CZ20031216A3 - Nové retinoidy pro léčení emfyzému - Google Patents

Nové retinoidy pro léčení emfyzému Download PDF

Info

Publication number
CZ20031216A3
CZ20031216A3 CZ20031216A CZ20031216A CZ20031216A3 CZ 20031216 A3 CZ20031216 A3 CZ 20031216A3 CZ 20031216 A CZ20031216 A CZ 20031216A CZ 20031216 A CZ20031216 A CZ 20031216A CZ 20031216 A3 CZ20031216 A3 CZ 20031216A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
tetramethyl
alkyl
mmol
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20031216A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ307141B6 (cs
Inventor
Jean-Marc Lapierre
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20031216A3 publication Critical patent/CZ20031216A3/cs
Publication of CZ307141B6 publication Critical patent/CZ307141B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Nové retinoidy pro léčbu emfyzému
Oblast techniky
Vynález se týká nových retinoidních sloučenin a způsobů jejich přípravy. Vynález se také týká použití takových sloučenin pro přípravu léčiv pro léčbu nebo prevenci různých chorob, způsobů použití těchto nových retinových sloučenin a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Retinoidy jsou strukturní analogy vitaminu A a zahrnují jak přírodní, tak syntetické sloučeniny. Retinové sloučeniny jako jsou totálně trans retinová kyselina (ATRA), 9-cis-retinová kyselina, trans 3-4 didehydroretinová kyselina, 4-oxoretinová kyselina, 13cis-retinová a retinol jsou pleiotropní regulační sloučeniny, které ovlivňuji velké množství zánětlivých, imunních a strukturních buněk.
Například retinoidy modulují epitheliální buněčnou proliferaci, morfogenézi v plicích a diferenciaci přes řadu hormonálních nukleárních receptorů, které patří do steroidní/thyroidní receptorové superrodiny. Retinové receptory jsou klasifikovány na receptory retinové kyseliny (RAR) a receptory retinoidu X (RXR), přičemž každý z nich se skládá ze tří odlišných podtypů (alfa, beta a gama).
ATRA je přírodní ligand pro receptory retinové kyseliny a váže se s podobnou afinitou k subtypům alfa, beta a gamma. Kvantitativní vztah struktura-aktivita byl stanoven pro řadu syntetických RAR alfa, beta a gama retinových agonistů, které objasnily základní elektronové a strukturní charakteristiky, které poskytují selektivní afinitu pro každý RAR subtyp (Douget a kol., Quant. Strukt. Act. Relat., 18, 107, 1999).
• · · · • 44 ·· 4 · 4 · • · · ·· · · 4 ·
4944444 · · 44 · · • · 444 4 4 4 4 ·44 4 4 49· ·444
ATRA se neváže k RXR pro který je 9-cis-retinová kyselina přirozený ligand. Ve stavu techniky je popsána řada syntetických RXR alfa, beta a gama retinových agonistů (viz. například Billoni a kol., US patent č. 5 962 508; Klaus a kol., US patent č. 5 986 131) .
V jiných tkáních než jsou plicní tkáně mají retinoidy protizánětlivé účinky a mohou měnit postup epitheliální buněčné diferenciace a mohou inhibovat produkci stromální buněčné matrice. Tyto biologické účinky retinoidů vedou k vývoji mnoha topických činidel pro dermatologické choroby, jako je psoriáza, akné a hypertrofní kožní jizvy. Retinoidy se také používají v léčbě světlem a věkem poškozené kůže, k léčení poranění, například při chirurgických zákrocích a popálením (Mustoe a kol., Science 237, 1333 1987; Sprugel a kol., J. Pathol., 129, 601, 1987; Boyd, Am.
J. Med., 86, 568, 1989) a jako protizánětlivá činidla pro léčbu artritidy. Další aplikace retinoidů v medicíně zahrnují regulaci akutní promyelocytní leukémie, adeno a plochého buněčného karcinomu a hepatické fibrozy. Retinoidy se také používají extensivně při léčbě premalingních epitheliálních lézí a maligních tumorů (karcinomů) epitheliálního původu (Bollag a kol., patent US č. 5 248 071; Sporn a kol., Fed. Proč. 1976, 1332; Hong a kol., Retinoids and Human C-ancer v The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Μ. B. Sporn, A. B. Roberts a D. S. Goodman (vyd.) Raven Press, New York, 1994, 567-630). Nicméně, řada dříve studovaných retinoidů vykazuje často nedostatek selektivity a následně způsobuje škodlivé pleiotropní účinky., a může dojít, při jejich použití v terapeuticky účinném množství, k pacientově smrti. Proto je terapeutické použití retinoidů v nemocích jiných než je rakovina omezeno jejich vedlejšími toxickými účinky. Obecný přehled retinoidů může být nalezen v Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydání (1996, McGrawHill), kapitola 63-64.
• · · ·
Chronická obstruktivní plicní nemoc (COPD) se týká velké skupiny plicních nemocí, které brání normálnímu dýchání. Přibližně 11 % populace Spojených států má COPD a dostupná data ukazují, že výskyt COPD se zvyšuje. COPD je čtvrtou příčinou úmrtnosti ve Spojených státech.
COPD je nemoc, při které jsou plíce ucpány v důsledku přítomnosti alespoň jedné nemoci vybrané z astmatu, emfyzému a chronické bronchitidy. Výraz COPD byl zaveden proto, že tyto stavy často koexistují a v jednotlivých případech může být obtížné stanovit, která nemoc je příčinou plicní obstrukce (1987 Merck Manual). Klinicky se COPD stanoví sníženým množství vydechovaného vzduchu z plic, které je konstantní během několika měsíců a v případě chronické bronchitidy trvá po dobu dvou nebo více po sobě jdoucích roků. Nejvážnějšími projevy COPD typicky zahrnují symptomy charakteristické pro emfyzém.
Emfyzém je choroba, při které jsou poškozeny struktury plic zabezpečující výměnu plynu (například plicní sklípky), což vede k nedostatečnému okysličení, které může vést k destabilitě a smrti. Anatomicky je emfyzém definován permanentním zvětšením dýchacího prostoru distálním k průdušinkám (například dýchacím trubkám), a je charakterizován sníženou elasticitou plic, sníženým povrchem plicních sklípků a sníženou výměnou plynu a destrukcí plicních sklípků, což vede ke sníženému dýchání. Charakteristickými abnormalitami emfyzému jsou tak snížená výměna plynu a toku vydechovaného plynu.
Kouření cigaret je nejobvyklejší příčinou emfyzému, ačkoli další toxiny nacházející se v ovzduší mohou také přispívat k destrukci plicních sklípků. Škodlivé sloučeniny nacházející se v těchto škodlivých činidlech mohou aktivovat destruktivní procesy, které zahrnují například uvolnění nadbytečného množství proteáz, které překonají normální ochranné mechanismy, jako inhibitory proteázy přítomné v plicích. Nerovnováha mezi proteázami a inhibitory proteázy nacházející se v plicích může vést k destrukci elastinové matrice, ke ztrátě elastické pružnosti, tkáňovému • · • · · · · • · · · · · ······ · · • · · · · .···· · · · · poškození a kontinuálnímu snížení funkce plic. Rychlost poškození plic může být snížena snížením množství toxinů v plicích (tj. přestáním kouření). Nicméně poškozené struktury plicních sklípků se neobnoví a funkce plic se opětovně nezíská. Podle svého umístění v sekundárním laloku byly popsány alespoň čtyři typy emfyzému: paníobární emfyzém, centrilobulární emfyzém, distální lobulární emfyzém a paracicatrikální emfyzém.
Hlavním symptomem emfyzému je chronická krátkost dechu. Další důležité symptomy emfyzému zahrnují, nikoliv však s omezením, chronický kašel, zbarvení kůže způsobené nedostatkem kyslíku, zkrácení dechu při minimální fyzické aktivitě a sípání. Další symptomy, které mohou být spojeny s emfyzémem zahrnují, nikoli však s omezením abnormality ve vidění, závratě, dočasné přerušení dýchání, úzkost, otoky, únavu, nespavost a ztrátu paměti. Emfyzém je typicky diagnozován tělesnou prohlídkou, která ukáže snížené a abnormální zvuky při dýchání, sípot, a prodloužený výdech. K potvrzení diagnózy emfyzému se mohou použít testy na funkci plic, snížené hladiny kyslíku v krvi a rentgen hrudníku.
Pro reverzi klinických indikací emfyzému neexistují ve stavu techniky žádné účinné metody. V některých případech se může zlepšit dýchání poškozené emfyzémem léky, jako jsou bronchodilátory, beta-agonisty, theofilin, anticholinergní činidla, diuretika a kortikoidy dodávané do plic inhalátorem nebo rozprašovačem. Léčba kyslíkem se často používá v situacích, kdy je funkce plic tak vážně zhoršena, že nemůže být absorbováno ze vzduchu dostatečné množství kyslíku. U pacientů s vážným emfyzémem se může použít odoperování části plic, kdy se odstraní poškozené části plic, což umožní že se normální části plic rozšíří a dosáhne se zlepšení ve zvýšeném provzdušňování. Konečně další alternativou dostupnou pro jednotlivce s emfyzémem je transplantace plic, která může zvýšit kvalitu života, ale podstatně nezvýší dobu života.
Plicní sklípky se tvoří během vývoje rozdělením váčků, které tvoří prvky nezralých plic pro výměnu plynu. Přesné mechanismy určující tvorbu přepážek a jejich rozestupy zůstávají neznámé u • · 4 4 primátů. Retinoidy, jako ATRA, který je multifunkční modulátor buněčného chování, který může měnit jak metabolismus centrální matrice, tak normální epiteliální diferenciace, má důležitou regulační úlohu u savců, jako jsou krysy. Například ATRA moduluje kritické aspekty plicní diferenciace během vazby ke specifickým receptorům retinové kyseliny, které jsou selektivně dočasně a prostorově exprimovány. Koordinovaná aktivace různých receptorových subtypů retinové kyseliny je spojována s rozvětvováním plic, alveolizací/septací a genovou aktivací tropoelastinu v neonatálních krysách.
Během alveolární septace se zvyšuje ukládání granulí kyseliny retinové ve fibroblastickém mezenchymu obklopující alveolární stěny (Liu a kol., Am. J. Physiol. 1993, 265, L430; McGowan a kol., Am. J. Physiol., 1995, 269, L463) a exprese receptoru kyseliny retinové v plicních vrcholech (Ong a kol., Proč. Nati. Acad. of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer a kol., Pediatr. Pulm.
1994, 17, 234). Povlak nové elastinové matrice a septace probíhá paralelně se snižováním zásob granulí kyseliny retinové. Bylo prokázáno, že postnatální podávání kyseliny retinové zvyšuje počet plicních sklípků u krys, což podporuje názor, že ATRA a další retinoidy mohou indukovat tvorbu plicních sklípků (Massaro a kol., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996). Podávání dexamethasonu nově narozeným krysích mláďatům (glukokortikosteroid) zabraňuje septaci a snižuje expresi některých subtypů receptoru kyseliny retinové. Bylo prokázáno, že dodatečné množství ATRA zabraňuje inhibici dexamethasonu při tvorbě plicních sklípků. Dále, ATRA zabraňuje dexamethasonu snižovat expresi receptoru kyseliny retinové a následnou alveolární septaci při vyvíjení krysích plic.
Uvádí se, že ATRA indukuje tvorbu nových plicních sklípků a vrací elastickou pružnost u plic na přibližně normální hodnoty u zvířecích modelů emfyzému (Massaro a kol., Nátuře Med., 1997, 3, 675: Strategies to Augment Alveolization, National Heart, Lung and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro a kol., US patent č. 5 998 486). Nicméně, mechanismus působení ATRA v těchto • 44» • ·
4 4 4 4 · · 4 4 4 · 4 · 4 • 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 444 studiích zůstává nedefinován, ačkoli Massaro uvádí, že ATRA generuje nové plicní sklípky. Důležitější je, že použití ATRA představuje určitou toxicitu nebo nepříznivé účinky.
Tak jsou požadovány nové retinoidní agonisty nebo jiné retinoidy užitečné pro léčbu dermatologických chorob, emfyzému a rakoviny, které nepůsobí problémy s toxicitou ATRA.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové retinoidní agonisty, způsob jejich přípravy, použití takových sloučenin pro přípravu léčiv pro léčbu nebo prevenci emfyzému, rakoviny a dermatologických chorob, způsoby léčby nebo prevence takových chorob, farmaceutické prostředky vhodné pro léčbu nebo prevenci takových chorob a způsoby pro dodávání formulací nových retinoidů do plic savců, trpících emfyzémem, rakovinou a jinými chorobami.
V jednom provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu, kde:
n je celé číslo 0 až 2; c j e 0 nebo 1; d je 0 nebo 1;
A je skupina -C (-0) , -C(=CH2)~, -C(=NR4)- nebo -CR5R6-;
R4 je vodík, alkyl, hydroxy, alkoxy nebo amino; a
R5 a R6 jsou nezávisle vodík, alkyl nebo spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří cykloalkyl;
9· • · 9 9
Β je skupina -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH, -CR7=CR8-, -R7C=CR8-C (O)-, -C==C-, -C^C-C(O)-, -ch2o-, -CH2S~, -OCH2-, -SCH2-, -COCH2- nebo -CH2CO-;
R7 a R8 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; s podmínkou, že:
když A je -C(=0) nebo -C(=NR4)-, potom B není
-0C(0)-; a když A je -C(=CH2)-, potom B není -OC(O)-;
X je aryl nebo heteroaryl;
R1 je -C(=O)-R9;
R9 je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, cykloalkyloxy, cykloalkylalkyloxy, arylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, heteroalkyloxy, heteroalkylamino, heteroalkylthio, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; a
R2 j e:
(a) - (CR^R11) m-Yp-R12;
m je celé číslo 1 až 10; p je 0 nebo 1;
R10 a R11 jsou nezávisle vodík, alkyl, hydroxy nebo hydroxyalkyl;
Y je -0-, -S(0)q- nebo -NR13-; a q je celé číslo 0 až 2; a R13 je vodík nebo alkyl;
R12 je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl, substituovaný cykloalkyl, heteroalkyl, heteroalkylsubstituovaný cykloalkyl heterosubstituovaný cykloalkyl, heterosubstituovaný cykloalkylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl;
s podmínkou, že když p = 0, potom R12 není vodík nebo alkyl;
(b) heteroaryl;
(c) skupina -Z-L, kde • · · • · · · » »·····
Z je skupina -CR14=CR15-, -OC-, -0-, -0(=0) nebo -S(0)q;
-NR nebo
R14, R15 a R16 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; a L je heteroaryl, heteroarylakyl nebo heteroalkyl s podmínkou, že když Ac-Bd je skupina -C (=O)’-CR7=CR8, potom L není heteroalkyl; nebo (d) skupina -CR14=CR15-L1, kde Li je skupina S(O)2R17 nebo skupina SO2NR18R19, kde RA/ je alkyl a
Rxo a R jsou nezávisle vodík nebo alkyl;
>18 „ „19 každé R3 je nezávisle vodík, alkyl, hydroxy nebo oxo; a t je 1 nebo 2 pro η = 1 nebo 2, a t je 1 pro n = 0.
„Acyl znamená skupinu -C(0)R, kde R je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl a arylakyl mají význam definovaný v tomto dokumentu. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením formyl, acetyl, cyklohexylkarbonyl, cyklohexylmethylkarbonyl, benzoyl, benzylkarbonyl a podobně.
„Acylamino znamená skupinu -NR'C(0)R, kde R' je vodík nebo alkyl a R je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylakyl, kde alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl a arylakyl mají význam uvedený v tomto dokumentu. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením formylamino, acetylamino, cyklohexylkarbonylamino, cyklohexylmethylkarbonylamino, benzoylamino, benzylkarbonylamino a podobně.
„Alkoxy znamená skupinu -OR, kde R je alkylová skupina definovaná v tomto dokumentu, například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a podobně.
„Alkoxykarbonyl znamená skupinu -C(0)-R, kde R je alkoxy, jak je definováno v tomto dokumentu.
„Alkyl znamená lineární nasycenou monocyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující jeden až šest atomů uhlíku nebo nasycenou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu obsahující tři až šest atomů • φ φ φφ φφφφ
Φ· • φ φ φ φ φφφ φ φ φ ······ φ φ φ φ · •ΦΦΦ φ φφ φφ φφ uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl a podobně.
„Alkylamino znamená skupinu -NHR, kde R znamená alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, jak je definováno v tomto dokumentu. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, methylamino, ethylamino, 1-methylethylamino, cyklohexylamino a podobně.
„Alkylen znamená lineární nasycenou dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu obsahující jeden až deset atomů uhlíku nebo rozvětvenou dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu obsahující tři až deset atomů uhlíku, například methylen, ethylen, 2,2-dimethylethylen, propylen, 2-methylpropylen, butylen, pentylen a podobně.
„Alkylsulfonyl znamená skupinu -S(O)2R, kde R znamená alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylovou skupinu jak je definováno v tomto dokumentu, například methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, cyklohexylsulfonyl a podobně.
„Alkylsulfinyl znamená skupinu -S(O)R, kde R znamená alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylovou skupinu jak je definováno v tomto dokumentu, například methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, cyklohexylsulfinyl a podobně.
„Alkylthio znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty, výhodně jedním, dvěma nebo třemi substituenty, výhodně vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, acyl, acylamino, alkoxykarbonyl, alkylamino, alykylsulfinyl, alkylsulfonyl, skupina -SO2NR'R (kde Rz a R'' jsou nezávisle vodík nebo alkyl), alkylthio, alkoxy, amino, aryloxy, karbamoyl, kyano, dialkylamino, halo, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklyl, hydroxy, hydroxyalkyl, methylendioxy, ethylendioxy, nitro a thio. Výhodněji výraz aryl zahrnuje, nikoli však s omezením, fenyl, chlorfenyl, fluorfenyl, methoxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a jejich deriváty.
„Arylalkyl znamená alkylovou skupinu jak je definována v tomto dokumentu, kde jeden z atomů alkylové skupiny je nahrazen ·· ··· · arylovou skupinou. Typické arylakylové skupiny zahrnuji, nikoli však s omezením, benzyl, 2-fenylethan-l-yl, naftylmethyl, 2-naftylethan-l-yl, naftobenzyl, 2-naftofenylethan-l-yl a podobně.
„Aryloxy znamená skupinu -0-R, kde R je arylová skupina, jak je definována v tomto dokumentu.
„Arylalkyloxy znamená skupinu -0-R, kde R je arylalkyl, jak je definováno v tomto dokumentu.
„Karbamoyl znamená skupinu -C(O)N(R)2 kde každá skupina R2 je nezávisle vodík, alkyl nebo aryl, jak je definováno v tomto dokumentu.
„Karboxy znamená skupinu -C(O)OH.
„Kyano znamená skupinu -CN.
„Cykloalkyl znamená nasycenou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku v kruhu, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, 4-methylcyklohexyl a podobně.
„Cykloalkylalkyl znamená skupinu -RaRb, kde Ra je alkylenová skupina a Rb je cykloalkylová skupina jak je definována v tomto dokumentu, například cyklohexylmethyl a podobně.
„Substituovaný cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu jak je definována v tomto dokumentu, kde jeden, dva nebo tři (výhodně jeden) atomy vodíku jsou nahrazeny skupinou -Y-C(O)R (kde Y je nepřítomné nebo je alkylenová skupina a R je vodík, acyl, acylamino, alkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkoxy, amino, aryloxy, arylakyloxy, karbamoyl, kyano, dialkylamino, halogen, halogenalkyl, heteroalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, nitro nebo thio).
„Dialkylamino znamená skupinu -NRR', kde R a R' nezávisle představují alkyl, cykloalkyl, nebo cykloalkylalkylovou skupinu jak je definována v tomto dokumentu. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, dimethylamino, methylethylamino, di-(1-methylethyl)amino, (cyklohexyl)(methyl)amino, (cyklohexyl)(ethyl)amino, (cyklohexyl)(propyl)amino, (cyklohexylmethyl)(methyl) amino, (cyklohexylmethyl)(ethyl)amino a podobně.
··♦· ·· ···· • · « · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
99·9 9999 999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
Π ............
„Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor a chlor.
„Halogenalkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými atomy halogenu, například -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 a podobně.
„Heteroaryl znamená monocyklickou nebo bicyklickou skupinu obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, mající alespoň jeden aromatický kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané z N, 0 nebo S, přičemž zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, s tím, že bod připojení heteroarylové skupiny bude na aromatickém kruhu. Heteroarylový kruh je případně' substituován nezávisle jedním nebo více substituenty , výhodně jedním nebo dvěma substituenty vybrané z acylu, acylamino, alkylu, alkoxykarbonylu, alkylamino, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, skupiny -SO2NR'R' ' (kde R' a R' ' jsou nezávisle vodík nebo alkyl), alkylthio, alkoxy, amino, aryloxy, karbamoylu, kyano, dialkylamino, ethylendioxy, halogenu, halogenalkylu, heteroalkylu, heterocyklylu, hydroxy, hydroxyalkylu, methylendioxy, nitro a thio. Specifičtěji výraz heteroaryl zahrnuje, nikoli však s omezením, pyridyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, izothiazolyl, triazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, tetrahydrobenzofuranyl, izobenzofuranyl, benzothiazolyl, benzoizothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, izoindolyl, benzoxazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolinyl, izochinolyl, benzimidazolyl nebo benzothienyl a jejich deriváty.
„Heteroarylalkyl znamená alkylovou skupinu, jak je definována v tomto dokumentu, kde je jeden atom vodíku alkylové skupiny nahrazen heteroarylovou skupinou.
Heteroalkyl znamená alkylovou skupinu, jak je definována v tomto dokumentu, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno substituentem nezávisle vybraným ze skupiny, kterou tvoří -ORa,
-NRbRc a -S(O)nRd (kde n je celé číslo od 0 do 2) s tím, že bod připojení heteroalkylové skupiny je přes atom uhlíku, kde Ra je vodík, acyl, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl; Rb a Rc jsou ·« ··99 •9 9999 navzájem nezávisle každé vodík, acyl, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl; a kde n je 0, Rd je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a když n je 1 nebo 2, Rd je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino nebo dialkylamino. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl,
2,3-dihydroxypropyl, 1-hydroxymethylethyl, 3-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxybutyl, 2-hydroxy-l-methylpropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylsulfonylethyl, aminosulfonylmethyl, aminosulfonylethyl, aminosulfonylpropyl, methylaminosulfonylmethyl, methylaminosulfonylethyl, methylaminosulfonylpropyl a podobně.
„Heteroalkylamino znamená skupinu -NHR, kde R je heteroalkylová skupina, jak je definována v tomto dokumentu.
„Heteroalkyloxy znamená skupinu -O-R, kde R je heteroalkylová skupina, jak je definována v tomto dokumentu.
„Heteroalkylsubstituovaný cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu jak je definována v tomto dokumentu, kde jsou jeden, dva nebo tři atomy vodíku v cykloalkylové skupině nezávisle nahrazeny heteroalkylovou skupinou, s tím, že heteroalkylová skupina je vázána k cylkoalkylovému kruhu vazbou uhlík-uhlík. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, 1-hydroxymethylcyklopentyl, 2-hydroxymethylcyklohexyl a podobně.
„Heterosubstituovaný cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu, jak je definována v tomto dokumentu, kde jsou jeden, dva nebo tři a atomy vodíku v cykloalkylovém kruhu nahrazeny substituentem nezávisle vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxy, alkoxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, oxo (C=O), imino, hydroxyimino (=NOH), NR'SO2Rd (kde R' je vodík nebo alkyl a Rd je alkyl, cykloalkyl, amino, monoalkylamino nebo dialkylamino), -X-C(O)R (kde X je O nebo NR', R je vodík, alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino nebo případně substituovaný fenyl a R' je vodík nebo alkyl) nebo -S(O)nR (kde n je celé číslo 0 až 2), tak, že když n je 0, R je vodík, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a když n je 1 nebo 2, R je alkyl,
444 44 4444
444 ·4 444 4 • 44 44 4 44 4
4444444 ·· ·· · 4
4 444 4444 {β *·*· » 44 4 44 44 cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino nebo dialkylamino. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, 2-, 3- nebo 4-hydroxycyklohexyl, 2, 3- nebo 4-aminocyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-sulfonamidocyklohexyl, a podobně, výhodně 4-hydroxycyklohexyl, 2-aminocyklohexyl, 4-sulfonamidocyklohexyl.
„Heterosubstituovaný cykloalkylalkyl znamená skupinu RaRbkde Ra je heterosubstituovaná cykloalkylová skupina a Rb je alkylenová skupina.
„Heterocyklyl znamená nasycenou nebo nenasycenou nearomatickou cyklickou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů v kruhu, kde jsou jeden nebo dva atomy heteroatomy vybrané z N, 0 nebo S(0)n (kde n je celé číslo 0 až 2), přičemž zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, kde jeden ze dvou uhlíkových atomů je případně nahrazen karbonylovou skupinou. Heterocyklylový kruh může být případně nezávisle substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z alkylu, heteroalkylu, halogenu, nitro, kyanoalkylu, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylakylu, skupiny -(X)n-C(O)R (kde X je 0 nebo NR', n je 0 nebo 1,
R je vodík, alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino nebo případně substituovaný fenyl a R' je H nebo alkyl), -alkylen-C(0)R (kde R je vodík, alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino nebo případně substituovaný fenyl) nebo -S(O)nRd (kde n je celé číslo od 0 do 2 a Rd je vodík (za předpokladu, že n je 0) , alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino, monoalkylamino,dialkylamino nebo hydroxyalkyl). Specifičtěji výraz heterocyklyl zahrnuje, nikoli však s omezením, tetrahydropyranyl, piperidino, N-methylpiperidin-3-yl, piperazino, N-methylpyrrolidin-3-yl, 3-pyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, thiomorfolino-l-oxid, thiomorfolino-1,1-dioxid, pyrrolinyl, imidazolinyl a jejich deriváty.
„Heterocyklyl znamená skupinu -RaRb, kde Ra je alkylenová skupina a Rb je heterocyklylová skupina jak je definována shora, •4 4444
9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 99 9 9
4 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9 ·♦ ** například tetrahydropyran-2-ylmethyl, 1, 2- nebo 3-piperidinylmethyl, 1-piperazinylmethyl, 4-methylpiperazin-l-ylmethyl a podobně.
„Hydroxyalkyl znamená alkylovou skupinu jak je definována v tomto dokumentu, substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, s tím, že stejný atom uhlíku nenese více než jednu hydroxyskupinu. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl) -2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl,. 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-l-hydroxymethyl, 2,3dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, výhodně 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl a 1-(hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl . Výraz „hydroxyalkyl jak se zde používá je použit k definici subsekce heteroalkylových skupin.
Výraz „odštěpující se skupina má význam obvykle používaný v organické chemii, tj. znamená atom nebo skupinu, které se mohou vytěsnit nukleofilem a zahrnuje atom halogenu (jako je chlor, brom a jod), alkansulfonyloxy, arensulfonyloxy, alkylkarbonyloxy (například acetoxy), arylkarbonyloxy, mesyloxy, tosyloxy, trifluormethansulfonyloxy, aryloxy (například 2,4-dinitrofenoxy), methoxy, N,O-dimethylhydroxylamino a podobně.
„Oxo znamená dvojmocnou skupinu (C=0).
„Farmaceuticky přijatelný excipient znamená excipient, který je vhodný pro přípravu farmaceutického prostředku, který je obecně bezpečný, netoxický a není ani biologicky ani jinak nežádoucí a zahrnuje excipient, který je přijatelný jak ve veterinářství, tak v lékařství. „Farmaceuticky přijatelný excipient jak se používá v popise a v nárocích zahrnuje jak jeden tak více takových excipientů.
„Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny znamená sůl, která je farmaceuticky přijatelná a která vykazuje žádanou farmakologickou aktivitu mateřské sloučeniny. Takové soli zahrnují.: (1) adiční soli s kyselinou, tvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina • 4 4 44 4444 ·· 4444 «44 44 4 4 4 4 • 44 44 4 44 4
4444 44*4 44* 4 • · 444 4444 ···· * ♦· 4 44 44 sírová, kyselina fosforečná a podobně; nebo tvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina cyklopentanpropionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina· jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina 4-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina 4-methylbicyklo[2.2.2]oct-2en-l-karboxylová, kyselina glukoheptanová, kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, kyselina terciární butyloctová, kyselina laurylsírová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobně; nebo (2) soli tvořené náhradou protonu přítomného v mateřské sloučenině buď kovovým iontem, například iontem alkalického kovu, iontem kovu alkalické zeminy nebo iontem hliníku; nebo koordináty s organickou bázi, jako je ethanolamin, diethanolamn, triethanolamin, tromethamin, N-methylglukamin a podobně.
Výraz „proléčivo jak se zde používá, znamená jakoukoli sloučeninu, která uvolňuje aktivní mateřské léčivo strukturního obecného vzorce I až VII in vivo, když se takové proléčivo podá savčímu subjektu. Proléčiva sloučeniny obecného vzorce I až VII se připraví modifikací jedné nebo více funkčních skupin přítomných ve sloučenině obecného vzorce I až VII takovým způsobem, že modifikace se mohou štěpit in vivo za uvolnění mateřské sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny obecného vzorce I až VII, kde hydroxy, amíno nebo sulfhydrilová skupina ve sloučenině strukturního vzorce I-VII se váže ke kterékoli skupině, která se může štěpit in vivo za regenerace volné hydroxylové, amino nebo sulfhydrylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, nikoli však ·* «··* • ·· · • · · · · ··· · • · · ··· · · · • 9999 9999 999 9 · 9 9 · 9 9 9 9
..... ·· · ·· ·♦ s omezením, estery (například acetátové, formiátové a benzoátové deriváty), karbamáty (například N,N-dimethylaminokarbonyl) hydroxylových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I až VIII), N-acylderiváty (například N-acetyl) N-Mannicjových bází, Schiffovy báze a enantiomery aminových funkčních skupin, oximy, acetaly, ketaly a enolestery ketonových a aldehydových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I až VII a podobně, viz Bundegaard, H. „Design of Prodrugs, str. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) a podobně.
„Chránící skupina se týká seskupení atomů, které po připojení k reaktivní skupině maskují, snižují nebo zabraňují její reaktivitě. Příklady chránících skupin lze nalézt v T. W. Green a P. G. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2. vydání, 1991) a Harrison a kol., „Compendium of Synthetic Organic Methods, díl 1 až 8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).
Reprezentativní skupiny pro chránění aminoskupiny zahrnují, nikoli však s omezením, formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (CBZ), terc-butoxykarbonyl (Boc), trimethylsilyl (TMS), 2-trimethylsilylethansulfonyl (SES), trityl a substituované tritylové skupiny, allyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), nitroveratryloxykarbonyl (NVOC) a podobně. Reprezentativní skupiny chránící hydroxylovou skupinu zahrnují, nikoli však s omezením ty, kde hydroxylová skupina je buď acylována nebo alkylována, jako jsou benzyl a tritylethery a rovněž alkylethery, tetrahydropyranylethery, trialkylsilylethery a allylethery.
Výraz „savec jak se zde používá, zahrnuje člověka. Výraz „člověk a „pacient se zde používá zaměnitelně.
„Ošetření nebo „léčba emfyzému, rakoviny nebo dermatologické choroby zahrnuje prevenci nemoci (tj. zabezpečení, že alespoň jeden z klinických symptomů nemoci se nevyvine u savce, který může být vystaven nebo je predisponován nemoci, ale ještě se neprojeví nebo neukáží symptomy nemoci), inhibici nemoci (tj. zastavení nebo snížení rozvoje nemoci nebo alespoň jednoho klinického symptomu) nebo zmírnění nemoci (tj. zabezpečení regrese • 4 ·« «.» *· 99«« «· · · « 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 99 99 9 « • · 9 9 9 9 9 9 9
........ ·· ’* nebo alespoň jednoho z jejích klinických symptomů). Prvence zahrnuje podání před projevem nemoci nebo choroby.
„Terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny, které po podání samci pro léčení nemoci je dostatečné, aby způsobilo léčbu nemoci. Terapeuticky účinné množství se bude lišit v závislosti na sloučenině, na nemoci a její vážnosti a na věku, hmotnosti atd. savce, který se má léčit.
Výraz „sloučenina podle vynálezu jak se zde používá, znamená sloučeniny obecného vzorce I až VII, včetně, nikoli však s omezením, specifických sloučenin v rámci těchto vzorců zde popsaných. Sloučeniny podle vynálezu jsou zde identifikovány svojí chemickou strukturou a/nebo chemickým názvem. Pokud je sloučenina uváděna jak svým názvem, tak chemickou strukturou a chemická struktura jev rozporu s názvem, potom je rozhodující chemická struktura sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a/nebo dvojných vazeb a proto mohou existovat jako stereoizomery, takové jako jsou izomery na dvojné vazbě (tj. geometrické izomery), enantiomery nebo diastereomery. Podle toho chemické struktury zobrazené v tomto dokumentu a tudíž sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny odpovídající enantiomerní a steroizomerní sloučeniny, tj. sterochemicky čistou formu (například geometricky čistou, enantiomerně čistou nebo diastereomerně čistou) a enantiomerní a stereoizomerní směsi. Enantiomerní a stereoizomerní směsi se mohou štěpit ve své enantiomerní složky za použití separačních technik nebo chirálních technik známých ve stavu techniky.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou RAR agonisty, zejména RAR-gama selektivní agonisty a váží se k RAR-gama receptoru alespoň pětkrát více než se váží k RAR-alfa receptoru. Vazebné afinity k RAR agonistům jsou typicky menší než 10 mikromolární, výhodně menší než 1 mikromolární.
V jednom provedení n je 1. V dalším provedení A je skupina —C(=0)—. V ještě dalším provedení c je 0.
«* ···♦ »» ·♦·· • t » v · a · · · * ··· 9 9 9 9 9 9
9999999 9 9 99 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9
18........ » ·* ♦♦
Výhodně je B skupina -NHC(O)NH-, -CR7=CR8-, -R7C=CR8-C (O)
-C=C-, C=C-C(O)-, nebo -CH2O-, výhodněji -CR7=CR8- a zejména R7 a R8 jsou vodík, kde B je trans -CH=CH-, tj. alkenová část má E-stereochemii.
V jednom provedení X je fenyl. V dalším provedení X je thienyl. V jednom provedení R3 j e vodík. V dalším provedení R3 je hydroxy nebo oxo. V jednom provedení R8 je alkoxy, aryloxy nebo arylalkyloxy. V dalším provedení R9 je hydroxy.
V jednom výhodném provedení vynález poskytuje sloučeniny, mající strukturní vzorec II:
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát, kde A, B, c, d, X, R1, R3, n, R10, R11, m, Y, p a R12 mají význam uvedený shora. Výhodně m je 1 až 4. V jednom výhodném provedení p je 0. V dalším provedení p je 1.
Ve výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II m je 1, p je 1 a Y je skupina -O-. Výhodně R12 je vodík, acyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl. Sloučeniny 1, 5 a 15 v tabulce 10 jsou příklady tohoto provedení.
V dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, m je 1, p je 1 a Y je skupina -S(O)q-. V jednom provedení, R12 je alkyl, cykloalkyl nebo heteroalkyl. Sloučeniny 2, 3, 4, 9, 17 a 18 v tabulce 1 jsou příklady tohoto provedení.
V dalším provedení R12 je heteroaryl, heteroarylakyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl. Sloučeniny 8, 19, 22, 23, 25, 32, 34 a 35 v tabulce 1 jsou příklady tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, m je 3, p je 1 a Y je skupina -O-. Výhodně
R12 je vodík, acyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl ·* 4 ·4 ···· »· ·<· ··· · « ·«· • · · · · · · · · • ···· ♦ · · · 4 · 4 • · · · · · « · ···· · ·* · ·· ·· nebo heteroalkyl. Sloučeniny 10, 11 a 12 v tabulce 1 jsou příklady tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, m je 3, p je 1 a Y je skupina -NR13-. Výhodně R12 je acyl, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl. Sloučenina 33 v tabulce 1 je příkladem tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, m je 3, p je 1 a Y je -S(O)q. Výhodně je R12 aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl. Sloučeniny 24 a 28 v tabulce 1 jsou příklady tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II m je 2, p je 1 a Y je -O-. Výhodně R12 je vodík, acyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl. Sloučenina 31 v tabulce 1 je příkladem tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, m je 2, p je 1 a Y je —S (O)q—. Výhodně R12 je aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl. Sloučeniny 26 a 27 v tabulce 1 jsou příkladem takového provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, m je 4, p je 1 a Y je skupina -(O)-. Výhodně R12 je vodík, acyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl. Sloučenina 51 tabulky 1 je příkladem tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, mjelapjeO. V jednom provedení R12 je heteroaryl, heteroarylakyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl. Sloučeniny 6, 7, 44, 45, 47, 50, 53, 54, 55, 138, 139, 143, 146,
149 a 150 v tabulce 1 jsou příkladem tohoto provedení. Sloučenina 6 je zejména výhodným členem shora uvedené skupiny sloučenin.
V dalším provedení R12 je aryl, arylakyl, cykloalkyl nebo ·· ·· • ·· · ···· * ·· · ♦· substituovaný cykloalkyl. Sloučeniny 42 a 54 v tabulce 1 jsou příkladem tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, m je 2 a p je 0. Výhodně R12 je aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroarylakyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl. Sloučeniny 29, 37, 38, 40, 41, 132, 134, 140, 147 a 152 v tabulce 1 jsou příkladem tohoto provedení.
Ještě v dalším výhodném provedení sloučenin majících strukturní vzorec II, mje3apje0. Výhodně R12 je aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroarylakyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl. Sloučeniny 30, 36, 46, 52, 130, 131, 135, 141 a 142 v tabulce 1 jsou příklady tohoto provedení.
V dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec III
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát, kde A, B, c, d, X, R1, R3 a n mají význam uvedený shora. Sloučeniny 48, 49, 156 a 157 v tabulce 1 jsou příklady tohoto provedení.
V dalším provedení vynález poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec IV:
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát, kde A, B, c, d, X, R1, R3, n Z a L mají význam uvedený shora. V jednom provedení L je heteroaryl nebo heteroarylakyl. V dalším provedení • · · ·
Z je -O- nebo -S(0)q. Sloučeniny 154, 155, 159 a 160 v tabulce 1 jsou příklady tohoto provedení.
V dalším provedení obecného vzorce I, c je 0, d je 1 a B je -CR7=CR8“ a n, R1, R2, R3 a X mají význam uvedený shora. Výhodně R7 a R8 jsou v obou případech vodík. V jednom provedení X je aryl. Ve specifičtějším provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce V:
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát, kde n, R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora. V dalším provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce VI:
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát, kde n, R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora.
V dalším provedení X je heteroaryl. V tomto provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce VII:
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát, kde n, R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora.
• 4 4 · 4 · I • · · · · « • 4 · 4 4 4
444444 4 4
4 4 4 4
4444 4 44 4
Další provedení předkládaného vynálezu je reprezentováno sloučeninami obecného vzorce VIII
kde: VEtt
R20 je alkyl;
R21 je: (a) heteroalkyloxy, heteroalkylamino nebo heteroalkylthio; nebo (b) Q-R22, kde Q je -0-, -NR23- nebo -S- (kde R23 je vodík nebo alkyl) a
R22 je karboxyalkyl; a n je celé číslo od O do 2.
Tyto sloučeniny jsou proléčiva sloučenin obecného vzorce VIII, kde R21 je hydroxy a jsou konvertovány in vivo na sloučeniny, kde R21 je hydroxy. Sloučeniny 56, 57, 58 a 59 jsou příklady tohoto provedení.
Ještě v dalším provedení obecného vzorce I, c je O, d je 1, B je -CR7=CR8~ a n, R1, R2, R3, R7, R8 a X mají význam uvedený shora. Výhodně R7 a R8 jsou vodík.
Ve specifičtějším provedení X je aryl.
Ve všech provedeních dosud popsaných jsou rovněž výhodná ta, kde R1 je -CO2H nebo -CO2-alkyl, zejména -CO2H. Dále jsou rovněž výhodná ta provedení, kde R3 je vodík a n a t jsou 1.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, které jsou zobrazeny v tabulce 1 dále.
•4 4444
Tabulka 1
Slouč. č. Molekulová struktura t.t.(° C) Mol. Ion. M +
1 184,2-187,9
2 p H,e ch, 436
3 ^Cv°^ 66,1-68,5
4 209,4-211,3
5 55,9-58,2
6 246,5-248
7 SMÍ ne >, 255,6-257,4
8 169,7-171
• · • · · · • · · ·
Slouč. č. Molekulová struktura t.t. (° C) Mol. Ion. M +
9 174,8-175,9
10 169,4-173,3 420
11 164,7-166
12 212,8-213,2
13 208,6-210,8
14 o •ΚΛ /jj «Áí^Á», 436
15 7“'· H.C CH, 364
16 450
17 <*» 479
·· ··· · • · · · · ·
Slouč. č. Molekulová struktura t.t. (° C) Mol. Ion. M +
18 0 h,c °*» ΓΒ** 505
19 <A 458
20 ss/- 428
21 422
22 řW^· v 251,6-252,6
23 HTCM, “ *SF N—N 218,1-218,5
24 0 177-177,5
25 H.C 462
26 224,3-228,6
• · • · * ·
Slouč. č. Molekulová struktura t.t. (° Č) Mol. Ion. M +
27 0 H,c ας flT 244,7-245,2
28 144-1453
29 o 2353-235,9
30 1813-1823
31 0 HP m, MH+ = 379
32 ^5O^UÚ*01 460
33 0 v=*> 433
34 Vos ty 465
35 *,«.«> ►v <*> xy^ 513
·· · 44 ··*♦ ·· ·<»· • · · · · · · · ·
4·· 44 4 44 4 « 4444 444« 444 4
4 444 4444
4444 4 444 4444
Slouč. č. Molekulová struktura Í.t. (° C) Mol. Ion. M +
36 MH+=442
37 o n/Cv 'Xu MH+ = 407
38 Nroů MH+ = 443
39 o 415
40 215,8-217,5
41 0H >«^“1^0 228-228,9
42 216,3-217,3
43 < 204,3-205,7
44 229,1-229,6
·» ···· ·» • · « · · « · · « 4 • 999· 9 0 9
0 0 9
9999 « 99
Slouč. č. Molekulová struktura t.t. (° C) Mol. Ion. M +
45 grŤ 168-174 M-H = 419
46
47 04 ά 177-179
48 0 h>c\h, X? 244,5-245,8
49 242,5-243,6
50 o M-H = 414
51 M-H = 405
52 HA^lQP« h/ch^'ZXZl=/ 443
53 * . o >y: «, *=γ Br 521
·· ····
Μ * • 4 · · · • · 4 4 4 • 4*44 · * 4 • · · 4
4444 * 44 ·· ····
4*4 · · · · • * 4 4 * · · 4 · « 44 44
Slouč. č. Molekulová struktura t.t. (° C) Mol. Ion. M +
54 459
55 241,6-242
56 492
57 o h,c «, ιΓίϊ kAA. “ h,cAch, 7 H.C
58 o V ΓΤί « <AiA. ° H,C «, I
59 Hft Ά HP <«> l HP
130 HjCcH) Br 521 (MH*)
131 O 457 (MET)
• ·· ·
4 9 ·· · ·· · ••44494 4 4 9 4 4 4
Slouč. č. Molekulová struktura tt. (° C) Mol. Ion. M +
132 0 HAÍ»4 \ jťjl0” l Π _ η° 429 (MH+)
133 o λ~Α·ΟΗ CrtfH3 233-233,5
134 8t 506 (Μ-ΕΓ)
135 I 457 (Mffj
136 o »χΛύ> 430 (MU*)
137 o CH, CH> XpG? 247,6-248,4
138 ÍČCcŤ CH, CH, 434 0^05+)
139 O 432 (MH*)
140 o 443 (MET)
Slouč. č. , Molekulová struktura t.t. (° Č) Mol. Ion. M +
141 KA-CH3 0 443 (M-H)
2C>> n=n'
142 o 0Π - - 445(MBT)
/vM
143 o 443 (MH4)
OO( j5
i
144 264,8-265,9
OC cŽcMj Co
145 cm» ch* 0 447 (ΜΗ4)
( H
146 jť 444 (M-H)4
d£\w, -V
147 o ^γΑ>Η 457 (MH*)
ΓΤΎ
řtCCH,
148 «*>«»<» 238^-241,5
CH, CH, Cq
149 OJ, Pi o /^^sf 429 (MÍT)
QttH» Mo
• · ······· ·· ·· · · • · ··· · · · · •··· · ·· · ·· · ·
Slouč. č. Molekulová struktura t.t (° C) Mol. Ion. M +
150 0 CCLrC 428
151 0 0 444 (MH+)
152 0 444
154 o 450 (MET)
155 283-283,5
156 o CH> Ch, >LX 2?b) 401 (MBF)
157 O 415(MIf)
158 feP4’ Λ v 433(MH+)
• · · · • · · · • · · · · · • ···· · · · · • · · · · ···· · ·· · • · · • · ·
Slouč. č. Molekulová struktura t.t. (° C), Mol. Ion. M +
159 o ΓΊι OH 436(M+)
160 o 437(M-1)
161 O OH 437(M-1)
162 O SOfcNHj 437(M-1)
163 O QXq 427
164 o 489 (MET)
165 o NÍÍZ 248-249
166 O 171,6-172,5
Vynález dále zahrnuje léčbu emfyzému a příbuzných chorob, rakoviny a dermatologických chorob, výhodně za snížení nebo vyloučení škodlivých účinků spojených s přírodními nebo • · • · · · • ·
..... ·· · ·· ·· syntetickými retinoidy, pokud se použijí v terapeutických úrovních. Škodlivé účinky spojené s retinoidy na terapeutických úrovních zahrnují, nikoli však s omezením, toxické účinky hypervitaminózy A, jako je bolest hlavy, horečka, suchost pokožky a membrány, bolest kostí, nausea a zvracení, psychiatrické choroby a gastrointestinální choroby.
Předkládaný vynález také zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k léčbě nebo prevenci některých chronických obstruktivních chorob dýchacích cest, zejména chronické obstruktivní plicní nemoci, zahrnující chronickou bronchitidu, emfyzém a astma u savců, zejména lidí, kteří kouří nebo kouřili cigarety. Ve výhodném provedení předkládaný vynález zahrnuje léčbu nebo prevenci panlobárního emfyzému, centrilobulárního emfyzému nebo distálního lobulárního emfyzému u savců, za použití terapeuticky účinné dávky sloučenin podle vynálezu.
V jednom provedení předkládaný vynález zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu pro léčbu nebo prevenci emfyzému. Dále, předkládaný vynález zahrnuje použití farmaceutických prostředků sloučenin podle vynálezu pro léčbu nebo prevenci emfyzému. Dále, předkládaný vynález zahrnuje použití elektrohydrodynamických aerosolových zařízení a rozprašovačů k dodávání formulací sloučenin podle vynálezu do plic savce, který trpí nebo je ohrožen emfyzémem.
Vynález dále zahrnuje systémové použití a rovněž lokální použití sloučenin podle vynálezu nebo obě použití současně. Jedno nebo obě může být dosaženo orálním, mukosálním nebo parenterálním módem podání. Jak je uvedeno shora, prostředky pro dodávání sloučenin podle vynálezu přímo do plic rozprašovačem, inhalátorem nebo jiným dodávacím zařízením spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.
Do rozsahu předkládaného vynálezu také patří způsob léčení emfyzému kombinací sloučenin podle vynálezu s jednou nebo více dalšími terapiemi, jako bronchodilatans pro zastavení kouření (kde to je vhodné), antibiotiky, kyslíkovou terapií a podobně.
• · • ·· ···· ·· ···· • · ·· ··· · ··· · · · · · · ······· · · · · « · • · ··· ···· ···· · ·· · ·· ··
V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje způsoby prevence emfyzému u lidí ohrožených emfyzémem, podáním množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, které je dostatečné pro prevenci emfyzému. V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje farmaceutické prostředky pro prevenci emfyzému u lidí ohrožených emfyzémem, podáním množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, ve farmaceuticky přijatelném nosiči, které je dostatečné pro prevenci emfyzému.
V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu pro léčbu rakoviny. Dále předkládaný vynález zahrnuje použití farmaceutických prostředků sloučenin podle vynálezu k léčbě nebo prevenci rakoviny. Dále předkládaný vynález zahrnuje použití elektrohydrodynamických aerosolových zařízení, aerosolových zařízení a rozprašovačů k dodáváni formulací sloučenin podle vynálezu do plic savce, který trpí nebo je ohrožen rakovinou. Rakovina zahrnuje pevné nádory, jako jsou nádory prsu, plic, prostaty a jater, promyelocytární leukémie, prekancerózní změny mukózy v ústech, jazyka, hrtanu, jícnu, močového měchýře, hrdla a střeva.
Způsob léčení rakoviny kombinací sloučenin podle vynálezu s jednou nebo dalšími terapiemi spadá rovněž do předkládaného vynálezu. Další terapie zahrnují činidla zavedená do DNA, jako je cis-platina a imunoterapeutická činidla, jako jsou gama interferony a další cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje způsoby prevence rakoviny u lidí ohrožených rakovinou, podáním množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, které je dostatečné pro prevenci rakoviny. V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje farmaceutické prostředky pro prevenci rakoviny u lidí ohrožených rakovinou, podáním množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, ve farmaceuticky přijatelném nosiči, které je dostatečné pro prevenci rakoviny.
V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje použiti sloučenin podle vynálezu pro léčbu nebo prevenci dermatologických • · · · • · · 99*999 · · • · · · · · · · · • · · *99 9*9 * * * 9 * · 9 9 99 9 9 · 99· 9 9 9 9
..... 99 9 ·· 99 chorob. Dále předkládaný vynález zahrnuje použití farmaceutických prostředků sloučenin podle vynálezu k léčbě nebo prevenci dermatologických chorob. Dermatologické choroby zahrnují akné, psoriázu, kůži poškozenou světlem a ostatní dermatózy doprovázené kornatěním. Také .je zahrnuto hojení ran, například řezných poranění, popálenin, ran po operaci a ostatních ran spojených s poraněním kůže.
Způsob léčení dermatologických chorob kombinací sloučenin podle vynálezu s jednou nebo více dalšími terapiemi a podobně také spadá do předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje způsob prevence dermatologických chorob u lidí, kteří jsou ohroženi dermatologickými chorobami podáním množství sloučeniny podle vynálezu'nebo jejího proléčiva, které je dostatečné pro prevenci dermatologických chorob. V konečném aspektu předkládaný vynález zahrnuje farmaceutické prostředky pro prevenci dermatologických chorob u lidí ohrožených dermatologickými chorobami, podáním množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, ve farmaceuticky přijatelném nosiči, které je dostatečné pro prevenci dermatologických chorob.
Částí předkládaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci emfyzému, rakoviny a dermatologických chorob. Kdekoli se v předkládaném vynálezu odkazuje na způsob prevence nebo léčby shora uvedených chorob, je rovněž částí předkládaného vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci shora uvedených chorob.
V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje způsob léčení emfyzému u savce, který zahrnuje podání savci v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva. V jednom provedení emfyzém je panlobární emfyzém, centrilobulární emfyzém nebo distální emfyzém.
• · 999 ·
99 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 99 9 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9
3/ ···· ♦ 99 9 99 99
Výhodně je terapeutické množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva pro léčení emfyzému mezi okolo 0,1 pg/dm2 a okolo 30,0 mg/dm2, výhodněji mezi okolo 1,0 pg/dm2 a 1,0 mg/dm2.
V jednom provedení, zejména pro orální podání je terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva mezi okolo 10,0 pg/cm2 a okolo 30 mg/dm2, výhodně 30,0 pg/dm2 až okolo 300 pg/dm2. V dalším provedení, zejména při podání inhalací je terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva mezi okolo 0,1 pg/dm2 a okolo 100,0 pg/dm2, výhodněji mezi okolo 10,0 pg/dm2 a okolo 100 pg/dm2, nejvýhodněji mezi okolo 1,0 pg/dm2 a 30,0 pg/dm2.
Tento aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčení emfyzému u savce obnovením plicních sklípků u savce. Ve výhodném provedení je savec člověk. Výhodně člověk byl nebo je kuřák cigaret. V dalším výhodném provedení se elektrohydrodynamické aerosolové zařízení nebo rozprašovací zařízení použije k podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčbu savce, trpícího emfyzémem, zahrnující množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva ve farmaceuticky přijatelném nosiči, s množstvím sloučeniny, které je dostatečné pro zmírnění symptomu emfyzému. V jednom provedení emfyzém je panlobární emfyzém, centrilobulární emfyzém nebo distální emfyzém. Ve výhodném provedení je savec člověk. Výhodně člověk byl nebo je kuřák cigaret.
Hlavní symptomy emfyzému zahrnují, nikoli však s omezením chronické zkrácení dechu, chronický kašel, zbarvení kůže způsobené nedostatkem kyslíku, zkrácení dýchání při minimální fyzické aktivitě a sípání. Další symptomy, které mohou být spojeny s emfyzémem zahrnují, nikoli však s omezením abnormality ve vidění, závratě, dočasné přerušení dýchání, