma; a választott adagolást ódéi függ.
(8113] Toplkálls adagolásra valamely találmány szerinti vegyüíetet formuiálhatjuk oldatok, gélek, kenőcsök, krémek, sznszpenziók stb. alakjában, amelyek a szakirodalomban jól ismertek.
[8114] A szisztémás gyógyszertermék többek között azok, amelyeket injektálás, például szubkután, intravénás, Intramuszkuiárls, intratekáíis vagy tatra perlő neális injektálás útján történő adagolásra terveztek, valamint amelyeket transzdermális, fransztnuközáls, orális vagy puimonáíls adagolásra terveztek. Szisztémás gyógyszenorrnákaí készíthetünk olyan további hatóanyaggal kombíoádéban, amely javítja a légúti nyálka rnukociliáns oiearanee-f vagy csökkenti a nyálka viszkozitását. Ezek a hatóanyagok többek között, de i» kizárólag, a náfnomcsaforna blokkolók, antibiotikumok, N-aceiií cisztáin, homocisziete és foszfölipidek.
[81 IS] injektálás céljára a találmány szerinti vegyüíetet formuiálhatjuk vizes oldatokban, előnyösen fiziológiásán kompatibilis pufferekben, Így például Hanks-olöetban, Ringer-olöalhan vagy fiziológiás só pufterben, Az oldat tartalmazhat formuláié szereket, Igy például szuszpsndáfo-. stabilizáló- és/vagy dlszpergáiószereket [8118] Más esetben; a találmány szerinti vegyületek lehetnek por formában alkalmas vivoanyaggal, például steril pirogén-mentes vízzel, használat előtt történő kónstitoálásra, [811?! Nyálkahártyán keresztül történő adagoláshoz a gáton való áthatoláshoz megfelelő penetnánsokat használunk a készítményben, ilyen penetránsok a szakterületen általánosan Ismertek.
[8118J Orális adagolásra valamely találmány szerinti vegyület könnyen formuláihztfok gyógyászatilág; elfogadható hordozóanyagokkal, amelyek a szakterületen jól Ismertek. Az ilyen hordozóanyagok lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti vegyüieteket tablettákká, pilótákká, drazsékká, kapszulákká, folyadékokká, gélekké, szirupokká, zagyokká, szuszpenziókká és hasonlókká formálóijuk a kezelendő beteg általi orális bevételre. Az orális adagolásra szánt szilárd gyógyszerformákhoz, igy például a porokhoz, kapszulákhoz és tablettákhoz megfelelő segédanyagok többek között töltőanyagok, igy például olyan cukrok, mini a laktóz, szacharóz, manók és a szerbit; cellulóz-készítmények, Így például a kukorioakeményítö, búzakeménylfő, rizskeményitő, burgonyakeményito, zselatin, trsgakanta, mefii-oellulóz, hidroxi prepllmetllcellulóz, náthum-karboximefiioehulóz és/vagy polivinilpirrolidon (PVP); granulálószerek és kötőanyagok, Kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, így például térhálós polivinilplrroiidont, agari vagy alglnsavat vagy alglnsav-sét, így például nátrium-algináfet is foglalhatunk a készítménybe. Kívánt esetben a szilárd: dőzisformákat cukor- vagy enteráils bevonattal láthatjuk öl standmii technikák alkalmazásával, Retlnold agonisták orális adagolásra történő forma iá fosára alkalmas eljárásokat leírtak az Irodalomban (lásd például az Acoutahe® formuiélását, Physlcians' Desk Referense 54. kiadás, 26W. oldal, 2600), [0116] Az orális adagolásra: szánt folyékony készítményekhez, például szuszpenziőkhoz, elixírekhez és oldafekhoz megfelelő hordozoanyagok, segédanyagok vagy higltéanyagok többek között, a víz, sóoidéf, alkiléhegilkofok (például propiléngllkoip polialkilépgllkolok (például polletíiéngilkolj olajok, alkoholok, enyhén savas pufferek, amelyek pH~|a 4 és 6 közötti (például aeetát-:, ultrát, aszkorbéf púder 5,:0 mM és Sö,0 mM közötti) stb. Ezeken kívül Ízesítőszereket, tartósítószereket, színezőanyagokat, epesav-sókat, aollkanhöneket és hasonlókat foglalhatunk a készítménybe.
[0120] Sukkáiis adagolásra 3 készítmények lehetnek tabletták, gyógycukorkák stb. formájában, amelyeket hagyományos módon formatálunk.
181211A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk közvetlenül a tüdőbe Inhalálás útján emfizéma kezelésére (lásd például Tong és mtsai, WO 87/39745 számú PCT bejelentés; Clark és mtsai, WÖ 98/97196 számú PCT bejelentés). Inhalálás útján történő adagolásra valamely találmány szerinti vegyűletet kényelmesen adagolhatunk a tüdőbe számos különböző eszközzel, így pólóéul mért dózisé inhalátorral (Métered Dose inhaief, ΤΜΟΓ) amely megfeleld alacsony forrásponté hajtógází, így például dikiőrdiffeormetánt. tnklórffoormelánt, dikiórtetrahuoretánt, szón-dloxklot vagy más alkalmas gázt tartalmazó dobozt basznál a találmány szerinti vegyületeknek közvetlenül a tüdőbe történő juttatására. Az MDI eszközök számos forgalmazótól, így például a 3M Corporation, Aventfe, Boehnnger Inglebeim, Farost Laboratories, Glaxo* Wéifcome, Sohehng Rlough és a Vecfera cégektől szerezhetők be>
[0122] Más esetben száraz por Inhalátor (Ory Povvder Inhater. OFf) eszközt haszna ihatunk valamely találmány szerinti vegyüiet tüdőbe történő adagolására (lásd például Rateígh és mtsai,
Rroc. Amer. Ásson, Canoar Research Amuat Meeting, (1000), 4Ö, 307>. A DPI eszközök jellemzően olyan mechanizmust alkalmaznak, hogy gézáram segítségével száraz porfólhöf hoznak létre egy tartályon belül, amelyet azután a beteg inhalálbat. A DPI eszközök szintén jól Ismertek a szakterületen, és megvásárolhatók számos forgalmazótól, főbbek között példánl a Eisons, Glaxo-Weíicorne, tahafo Theropeuflo Systems, Ml Laboratories-, Odose és a Vectura cégektől. Egy népszerű változat a többdózisú DPI f'MDDEP) rendszer, amely lehetővé teszi egynél több terápiás dózis k-juttatását foDÖPI eszközök beszerezhetők például az AsfraZehsca, GiaxoWelloome, 1VAX, Sohering Ploogh, SkyePharma és a Vectura cégektől inhalátorban vagy Inszaíílátorban használható zselatin kapszulákat és patronokat fonnulalhatenk például a találmány szerinti vegyüíetet és alkalmas por-alapot, Igy például laktózt vagy keményítői tartalmazó keverékből ezekhez a rendszerekhez, [0123] A találmány szerinti: vegyüietnek értődőhöz történő juttatására használható más típusá eszköz egy folyadék permetező eszköz, például az Aradlgrn Corporation cég által forgalmazott.
A folyadék permet rendszerek rendkívül kis füvóka-lyukakat alkalmaznak a folyékony gyógyszer készítmények aeroszollá alakítására, amely aztán közvetlenül a tüdőbe lohaláiható.
Az. egyik előnyös megyalösltási módban egy porlasztó eszközt használunk a találmány szerinti vegyölet tüdőbe juttatására. A porlasztók folyékony gyógyszerformákböl olyan finom részecskéket tartalmazó aeroszolokat állítanak elő például ultrahang energiával, amelyek könnyen inh al álhatók (lásd például Versohoiie és mtsai, British j. Cancer. (7999), u, Suppl. 2, 96). A porlasztók példái főbbek között azok az eszközök, amelyeket a Cheffeld/Systemic Puimonary Deli ve ry Ltd. (lések Ármer és mtsai, S9S4 047 számú: Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi leírás; van dér Unden és mtsai, S 950 619 számé Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi leírás; van dér Unden és mtsai, 5 970 974 számú Amerikai Egyesük Áliamok-heli szabadalmi leírás), Avenfis és a Beteli e Puimonary Tberspeuílss cég: forgalmaz.
[0125] Egy másik előnyös megvalósítási módban egy elektröhidrodinamlkai (”EHÖ”j aeroszol eszközt alkalmazunk a találmány szerinti vegyület tüdőbe juttatásához. Az EHD aeroszol eszközök elektromos energiai használnak a folyékony gyógyszer-oldatok vagy szuszpenzíók aeroszollá alakítására (lásd például Noakes és mtsai., 4 765 539 számé Amerikai Egyesült ÁHamok-bel; szabadalmi leírás; Coftee, 4 962 885 számú Amerikai Egyesült Áliamok-heli szabadalmi leírás; Coftee, PCT bejelentés, WO 94/72265; Coftee, PCT bejelentés, WO 94/14543; Coffoe, PCT bejelentés, WC 9S/26234, Coftee, PCT bejelentés, WO95/2623S,
Coftee, PCT bejelentés, WO95/32807). A találmány szerinti vegyület elektrokémiai tulajdonságai fontos paraméterek lehetnek, amelyeket optimalizálni kell, amikor ezt a vegyőietet a tüdőbe
EHD aeroszol eszközzel juttatjuk, és az ilyen: optimalizálást a szakember rutinszerűen végzi el.
Az EHD aeroszol eszközök hatékonyabban juttathatják el a gyógyszert a tüdőhöz, mlms létező puimonáiis kijuttató technológiák. A találmány szerinti vegyület intrapulmenálls adagolásának további módszerei a szakember számára ismertek, és a jelen találmány körébe tartoznak.
(0426] Azok a folyékony gyógyszerfonnák, amelyek alkalmasak porlasztókkal és folyadékpermetező eszközökkel, valamint EHD aeroszol eszközökkel történő adagolásra, jellemzően találmány szerinti vegyületet tartalmaznak győgyászatliag elibgadháfó hordozóval együtt, A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag előnyösen folyadék, igy például alkohol, víz, polietiléngiikol vagy peFfluorkarböm. Adod esetben, egy másik anyagot is adhatunk az találmány szerinti vegyületek oldatához vagy szuszpsnziójához azok aeroszol tulajdonságainak megváltoztatására. Ez az anyag előnyösen folyadék, így például alkohol, glikol poligllkol vagy zsírsav . Aeroszol eszközökben történő alkalmazásra megfelelő folyékony hatóanyag-old atok vagy -szusxpsnzíók formulálási módszerei a szakember számára Ismertek (lásd például Biesaiskl, 5 112 566 számú Amerika Egyesült Á!laniök-beil szabadalmi leírás; Síesaiski,
566 611 számú Amerikai Egyesült Áííamok-őeíí szabadalmi leírás).
pd27] A találmány szerinti vegyületei iormuíáihaisuk rektáils vagy vaginái® kompozíciókká, Igy például kúpokká vagy retenciós beöntésekké, amelyek például szokásos küpaiapokat igy például kakaővajat vagy más gllcerideket tartalmaznak.
[Ő42S] Az előzőekben leírt gyógyszertermék mellett valamely találmány szerinti vegyületet formuláihafonk depó készítménnyé is. Az Ilyen hosszú ideig ható gyógyszertermék beadhatók implantáció révén (például szubkután vagy íntramuszkulárisan) vagy imramusxkuíarts injektálással. Így például a találmány szerinti vegyület formutáiható alkalmas polimer vagy hídröfőb anyagokkal (például elfogadható olajban készüli emulzióként) vagy ioncserélögyantákkal vagy kevéssé oldódó származékokkal, például kevéssé oldódó sóval. [01291 Más esetben további gyogyszer-leadó rendszereket alkalmazhatunk. A Iíposzómák -és emulziók jól Ismert példái azoknak a leadó vivőanyagoknak, amelyeket használhatunk a találmány szerinti vegyület kijuttatására. Bizonyos szerves oldószerek, így például a dímetib szuífcxid, szintén használhatók, noha általában a nagyobb tezioitás árán, A találmány szerinti vegyületet adagolhatjuk szabályozott hatősnyag-laadású rendszerben is. Az egyik megvalósítási módbon pumpát használhatunk (Sértőn, CRC Ont. Ref. Biemed. Eng., (1967), u, 204; Buchwská és mtsai, Surgery, (1666), u, 507; Saudakés mtsai, K Engi, J. Med„, (1988),321, §74). Egy másik megvalósítási módban polimer anyagokat használhatunk (iásó,· Medical Applications of Corrtrolled Relssse, tenger és Wlss (szerkesztők), CRC Prés,, Coca Rátört, Florida (1974); Controlled örug Bioavallabílity, Drog Prodoct Design and Pertórmaoca, Smolen és Ball (szerkesztők), Wiley, New York (1984): Ranger és Psppas. J. Macromol. Sci. Rév. Macromoi.
Chem,, (1985). 23, 51; lásd továbbá Levy és mtsai, Science (1985), 228,190; During és miséi, Ann, hteorol, (1989), 25, 351; Höward és mtel (1989), J. Nenrosurg, 71,105). Egy még további megvalósítási módban szabályozott hatőanyag-íeadásü rendszert helyezhetünk a találmány szerinti vegyület gétpörtíja, például a tüdő közelébe, Igy a szisztémás dózisnak csak egy töredékére van szükség (lásd például Goodscn, a Medinát Applíeafíons otControiled Geíéase ctoö kézikönyvben, supra, voí, 2, pp. 115 (1984)), Más szabályozott hatóanyagleadásé rendszer használható (lásd például Lángét, Science, (1999), 249,1527), [0130] Amikor valamely találmány szerinti vegyület savas, belefoglalható bármelyik előzőekben említett gyégyszerformábe szabad savként, gyögyászatííag elfogadható sóként, szolvátként vagy hidráiként. A győgyászatiiag elfogadható sok lényegében megtartják a szabad sav aktivitását, és bázisokkal végzett reakcióval eiőáürthatók. A gyógyászatilag elfogadható sók magukban foglalnak bármely olyan, a szakterületen ismert retinsav-sót, amelyről tudott, hogy alkalmas emlősöknek történő adagolásra, A gyógyászatilag elfogadható sók hajlamosak vizes és más erotikus oldószerekben jobban oldódni, mint a megtéielő szabad sav terma. Hasonlóképpen, valamely találmány szerinti vegyület. belefoglalható az. előzőekben említett bármelyik gyógyszerformába szolvátként, hidráiként.
(813Ί3 Valamely találmány szerint! vegyületet vegy azok készítményed általában olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a szándékolt célt elegük. Természetesen: az alkalmazott mennyiség függ az adagolás módjától, [8132] Emözéma, rák vagy dermatclögiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti vegyüietek készítményeit terápiásán: hatásos mennyiségben adagoljuk vagy alkalmazzuk, A találmány szerinti vegyüietek terápiásán hatásos mennyiséget szisztémás adagolásra a jelen leírásban rendelkezésre bocsátott részletes ismertetésben megtalálhatók. [0133) A találmány szerinti vegyüietek farmakokinetikai profilja megjósolható, és feirhátó lineáris tarmakokinetlkai elmélet alkalmazásával. Fontos, hogy e találmány szerinti vegyüietek farmakokínefikáját emberekben a szakember könnyen meghatározhatja. A szakember meghatározhat agy sor standard farmakokinetikai paramétert a találmány szerinti vegyület egyetlen orális dózisa után. a: szakíród alomban leírt eljárások alkalmazásával (lásd például Khoo és mtsai, J. Gin. Pharm, (1982), 22, 395; Coíbum és mtsai, 3. Gin. Pharm, (1983), 23, 534; Coíhum és mtsai, Ew, 3. Gin. Pharm,, (19), 23, 889). A szakember mérheti ezeknek a farmakokinetikai paramétereknek az értékét több dózis beadása utá n Is. a szakirodalomban leld. eljárások követésével, hegy meghatározza, vajon ilyen körülmények között a találmány szerinti vegyület indukciója vagy akkumulációja történik-e (Brazzei és mtsai Eun J. Gin. Pharm., (1983), 24, 895; Lucek és mtsai, Gin. Pharmacokínetlos, (1985), 19, 38). A szakemberek
4?
.megbecsülhetik: a találmány szerinti vegyületek megfelelő szisztémás dözis-szinljeit, amelyek emflzéma, rák vagy dermafolőglal rendellenességek kezeléséhez szükségesek emlősökben (előnyösen emberekben), felhasználva az előző eljárásokban meghatározott farmakokinetlkai paramétereket áííat-modsií dózisadatokkal együtt, |Ö134] A dózis-mennyiségek és -Intervallumok egyénenként állíthatok be a találmány szerinti: vegyület olyan plazmaszlntjéhez, amely elegendő a terápiás hátás fenntartásához. A szokásos beteg-dózisok injektálással történő adagolásra a Ö:> 1 pg: és ) 0,0 mg, előnyösen az 1,0 gg és 1 $ mg, előnyösebben a 100,0 pg és 30ö,0 ug közötti tartományban vannak, A terápiásán hatásos szérumszíntekef elérhetjük napi egyetlen dózissal vagy minden nap több dózissal.
:[Ö13S| A találmány szerinti vegyület beadandó mennyisége természetesen függ több tényezőtől, igy a kezelt ©gyedtől, az egyed testtömegétől, az érintettség: súlyosságától:, az adagolás módjától: és a kezelő orvos megítélésétől. A dózist: bejuttathatjuk például: gyógyászati készítményben egyetlen beadáss.* bbszőrős alkalmazással vagy szabályozott hatóanyagíeadású formában. A beadást ismeieSneyük megszakításokkal, rendelkezésre becsalhatjuk önmagában vagy más szerekkel kombinációban, és addig folytatjuk, amíg szükséges az emfeéma hatékony kezeléséhez, <01383 Előnyösen a találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos dózisa, amit itt leírunk, terápiás előnyt biztosit lényeges toxiciíás okozása nélkül, A találmány szerinti vegyületek toxloitása meghatározható standard gyógyszerészeti eljárásokkal, és könnyen megállapítható a szakember átel. Á toxikus és terápiás hatás közötti dózis-arány a terápiás index. Valamely találmány szerinti vegyülefnsk előnyösen különösen magas a terápiás indexe emflzéma, rák vagy dermstolőgiai rendellenességek kezelésében, ha más refinold agonístákhoz hasonlítjuk. Az Itt leírt találmány szerinti vegyületeknek a dózisa előnyösen azon keringési koncentrációk tartományában van,, amelyek a hatásos dózist kis toxioitással: vagy a nélkül foglalják: magukban, A dózis változhat ezen tartományon belül az alkalmazott dézisformáíóí és az adagolás alkalmazott útjáfóí függően. Az egzakt győgyszerformáí, az adagolás útját és a dózssí. megválaszthatja az személyes orvos a botegek állapotára tekintettel (lásd például Fing! és mtsai, 19:75, a: The PharmacoiogIcai Basss of Ihsrspeutscs című könyvben, 1, fejezet, Ί. oldal). A találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos dózisát adagolhatjuk orálisan vagy közvetlenül a tüdőbe.
{0137] A találmányt a továbbiakban a következő példákra utalással: határozzuk meg, amelyek részletesen leírják a találmány szerinti vegyület és készítmények előállítását
1. PÉLDA: TALÁLMÁNY SZERINTI VEGYÜLET ORÁLIS ADAGOLÁSI FORMÁJA [ΟΙ38} A 2- táblázat rendelkezésre bocsátja valamely találmány szennti vegyület tabletta adagolási tormájának komponenseit:
2. táblázat
Komponens Mennyiség per tabletta (mg)
Találmány szerinti vegyület 0,1 -10,0
Laktóz 125.0
K ukoncakemény Ito 50
Magnézlum-sztearát 0,5
i Kroszkarmeiibz-nátriom 25
[8139] A hatóanyagot (azaz a találmány szarinti vegyületet) addig keverjük a laklózzab amíg homogén kővárakét nem kopunk. A fennmaradó komponenseket a laktezes keverékkel bensőségesen összekeverjük, és utána egyetlen törörovátkás tablettákká préseljük.
[814Q] A találmány szerinti vegyület kapszuláit, amelyek alkalmasak emflzéma kezelésére, elóáiiiihsijuk a 3. táblázatban rendelkezésre bocsátott komponensek alkalmazásával:
SJábtázaí
Komponens: Mennyiség per kapszula (mg) j
Találmány szennti vegyület 0,1-5,0 |
Laktóz 148 1
Magnózium-sztearát 2 |
[0141] A fenti összetevőket bensőségesen összekévenük, és kemény zselatin-kapszulába töltjük.
[8142]
^.PÉLDA:,TA(^LyÁWSZmTO
4. táblázat
Komponens Mennyiség
Propti-parabén 0,05 g
Granulált cukor 25,5 g
Szorbit (70 %-os oldat) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aromaanyagok 0,035 mi
Színezőanyagok 0.5 mg
Desztillált viz q,s 100 rnl-lg
[Ö1431A.-4. táblázatban felsorolt fenti összetevőket összekevertük orális adagolásra alkalmas szuszpenziő előállításéra.
á/.ffÉkpÁgTALÁLyÁNXSZERINTjyEGyÜLET INJEMrÁLHAJ^ADAGÖLjySl^ORMÁJA.
SJáblázat
Komponens Mennyiség
Találmány szerinti vegyület 0.02 g-0,2 g
Nátrlum-acetát puflsr oldat, ö,4 M 2.0 ml
HCI (1N) vagy NaOH (IN) g.s. a megfelelő pH-lg
Desztillált víz q.s. 20 mí-ig
Az 8. táblázatban felsorolt fenti összetevőket összekevertük Injektálható adagolást form előállítására.
PÉLDA: ΤΑΙΛΙ:ΜΑΝΥ 3ΖΕΒ|ΝΤί VEGYÜLET jNJEKTÁLHATÓ.ADAGOLÁSLFt^MÁJA őjábíázaí
Komponens Mennyiség (mg/ml)
Találmány szerinti vegyület 2,0 - 20
Citromsav 0,2
Nátriom-sitrái 2,5
Benzalkőnlum-klorld 0,2
Szerbit 35
Komponens Mennyiség (mg/ml)
NátnomAaurokolát vagy -glikolát 18
(0147] A fenti összetevőket összekeverjük -njektáihato adagolási forma előállításéra, [8148]
Ltóbfezat
Komponens Mennyiség
Találmány szennti vegyüiet 0.2 g
Nátrium-aoetát puffer-oldat. 0,4 M 2,0 ml
HCI (IN) vagy NaOH(1N)q.$ a megfelelő pH-lg
Desztillált vagy steri viz q,s 20 mi-ig
(044S] A fenő összetevőket összekeverjük nazális adagolásra alkalmas szöszpenzlö előállításéra.
7:.:RÉt^A;.TALMMÁNy.SZOHS.V£^YÖL^ NAZÁLIS;ADAgOLASfcFQRMAJA (81S8j üfeblázal
Komponens Tömeg százalék
Találmány szerinti vegyüiet (tekoferoiiaí stabilizálva) 1,0
1,1,2-T riklór-trifluoretán 26,1
48 tömeg% dikiördifluormetán és öö tömeg% 1,2-diklór~ 1,1,2,2-tetrafluoretán 72,1
(84S1] A találmány szerinti vegyületet óvatosan feloldjak 1,1 ,2fe1klor4<2,2 trlflooretánban anélkül, fegy valamennyi oldószer elpárologna, és a képződött oldatot szűrjük, és fezért tartályban tároljuk. A képződöd oldatot es a hajtőgázt bevezethetjük aeroszol dobozokba kladapotásra a 8. táblázatban látható százalékokban,, a szakember által ismeri eljárásokkal, 188 gg: és 300 gg per permet közötti mennyiség kibocsátására tervezett meröszelepet alkatmazbatunk a találmány szerinti vegyüiet pontos, dózisának kijuttatására.
Sí^ÉLDAJAlÁLMÁNY^ZER1NT1.VEGYÚL£TJNHAL/^1ÓS_ADAGOLÁSLFORMÁJA
9....íáb:ázat
Komponens Tömegszázelék
Találmány szerinti vegyület (tokoferollal stabilizálva) 0,5
Emulgeálöszer (azaz Cerornophor RH 40) 22,0
1 ,:2-pmpiiéngiíkoi 2,0
Viz és vlvögéz : 100 fömegós-ig
[01S3] Cremaphor RH 4(het vásárolhatunk a BASF cégtől kiás emulgeálószerek vagy oidáskönry ro szerek ismertek a szakemberek számára, és hozzáadhatok a vizes élőéihez a Cremaphm RH 40 helyett A találmány szerinti vegyületet, az emelgeálőszerl, az 1,2: propii éngkkolt és vizet összekeverjük o r«t* e oa l ;asára. A fenő folyékony adagolási torma használható például nyomás alatti gáz aeroszolban egy megfelelő hordozógázzal (például nitrogénnel vagy szén-dloziddal).
9, PÉLDA: TALÁLMÁNY SZERINTI VEGYÜLET EHD ADAGOLÁSI FORMÁJA (0154]
Komponens i ömegszázalék
Találmány szerinti vegyület (tokofemliál stabilizálva) 0,1
Emulgeálószer (azaz Crernophor RH 40) 10,0
Polletiiéngkkol 3,0
Víz 36,9
[G15S] A találmá ny szerinti vegyületet, az emuigeálőszert, s polieíiíéugifeit és a vizet összekeverjük oldat előállítására. A fenti folyékony adagolási formát használhatjuk jellemző, a szakterületen Ismert EHD eszközökben,
TÖRTötóHŐLYREÁI^ [01SSJ A találmány szerinti vegyületek a léghőlyagooskák helyreállítására gyakorolt hatásukra nézve, az elasztázzal Indukált emflzéma paikány-modslijében értékelhetők ki (Massaro és misek. Natúré, 199?, Vol. Ő, No. 6: 675; Mossam és mtsai,, 5 998 486 számú Amerikai Egyesült
Államok-heil szabadalmi leírás). Az állatokét előnyösen körülbelül nyolcas csoportokba osztjuk.
Hím Sprague Dawley patkányoknál tüdőgyulladás és léghólyagocska-rortosofás indukálható testtömeg-grammonként 2 egység hasnyálmirigy elaszfáz (sertés eredetű, Ceibloobem) egyszeri beoseoeoteté
Az éltetek egy, a találmány szerinti, Capmubban előállított vegyüiettel kényelmes orális adagolási dözistanományhae (előnyösen 10,ö mg/kg és ö,üG01 mg/kg közötti tartományban) kezelhetők, és naponta egyszer orális dózist kapnak, a sérülés utáni 21. naptól kezdődően. A kontroll csoportokat elasztázzat provokáljuk, és 21 nap máivá vlvőanyaggsl (Csprnoí óidat) kezeljük 14 nap-g, Az utolsó adagolás után 24 órával az állatokéit mély altatásban ksvérezteréssel leéljük. A kivéreztetésker vért gyűjtünk elemzéshez.
(0158] A tüdőket a légcsőbe egyenletesen (1 ml/g testtömeg/perc) csepegteted 1Ö %-os semlegesre púderok formáimnál felfogok. A tüdőt kimetsszük, és a feldolgozás előtt 24 óra hosszat rögzítőbe meritjM A, légbőlyagocskák mérését a lűdö/palkány négy területén végezzük, A kezelési csoportra vonatkozó átlagértéket ágy állapíthatjuk meg, hogy összegezzük a nyolc patkány esetén kapott terület-kózépérték/pefkány értékeket sz eiesztáz * vlvösnyaggal kezeit csoporthoz viszonyítva:. Néhány esetben egy kezelési csoporton belüli patkányok esetén túl nagy volt a különbség ahhoz, hogy a csoportátlag statisztikusan szignifikáns legyen.
Standard módszereket alkalmazhatunk 5 pm-es paraffin-metszetek készítésére. A metszeteket hematofolinoal és eozinnat megfestjük. Komputeres morfometnás elemzést végeztünk az átlagos léghélyagocska-méret és léghélysgocska-szám meghatározására.
[0159] A patkányoknál a pfezmahell triglicsndek mennyiségi meghatározása megalapozott módszerekkel végezhető. Rov-cen: a piazmabeli trlgliceridek dthidroxlacetonná és hidrogénperoxlddá alakíthatok oly módon, hogy a plazmát egymás után lípázzai és gliccrokloázza! kezeljük a tncimerldsk/GEO készlet gyártója (Boehnnger Mannheim, katalógusszám 1488872) által megadott utasítások szerint., A. hldrogén-peroxtd mennyiségileg: koiorimettlásan határozható meg egy Hitachi 011 Chemistry Analyzer készülékben. Patkányok esetén a normális fogiiceridszint 75 mg/dt és 175 mgtel között van. A triglicerid-értékek a tox-c-tás kényelmes irmletöl. [0WS] A következő példákban agyas találmány szerinti vegyületek szintézisét ismertetjük, ezen beiül több vegyülstéi az 1, táblázatban bemutatottak közül.
11. PÉLDA: {E)-M£TlL-4-i2-(3-BRÓMMETÍL-5.ő,8,8-TETRAMETIL-5,6.7,8-TETRAHÍDRöNAPTALlN-2-iL)ViNlL]SENZOÁT ELŐÁLLÍTÁSA [0161]
A).LÉPÉS: ZMKLÓR-2b-DiMERLHEXÁN ELŐÁLLÍTÁSA (91:823 100 g (684 mmol) 2!5-dímetii-2>.Shexándfol 300 mietanoilal készük oldatához. HCi gázt adunk gázdlszparziős csövön keresztül történő huborékoítatással. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre) lassan 88 aG~ra melegítjük, és S öre hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reákeíöelagyét ezután: nedves jeges fürdőben hútiük, és a fehér szilárd: anyagot kiszűrjük. A fehér szilárd anyagot vízzel és hideg etanoilal mossuk, majd szárítják, igy 65,2 g (65 %) 2,5» 'dfkior~2.5~dimetilhexánt Kapunk (M* ~ 181).
Bj.LÉPÉS;..2-eRÓM-<hMET|L-5,5,6<6-T'ETRASyiSTiL~5,ó,?'S-T£7RAI-ílDROHAFTAUH
ELŐÁLLÍTÁSA
ÍÖ163]
[8164] 20 g (117 mmol) 2-brömtoiuoS és 14,4 g (97,4 mmol) 2,5-díklór»2,5-dímesíhexán 108 ml diklörmetánnal készült oldatához 1,58 g (18,9 mmoij alomIntem-kterídot adunk, és az elegyet vleszafolyatás közben forraljuk. 16 éra eltelte után ez elegyet szobahőmérsékletre hüllők, 150 ml hexánnal higftjuk, és 100 mi 1 H HŐM adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes náthum-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A terméket sziilkagélrétegen át történő szűréssel tisztítjuk, hexánnal eíuáhuk, és Igy 23,9 g (67 %) 2-bröm» S-metsí-őte^^S-tetrametil-ő^JlSÁetrahidronaftelint kapunk szilárd anyagként (op.: 81,1-85 °ő).
^ÁLLÍTÁSA ;0185| so
[8108] 22,2 ml (35,2 mmol) mbuliMltlusn-oidatót (1,8 M hexánban^ adagolunk. Egy óra eltelte után 5 g (17,8 mmol) 2-bróm-3-metií-5,5,8,8-tefra:metsl~5,8,7,:8-tetrahsdronafiaiin 50 ml tetrahidrofuránnal készüli, száraz iégíaceton *ördó'b8t tehátött oldatához 3,95 mi (35,5 mmol) Nformiipipedd-ni. adunk. 30 perc e teke után 30 m te ml vizes ammónium-klond-cidatot adtunk a teakcióeiegyhez. A reakcióeiegyet szoba hőmérsékletre melegítettük, és etii-aeetéttal extraháltak. A szerves fázist elválasztottuk:, telített vizes nátrtum-kiorld-Oldattal mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepereltük. A maradékét gyors kromatográfiás eljárással szlilkagéien gradiens eluálássel (hexán -115 % etíl-acetátthexán} ószfitettok, így 3,5 g (85 %) 2-·ίοππίΙ-3-Γηβ1ίί-5,5,8,δ·<δΐΓ3Γηβ!:ϋ-5,5>7,8-ΙβΐΓ3Ρ!αΓθη3ί]3ΐΐηΐ kaptunk (op,; 32,4-84,1 X). 2-FORMIL.-3-METIL-5,5^8£TETRAMETjL-5y,7.8-TETRAHIDRQNÁFTALSN ALTERNATÍV
ELŐÁLyTÁSA [0187] 28,9 g (322 mmol) réz(í)-ci.anldot adtunk 22,7 g {89,7 mmol) 2-brőm~3~meítí~5,5,8,,8tetrametil-5,6(7,8-tetíahldirc^aítalnböz 270 mi R-metli plroilídlnben. A reakcióeiegyet 175 °C-on, melegítettük. 16 óra eltelte után az elegyet szobahőmérséklete hűtottuk és 400 ml 10 vtegs vizes ammónium-hldroxid-oidatof adtunk hozzá. A reakcióeiegyet szűrtük a sok eltávolítására, és a szilárd anyagot forró etií-aeeíáttai extraháltak,. Az egyesített szerves bakcsókat telített vizes nátnum-klorid-oidattal smostuk , nátrium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk, A termékei gradiens elúeióval tisztítottuk szHIkagél-rétegen (hexán ~ 5 % eüíacetáVhexán), így 1,8 g (95 %): 2-οί3ηο>·3~ίη©ΡΙ-5!5,8,84®ΐΓ0ΐήοΡΙ-5,:8:,7,89©ΐΓΖόίΡΐΌηθβηΙ!η1 kaptunk (<-227).
[0488] 18,7 g (82,3 mmoij 2-cíano-3-metll-5,:5.8,8-tetrameíii-:S!:5:7<3-t8trabidronaftaíln: 280 ml dlklormetánnsl készült oldatát -78 “-ra hűtöttük, és 123 rnl (123 mmol) dlízőPutfl-síuminíumhldrld-oidatot (1,0 M tófűdben) adtunk hozzá. A reakcióeiegyet kevertük, és hagytuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni. 18 óra eltelte után a reskeioaiegyhez 30 ml ecetsa vai adtunk eseppenként maid 1:80 ml vizet. A szerves réteget elválasztottuk, 200 ml hexánnal hígítottuk, telített vizes nátrium -kiortd-oldsttef mostuk,, nátrium-szulfáton szárítottuk,, és csökkentett nyomáson bepárdtuk, A maradékot gyors kromatográfiás eljárással (gradiens eledé 5-10 % etil-aeefát/hexán) szlhkagélen tisztítottuk, Így 11,8 g (63 %) 2-fctmíl-3-meflf-5,5,8,8tetramet;i-5,5.7,8~tetrahsdronoftailní kaptunk.
jLiVÍNiLIBENZOÁTELŐÁLLllÁeA (9158]
[817913<S g (13,5 mmo;} dimetíl-4-motiskarhoxiíbenzittosztonát 89 ml toiuoilai készük oldatához 9 <:-on 7,6 ml (23 mmol) kóllumrterc-pentilátot <FIuka Gbemioaí Go.),: majd 15 perc eltelte irtán 2,3 9(10 mmöl) .2-főrmik3-meti-ö',8A8-teííern^k5,6X8-!;eírahldFoeattaiínf adtunk hozzá 29 ml tölootlal készük oldatként és a reekoíoetegye^ kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. 16 őre eltelte Mén a reakcióelegyet 30 mi 2 hl HO-oldatba öntöttük, etil-acetáttal extrsháltuk, telített vizes nátnum-felond-oldattal mostuk, tetrium-szu Háton szárítottuk, és csökkentett nyomáson tepároltuk, A maradékot 190 ml hexánnal kevertük , szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomóson bepótoltuk, A maradékot 100 ml metli-alkohoiial kevertük, és a terméket kiszűrtük, igy 2.32 g (54 %)metil-4--[(E)-2~(3,5,5,8,6-pentamet;l-5,6,7!8-tetrahi:d:rO” naftaiin-2-il)vininbenzoótot kaptunk (M+ - 362).
NAFTAtiii:24ym
19171]
(9172] 1,9 g (2,75 mmol) (Ε>πβΙΐΙ-4-[243·^8ΐΐΙ-5·,δΛ8’4^^»1ΐΗΑΤ«'Μ80βΙιΙ0Π3-^ΐ8ΐ1η-·2~ l!)vinil]benzoát, 0.64 g (3,8 mmol) of N-brómszukclnimld és 0,033 g (0,13 mmol) henzoil-perexid keverékét 20 ml szén-tetraklorídban visszatolyatás közben forraltuk, nagy Intenzitású lámpa alatt 2 éra etette után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és 10 %-os vizes nátriumhidrogén-szuiflt-oldatha öntöttük. A szerves réteget elválasztottuk, telített vizes náfrium-klohdoldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot metti-aiköhöllal:kevertük, így 9,88 @ metll-4-(2-(3-bröm:m:etli“5,5,8,8~tetram:etli-5,8,7>8telrahidro-naftalln-2-il)Vlnlllbenzoátot: kaptánk <72 %}(M-44Ő).
MMLDAi4j(E);:2:í5,5;0::T£TgAMETlb-3-PjRA20L-1-n..METiL-5,6'7,8-TETRAHIDRONAFTALIN^IM [0173]
Z\
[0174] 2,0 g (4,5 nimol) (:E)-metl!-4-(2-(3-brómmetlí-5,S:,8,8Aetrametíí-5,6,7,8-tetra:bid:ro-nattalín2-íl)violí|benzöát és 0,85 g (9,5 mmoi) pirazol keverékét 15, ml H-metltpírTolidleben melegítettük 100 ’-on, :2 éra eltelte után a reakeídelagyot szobahőmérsékletre hütőttük, telített vizes nátriumklerid-oldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat telitett vizes: nátrlum-klörid-oidaSal mostuk, nátrium-szullaton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepereltek. A maradékot hexánnal elkevertük, és a terméket kiszűrtök,- hexánnal mostuk, és szárítottuk, így 1,8 g (33 %) metti-4-[2~(:5í.5,3,:8-totrametll-3-pí:razol-1:41metll-8:,ő,7,8-tetrahiőre(0175] 27,8 g :(84,4 mmoi) m:efll-4-í2~(5,5,8,8-tetramotil-3-pírazol-141metll“5,5:,7,8tetrahidrona:ftaiín-2-ibvínil]benzoát és 97 ml (193 mmoi) 2 H nétríum-hidroxid-eldst elegyet 380 mietil-alkoholbsn vísszalblyatás közben forraltuk. 1 éra eltelte utas: a reakciéelegyet szobahőmérsékletre büíottük, és 900 mi vízzel hígítottuk. A reakcióeiegyet 2 N HCI-olőattaí megsavahyltóttuk, és a terméket szűréssel elkülönítettük, vízzel és pentánnal mostuk, és szárítottuk, így 25,9 g (97 %) 4··[(Ε)-2-(5,5,8,8-1β03ηο0Ι-3-ρΙη3ζοΙ-1-Ι!η7ο111-5;8,7,8-1θίΓ3ίιΙ0Γθ:naftalin-2-íi>1nil]bönzoesa:vat kaptunk (op. - 248,5-248 eC) 8.
[3178] Az előző példában: leid mádon eljárva, de a plrazoit plrröllaí, 4- metliplrazöllal, 1,2,4triozollál, modolinnal, 2-pirroildönnat, 3,5-dÍmslÍíplrszöllal, ő-válerolaktonoai, Z-mettllmldazollal és 4-mettlimldazollal helyettesítettük, így 4-(( £)-2-(5, 5, 8,8-tef rsmetil-3-pi rrol-14tmetil-8,8,7,8tetrahldro-nottal:ln-2-ií)v:lnlObenzoesavst 7,4-((E)-2-:(5,5,8,8-tetrametll-3-(4-mettlplrazel-14lmetll5,8,7,8-tetrah:ldro-na:ttailn~2~ii)yimijbenzoessyst 28, 4-í(E)-2-(5,5,8,>S~tetromeíil-3-[1,2,4)tríazöl-1:ílmetil-5,8,7,8-tetrahlőro-:naftailn-2-li]vlni;}be57zoesavat 30, 4-((6)-2-(5,5,8,8-tetrametll~3~marfbíln4-il:metil-5,8.7,8-tetrahidm-na8alln-2-ii)vlíűl]:benzoesavat 138, 4-((E)-2-(5,5,8,8~tetramestii-3-(2oxo-p írroiidin-1 -íi-metíi -5,6:, 7,8-íeírahíárQ-naltalin~2~ il} vi η I I Ibenzoesavat 138, 4-((E )-2-(5,5,8,8fettamet8-3'-(3,'S-;dlmeSp1fa2ol-1-Hmet8-5A7,.:84etenkáfe-mfl:a8rh2-ilHnÍI|5®nzcs©savaí 443,4[(£)-2-(3,5,8, 8-tetramefií-3-(2-oxotolpéridin~1 ^metil-S,5,7«8-teífahtá?é-mftaliíh211 Mníl] benzcesa vat 140,4-((^)-2^5,5,8,8 -t etrametii:-3-i2-m e!8 ímídazoí-1 -Smetí I-5,6,7,8'fe8áttídrö4ia^a8rV24l>fW^béh^óesáwti-48s illetve 4-{(E)--2-(5,5,8,:8-teíramettl-3-(4metiiímídazoi-1 -ίίΓηθ0ί-5>δ7,8’ίβίΓ3Η!8Γθ-π383ΐίη-2-ίΙ)νΐπΐί]0θηζοβκ3ν3ΐ 150 kaptunk.
13. PÉLDA: 4-ί(Ε)-2-(3··ΒυΤΙΙΤΙΟΜΕΤίΙ-5,5,8,S-TETRAMETÍL-SOJ^-TETRAHIDRONAFTALIN-2-IL)ViNIL1BENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA [0177)
I40 mg (1 mmoi) metlM-((E}-2-(3-brómm^Íl-5,5,8.8-teixameöl-5,8,7,8-teffehfdn3-eaMtn2-li}vinlijbenzoát, 418 mg (3 mmoi) kálium-karbonát és 180 org (2 mmoi) 1-buíáníioí keveréket 10 ml őimetifermamldéan visszatolyatás közben forraltuk. 40 perc ©ítélte után a reakoióelegyet szobahőmérsékletre hOtöttUk, utána vízzel hígítottuk. Az elegyet elll-acetáital extraháltak, a szerves extraktumokat: telkeit vizes nálhum-Ríodd-oídaifai; mostuk,, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd: csökkentett nyomáson; bepakoltuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen (S % etíl-acetádhexán) tisztítottuk, így 263 mg (58 %) metí:l-4-[(E)-2-(3-bufl:íflometliS>:5,8,:8-teframetií-5,:6,7í8~feírahlbrr>naftaí:in-2-í:i)vlníljberrzoátöt kaptunk.
(8179j Eztaz előző vegyülafet 10 mi mefíkaíkohoiban és 5 mi 1 N LlOH-oldatbán felvettük, és vísszafoiyatás közben forraltuk, 2 óra eltelte után a reakclóeíegyet szobahőmérséklet re h ütöttük, telített vizes nátriom-klorid-oldattal hígítottuk, és tömény HCt-íel megsavanylfottuk. Az elegyet etil-éterrel extraháltuk, és a szerves frakciót nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betároltuk, így 200 mg (78 %) 4~í(E)-2-(3~buííiliomeí.ií-5,5,8,8~teírametii-5,6,7,8fefrahldro-nartaim-2-ll)vlníl]benzöesavat kaptunk <M+ ~ 458), [8188] Az előző példában leírtak szerint eljárva, da az 1-butánkéit fnrfuríí-markaptánnal, 1merkapto~2,3-propánclíőilat, 1-merkspio-2-metí:íbutánnaí, cikiopenfiimerkaptánnai, ízoprepiimerha plánnal, ízobutllmerkeptánnak 3-metil botíimerkaptánnaí, 254 dieti ta mi noetilmerkapténnaí, 2~cikiohaxitamlnoeá íme rkaplánnal, 2~m erkaptepiomídi nnel, propiimerkaptánnat 4-met8-4H~1 ,2Amazoh3-tloílal, 5-metil-1 ,3 te-íiadtezoi^-tioitsl, 5-merkapte~
1-metiifetrazollai, 2-markapta-1-metiiimidazolla;l, 2-merkaptoilazolinnat és 2~merkaptofeenzötiazöilai helyettesítve -a 8, .9,3,.4., 1:3,i4r 18,17,18,18, 21,22, 23,2S, 32,34, Illetve a 35 vegyületet kaptuL
(0182]63 mg (1,57 mmoi) TiátHurn-hidríd és 5 ml teirahidrofurán elegyéhez 110 mg (1,47 mmoi) 2~metoxteiahoit< majd 18 mg (0,096 mmoi) káliumqodidof adtunk. A teakclőetegyet ~3Ö =-ra hütötfük. és 434 mg (O,SS mmoi) metd-á-KEJ-S-íS-brómmetíi-S.S.S.S-tetrametil-S.S,?^tafrahidronahalín-2-ii)vininhenzoát 5 mi teirahidnrfuránnal készült oldatát adtuk házzá. A reakcióetegyet hagytuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. 5 óra eltelte után a reakeióeiegyef vízzel hígítottuk» és etii-acetáítel extraháltak, A szemes frakciót telített vizes náthum-kiorid-oldattal mostuk, nátnam-szuifáton szárítottuk:, és csökkentett nyomáson hepároltnk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással sziiikagéion te 3 % etü-acetábhexáa) tisztítottuk, (8183] A fenti termeket 10 mi: metll-alkoholban és 5 mliéf 1 Ni liQH-aldáíban felvettük, A reakciöeiegyet visszafelyatás közben forraltuk. 4 éra eltelte után a reakciöeiegyet szobahőmérsékletre hűtőitek, vízzel higitottek, és otii-étemsl extraháltak, majd koncentrált Kk lol magsava nyitottuk. Az eiegyet etii-acetáttat extraháituk, a szerves extrák! umokat telíted vizes ríátrlum-kiond-oidattat mostuk, nátrium-szulfáton szántottuk, és csökkentett nyomásún hepároltuk. A maradékot átkrisláiyosíioítek (etll-aoeiát/hexán), igy SO mg (12 %) 4-{(E)~2-(3-(2metoxí-etoxímelil~5,5,8.840^3^115,6,7,846^3^0-031131)0-241^01)0602008^31 kaptunk (op.
55,9-58,2 <:C) 5.
PÉLDA: 4-((£)-2-í3-(3-HÍOROXíPROPiL)-5,5.8.8-TETRAMET;L-5,6<7.8-T£TRAHjDRONAETALIN-2-iLlVINÍL>BEN2ŐESAV ELŐÁLLÍTÁSA
A) LÉPÉS- 2-{3-HlDRÖXiF>RQPlLE5,5,8.6GETRAMSTIL-5,5,?.8-TETRAHIDRO-NAFTALlÍM
ELŐÁLLÍTÁSA
[01S8] 14 g (103 mmol) 3-?enil-1 -pmpanol és 18,2 g (123 mmol) 2:5-dikiór-2,5-dtme^lhexán 100 ml dlktórmetárinal készült oldatához 15: g (113 mmol) alumlnlum-klondot adtunk, Az abmtoter klorld adagolásának befejezése után a reakciőelegyet vlsszafolyatás közben forraltuk. 18 éra eltelte után a reakciőelegyet szobahőmérsékletre hölöltük, és 100 rní vizet, majd 100 ml 1N HCiolclatot adtunk hozzá. .A reakalöeiegyef 2 éra hosszait kevertük, Cellt-rétegen átszűrtük, és a rétegeket elválasztottuk. A vizes réteget rtlebkéterrel extraháltak, és. az egyesített szerves frakciókat telített vizes eátnom-Lhdd-oidattal mostuk, nátrium-szulfáton szántottuk, és csökkentett nyomáson: bepároltuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szíiikagéien: (30 % etil-seetádhexán) tisztítottuk, igy 13,45 g (53 %) 2-(3~hidroxipropil)-5,5:<8,8-teframetil-5,3,T<8fetrahidro-naftalint kaptunk.
•3rt3~HiDRQXIPRQPIt}~5,S,8.8-TETRAMET;L~5,8.7,STETRAHIDRONAFTALIN ELŐÁLLÍTÁSA
(8lSgj 12,3 g (49,8 mmol) 2-(345idroxlpfopíl)~5<S,8,3-tetramef:íl-:5,8,7,8-tolrabldro~naftaim 100 ml széntetrakíorlddaí készük oldatához Ö °ö-on nyomnyi vasport, majd 8,78 g (54,8 mmd} bröm 30 ml széntetrakíorlddaí készük oldatát adtuk. A reakcióeiegyst 4,5 órán át 0:!C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre melegilertük, ás 3 ára hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk, Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és az elegyet dikiormeíáonat extraháltuk. A szerves trakoiét telített vizes nétriom-fcioríd-öldattsi mostuk, nátrlam-szullafon szárítottak, és csökkentett nyomáson hepároltok, A maradékot gyors kromatográfiás eljárással sxliikagéien (30 % etilaeetát/hexén) tisztítottuk, Így 1:6,2 g (63 %) 2-bíém-3-(3-h:id:roxiprepiii--5,:5,8,8-fetram:etil-5,8,7!8tetrabldro-nettallnt kaptunk. (W ~ 324).
10190] 10,2 g (31,55 mmol) 2-bróm-3~(3-h!droxipröpil)-5,5,8,8-tetramet;l-5;8,7,8-tetrahidronattailn 80 ml dimedlformamiddel készük oldatához 2,46: g (138,8 mmol) ímídszoit és 10,48 g (69,4 mmol) ferc-batiidimetilsziliéklorldot adtunk, 4 éra eltelte után a reakcióelegyet dietil-éterrei hígítottuk, és 1 hí vizes ammonlum-klohd-eldadal és telített vizes nátnam-klörid-oidartaí mostak. A szerves frakciót nátrlum-szullatön szárítottuk, és atáne csökkentett nyomáson bepereltük. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szílikagélen (gradiens eláoló: 1-2: % etií-aoetstthexán) tisztítottuk, igy 9,17 g(86 %) 2-606:0^-3-(3-10^--0001010101110^10^10^11)-5,5,8,840^001001-5,8,7,8tetráhldrö-naftailnt kaptunk.
(81911
(8192) 9,9 g (23,5 mmol); 2-brém-3rt3-tero-batlidlmeti;lszitoxipropll)-5,5,318-tetr3metli~5,8t7,8tetrahldro-nartalin 70 ml H-metll-plrroiidinnel: készült oldatához 7,36 g (82 mmol) réz(!)-ela;nidot adtunk:, és a reakcíóelegyet 175 °C-ön: melegítettük. 16 öna eltelte után a reakciéelegyet szobahőmérsékletre hutöttuk, és 18 %-os vizes amménlum-'hídroxíd:-oldattaI hígítottuk. A kapott sókat szökéssel eltávoiítottuk, és forró etH-acetáttal mostuk, A szünetet efií-acetáttal extrahaltuk, és az egyesített szerves frakciókat telített vizes nátrium-Yíodd-oidattai mostuk, rtottium-szulfáton szántottuk, és csökkentett nyomáson bepereltük. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szí 11 kageien (gradiens élöclö: 3-25 % ettPacetetthexán) tisztítottuk, így 4,3 g (61: %) 2~cisoo~3-(3terc-butiidimetiíszlloxi proptl)~S,ő ,8,8-totrametí:l-5,8,7,8~tef rabidro-naftaIInt kaptunk,
E; LÉPÉS: 2-FORMIL-3-í3-T£RC-31JTiLDIMETiLS2jLOXIPROPIL)-5,5.8,8-T£TRAMETiLő,8'7.e-TETRAHiDRQ-NAFTALiN ELŐÁLLÍTÁSA •Ζ>*0ν jí* 'γΓ'' ^4γ''
[81S4] 4,8 g (1 1,9 mmöl) 2:-C!a:no-3-(3-terC”butrldímettlszí:löXlprep!:l)-8,5,8,8-tetramettl-S,ő,7!8tefrahlörömaítslín 4S ml díkíérmelánoal készült oldatához -78 ’C-en 17,9 mi <17,9 mmol) dllzobufllalumíníum-hidud-oídatot (1,0 M toluoiban) adtunk. A reakcíóelegyet kevertük, és hagytuk lassan szobahőmérsékletre melegedni 18 éra eltelte után ecetsavat csepegtettünk hozzá, majd vizet: és diklórmetánt adagoltunk, A szerves frakciót: elválasztottak, telített vizes nátnum-klöhd-öldattal mostuk, náthum-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepárokuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szllikagélen (gradiens elécíé: 4-28 % eíli-acetábhexán) tssztt toltuk, így 2,48 g (53 %) 24ormli-3~(3-terc-buríldlmetllsziloxlpröpíl>5:!5,8!8“ tert8metll”8,8,7,8-tetrahldro-naftallnt kaptunk. ~ 389).
2-EORMIL-3-|3-TERC-8UTltDlMETlL-SZiLjLOXIPRQPIL)-5.5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,3TETRAHIDRO-NAFTALIN EGY ALTERNATÍV ELŐÁLLÍTÁSA [01S5] 14 g (32 mmol) 2~bróm-3-(3-terc-butlldimetliszillioxlpropll)-ő,5,8,3-tetremeíli-5!8,7,8terahldro-nattaíin 200 ml száraz tetrshlerötoárnnai készült: oldatához -78 °C~on 24,9 mi (84 mmo!) o-BuLí-eldatot (2,8 :M hexánban) adagoltunk fecskendő segítségével, hl2 atmoszféra: alatt. A reakcióéi egyet Ilyen körülmények között 1 óra hosszat kevertük. Ezután megbontottuk 7 mi (84 mmol) IM-formll-pl parióin: 1: G ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatéval, A képződött oldatot további 30 percig kevertük, ezután 10Q ml Rl-hCt-oldaftal megbontottuk. A reekeíóetegyet 3 χ 100 mi elsí-aeetáttal extraháltuk, A szerves rétegeket egyesítettük, MgSCXren szárítottuk, és az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítotfek, A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen (gradiens alúcíó: 30 % etii-acetáVhexán) tisztítottuk, így 11.1 g (90 %) 2~forreil-3-(3~ tero-but!fdiroetl!sz.iiíioxipropii)~515,8,8~tet?eroeti!5!6!7i8-tetrahfdrö-naftalint kaptunk. (M* - 386), Q^£SJ\8ETlL^Eh2J3^^
SALOmAKiDRG^AEE^^ [0166}
[0107] Θ.85 g (21,3 romol) S-föhníl-S^S-terc-hoSídimeWszáloxígr^ii^SAe-tettamellt-S.Ö -,7.,8tetrahidrö-naftailn 20 mt dimetil-szuiíöxiddat készült szuszpanziójához 0 *C-on 6,25 g (21,3 mmol) dimetsl-4-motllkarboxHbenzfhfoszfosát 20 rol díroetü-szulfoxiddal készült oldatát adtuk. 2 éra oltotta után 4 g (10,9 roméi) 10 mldiroetii-szuitexlddai.készült oldatát adtuk hozzá. 3,5 óra eltelte után a reakeíóelegyet jégre öntötök. A vizes oldatot 1 H HCheídattal roegsavanyltottuk,, és etH-acetétai extraháltak A szerves frakciót töl tött vizes oaíriun -klorld-oidataí mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson 'bepároituk. A maradékot kromatográfiás eljárással rövid szilikagéi oszlopon (4 % etii-acetát/hexán) tisztítottuk, igy 4,22 g (76 %) rookl-4{(E)-2-í3-(3-tero~butildimetilsziloxip?op-i)'5!5,8,S-t.efraroet!Í--ö;6,7,8-íotrahidíO-naftalin-2--i!jviníb· bonzoátot. kaptunk (op,:73,2-78,8 aC).
GLlÉPÉSdVlET^^^^
IggAHlPRO;:NAFTAyN,29L|VÍNIU8ENZQÁTELÖÁLiMSA
[6199] 4,0 g (7,7 romol) mefit“4“{(E)“2“[3~(3-terc-botlidiroefiiszllQxipropli}~5Í5,8,8-foiraroeálüÍS,7,6-íetrabidrO“naftalin-2*lijVmii}hsnzoát 20 rol tetrahidroíuránnal készült oldatához 8 rol (8,08 romol) tetrabutHamroöniuro-fluönd-oldak.4 (1,0 M tetranldrofuránban} adtunk. 30 perc eltelte után a reakciőeiegyet vízzel hígítottuk, és etit-acetádal extraháltuk. A szerves frakciót telített vizes nátríum-kiorid-oidattal mostuk, nátrium··szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson; bepároltuk, A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szílikagélen (etil-acetát) tlsztitottek, így 2,67 g (85 %} metii-4- {{Ej-S-^-CS-hldroxifxopiiys.S.e.S-tett^meökSAZAtetfaMro^ftá^lin-Síljvíruljbenzoáfot kaptunk (op. ~ íO9-115,S “C),
HjléPÉSLAjrmc^MilSRQXjPROglLkfoSJfo-TgTRAMETIL-S^.T.Ö-
[Θ281] 27,;0 c (0,88 mmol) metíl-4~{(EA2~[3-(3-bidroxlpropíl]~5,5,B:,8-tetramedl-S,8,7>8-tetrabldronaftalín-2-U]vinli]benzoát 1S ml mellí-alkohollal készült oldatához 5 ml 1 M LlOH-oidatot adtunk, A reakcióelegyet vísszafolyatás közben forraltuk. 4 óra eltelte után az elegyet szobahőmersékietre hűíőöük, dtetíkéterrei hígítottuk, és tömény HCl-oldattal megsavanyítettuk.. A. szerves réteget elválasztottuk, telített vizes nátrium -ki ond-oldet fai mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároituk. A maradékot kristályosítással (hexán/etík acetét) tisztítottuk:, igy 200 mg (76 %·}; 4<E)~2«(3~(3“hiérex§jro^l}-6.,.S^^Ö-íeframettl-S,6,7,6tetrahldro-nattalln-2-ii]viniS}benzoeaavat kaptunk (op,: 212,8-213,2 ’€) 12.
[0202] Az előzd példában leírtak szerint eljárva, azonban a 3-hldroxipropllbenzoít 2bidroxielífbenzoilal helyettesítve, 4~{(E)~2-[H2;-hid;roxietil>-5,5,3,8<-tetrametií~S,8:!7;8-tel:ral-i:díOnaftalln-2-ilAímíi}benzoesavat kaptunk 31.
16,..ΡέΐΡΑ:4-:{(εΐ2-ί343-ΜεΤΟΧ1-ΡΡΟΡ18ΙΡ8;018,8-ΤΕΤΡΑΜΕΤ11,-8,6,7,8-ΤΕΤΒΑΗΙΡΡΟNAFTALIN-2-iUVINILjSENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA [0203]
(0204] 396 mg (0,96 mmoi) metli~4-((E)~2~[343-htdroxipmpit)-5,Sí6,8-tetmmefl1-5,87)8tefrah!Őro-n3ftalin-2-íi]vínll}benzoáthoz 5 ml dtmeiííformamídban 480 mg (478 mmoi) metiíjodidöí adtunk 0 X-pa és 38 mg (0,96 mmoi) námom-hidddef (80 %. olajos diszperzió formáiéban). 4 óra eltelte után a reakcióéi egyet telített vizes ammőhiom-kíoríd-öídatoí hígítotok, és díklörmeíármaí extraháltuk, A szerves frakciót telített vizes náfhum-klond-elöaéal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson beparoltufo A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szilikagélan (8 % etll-aeetábhexán) tisztítottuk, igy 200 mg terméket kaptunk. Ezt az anyagot 48 ml metll-aikehelban felvettük, és 5 ml 1 N LíOH-efeafoí adtunk hozzá, és visszaíeíyatás közben: forraltuk. 2 óra eltelte után a reakcsóeiegyeí szobahőmérsékletre hütöttük. vízzel hígítottuk, és tömény HCi-oidattal megsavanylteftük, A reakdöeiegyef: elíkaoetáttai extraháltük, a szerves frakciókat telített, vizes náínum-kioriö-ofoattaí mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot gyom kromatográfiás eljárással szíiikagóíen (4ö % etií~aoetáhhexán(O,6 % eoetsav) tisztítottuk, így 100 mg 4~{(E)-2-[3-Cs3-metoxlprop!Í)-5,5,8t8-töír3metii-6,67.8-tetfahídro-nalfolin-2-‘ínvini!}benzoesavat kaptunk 11» [0205J Az előző példában leírtak szerint eljárva, de a metii-jodlőot etíl-joésddal helyettesítve, 4{(E!-2-[3-(3-etöxi:propih-S,5:8:,8-fetramétíi-5,:8:7,8-tefrahidro~nafralin~2-!l)vmil)benzöesavat kaptunk 16,
17. PÉLDA: 4-{{Ε)-2-ίό>5<8>β-ΤεΤΚΑΜ£Τ11-3-(ΡΙΚΙΜΙΡΙΝ-2-ΙΙΤΙΟΡΡΟΡΙΙ)-δ!6,78TETRAH!DRO-NAFTALjN-2-lL|VINiL.}8ENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA [0207] 250 mg (0,02 mmol) metii-4-f(E)-2-í3-(3-hídroxipröpil}~5,St3,8-teframeii!-ő,S,7,8totrahídro^nattalirn2-!l]vioiljbenzcát, 7 ml (4,9 mmol; dfizopropll-azodrkarfaűaáiét, 7,3 g(4,9 mmol) trífonüföszfm ós 550' mg (4,9 mmol) 2~merkapfopídmiöin elegyet 10 ml tetrahidmfuránban szobahómérséktetén kevertük. 46 óra eíteite után a reakcióelegyet telW vizes nátrium-kloridoldatba öntettük, és etü-acetáttal extraháltak, a szerves extraktumokat telitek vizes nátriumkiond-oldatta’ mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk, A. maradékot gyors kromatográfiás eljárással szllikagéien (70 % etll-aceiái/hexén) tisztítottuk. [O20S] A tisztítóit anyagot.20 ml metil-alkoPolhan felvettük, és 10 ml 1 N LlöH-oldatol adtunk hozzá, és visszafeiyatás közben forraltuk. 1 óra eltelte után a makcióelegyet szobahőmérsékletre hunttuk és a metanolt csökkentett nyomáson eliávcKtottuk. Az oldatot ecelsawal rnegsavanyrfeduk, etíl-aoetáttál extraháltuk, telített vizes nátrium-kiorid-oidattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson hepároltuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szillkagéísn (gradiens elöclo: 70-20 % etil-acetát/hexán) tisztítottuk, és a terméket áfkrisláiyosítöiíek (ötti-acetátthexáh), igy 160 mg (SS %) 4-{(E)-2-[5,5,S,8-tetrametii3-(pírimidin-l-ittlöpropiO-SJJ.tt-totrahidro-nafelin-kHllvinlttbenzoesavot kaptunk 24 (op, ~777777,5 I:C).
[02Ö9| Az előzőek szerint eljárva, azonban a 2-merkaptopirimldml S-efil-1 :,3,4-iíadiazol~2~fioiÍal helyettesítve 4-( j E)-2-{5,5,8,8~Íettamefll-3-l3~(S~metiH 1,3,4>iadiazo(-2-iiszuffanli)~propi l]-5,5,7,8fetrahidro-nafialsn-2-il}vinii}benzoes?ivat kaptunk 28.
[0210] Az előzőek szerint eljárva, de az (Ej-rnehl-A-fz-fa-fő-lvdroxipropiij-S^jÓjS-tetromettlSÁlJ.S-totrehidro-nettaiio-á-iijvinillbenzcátot (EEmetll-4-[2-(3-(2-hidroxíetli)-5,S,8,e-tetrametíl5,8,7,8-fe-f ra híd ro -nattal in-2-ll )vl n lljbenzoálf al helyettesítve 4-{(E }~2~[ 5,5,8,8-f étrametíl~3~ (plrlml«m-2-íitíomet!!)~5,8,7.8~tetr3hidroriatta;in-2-íl]víni!}0anzoesavat 25 és 4-((E}-2-{5,5,8,8tetrametil-3~í3-(5-metii-(1,3,4jfiadlzoi-2-ilszuifanil)~etíl]-5,S,7,8-tetrahldro-oaftaiín-2IQvinil jbenzoesavst 27 kaptunk.
1L>5.8J,3-TETEAH1DRO~ (0211]
(02121210 mg (0,54 mmol) metfi-^E^-fS^^HdFoxi^opít^SA^-tetrameW-SxO·, 7,.8tet^hidro~n3ftalfn-2^>ínil}benzoat 2Ö ml diklórmetánnal készük oldatához 0 ’'C-on 0,82: ml (1,82 mmol) irieti iám int és 0,033 mi (1,1 mmol) metánszufonllddoridot adtunk, Az elegye! 3 óra hosszat 0 ’C-on tartottuk, majd vízzel hígítottuk, és diklórmetánnal extraháltak. A szerves frakciót elválasztottuk, telített vizes nátnum-kiorid-oldattai mostuk, náthum^szuííáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepárolluk. A maradékot kromatográfiásan rövid szilikagél oszlopon tisztítottuk. A termék és 5 mi tetmhídmfurán előnyéhez 85 mg (0,25 mmol) 1 S-kerona-S és 28 mg (0,27 mmol}- kéiíum-terc-butox-d keverékét adtuk. 5 ml tetmhsdrof uránban, 0 ’G~ön> A reakcióelegyet kevertük, és hagytuk szobahőmérsékletre melegedni egy éjszakán át 18 óra eltelte után a makdóelegyel vízzel hígítottuk, ésetil-acetáttal extrán éltek. A szerves frakciót elválasztottuk, telített vizes nátri um-kiorid-oldatiaj mostuk,, és csökkentett nyomáson bepótoltuk, A maradékot gyors kromatográfiás eljárással sziiikagélen (25 % ebí-acelát/hexán) feztfíotínk. A tisztított terméket 10 ml mefíkalkohofban és 5 ml 1 N LiOH-olda&an oldottuk. A reakoloéiegyet visszafolyatás közben forraltuk. 1,5 óra eltelte után a reakclóeíegyef szobahőmérsékletre hűtöttük, vízzel hígítottuk, és 1 N HCi-oldattal megsavanyítottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal exlraháltuk, telített vizes oátrium-klohd-oidattol mostuk, és csökkentett nyomáson bepótoltuk, A maradékot gyors kromatográfiás eljárással sziiikagélen (40 % msOÍ-alkohöífelkíőrmefán) tisztitoltuk, Igy 84 mg (24'%) 4-{(E)-2-(5,5,3,8-teframetli-3-(3-pirazoi~1 -itpröpll)»5,8.7s3-tetehídto» naftaiin-2-i!jvinil}benzoesavat 30 kaptunk (op. ~ 181.5-182.5 °C).
(Ö213] Az előző példa szerint eljárva, de a pirazoit pírrolial, 3-amírsopropánnal, 4-brómplrazofei, 3-metilplrazolíál. ^metlipirszoliaí és tetrazoltel helyettesítve 4-((5)-2-(5,5,8,8^03^851-3-(3pirrol-1-llpropí!)-5,S,7,8-teírah!dro-na1talín~2“l0vlnll)benzoesavat 30,4-f(E)~2-(5,5,8,8-tetrametli-3(3-oropilaminopropi!)-S,6,7,8~tetmhidro-nafl.alin-2-il)viní!1benzoesavat 33, 4-{(E)~2~[5,5,8,8tetrametil-3-[3-(4-btompirazol-í-ll;-propin-S,6;7,8-tetr3hidro“naftaSín“2“lljvlnii}benzoesavaí 130,4{(£>2'|S:<.SA0tetrafnetÍl-3-(3-(3-m.etflpira2Ol-1-ll)-propii]-5,6.7>8-tetFaHdro-.naftaln’-263 ii]ylnil}benzoesayat 131,4-((3)-2-(5,,5,8,S-fatrametil-3-(3-(4~rnetil:prrazol-1-í:i)~prop:il(-5,8,7,8íetrahídro-nartaiín-2-il]viníi}benzoes3vaM35} 4-{(E)~2~l5,5,8.8-tetrametll~3~(3~tetrazoi-3--l)-propii)~
5.8.7.8- tórahidro-nartaiín-2--H]vínil)benzoesayoí 141, illetve 4-{(E)-2-(5,5,8,8-tetramerti-3-(3tetrazoi-l-il)-propll)-5,8J,8-tetrahídiO-n3itgiin-24i]vinii}benzoosavat 142 kaptunk.
[0214] Az előző példa szedőt eljárva, de a mstil-4-{(E)-2-í3-(3-hidrox1propil)-5,5,8,8-tetrametil·
3,3,7,8”fetrah:idro-nattafsn~2-íl)violi}benzöétut: {metii-4-{(E)'2-(3^2-WdiRXiW>-ö,§.A-íHetfameíi1SAJ.S-tetrabldro-nartafin^-iljvinlilbenzoáőakhelyettasrtva, pirazol, A-metlipirazot, 4-brómpl:razot, rmidazol, triazol, 3-meti:lprrazöt és 3,5-dimetriptrazol alkalmazásával 4-{(E)-2-(5,8,:8,8-tetrametrl-3(2-pirazoi-1éistk)-5,8,7,8-fetrahrdro-nafta:im-24:i]vinii)Ponzoesavat 29y 4-((E)-2-[5,5,8,8-te9ametik 3-(2(4·m:e®-ρis·azoi-1:~i:i:)etit]~5,:8,7:,8-tetrahldr·o~nattalin~24l]vrni:|)be:nzoesavat 36, 4-gE)-2[5,S,8,8-tetra:metll~3-[2-(4-brómplrazo;l-14i:)etri]~3,6,7:!84etrah?drö-narta:iin-2-i:ljvin:i|éen:zöesavat 134, 4-((E)~2<5,0,3,34098^031-3-(2-(101:48201-741)0111)-5,β,Τ,δ-ίΡίΓΟΗΙΟω-ΠΟϊΙΟίΙη^illvintijbenzoesavaí 132, 4-{(E)-2-(3,5!3,8-tetrametíl-3-(2~[1,2,4]triszoi-1 -ilotii)-5,6,7,3-tetrahidrooaftalin--2-i;)víoll}boozoosavaí 138, 4-((5)-2-(5,5,8,8-to9ametli-3-(2-(3-metíl-pkazoÍ~1~sl)etil]~
5.6.7.8- 1etr3hÍdro-neftalin-2-li]vinll}benzoesavat 140, illetve 4-{· E)~2~[5,5,8,8-íetrametis-3-(2-(3,5drme5l-pirazol-14i)e8l]-S,6,7,8-to9ahidto-naftakn-2-}nvi:nil)benzoossvat 147 koptunk.
A^példaj^rőMz^^^ előállítása [8215]
5,5,7,6-TETRAHlORO-2-NAFTÁLSEH;D
(0216] 12,0 p (231 rámol) 2-bróm~3-metli-5,ő,8,8-tetmo-rofli-5,6,7,8-totrahrdrooatelin 84 ml széntetrakionddaí készült oldatához 7,59 g (42,7 mmoQ N-brémszukc-nlmrdet és 0,310 g (1,28 mmol) benzQil-peruxidut adtunk. Ezt az eiegyet 40 percig yisszafeiyatás közben forraltuk, és utána szobahőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz 170 ml petrokétert adtunk, és az oldatot szűrtük, majd vákuumban bepároltuk, Igy 17,3 g 2-brőm-3-brémmetH-5,5(8,6Aetra:m:ot!l-5.0,7.3tetrahidmnafíatiht kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
[1217| 8,98:1 g (42,7 romol) nátriumot oldottunk. S8 ml eíanolban.. Ehhez az oldathoz 4,94 g (65,5 mroe.ll2roltropropánf, majd 17,3 o (42,7 iwd) nyers 2~bróm-3-:brdmmetil-5,5,8,8-tetrametll5,0,?,84eírahrdfonaíia:lint adtunk 75 ml etanofban. 8 óra eltelte után ezt az elegyet vákuumban bepároltuk, és utána etil-acetát és víz közölt megosztottuk. A szerves réteget egymást kővetően W vizes nálriaro-bidröxidmidattaL vízzel, telített vizes náírlnro-kíoud-eídaítaí mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepereltük. A terméket: gyors kromatográfiás eljárássá! szillkagélen gradiens élűdével (1-2 % etihacetát/hexán) tisztítottuk, igy 7,63 g (61 %) kaptunk (opml 13,9-114,3 aC).
ΝΑΓΤΑΙΡΕΗΙΡ,ΕρΟΑίΰτΛδΑ
(0.219] 6,97 9 (23,6 mmoi) 3-brőm-5,S,8,8-fetramelil~5,6,7,8~tetrah!dro~2~nafeídehid, 4,88 g (47,4 mmöl) tdroeíiíszílilaeetilén, 7Ö0 mg (9.997 romol) dikiórblsz(trifénilfoszttn)pailádlum(lí), 350 mg (1,84 romol) réz(iHoőíd és 3,80 g (35,5 romol) trlelllamln eiegyéí 95 ml: diroeiiiíorroamídban 45 °C-on meleg iietiök 2,5 éra hosszat, majd tehutöttük, és etíkaoetát és víz között megosztottuk, A szerves fázist telített vizes nátdum-klorid-oídetta’ mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepámkuk. A terméket s? í kagéi-rétegeo történő szűréssel tisztítottuk, 10 % etll-aoetát/hexán eieggyel eluáituk, és így 7,23 g (98 %) 3-(2-tnmetllszlíí:l-et!n!í)~
5,5,8,8-fetramettl-5,6,7,8-teáahldro-2-rsafeídehldef kaptunk (op. 78,4-82,0 SG).
EmALUTÁSA [9220] (δ.22117,21 g (23,1 mmol) naftaldebid ISO mí metanollal készült oldatához 6,38 g (48,2 mmol) kálium-karbonátot adtunk. 1 éra eltette után: a reakcióelegyet vízbe öntöttük, és etil-acetáttal extraháltak. A szerves fázist telített vizes oátrium-klorid-oidattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumben bepároliuk. A terméket gyors kromatográfiás eljárással szllikagélen (3 % eliiacetát/hexán; tisztítottuk, igy 4,34 g (73 %) 3~etinll~5,S,8,B-teiramstK-S,6,7,8-tefrabídro-2naftaldehídet kaptunk (op. ~ 94,8-94,6 ’ü).
22, Ρ£ΙΡΑ;44(Ε)-2-{3,5.8>ΤΕΤΗΑΜΕΤίΙΜ·4(Ρ1Β1Μ10ί^2-ΙθΕΤΐΗ11)-8,Β'7,,8-ΤΕΙΒΑΗΙ0ΚΟ-:
2-NAH^^
ΑΠΈΡέ3^6Λ5,8;8^ΕΤΡΑΜΕΤΙΙ^Ιβ1Μί^ίΝ:24.ΕΕΤ|Ν11-5,6,7:8Μ:ΕΤΒΑΗΙΏΡΟ^
NÁgALDEHIDELŐÁLLiTÁSA.
[0223]
[8224] Ο A 00 g (1,66 mmoi) 8-efinll-5;S,8,8-teiramebÍ-5,6,7s8-teirahldro-2-nafiaidéhíd;, 0,278 g (175 mmoi) 2-brómpirimídin, 0,053 g (0,075 mmoi) dlklörbiszftrífeníítoszfinjpaíiáoiumííí), 0,026 g (0.14mmoi) m?(l)-jodid és 0,253 g (2,50 mmoi) trieiiismin elegyét 12 mi dimetilformamíéban melegítettük 45 eC-on 3 ere hosszat, majd szobahőmérsékletre bütbbOk, és etlaeetát és víz között megosztottuk, A szerves réteget tetteit vizes nátrium-klorid--oldattal mostuk, vízmentes frátdem-szültáton szárítottuk, és vákuumban öepároltuk, A maredékof. gyors kromsíögráfiás eljárással szíiíkagélen (25 % etlí-acetábbexán) tisztítottuk, így 0,372 g (70 %) 5,5,8,8-tetrametii3-pibmibim2~iletlrrii-5,:8,758-teírah;dro~2-rnalteldehidet kaptunk, (M* ~ 318).
ÍLkÉeÉSoMETIWíEiM·^
E^HIDgj^W ELŐÁLLÍTÁSA
[8228] 0,857 g (1,43 temot) 80 %-os HáH 15 mi tofrahiöfoíuránnsí készüli szuszpenziójához 0,180 g; (0,70 mmoi)-4d(d|m€tex<oszfönlím0IHenaoesav^neB-és2ted; adtunk 2,5 mi THF-ban, és a reakclóeiegyet szobahőmérsékleten kevertük. 20 pere eltelte Után 0,182 g (0,07 mmoi) 3~ ((pirimidtn-2-li)eiínll)-5,5,8,8,~tetrametli“5.8.7,8~tetrahldrö-2-:nabaidéhidebldet adtunk hozza 3 ml THF-ben lassan, és a reakeióeiegyet szohshömérsékletemkevertOk. 1 ára 20 pere eltelte után a reakclóeiegyet 5 mi 1M hidrogén-klorid-oldattoí megbontottuk, és ebi-éterrel extraháltuk. A szerves rétegei vízzel, telített vizes nátríum-ktedd-oídattaí mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepereltük. A nyers anyagot gyors kromatográfiás eljárással (40 % étil-aoétártboxán eleggyel eiuálva) tisztítottuk, Igy 6,055 g (21 %) metll-4-((E)“2-(5,5,6,3íeframetii-3-({pinmidin“2-'!Í)eüríii)-5,6,7,8rtetí'ahídro-2-naftaiin-24i)vinii]be?ízoáíot kaptunk (sVH-i 0·ίΒΡ£Β^,ΚΕμ245^^,Ο^ΕΑΜΕΤΙ^ΗίΑΒΙΜΙΡ1Ν.^Ι)ΕΤΙΝΙΙΥ5;67,67ΓΞΒΑΗίΡΒΟ,2[02271
[6228] 0,055 g (0,723 mmoi) motii-4-KE)-2-(5;5,S,6-tetrametil-3-((pidmidm-2-ii)atiníl)-5.6.7,8tefrahidrö-2-naáann~2-íi)vinl1jbenzoát 2,5 mi IRI LiOH-oldattal és 5 ml eölkatohoilal készüli oldatát visszaíolyatás közben teáitok. 55 perc eltelte után a rsakcióeleoyet szobahőmérsékletre hüíödük, és 4 ml 1M hidrogén-kiőríd-öldaáal msnsavanyítmtuk. A vizes fázist, etil-éterrel extraháltuk, vízzel, telített vizes nátnum-klorid-eldattai mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepárcsltak, így 0,054 g (98 %) 4-((E)-2(5,ü,S!6-fetrumeÖI-3-((pinmidln~2yi}efciÍ)-5,6,7,B-tetrahidro-2-naftaíio-2-lí)vínl!jbonzoesavat kaptunk 758 (M+n= 436).
. PÉLDA: ö,5.8'6-T£TRAMETiL-3-i2-PIRIMlDIH-2-iLETlt)-5.6J,8-T£TRAHjÖRÓ-2HAFTALDEHIDELÖALL;Í7ÁSA [6229]
[6239] 0,362 g (1,14 mmoi) 3~(2-(2-pirímldi|:)o0ni|)-ős5.8,8-tetrametíl-5,8,7,8-tstrahidro-2osíialdehid 20 mi etermilai készült oldatához 8,068 g: 10 %-os szénhordozos palládiumot adtunk, és a szuszpenzíéi 40 psí hidrogéngáz-nyomáson ráztuk 3 óra hosszat. A képződött oldatot szűrtök, és vákuumban bepároltuk. A terméket gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen (30 % edhacetábhaxán) tisztítottuk:, így 0,251 g (88 %) Β-ίζ-ίΣ-ρίπΓηΙ^ΙβΙΙ'ί-δ,δ,^,ΜδίΓδίΠβ®?' §;<6s?,8-Mmbídro-2-na<alőéhí<W kaptunk (op. -78,0-84,5 X).
(0231,3 A 2-bröm-,oirídíni 2-brómrttozofói helyettesítve 27ormii-3-p-(ttezol~2-H) etilT-5,5,8,8tebamet^5,.6,7>8-te^raihld^naftalint kaptunk..
24. PÉLDA: 4-{(ΕΙ-2-ί5;5,8'β-ΓΕΤΚΑΜΕΤ;1·.-3-(2-ΤΙΑ201-2-ίΙ. NAFTALiN-2-lL1ViNlL)5ENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA ;T1L)-5'6.7,S-TETRÁH1DRO-
Al LÉPÉS: £TiL-4-{(E)-2-í5.S,8<8-TETRAM£TÍL-3-(2-TÍAZOL-2-iL-ETÍL)-5,e,7,8-TETRAHjDRO(0233J 0 X~ors, 229 mg (0.899 mmol) 2-ίοπ'η1Ι-·3-·[2-(03Ζθϊ-2-1Ι) 058-3.5,8,8-^001081-5,8,7,8tetrahidro-nafellni 0,3 M tetrahldrofurános: oldatához és 202 mg (0,708 mmel) dletil: 4karboetoxibeozii-fosztáthoz: 30 mg (0,768 mmol, 60 tömeg%-os ásványolajos) HaH-t adtunk S mg-os részletekben 10 perc alatt, ,Az oldatot hagytok szobahőmérsékletre melegedni, és 2 óra hosszat kevertük. A reakciőelegyet etií-acstátfal hígítottuk, és vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk. A szemes réteget ezután magnézium-szulfáton szántottuk, csökkentett nyomáson bepereltük, és a kapott maradékot metanollal eldörzsöltök, így 278 mg (86 %) etil-4{(E)-2~[5,6:,8,:8-tetrameöh342~tlazol-2-íl~etil)-5,8,7.8~tetrabidro-na8álin~2~lijvlhiÜhen2öátöt kaptunk.
TETRAHlf)RONAFTALiN-2-lLlViNlL)3ENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA [0234] 278 mg (0,604 mmol) ^W-fCEhS-ÍS.SASrtetrameW^-fez^l^üí^HA?^ tetr3hid:ro-naftslin-2~lijvmíi)benzoátot 2,3 ml ©tanéiban és 1,7 ml 2.Μ vizes nátaum-hldroxidoldatot tartalmazó zagyot 7 óra hosszat kevertünk. A reakolóelegyet semlegesítettük, és telített vizes ammentum-klorid-oldattei mostuk. A képződött csapadékot több alkalommal etil-acetáttal extraháltok, A szerves rétegeket egyesítettük, telített vizes nátburn-kíerld-oídatial mostuk, magnézlum-szolteton szárílötíufe, és vákuumban: öepároítek, A kapott maradékot (SS mg) ezután diklórmeténban oldottuk, és feleslegben vek: hexánnal kicsaptuk, igy 25 mg (10 %) 4-{(E)~2~ :(5,5,8,3-teframetl!-3-(2-tiazol-2-!l~etil)~5,6,7,8-tötrahid:ro-naftatin-2~i:l)vinil)bonzoesavat 40 kaptunk (op. ~ 215,8-217,5* C, M*=446), előállítása
[0236] 15 g (136 mmol) 2-fluortoÍuöl és 24,9 g (136 mmol) 2,5-díkiór-2!5~dimetíihexán 120 ml dlkiőrmeiánnai készült oldatához 1,82 u (13,8 merni) alumímnm-kloédof adtunk,, és az oldatot vlsszafdlyatás közben forraltok, 16 óra eltelte után a reakciöelegyet szobahőmérsékletre hötőiták, es 5 %-os vizes HÖ-oldatot adtunk hozzá. Ezt az eiegyet hexán és víz közért megosztottuk. A vizes fázist hexánnal még egyszer mostuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes náfrlum-kforid-oldattsl mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároítuk,. Igy 25,8 g (86 %) 2~fluor-3-metil-5,5,3:i8-letrametíi~6,ő,7,6tetrahídroneftallnt kaptunk (og. »90,0-91,8 ŰC).
M.PÉLDAiJ.FLUÍ^
ELŐÁLLÍTÁSA.
[0237]
A; LÉPÉS [0238] 10,0 g (45,4 mmol) 2-0uor-3--metíi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7:8~tetrah-dfo.Í-!aftalir5 91 mi széntetrakloriddsi készült oldatához 8,48 g (47,7 mmol) N-brömszukoínimidot és 0,330 g (1.35 mmol) óenzoil-neroxídot adtunk. Az oldatot visszafolyatás közben forraltuk 35 percig:, és utána szobahőmérsékletre hutdltuk. 200 mí peiroléterí ádíuhk. hozzá, és az. oldatot szűrtük, majd vákuumban bepereltek,: -így 10 g 2-fiw-3-hfómmé^-5,5A34e1ifametMA:7A tetehldronaítal-nt koptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
S?LÉPES (82391 §<25 g (89,0 mmol) 2-nííropropání adtunk 1,84 y (43,4: motel) nátrium 80 ml etenolial készült oldatéhoz. A kapott oldatot 18,9 g (49,4 mmol) nyers: 2~fluor-3-brémmetil-5;5,8,8tetrametil~5.0J,8-teirahidrongftai!n 80 mi etanoilal készült oldatához adtok. A reakcióelegyet 5 éra hitélte elén etii-aeetát es víz közök megosztottuk. A szerves réteget 1M vizes nátriumhldroxid-oldsttal, vízzel, telted vizes nátrium-klorld-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepárolfuk. A terméket gyors kromatográfiás eljárással sziiikagéien (1 % etil-acetát/hexán) tisztítottuk, Igy 8,17 g (58 %) 3-fluor-5:5,e,8-tetematil-5,8,7.8~tatrahsdrö-2nateidehidet kaptunk (op. ™ 119,4-120,0 X),
27,.Ρ£ΙΡΑ;^^,8;ΟΕΤΡΑΜΕΤ103,Ρ1ΒΑ2010-11,5!8Χ80ΈΪΒΑΗΙΟΑΟ^ΝΑΕΤΑΟΡΕ,Η,ΙΏ
ELŐÁLLÍTÁSA [0248]
(824110.200 § (0,.845 mmol) 3-fluO:r~5,5!:8í8~tetrametil~5,8,7:,8-tetrahldro-2-nalfaldehid: 0,058 g <0,854 mmol) pirazol és 0,135 g <5,939 mmol) kálium-karbonát 2 ml dteétlkszulfdxlddal készült oldatát 18 éra hosszat 95 öC~on meleg itettük. A reskeioelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és etii-aeetát és víz között megosztottuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiohd-oidattal mostuk, vízmertes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároituk, A terméket gyors kromatográfiás eljárással sziiikagéien: (5 Aí> eílkaoeíétfhexán) tisztítottuk, Igy 8,,78't g (42'%)
5,5,0,8-tetrametil-3-pirázol-1-11-5,8,7,8-fetrahiérö-2-naftaldehÍdet kaptunk, (mp ~ 95,7-97,0), Homer-Emmons olefmezéssel, majd észter elszappanostessal 4~{(E)-2-[5.5,8,8-tetrametii-3~ (pirazo!-1-li)~5,8,7,8-fetrahidro~naít3iln-2-il)vinlllbenzoesavat 1S6 kaptunk (MHT ~ 481),
A pirazolt 3-metiípirazoilai helyettesítve 4~|ΪΕ)~2~[5,SAS-tetrameíil-d-P-metiSpirazoi-l-lO-ő,8,7,8» tetrabldrö»naftalln-2-ii)virúl]benzoesavaf 157 kaptunk (MIT ~ 415), zy ν ! >
28. PÉLDA; 5.5,a8-TETRAteETte--8--(PÍRlMfNDIH-2-lt-TtO)-S.6j:.8-TETRAHlORO-2^ÁEÉák8OálS_£íOÁiJjj.ÁSA (0242]
(@24310.478 g (4,27 mmoi) 2-merkaptopirlmldln.11 ml dimeflitermamlddal készült oldatához 8,108 g (4,27 mmo!} 95 %-os nátri urn-hidriöet adtunk. 20 perc eltelte teán 1,00 g (4,27 mmoi) 3fluon'5)5,:8,3~tetrametti-5,Ö!7,8-tetrabidro-2-naftaldéhteet adtunk sz etegyhez, és a képződöd oldatot visszafolyatás közben forraltuk. 18 őrs eltelte utána reákoióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttuk, és efihaéétát és viz között megosztottuk. A szerves fázist vízzel, telített vizes nátrturaklerid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulíáten szárttoöük, és vákuumban hépároltük. A terméket gyom kromatográfiás eljárással szílíkegélan (15 % etikacetátrhexán) tisztitoituk, így 0,210 g (16 %) 5,5f8:s8--tetramatil-3-'(plnmídin-2-ii-tlo)~Sx5,7:8~tetrahidro~2~nettalőehid:et kaptunk (op.« 143,2-145,8), Homer-Emmons otetinezéssel, majd észter-elszappannsltássaí 4-{(E)~2(5,S,8,8-tet;námeti-3-('merkaptopinr,tdin-2~í!)-5)67!8-tetráhldfíw)a5talin-2-il}vininb8n2oesavat kaptunk' 155 (op, « 283-283,5). A 2-merkaptoph'imidint 2-merkaptotíazotial helyettesítve 4~{(£)~2: |5!S,8,8-tetrametll-3-(merkaptöfiazöl-2~íl)-'8,8J7:,8-tetrahtdrö-naftalm-2-i0vini;)bonzoesavat 1S4 kaptunk (MH == 450), (0244]
(8.245] Ί<θ 0 (3,3 mmoi) 2-fbrmri~3-brbm-5<5,3,84etramedl-5,6!7J8“tetrabídronaftalirr 70 mi benzollal készült oldatához 3,5 ml ettiéngltkoll (83 mmoi), majd pAoíuolszufer^sav-rnonobldrátet (180 mg, 0.9 mmoi) adtunk. A reakslóelegyet visszafolyatás közben forraltuk kb. 3 óra hosszat, és utána, osökkentett nyomáson topáraitok. A maradékot megosztottuk éter és telített náthumhídrogén-karhonát-olöat között. Az éteres réteget telített vizes nátrlum-klorltí-oldettal mostuk, MoSÖ-en szárítotok, és csökkentett nyomáson kopárotok.. A maradékot gyors kromatográfiás eiíárássel; (1,4 % Előtagé 4ΘΜ SiOs patronon tisztítottuk, így 1,5 g (72 %) 2-(1,3ξϋίοχοΙάη-2-ίΙ)45«;6Γ&η-δ,δΆ84^8«5θί8-δ,β47,δ4Μί8Ηίά?οη^όί»ϊί kaptunk kristályos-szilárd: anyagként.
30:Έ^ΡΑ;2^ΒΜ1^34(τΐΟΓέΝ-:241,)ΜΕΤίυ;;5Λ5Λ8-ΤΈΤΒ^0ΤΙΙ;;5;67,βIFrRÁKíDRONA^ (0248] 2-(1,3-Dioxolán-2-iii-3-bróm-5:5,818-tetram:e81-5,8,7,8-fetranidrortatolln (253 mo, 0,75 mmol) fetranidrof uránnal (3,0 ml) készült, és -78 7C-rs hütött oldatához n~BuL!-oldatöl (1,8M hexánban, 3,49 ml) adtunk. A reakdóelegy fokozatosan sűrűsödöd 45 percen át. Ehhez a zagyhoz ílöíén-2-hatboxaídahíd (0,09 mt, 0,94 romol) tetrahMm' mánál (9,75 ml) készült oldatát adagoltuk cseppsnként A reakcióetegyeí, amely gyorsan homogénné vált -78 °C-on kevertük 45 percig:. Ezután telített ammónium-klorld-oldatot és etil-aeetáfot adtunk hozzá, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget telített vizes nétnum-kíodd-oldattaí mostuk, magnéziumszulfáton szárítotok, és bepároltuk, Így sárga olajat kaptunk, amelyet preparatív vékonyrélegkrömategrátíásah (15 % etli-ecetát/hexán) tisztítottunk, igy 2-(1,3-dioxOÍán-2-il>3-[1--hldroxl-1'(6oíén-'2di:)me8l]-5s.5>818-tertwr!eíil-5,6I?,8-tetrahldronaftalmt kaptunk viaszos szilárd anyagként (190 mg, 67 %).
(6247] Az előzőekben előállítót alkoholt 7 ml etll-ecetátban oldotok, és 7S mg 19 %-os: Pd/G-t adtunk hozza, maid a reakcióeiegyst hídrögénaímoszféra alatt kb, 4 éra hosszat kevertük. A reakcióelegyet ceiilrétegen át szűrtük, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot prepsraílv vékonyréíegvkrömaiográfiésan (70 % etil-acetátihexén) tisztítottuk, így 2-formil-3|tiofén-2-ii)metii3-S,5,8,8~tetremetíl-5,6,?,8-tetrabidronaftaünt kaptunk (94 mg, 82 %) közvetlenül.
31. PÉLDA: 4-f{g.?-2-f5.5,8,8-TETRAMETIL-3-TIOF'ÉN-2-iLMETIL-5,6,7.8-TETRAHiDRONAFTALIN-2-IL)VíNlLlBENZO£SAV ELŐÁLLÍTÁSA (9248] [0249) 2-Föar5i1-3~([t5ofén-24l)metíl)-5,5,8,8-tetrametlt-S,8,7,8-tetmfeídronaftatin (94 mg, 0,3 mmol) Homer-Emrnons oíefinezésével, majd az etii-(E)~4~{2-[3-((üorén-2~fi)mebl)~5,5,8,8te^awetS-OJ,.84etraihtdm-m^áiín-2-íl>íníl:|ten20át (53 mg, 0,11 mmol) észtor-b:ídmfízlsével:4~ [(E)-2-{5,5,8!84etrametfi-3-t!ofén-2-ílmeiil-5,8J,S-tetr3hidro-nafte!jn-2~!S)y!nil]benzQesavai (30 mg, 83 %) kaptunk fehér kristályos szilárd anyagként 44 (op. 229,1-229,8° C).
32. PÉLDA: 4-{(E)-2-í5,S,8.8-TETRAM£TiL-3-(4-METiLSENZlL')-5.8.7,8-TETRAHiDRONAFIALMgJUVIN^
(9251] .2H(1^B«Xö!án.-24í>.345rám.-§'31S,.84etemeiii^A7^etfa^Fön8^ní^ mg, 0,74 mmol) és tetraklsz(trife:nílfeszfin)palládium(0) <21' mg, 0,018 mmol) keverékéhez argönatmeszíéra alatt 4~metilbenzllclnk~klörid: 8,5M letrahidrofuráoós oldatát (7,8 ml, 3,88 mmol) adtok, A reakcíéelegyet vlsszaíolyatás közben forraltuk és kevertük agy éjszakán át, és telített vizes ammónsem-kiorid-oídat és etil-acetát kőzett megosztottak, A szerves réteget telített vizes rsátrium-kfedd-oidattai mostuk, MgSO^n szárítottuk, és vákuumban feepárottuk. A maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szllikagélen (5 % eői-ecetál/hoxár;} tisztítottuk, így 2~(l,3~dfexolán-2-iO-3-(4-mefllbonzii)-5.5,8,8-tetramefíl-5:,5,7,8-tetrahidronaftalínt kaptunk fehér kristályos szilárd anyagkén (240 mg, 89 %}, (0252] Áz előzőekben előállított ecetéi (240 mg, 8,68 mmöi) 3 ml tefrahidmforáneel készült oldatához 2 ml 1M HCl-óldetot adtunk. A reskcíöeíegyet szobahőmérsékleten kevertük 1,5 óra hosszat , és utána megosztottuk lei (tett ammónlum-kloriő-oidat és etil-acetát kőzett. A szerves réteget telített vizes nátriym-kiörid-oldattai rnastok , fegSO4-en szárítottuk, és bepereltük, igy 2formií-3~(4~rnetílbenzil)-5,5,8,84etramefih5,0,7,8~tetrahldron3ltafet kaptunk áttetsző olaj: alakjában, amely állás közben lassan kikristályosodott (219 mg, 99 %), (92S3j S-FörnillASH^-me'eben^lj-S^.e.S-t^ram.etil-SvS.T^t^aliáfonaftalln (210 mg, 0,65 mmoi) HornepEnurrons oíefinezésévei (a példa szerinti eljárást követve), majd az etll-4-{(E}~2(5,5,8,8-tetrametíl-3-(4-metílhenzli)-5,6,7,8-ietrahidro-naftaiin~2~íi3yínll}benzoát észterhidrolízisével (a példa szerinti eljárást köveivé) 4·-{(Ε)~2~{5,5,8,S-tetrafnetil-3-(4^jeBbamlt>5,8,7,8~totrahiero-nadalín-2-íljvinli)henzoesavat (W6. mg, 64 %) kaptunk, fehér kristályos szilárd anyagként (op.. 216,8-217,3 SC (CHíCij/bexán) 42.
(1 :,3-Dioxolán-2~ll)~3~hrém-S,8,8,6401^0^01165,8,7,8-tetrahforonaftalín (288 mg, 0,74 mmoi) és fefrakisz(thfénilfösz?l:n)pailádium(O) (21 mg, 0,818 mmoi) keverékéhez argonafmosziéra alatt 0,5-M tetrahidreturénos 2:,4-dl0uorbenzitcink-kloríd~oldafof (7,3 ml, 3,68 mmoi) adtunk. A reakolóelegyet visszafolyaiás közben forrallak és kevertük egy éjszakán ét, majd telített am mániám-klohd-eldai és etikaceist között megoszfeftuk. A szerves réteget telített vizes náldam-klond-eidatol mostuk, fogSöreo szárítottuk, és bepótoltuk. A maradékét preparatív vékenyréteg-kmmatogréfíás eljárással szik'kagélen (5 % elil-aceláfonexán) tisztítottuk, fgy.2-(1,3-díoxolán~2~li)-3-(2,4-dí8uorbenzH)~ű,5,8,8~tettameíil-6,6,7.8~(etrahidronaftalintkaptunk fehér kristályos szilárd anyagként (245 mg, 96 %), (8258) A fenn acéléi (245 mg, 0,71 mmoi) 3 ml tetrahkiroíuránnal készült oldatát 2 ml 1 M HCl· oldattal kezeltük, A reekoioeíegyet szobahőmérsékleten 1 ,δ éra hosszat kevertük, és utána telilett amménlum-kiedd-oldat és etll-acetát között megosztotok. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepárolfok, így 2-formil-3(2,4-difíuerhenzil)-5J5,8!8-tetrametil-S,8,7,8--tetFahldronaftallnf kaptunk áttetsző olajként {239 mg, 87%).
7$ (0257] A 2-fonnil-3-(4-metllben2íi}’5!5.8,8-tstrame8l-5.8>7.8-tetrah!{}rona^alm(229 mez 0 f»0 mmol) Horner-Emmons oiefinezésévei, majd az eí:i-4~({E}-2-j 5,5A84eham.é$-3-{2.4~ cs8uofbenzil)-5,6,7.8“tetrahidro-nattaiín-2-;iiv!nií}benzoát észter-hidrolízisével 4-{(E}-2-[5,5,8,8tetramelí!-3-(2,4~difiuorbenzii)-5.6:7,84etratiidronaftai!n-2-!Í]v!ni!}benzoesavat (230 mg. ?2 R j kaptunk áfknstáiyosífás. (ÜHsCybexán) dán febér kristályos szilárd anyagként (op, 204,3-205,7 °C)43.
34. PÉLDA: 4-1(5)-2-(5,5,8,8-TETRÁMETíL.-3-(TiOFÉN-3-lL)-5j
7,8-TETRAH ÍDRONAFTALÍN adUyiNíUBENZOESAy ELŐÁLLÍTÁSA
[8259] 1,832 g: <6,21 mmol] 2-fcFmii-3-btem-5::5,8,8-teftemetil-5í6!7)8~teírahidrc-nattalln tettehidrofuránoál készült 9,3 y oldatához és dledM-karbööfoxíbsnzil-tóstenéthnz ö C-on 301 rag, (7,51 mmöl,. 80 tömeg%-os ásványolajba]NaHM adtunk 30rng-os részletekben, 10 perc alatt. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertük 2 éra hosszat, majd efil-acetáttai n«$(tottuk, és vízzel mostuk. A szerves réteget telített vizes nátdum-ktend-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepáföítuk.. A képződött maradékot metanollal eidőrzsöltük, Igy 1,334 g (50 %> e5l“4-((E)-2--(3-bröm'5,5,8>8-tetramefil-5:,8,7,8~tetrah:drcnaftalln-2-sl)viniljbenzeátotkaptunk.
[8250] 3?5 mg (0,825 mmol) etil-4-í(E)-2-(3-brőm~5,5,8;8~tetrametil-5,8,7,8-tetrahldm-ne0aiin-2ii)vlniíjbenzoathoz és 48 mg (0,0413 mmol) tet?ekisz(íriieniifosztln)psiiádium(Ö)-hoz 17 ml toluolban 158 mg 3-tiofén-boronsavat (Aidrich) adtunk 5 ml etanolban, majd 8.5 ml telített vizes nátnum-hidrogén-karbonát-nidatot. Az elegyet 16 őre hosszat vísszafolyafás kézben forraltuk, majd etii-acetáttai hígítottuk, és vízzel mostuk. A. szemes réteget telített vizes nátnum-klendoldattal mostuk, magnésum-s2ultáton szárítottuk, és vákuumban: bepároltuk, Igy 504 mg nyers maradékot kaptunk. A nyers keveréket vékonyréteg-kromatográfiás eljárással sziiikagélen (2 % etil-acetát hexánban) tisztítottuk, igy 160 mg (44 %) etil 4-{(E)-2-i5,5,8;3-teframetii-3(flofén~3~il}5,8,7,8-tetrahídro-naftailn-3-ii|vlnil)benzoálof kaptunk.
'70 [0261] 160 mg (0,35S mmol) etll-4-{(E;-2-{5,5,8,8-telrametsl-3-(t-olen-3-ll)-5,6.7,8-fetrahldronaítaiin-2-li]vlnll}benzüáiot, 1,5 mi etanoit ás 1 ml 2M vizes NaOH-oldatot tartalmazó zagyot 18 éra hosszat kevertünk, majd ammóalom-kloríddal semlegesítettünk, és eiü-aceiáttal extraháltunk A szerves réteget telített vizes náfrtum-klorld-ofdattel mostuk, magnézium·· szuFátor sza> itattuk. ós vaKuumóan beparckck, igy '5 mg nyers maradékot napiunk. A maradékot preparattv vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szílikagélen (10 % MeöHölklomietán) tisztítottuk, így 42 mg 4-{(E)-2-{5,5,8,8-tettamottl-3”ftiídésn-3-il)-5,5,7,,8-íeteshldronaftakn-2-(lMníl}benzoesavat 48 kaptunk.
IBIBAHídbo^áf™^^
A).
-((ΈΑ2-ίΡ1ΡΙΜΙΡΙΝ-2-ΙΙ)νΐΝΙΙ;-5.5,8,8-ΤΕΤΡΑΜΕΤΙΙ··5,6,7,8-ΤΕ.ΤΡΑΗΙΡΡΟ-2NAgALDEHIDELÖÁLLiTÁSA
[Θ264] 0,874 g (2,96 mmol) 3~hr6m-5,5,8,8-tetrametil-5,8,7,8-tetraiköro-2-nattaidehid, 1,888 g (3,11 mmol) trarisz~1,2~bisz(tti-n-butilsztannii}eíiíén és 0,068 g (0,059 mmol) tettakbz(tdfenllfbsz8h)pailédte; 20- ml toladléi készült oldatát visszaíoiyeíés közben forraltuk argon alatt 1,75 óra hosszat. A reakcióelegyet enyhén hűtöttűk, és 0.518 g (3,26 mmol) 2brómpírlmldínt ás 0,068 g (8,058 mmol) tetrakiszifntenlttöszfinjpsliádiuroot adtunk: hozzá 3,0 mi toluolban. A reakeíóelegyet visszafoiystás közben forraltuk 3 óm hosszét.. Ezután szobahőmérsékletre hütottük, 5 %-os kálíun^floohd-oidattal megbontottuk, és etii-ecetáttal hígítottuk, A két fázist élénken kevertük 16 óra hosszat. Ezután: az eiegyet csilien át szúrtok, és a szerves réteget telített vizes mostuk, vízmentes náiriumrezelísion szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A nyers anyagot gyors kromateorááés eljárással (gradiens elúoió 20 % etikacetá:tmexén~25 % ettl-aseíát/hexán eleggyel) tisztítottuk, igy 0,254 g (27 %):3'·((Ε)'-2·-(ρ:ΐΓΐί'ηί0ΐη-24ί)ν1ηί11“5,:5,δ:<81~1ί3ΐΓ3:ίηο1Ι1'·5,6:,718-Ι:οίΓ30ί0:ί·ο-2-:ηδΚ3ΐόοή1ό©ί kaptunk (ΜΗ “ 321}
TETRAHjDRO-2-NAFTAL.jN-2-iLIVlNÍL1SENZQÁT ELŐÁLLÍTÁSA
:,07δ g (1,98 romol) 60 %-os NaH 1,6 mi tetrahldrofuránnel készült szuszpenzlgjához 0,248: g (0,96 romol) 4~(8^οίοχΐίο5ζίοη^ο6Ι)-όοηζοο3ον^οίΙΙ-όοζί:βΑ adtunk 2,5 rol THF-ben, és a reakeíóelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 éra 28 pere Ideig, 0,254 g (0,79 mmol) 3((E)“2-(pínmldin-24l)vi:niii-5,5.0,8)-tetrametik5,8,7,6-tefrahid:ro-2-netteldeh:ídet 3 ml TRF-bsn adtunk: hozzá, és a reakeíóelegyet szobahőroéreekleten kevertük. 17 óra eltelte után a reakolóélegyet megbontottuk 5 ml 1 M hldrogén-kiohd oldattál, és etá-éterrei extraháltuk. A szemes réteget vízzel, telített vizes nátnum-klorid-eldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepáreltuk. A nyers anyagot gyors kromatográfiás eljárással (30 % ettl-aoetátthexán eleggyel eiuálva) tisztítottuk, így 0,180 g <50 %) metíi-44(E)-2 tSxő.S.ö-tetrsmefiKHÍEAÍ-tpirimidin-K-lllvinlli-ő, 6,7,8-tetrahidro-£-naftalin-2-li)vinil]benzoátot kaptunk (M-r 1 - 453).
C LÉPÉS: 4-ί(Ε)-240,5.8,8~TETRAM£TiL-34íE)-2-(PiRIMlD1H~2-tt.)VlHlL)-5,6,7,8TETRAHiDRO-2-NAPTÁLIN-2-IL)VjNlL1SENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA
8,180 g:(0,40 romol) roe|ii-4-[(E)-2Á6,5,8,8-feframsti!-3-|(E)~2Ápihmjdín-2-ii)viníÍ)-ő,8,7,6tefra:hídro~2~naflaiin-2-í:i)vroiObenzöál S ml W LíOR-oldattat és 18 ml etil-alkohol lel készült oldatát visszafolyatás közben: forraíkrk, 58 perc altatta után a reakelőeíegyeí szobahőmérsékletre hűtőtök, és 1 M hldmgén-klöhd-ofoattaí megsavanyttoftuk, A vizes elegyet etil-éterrel extraháltak, vízzel, telített vizes nátnum-klorid-oldáltel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároituk, Így 0,160 g (91 %) 4-[(E)-2.(§AO-téíranteW-3-((E)-2-{plhm!din~2~il)vinll)-5,6(7fMe'^afeldro-:2^afelín-2-il)vin}|jbehzo®savat toptunk 168 (M-1 - 437).
36, PÉLDA: 5,6,8,6-TSTRAMETlL~34(E)-2-TlAZOLNAFTALDEHíD ELŐÁLLÍTÁSA
2-iL-VlNIL)-5,6,7.6-TETRAHIDRO-2-
[G269] 0,1:47g (0,498 mmoi) 3-bröm-5<S,8,64etramefll~5,8:,7,84etrahidro-2-n:3feideh:id, 0,382 g (0,498 mmoi) transz-1 ;2~b!sz(trl-a-butiisz!annll)eŐlén és 8,012: g (0,80996 mmoi) tetrakisz(tr!fenilfosztin)pailádiumlO) 5 ml toiuollal készült oldatát visszafolyatás közben forraltuk argonatrooszíérában 1 éra hosszat. Ezután lehötöttük, 0,082 g (0,498 romol) 2-brőmtiazstt és 0,012 g (0,00098 mmoO tairaklsz(fhfaníifoszfín)pa:iládlum(ö)-t adtunk hozzá, Ezt ez elegyet visszafolyatás közben forraltuk és kevertük 2 óra hosszat, és szobahőmérsékleten 18 ára hosszat. 20 roi 8 %-os vizes káitarmíluorid-olösfot és 15 ml etltoesfátot adtunk hozzá, A képződött elegyet 2 óra hosszat élénken kevertük, majd cellten át szűrtük. A szerves réteget telített vizes nátnuro-klodd-oídatisi mostuk, vízmentes nátriurn-szotfátoo: szárítottuk, és vákuumban bepároituk, A termékei gyors kromatográfiás eljárással, 15 % stii-scetátrhexán ál eluáte tisztítottuk, (gy 0,065 g <40%) 5s5,6,8~tetrsmettik3-«.E)-2-8azoh24i-vi:bO>5A7.,6’ tebahiero-2-nattaidehÍoet kaptunk ÍM*H - 320).
τεγβαηιρβο^ [0270]
[0271] 2-(1 >3-D!OxoSán”2!l}-3-[(tiof8n-3-ÍÍ}hídröXímetiij-5,5,8,8-tetrafnetiÍ-5,6,7(04etrahídron3ttaim (1,31g, 3,88 mmoi) [amelyef 3-ferőm-2-(t ,3-8ΙοχοΙΑη-2-ί0-5,5;,8,84οΡοηιο6Ι-·5,8,7,3tetrahidronaftaíínbél és 3-tiofénkarboxaidébldböl állítottuk e,ő, amint azt korábban a 241,3dioxolán-2-li)-3-[(i5Oíén~2-il)hidroxlmefii)-5,ő,8,8-ietramet!Í-ő,8.Z18-tetrahldronaftaisnra leírtuk]; 13 mi vízmentes díkíőrmeténnai: készük oldatát 0 ’C-re hütötruk, és Des-Madín perjodínánt <1,80 g, 4,25 mmoi) adtunk hozzá 3 perc alatt, A reakcióeiegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és 4 óra hosszat kevertük. Az opálos oldatot 260 mi díklórmeíánoaí hígítottuk, és náthum-hidrogénkartxsnát-oldattal mostuk, A szerves réteget telített vizes náthurn-kíorid-oldaltaí mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároííak. A maradékot ezután 10 ml tetrahidrofuránben oldottuk, és élénken kevertük, miközben; 10 mt of vizes IN HCI-oidatot adtunk hozzá. Az ©legyet 2 éra hosszat kevertük, és ©tsi-scetát és viz között megosztottuk. A kapott szerves réteget telített vizes nátrium-kkvíd-oktatíal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban szárazra pároltuk. A kromatográfiás elválasztáshoz sziiikagél oszlopot használtunk, és 2 % etll-ecetátthexán összetételtől 8 % eöl-soeíáí/bsxán összetételig változó gradiens eleggyei ©báliunk, így 2-formií-[3-(fdofén-3-i:í)oxometlÍ)-5,5.8,8-fetrameiíl~ő,8,7,8tefeabldronaftalint (386 mg) kaptunk, [8272] A standard Horner-Emmons/hidrolízis eljárási követve a 2~formíl-í3-((tíofén-3-ii)oxomotii)5,5, $,.·84etrametll-5,6,7,8~ietrahldronafíalint (E)-4~{2-[3-((tiofén-3-ií)oxomatll )-5,5,8,8-teí réméülS^/Z^B-tetrahidronaftalin-a-’llvíniilbenzoesavvá alakítottuk át, amelyet fehér szilárd anyagként kaptunk, ki'-444 151.
5,6.7,6-TETRAHIORO-2-NAFTÁLIhJ-2-lL)ViNlLtBENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA (0273]
HAFTALDEHIDELOÁLLÍTÁSA (0274]
[0275] ö,537 g (1,82 mmol) 3torém-5,5,8,8-tetmmetii-5,6Ji8-totrabidro-2-nattaldehld; 0,579 g (5,46 mmol) mehl-vlelt-szu ltom 0,191 g (0,27 mmol) tetr3kfez(trlfenlifosztio)pailédrum és 5,23 g (51,7 mmol) tríetilamin 12 ml dimetilformamkkíal készült oldatát 100 °G~on argon alatt melegítettük 5 óm hosszat A reakciöelegyet vízbe öntöttük, és eW-acetáttai extraháltuk. A szerves réteget telttett vizes nátdnm-klodd-oldattal mostuk, vízmentes- nátdum-szulfátoo szárítottuk, és vákuumban bepároítuk. A nyers maradékot gyors kromatográfiás eljárással (25 % efíbaceíábhexán eíeggyeí élűéivé) tisztífettuk, Igy 0,359 g (62 %) 3-(2-mettlszultoníMn-ií>· 5,5,8,8,-teírametil-5,6,7,8-i.etr3hidro-2-naftaídehidet kaptunk (M-i-1 = 321).
BlüxPÉSiliS^^
TOSAHIDRQ^W [0278]
[8277] 0,065 g (1,63 mmoi) 60 %-os NaH 1,5 ml tetrahidrofuránnai készült szuszpenzíójához 0,203 g (0:,79 mmoi) 4~(dimeloxifoszfohlmetii)-benzoesav-rm3tibészíert adtunk 2,5 mi THE-ben, és a reakclóeíegyet szobahőmérsékleten kevertük 35 peréig:. Ezután 0,209 g (3,.6S mmoi) 3-(2met!lszu!foniiyínii)-5!5,3,8,~tetrameöi~5.6,7!8-tetrahidro-2-naftaidehidet adtunk hozzá 2 nd THEben, és a reakoióelegyet szobahőmérséklet kevertük, 16 óra eltelte után a reakoióelegyet msgíxmtotfnk 4 ml ΊΜ hídrogéo-klorld-oklettat, és etil-éterrel ©xWháttuk, A szerves réteget vízzel, fekteti vizes rtetrium-Kíerid-olöatiai mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban: bepároítuk, A nyers anyagot gyors kromatográfiás eljárással: (36 %> etil-acetátíhoxán eieggyol eluáiva) tisztítottuk, így 0,685 g (29 %) :metll-4-r(E)-2-(5:J:5.8.8-tetrametíl-8-((E)-2metilszuíföníívínii)-S,ö,?,8-tefmhidro-2~nafiaiin-2-i0vinll]b©nzoátoí kaptunk (bh-1 ~ 453),
TETRAHlORO-2-NAFTALiN-g-SL)ViNIL|SENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA [6278]
[0270] 0,085 g (0,18 mmoi) metil-4-í(E)-2-(5,S,8,8-tetramotií-3-((E)-2-metiiszulfoniívínil)-5,6,7,8ietmhidro-2-naftskn~2~il)vinil]benzoát 5 ml 1M LíOH-oídattaí és 10 rní etil-alkohollei készült oldatát visszafoiyatás közben forraltuk, 30 perc eltelte után a reakoióelegyet szobahőmérsékletre hutóttük, és 1 $ hidrogén-kiorld-öldattal megsavanyítottuk, A vizes elegyet etil-éterrel extraháltak, vízzel, telíted vizes nátrlum-kiorid-oidattal: mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és vákuumban: bepereltük.. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással (0,5 % ecotsavst tartalmazó 56 % eííbacetát/hexárr ©teggyel eluálvaj tisztítottuk, így 9,013 g (15 %) 4-<(£h2-45x5A84@tmmetíi’3-[{E)-2’m^ls^üfönlkWh5,.8,7,-B“fetoabldro-2-Ra1lalrF2^ líjvrniíjbeazoesavat kaptunk (M~1 -437) 181.
39. PÉLDA: 4-í(£)-2-(5,5!6i.8-TETRAMFTIL-34(F)-2-SZLn..FONAMIDlLVlMlL|-5,6,7;6TETRAHÍDRO-2-NAFTALiN-2-ILiVÍN!Ll-BENZOESAV ELŐÁLLÍTÁSA
A) LÉPES: 2-ΒΚ0Μ-3-((ΕΑ2-8Ζυ IFQNAMIDim^
TETRAHÍDRONAFTALílM ELŐÁLLÍTÁSA [0281]
[9.282] 0,943 g (2,39 mmoi) terc-bubi[(dÍfenilíoszfonl}metii]szuii'oníikarbamát 6 mi dimetitfounamíddal készült oldatához 0 eOon 0,133 g (5,25 mmoi) 95 %-os oáírtomtoiddbei adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, 15 pereeltefe után 0,704 g <2,39 mmoi) 3bróm-5sS,3,8~ttoramebí-5,6;7,8-fetrabldro~2~nabaidebidet adtunk hozzá 5 mí dímetííförmsmidban. Az ©legyet 18 óra hosszat kevertük, a képződött oldatot S % -os vizes hí£tegén-ktend~oídat és etil-acetát között megosztottuk, A szerves réteget vízzel, telített vizes nátnum-kíonb-oldattal mostuk, vízmentes nátdum-szultaton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Ά maradékot 10 mí diklőnnetánban ős 5 mi «uoreeetsavban felvettük, és szobahőmérsékletem 3 éra hosszat kevertük, A reakeióeiegyet vákuumban bepároiíuk. és toiuoiíai még: egyszer bepereltük. A maradékét gyors kromatográfiás eljárással (25 % etíl-scetáőhexán eieggyel ©teáivá) tlsztttettuk, igy 0,417 g (47 %) 2-bröm-3-((E)-2’Szultenam-dilvlnií)~ő!5,8,8-tetrametil-5,6,7,3tatrahldronaftaiínl kaptunk <M*Na ~ 396).
ΒΐΜ^2ΜΒ0ΧΙΜΕΤΙΙ~^
TETRAHISRONAFTALINELÖÁLbÍTÁSA
[0284] 0,472 g (1 ,,11 mmoi) 24srömv37(E)-2-sztdfünamk1iNíní)-5,ű,8,84etmmstíi“5,6,7 Jíeímhldronaftaiín, 0,533 g (1,30 mmoi) trlfeuhísztannllmetanol és 6,060 g tefraklsz(lrife:nllfoszfi:n):patódíum 10 mi 1 ,4-diexaonai készül oldatát visszaíolyatás közben forrahuk 3,5 őrá hosszat:, argonaíme szféra alatt., A reákcíöetegyet íéhütőttüfc, és 18 éra hosszat kevertük szobahőmérsékleten. A képződött oldatot etü-aeetát és víz között, megosztottuk, A szerves réteget telített vizes pátria m-kloríd-oidafíaí mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepárolfuk. A nyers anyagot gyors kromatográfiás eljárással (45 % eísl-aeaíát/hexsn eleggyel eiuálva) tisztítottuk, Így 0,162 g (45 %) 2-^1θΓθχ1ηιοίί1”3-((Ε)~2~ sz^dhamtdílvíníi^ö.A^^áméííi’SO.y.Ö-tetehidfonartalsnt kaptunk (M-H = 322), CILÉPÉSil^El^ZU L FON AM i D I LVíNl ü&5&8JIIRAMn^ nactalderidelőállMsa
[0286] 0,155 g (0,479 mmoi) 2-hidroximetiI-3-((E)-2-szulfonam5dilvtoil)-5,5,8,8-tetramefíl~5A7,8 letrahidronaftaíin 4 ml diktormeténnal készült szuszpenziqáboz 0,225 g (0,527 mmel) 1,1,1tríaoefoxí-l :,1-dihidro~1:l2-benzjodoxol-3(1H)“önt adtunk. A reakoióelegyet szobahőmérsékleten kevertük. 3,5 óra eltelte után az oldatot efll-seetát és telített vizes ammóníurmkíorid--öídat között megosztottak.. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, vízmentes nátnumszulfáton szárítottuk, és vákuumban hepároituk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással (30 % etlí-aoetádbexán eleggyel eluáíva) tisztítottuk, így 0,117 g (73 %) 3-((E)~2szulfdnamldllvínil)-5,5,8,8-totramotil-5;5,7s3-fetrahídro-2-naftaíd8hídet kaptunk <M*H ~ 322).
LEPES: ΜΕΤΙΙ-4·Γ(£)-2-ί5<5,$,^ΤεΤΒΑΜΕηΐ-3-((Ε)-2-3ΖυΐΡΟΝΑΜ1ΡίΐνϊΝ!1··»Σδ!βίΆ3TETRAHIDRO-2-NAFTALiN-2-lL)VlNIL]BENZOÁT ELŐÁLLÍTÁSA
5,038 g (8,98 mmol) 80 %-os MaR 1,5 mi tetrehidmfuránnal készük szuszpenziójához 0,114 g (0,44 mmol) A-’CíimatoxifoszfonimeüO-benzoesav-ma^-éssrtert adtunk 2,5 mi THE-ben, és a makcíőelegyet szobahőmérsékleten kevertük 35 percig. Ezután 0,717 o (8,38 mrooí) 3-((E)2-sza:ifenemídí:lviiní:l)“5,5,.8,8:,-tetrameti:l-5,8:,7,8-tetrehÍdre-2-rmfta1d:ebidef adtunk hozzá 2 ml THFben, és a reakciéelegyet szobahőmérsékletemkevertük. 17 őrs eltelte után a reakclőelegyet 2 ml IM hidrégén-kiorid-öidatiat megintettük, a pHRát telített: nátrium-hídrogén-kurbonát-ofőattái 7-re aisItattuk be, és etil-éterrel exímháituk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátriem-klöridoldattal: mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepereltük. A nyers anyagot, gyors kromatográfiás eljárással (35 % eíil-acetábhexán eleggyel efuálva) tisztítottuk, így 8,015 g (8 %) metií-ő^fCEj-z^rSJyS^-tetrametil-S-ítEI-Z-szulfbnamidiivíntlí-S.ő.T^-tetrabidro-Z:naf;ta!:l:n-2-il)vin!l]benzcétof kaptunk (M-1 ~ 452).
TETRARjöRQ-2-IMAFTÁLfN-24L)VSNÍLsSENZOESAV ELŐÁLŰTÁSA
8,073 g (0.034 mmol) :metlí-4-t(E)-2-(5,5,3s8-tetremetlb3:4(E)-2^szu:!fonamldilvln;l)-5.8,7,5tetrahíd:ro-2“naftaÍín-2-ii)vin:íi]benzoát 0,5 ml 1M LIŐH-oidaítal és 1 mi etll-atehcílal készült oldatát 88 ”G-ers meiegsistíOk. 15 perc eltelte után a reakcióetegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és IM hídrogén-klond-öldsttal magsavanyttottuk. A vizes eiegyet etil-éterrel extraháltul telített vizes nafriamAíond-otdaííat mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárltortuk, és vákuumban bepárofíuk. A maradékot etll-acetátban felvettük, és 4 mikronos szűrön átengedtük. A szürletet vákuumban bepároituk. igy 0,012 g (82 %) 4-((E)-2-(5,;5,8,8-teíram^l-S((E)-2~szulfenamld-lylnil)-5;6,7,8-teüah!dro~2-na^lk=-2~íl)vlninbenzoesavat kaptunk (M~1 - 438) 162,
40,PÉLQA;;,t4ETIL, 4,(2-(5,5,8, ,OgRAMETlL,3,PlRiMlOIH,24LM£gL^
A) LÉPÉS: 2-BRÓM-3-CIANOMETlL-5!5'8,8-TETRAMETiL-5,6,7.8-TETRAHiDRONAFTAUN
SAÖÁUJTÁSA
[02S3] 14,2 g (89,4 mmol)'.S-brérn-S-brémme^.-S.S.Sí^btrs^ei^.OJ.S-teteh^fenafeilíh (az előállítását lásd az 5,21 példa A lépésében), 6,15 g (39,4 mmol) tsirastikammonium-elenld és 5:0 nil DW elegyét kevertük szobahőmérsékleten, 48 éra eltelte után a reakcléelegyet telített vizes náthum-kloríd-oldatba öntöttük, és 50 ml 2 NrHGPeldafet adtunk hozzá. Az elegyet étiaoetáttal extraháltuk, szárítottuk (MgSO..<), szárazra pároltuk, és gyors kromatográfiás eljárással (10 B eitl-aeetát/hexán eleggyel eíuálva) tisztítottuk, Így 9.2 g (75 %) 2-bröm-3-eianometilmetl1~ 5, SAO-tetemetif-S, 6,7, S-tetrahídronaftalínt kaptunk,
M.ÉPÉiL.&S^^^
ΙαΙΡΑΗΙΟΡΌΝ^^ [0295] 7,5 ο (65,6 mmoi) nátrium-mcrid 80 mi DMF-íei készült S2uszponziójához nedves jégtörőében 9,2 g (29,1: mmol) 2-bröm-5-clenemefltmefil-5,5,8,é-teframetil-o,6:7,8tetehMmnaftalW adtunk 28 ml OMF-ben, A reakelóetegyet szobabömérsókietre meleglteftök. 1 öra eltelte után 70,4 g; (65,8 mmol)· 2-érémpldmldrnt adtunk hozzá 20 ml DMF-beu. 12 éra eltelte után a reakciöetegyet jeges vízbe öntöttük. 2 N KCI-oldattal semlegesítettük, és etli-aeeíátíai extraháltjuk, Aszemesfázist -szántottuk (MgSO,;), vákuumban betároltok, és a terméket gyem kromatográfiás eljárással (75 % etit-eeetát/hezáe:)tisztítotok, így 5,6 §(47 74)2-^0043-(1,142pinrnid'snil)-ciano}me{ti~5,5,8,8-tetrame!0l~5A:71S4©feahW£maMnt kaptunk.
TEIBAHIDRON^
] 6,6 g (14,3 mmol) 2-brőm-3-[1,1-(2-pl:n:mldlu;ll)-clanoj:mefil-5,5,:8,8-tetrarn:etÍi-5,8I7!Steöahidronadalín, 40 ml tömény HCI-oléat 28 ml ecetsav és 28 ml vfz eiegyét vlsszafölyatás közben forraltuk. 15 őre eltelte után a reakcíóeiegyet jégre öntökök, telített vizes náfrlum-ldórldoldatot adtunk hozzá, majd eííí-aceíafísi extráháltuk. A szerves fázist szárítottuk (IMgSCM vákuumban bepereltük, és a terméket gyors kromatográfiás eljárássá! (26 % etil-seetát/hexán) tisztítottuk, így 2,8 g (54 %) 2-brém~3~ (S-pIrlmtdíníljmefikSm.é^-fetrametil-S,6,7,8tetranldronakallnt kaptunk.
D) LÉPÉS: 1^^711-4-(2-(5,5,8,8-TETRAMETlL~3~PiRIMlDlN-2-lL.METSL-5,6,7,8-TETRAHiDRONAFTALIN-2-IL)-VINILlB£NZOÁT ELŐÁLLÍTÁSA
182993 286 mg (9,55 mmol) S-bróm-S-CS-pínmfdln^meöl-S.S^.a-tetrameöl-S.ej.fítetehldronaftaílnt, 188 rag (0,72 mmol) Vírkkrlmetílszlíáni és 159 pl (1:,1 mmol) 30 ml NMP-ben argonatmoszféra aíá helyeztünk, és.64 reg (9,22 mmol) tri-ö-tolBoszfint és 24 mg (0,11 mmol) psiládiom-aoetátot adtunk hozzá:. A reakcióelegyet 98< rneteglteftök. 2 éra eltelte után a rsaketóelegyet szobahőmérsékletre hűtőtök, és 94 mg (0,22 mmol) tn~o~loHiíoszíint, 24 rag: paíiádlura-acétátot, 1Θ6 pl (0,66 mreol) eíll~4~hrómhenz®átet és 906 μΙ. (0,93 mméi) tötrabutiíammónlura-fíouhdotadtunk hozzá, A reakcióelegyet 100-on melegítettük. 6 éra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, telített vizes nátri ura-kiend-oíóatbs öntöttük, edi-acetáfíal extraháltak, szárítottuk: (MgSCh), szárazra pároltuk, és gyors kromatográfiás eljárással (39 % etli-aeetát/hexán) tisztítottuk, Igy 38 rag (15 %) :raebi-4~(2-(5,S,3,8-teham:etíl3pidraldln~2»il?oetil~5 ^.T.Ö'-tetrahíÓroraSitalea^-íihvínilbenzoátöt kaptunk. Esztereiszappanosítás eredményeként 4-(2-(5,5,8,3-tetramedi-3-pírínudiru2~iímetlhS,9,7,S-tetrahldronaftali:n-24l)-viní1):benzoesavc:t kaptunk (MH* ?? 427)
41. PÉLDA: GLSCERjN-4-í;Ei-2-{5,5,8,8-TETRAMETjL-3-PIRAZO:L-1-ILMET:íL-5,3,7,8TETRAKIDRON:AFTALiN-2-iL;VÍNIL1SENZOÁT ELŐÁLLÍTÁSA
[03δ1] 200 mg (0,48 -mmoi] naftaSn-2-il}ylnil]benzo©sav^>z 30 ml benzolban 0,17 mi (1,ö mmol) okai it-kioddol és egy csöpp dazopropfemini adtunk. 30 porc eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepereltek. Majd további benzolt adtunk hozzá,: -és-az elegyet ismét bepótoltuk.. A. sav-kloridct benzolban felvettük, és 0,3 mi (2,4 mmol) szóikétól 233 mg: (2,4 romot) DMAP és 0,.14 ml (1 mmol) TEA benzolos eíegyéhez adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverték, 8 óra eltelte utána reakcióelegyet megbontottuk 1 ;N HCI-oldatfal, talttott vizes nátrium-kloridfeldattal hígítottuk, a szerves réteget elválasztottuk, szárítottuk (MgSÖ4), csökkentett nyomáson bepároltuk, és a terméket gyom kromatográfiás eljárással <25 % ettl-aoeíát/hexán): tisztítottuk, A tisztított terméket metl'én-dorid es THE 1:1 arányú miegyében felvettük, és feleslegben p~TsÖH4 adtunk hozzá szobahőmérsékleten, 2 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett -nyomáson bepároltuk, vízzel hlgítöíMg és ettt-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat szárítottak (Mg$O«), csökkenteti nyomáson bepároliuk, és gyors kromatográfiás eljárással (5 % MeOH/CH>Cb) tisztítottuk, igy 62 mg (27 %) glicerln~4-Í(£)-2-:(5,St8:,S4eiram©til-3-pirzol-1:-ll:mettl~S,S,7,:8-fetrahid:ro-natta:lin-2il)vin>i]benzoátot kaptunk (MH+ ~ 409) 164.
42, PÉLDA; 4-ί(Ε)-2-(3-ΗΕΧΙΡ-5,5.8.8-ΤΕΤΕΑΜΕΤ11 5,8.7,3-TETRAHlDRO-NAFTALIN-2ÍLIVINILIBENZOESAV^.O-DÍHíDROXI-PROPIL-ÉS'ZTERELÖALŰTÁSA (8302]
4-í(E)-2-(3-Hexii-5,8,7!84etrabidrc-5,5;8,84etrametii-2-nattilivin;l]benzoesavat (100 mg) benzolban (2,5 ml) oldottunk. Ehhez az oldathoz oxaili-kiondot (44 μί) és dimetilformamtdot (5 mi) adtunk, és gyors gázféjlödést figyeltünk meg. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, maid ttíefiiamint (70 pl), és utána N^H-dlmetííaminopírtdinf (147 mg) és saoikefálí (140 pi) adtunk hozzá benzolban (3 mi). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Ezután 1 M hldrogén-kiorid-oldattal megsavanyítottuk, és etil-éterrel (2 x 20 ml) extmhaituk. Az egyesített extraktumokat vízzel, telített nálrium-kiorid-oidattal mostuk, szárítottak, és bepároltuk. A mamdékot gyors kromatográfiás eljárással (szttikagél, ttexám W % etil-aoetát) tisztítottuk, így 27 mg 4-((E)-2-(3-hexll-S:.6,7;8~tefrahíd:ro-5,:5.8:,8-tetmmetit-289 nattiljvIniljbermeesav^^feárimetlI-TStelexalánte-il-észter kaptunk áttetsző üvegszerű anyagként. Az észtert diklérmetánban (4 ml) oldottuk, és péeluolszulfönsav-menahldrátof (60 mg) adtunk hozzá. A raakciésíegyet szobahőmérsékleten kavartuk egy éjszakán át, majd vizzel hígítottuk, és etil-éterrel extraháltak, A szerves réteget vmznl 1ö 84-os nétrlam-hterögénkarbenát-éidébat, telített nátrlum-kiond-oidattal mostok, szárítottuk, és vákuumban bepereltek, A. nyers sárga olajat gyors kromatográfiás eljárással (sziiikagék CH2G|3/6 % MeOH) tisztítottuk,.^ 49 mg £>2-<3-hexk’-5,EJ,^te^hklf<3’“5,5A8~tetrametff-2-naft4)«Wl|feen2oesav-t2,:3-<lhldí;oxsprop il-észt ért 58 kaptunk áttetsző üveg ként 42 %-es hozamban, (IVte 492.) 58.
iOzRÉLOA;.BEIft4Qf[>.RECEinXzBSRRQ2.VAbOKOTŐgESl..AFEfNrrÁS
10303] A találmány szerinti vegyületek RAR α antagonista szelektivitását a C, Apfál és munkatársai által a Proc, Nát. Sci, Aead, (USA), 89:7129-7133 (1992) irodalmi helyen leírt Hganrt kötési vizsgálatokkal határoztuk meg. Az 1. táblázatból kiválasztott vegyületek adatai az alá Wattban léin etek.
A vegyüiet száma IC50 nM (alfa/béte/gamma)
1 3600/1600/1700
2 1000/320/190
3 200/100/260
7 260/140/17
8 810/450/26
11 1800/1400/210
: IS 1000/1000/1800
950/620/670
25 190/100/230

Claims (27)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1, (VI) szerkezeti képletö vegyüiet;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szoivága vagy hidrába, ehet;
    n értéke Ö-tói 2-ig. lenedé egész szám;
    R5 jelentése ~C(~G)~R·’csoport;
    Rs jelentése hldroxi- vagy aíkoxicsoport; és
    R3 jelentése;
    (a) -(GRíeR11 k-v,'-b:i csoport;
    m értéke 1-tol tO-lg legedé egész szám;
    p értéke Ö vagy 1;
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aikil-, hidroxi- vagy hidroxiaikilcsoport;
    Y Jelentése -0-, vagy -NR33- «sepert; és p értéke ö-tól 2~lg lagertő egész szám; és R'3 jelentése hidrogénatom vagy aikilcsoport;
    R^' jelentése hidrogénatom, alkii- cikloaikil-, etkloatkll-stkil~, aril-, ahtelkil-, heteroaril-, heteroarilaikit-, acirt, elkoxikarbonil-, karhamoit-, helyettesített cikloaikil-, heteroalkli-, heteroatkii-helyettesltetí cikloaikil-, hetere-helyertesitett cikloaikil-, hetero-heiyettesifef cikioalkii-alkii-, heierecikiii- vagy heimocikfelkiiesopört;
    azzal a megkötéssel, hogy amikor p^O, akkor R'i2 jelentése nem hidrogénatom vagy aikilcsoport;
    (b) heteroaritosoport; (c> -2~t;
    Z jelentése -CR^-CR-V -OC-, -0-, ~NRU~, C(~0) vagy -S(O),~ csoport;
    Ru, R's és R's jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy aikilcsoport; és L jelentése heteroaril-, hetaroartlalkli- vagy heteroaikilospport;
    vagy (d) -öR'4~CR'i5Li csoport, ahol Lt jelentése --3(0j;;R’ vagy -SO;AIR'8R1S csoport, ahol Rí? jelentése aikfeoport, és R'ö és R's jelentése egymástól függetlenül hldregénatöm vagy alkilcsoport;
    R® jelentése hidrogénatom; és t értéke 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szenntl vegyelek ahol R® jelentése hldrexlcsopert.
  3. 3, Az 1, vagy 2, Igénypont szerinti vegyület: ahol R2 jelentése'•^CR'1áRn)«»-Ypr-R:U csoport..
  4. 4, A 3.
  5. 5. A 3
  6. 6. A 3.
  7. 7, A 3.
    igénypont szerinti vegyület, ahol R®u és R15 jelentése hidrogénatom.
    igénypont szerinti vegyület, ahol rn értéke 1-4.
    igénypont szerinti vegyület ahol p értéke. 1,
    Igénypont szerinti vegyület, ahol p értéke 0.
  8. 8. A 3. Igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 1, p értéke Ί, és R'1Ö és R'!:: jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy aíkiiesoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti; vegyület, amelynek képlete a kővetkező:
    vagy
  10. 10, Az 1, igénypont szerinti vegyület, aböt Y jelerkés© ~S(O)ör csoport, és q érték© ö-tői terjedő egész szem.
  11. 11. A 10. igénypont szedett vegyület amelynek képlete a következő:
  12. 12. A 10, igénypont szedné vegyiket, amelynek képlete a kővetkező;
    <3·. A 3. igénypont szerinti vegyelek ahol m értéke 3, p értéke 1, és és R11 jelentése egymástól függetlenéi hidrogénatom vagy alkilcsoport.
  13. 14, A 13. igénypont szerinti vegyölet, amelynek képlete a következő:
  14. 15, A 13. igénypont szerinti vegvu et. amelynek képlete a következő
    15. A 13. igénypont ezerinti vegyület, amelynek képlete a következő:
    1:7, A 3. igénypont szerinti vegyétek ahol tn értéke 2,; p értéke t, és R;ö és R 1 jelentése egymástól: függetlenül hidrögénatom vagy afkltesoport.
  15. 18, A47:. Igénypont szerinti vegyetek amelynek képlet© a következő:
    M A 17. Igénypont szerinti: vegyülök amelynek képlete a következő:
    28. Az 1, igénypont szerinti: vegyület, amelynek képlete ©kővetkező:
    heterocíkkl
  16. 21, Az 1, Igénypont szerinti vegyület, ahol: m értéke 1, p értéke 8, és Rw és R egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
    jelentése
  17. 22, Az 1, igénypont szedeti vegyület, ahol: R,s jelentése hetemen:!:-, heieroahielkt! vagy heterooíkifelkilcsoport.
    áz 1. vagy 22 igénypont szehníi vegyület, amelynek képlete a következő:
    Az 1 22. vagy 23 Igénypont szerinti vegyület, amelynek képlete a következő:
    2S, Az 1. Igénypont szerinti vegyület, ahol R'1 jelentése aril-, arilalkil-, cikloalkil- vagy helyettesi tett clkioslkllcsopoít
    Az i, vagy 25, igénypont szerinti vegyület, amelynek képlete a következő:
    vagy
  18. 27. Az I, igénypont szerinti vegyület, amelynek képlete a következő:
  19. 28. .Az 1, Igénypont szedni vegyület, amelynek képlete a kővetkező'
    2S, Az 1, igénypont szeriné vegyület, amelynek képlete a kővetkező:
    3Ö.. Az 1. igénypont szennti vegyétek ahol R2 jelentése -Z-heteroarii, -Z-heterosnlalkll vagy heteroalkil csoport.
  20. 31, Az 1, vegy 30, igénypont szerinti vegyölet, amelynek képlete a következő:
  21. 32.. Az 1. Igénypont szerinti vegyüíet, amelynek szerkezete a (Vi) képlet szerinti;
    ahol R1 jelentése -CÖ2H csoport, Rá, R és η jelentése az í.. Igénypontban meghatározott.
  22. 33. Az 1. Igénypontban meghatározott Ví képietű vegyüíet gyógyszerként történő alkalmazásra
  23. 34. Az 1. igénypontban meghatározott Vi képietű vegyűlei alkalmazása gyógyszer előállítására légúti rendellenesség kezelésére,
  24. 35. A 34. igénypont, szenns alkalmazás, ahol a légúti rendellenesség COPD.
  25. 36. A 34. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a légúti rendellenesség; emfizéma,
  26. 37. A 33, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert orális úton ad agolj uk,.
    33, A 33. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés magában foglal egy vagy főbb további terápiát.
  27. 39. Gyógyászati készítmény, amely az 1. Igénypontban megbatározott vegyöietet gyógyászatilag hatásos mennyiségben, és kívánt esetben gyógyászatilag közömbös hordozóanyagot ta halmaz.
    gg
    4öx Eljárás olyan Vl képietű vegyüíet előállítására, ahol E* jelentése -CQ2H vagy CÖ^-alkll csoport, E2 jelentése -(GR1SR'!1)!S~R'2 csoport, és R42 jelentése heteroarlicsoport, amely során valamely VII képlető vegyűletet ahol G jelentése ktSépécsoport, valamely eakleotii R5a-H vegyülettei magátfatenk: és amikor R5 jelentése -GOs-alkil csoport, ezt követően a terméket bázissal hídról Izárjuk..
HU0303006A 2000-10-02 2001-09-24 Retinoidok emfizéma kezelésére HU230063B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23745900P 2000-10-02 2000-10-02
US60/237,459 2000-10-02
PCT/EP2001/011017 WO2002028810A2 (en) 2000-10-02 2001-09-24 Retinoids for the treatment of emphysema

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303006A2 HUP0303006A2 (hu) 2003-12-29
HUP0303006A3 HUP0303006A3 (en) 2004-03-01
HU230063B1 true HU230063B1 (hu) 2015-06-29

Family

ID=22893812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303006A HU230063B1 (hu) 2000-10-02 2001-09-24 Retinoidok emfizéma kezelésére

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6777418B2 (hu)
EP (1) EP1324970B1 (hu)
JP (1) JP4118675B2 (hu)
KR (1) KR100682144B1 (hu)
CN (1) CN1321101C (hu)
AR (1) AR034156A1 (hu)
AT (1) ATE413375T1 (hu)
AU (2) AU2001289913B2 (hu)
BR (1) BRPI0114344B8 (hu)
CA (1) CA2422805C (hu)
CY (1) CY1109045T1 (hu)
CZ (1) CZ307141B6 (hu)
DE (1) DE60136477D1 (hu)
DK (1) DK1324970T3 (hu)
EC (1) ECSP034518A (hu)
ES (1) ES2316471T3 (hu)
GT (1) GT200100199A (hu)
HK (1) HK1061229A1 (hu)
HR (1) HRP20030230B1 (hu)
HU (1) HU230063B1 (hu)
IL (2) IL154810A0 (hu)
JO (1) JO2434B1 (hu)
MA (1) MA26950A1 (hu)
MX (1) MXPA03002861A (hu)
MY (1) MY137435A (hu)
NO (1) NO329113B1 (hu)
NZ (1) NZ524603A (hu)
PA (1) PA8529701A1 (hu)
PL (1) PL208665B1 (hu)
PT (1) PT1324970E (hu)
RS (1) RS50354B (hu)
RU (1) RU2282616C2 (hu)
SI (1) SI1324970T1 (hu)
TW (1) TWI304805B (hu)
WO (1) WO2002028810A2 (hu)
ZA (1) ZA200301978B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236301A1 (en) * 2001-12-19 2003-12-25 Bob Sanders Liposomal delivery of vitamin E based compounds
JP2007518719A (ja) * 2003-12-26 2007-07-12 アラーガン　インコーポレイテッド ＲＡＲγレチノイド受容体アンタゴニスト活性を有する二置換カルコンオキシム
US7476673B2 (en) 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
GB2411115A (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Medical Res Council Retinoic acid antagonists for the treatment of oesophageal disorders
CN100548288C (zh) 2004-03-10 2009-10-14 财团法人乙卯研究所 记忆固定促进剂
KR101026652B1 (ko) * 2006-03-31 2011-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 레티노이드 화합물의 제조 방법
EP2394647A1 (en) * 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
TW201014598A (en) * 2008-08-27 2010-04-16 Otsuka Pharma Co Ltd Agent for treating pulmonary disease
HUE059024T2 (hu) 2010-09-01 2022-10-28 Univ Jefferson Összetétel és módszer az izom helyreállítására és regenerációjára
SG11201503612QA (en) * 2012-11-08 2015-06-29 Univ Yamaguchi Therapeutic agent for keratoconjunctive disorders
EP3446690A1 (en) 2013-05-22 2019-02-27 Yamaguchi University Inhibitor for retinochoroidal disorders
ES2595508T3 (es) * 2014-10-15 2016-12-30 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Ésteres de glicol de apixabán como intermedios clave e impurezas de la síntesis de apixabán
PL3380086T3 (pl) 2015-11-25 2022-02-21 Io Therapeutics, Inc. Oporne na cyp26 agonisty selektywne względem rar-alfa w leczeniu nowotworu
WO2017210792A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Clementia Pharmaceuticals Inc. Methods for treating heterotopic ossification
AU2017278220C1 (en) 2016-06-10 2022-10-13 Io Therapeutics, Inc. Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
KR20180036522A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 (주)나노믹스 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법
ES2907696T3 (es) 2016-11-16 2022-04-26 Clementia Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar osteocondroma múltiple (MO)
CN109952298B (zh) 2017-07-06 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10231944B2 (en) 2017-07-13 2019-03-19 Io Therapeutics, Inc. Receptor subtype and function selective retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
EP3675843A4 (en) 2017-08-31 2021-11-03 IO Therapeutics, Inc. RAR-SELECTIVE AGONISTS IN COMBINATION WITH IMMUNE MODULATORS FOR CANCER THERAPY
AU2022398628A1 (en) * 2021-11-23 2024-06-06 Io Therapeutics, Inc. METHODS OF USING RARγ AGONISTS FOR CANCER TREATMENT
CN115073394A (zh) * 2022-06-29 2022-09-20 上海中医药大学 一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
EP0678086B1 (en) * 1993-01-11 1999-12-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
WO1995033745A2 (en) 1994-06-07 1995-12-14 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
AU693682B2 (en) 1995-04-10 1998-07-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancerous metastasis inhibitor
US5965606A (en) * 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
FR2746098B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2753091B1 (fr) 1996-09-09 2001-03-16 Oreal Utilisation d'un agoniste des recepteurs des retinoides de type rxr pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US5998486A (en) * 1997-07-08 1999-12-07 Georgetown University School Of Medicine Treatment of emphysema with retinoic acid or other retinoids by inducing formation of gas-exchange units (alveoli)
TWI281911B (en) * 2000-04-04 2007-06-01 Allergan Inc Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR100682144B1 (ko) 2007-02-28
CZ307141B6 (cs) 2018-01-31
DK1324970T3 (da) 2009-01-05
RS50354B (sr) 2009-11-10
AR034156A1 (es) 2004-02-04
CN1321101C (zh) 2007-06-13
GT200100199A (es) 2002-05-23
ES2316471T3 (es) 2009-04-16
AU2001289913B2 (en) 2006-08-17
ECSP034518A (es) 2003-04-25
EP1324970A2 (en) 2003-07-09
US20020082265A1 (en) 2002-06-27
PA8529701A1 (es) 2002-07-30
NO20031480L (no) 2003-05-20
NO20031480D0 (no) 2003-04-01
AU2001289913A2 (en) 2002-04-15
CY1109045T1 (el) 2014-07-02
CZ20031216A3 (cs) 2003-10-15
KR20030036879A (ko) 2003-05-09
CN1468207A (zh) 2004-01-14
BRPI0114344B1 (pt) 2018-07-17
CA2422805A1 (en) 2002-04-11
AU8991301A (en) 2002-04-15
RU2282616C2 (ru) 2006-08-27
JP4118675B2 (ja) 2008-07-16
PL208665B1 (pl) 2011-05-31
NZ524603A (en) 2004-10-29
WO2002028810A3 (en) 2002-09-26
HUP0303006A2 (hu) 2003-12-29
IL154810A0 (en) 2003-10-31
ZA200301978B (en) 2004-06-25
JP2004510728A (ja) 2004-04-08
BR0114344A (pt) 2003-07-01
MXPA03002861A (es) 2003-07-14
BRPI0114344B8 (pt) 2021-05-25
MA26950A1 (fr) 2004-12-20
NO329113B1 (no) 2010-08-30
TWI304805B (en) 2009-01-01
HRP20030230B1 (en) 2011-06-30
HRP20030230A2 (en) 2005-02-28
JO2434B1 (en) 2008-04-17
CA2422805C (en) 2010-09-14
WO2002028810A2 (en) 2002-04-11
DE60136477D1 (de) 2008-12-18
PT1324970E (pt) 2009-01-02
US6777418B2 (en) 2004-08-17
ATE413375T1 (de) 2008-11-15
EP1324970B1 (en) 2008-11-05
MY137435A (en) 2009-01-30
HUP0303006A3 (en) 2004-03-01
PL362671A1 (en) 2004-11-02
HK1061229A1 (en) 2004-09-10
SI1324970T1 (sl) 2009-02-28
YU24403A (sh) 2006-08-17
IL154810A (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230063B1 (hu) Retinoidok emfizéma kezelésére
US7319163B2 (en) Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
EP2947073B1 (en) Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
US3960868A (en) Derivatives of 6,7 or 8 cycloalkyl 4-oxo quinoline 3 carboxylic acid
DE19943639A1 (de) Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
NZ197246A (en) Imidazole derivatives and antifungal pharmaceutical compositions
ZA200200516B (en) New selective retinoid agonists.
CA2414936C (en) Thiophene retinoids
JPH01301673A (ja) エタノールアミン誘導体
AU2002363170B2 (en) Heterocyclic retinoid compounds
JPS62164661A (ja) 芳香族チオエ−テル
AU636090B2 (en) Esters of 2-arylmethyl-1-naphthol derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
AU7769491A (en) 3-naphthyl-3-carboxyalkylthio or oxy substituted alkanoic acid leukotriene antagonists
JPH04501847A (ja) ▲ざ▼瘡、乾癬および皮膚の光による損傷に対する薬剤を製造するためのヘキサトリエン誘導体の使用
EP1935869A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema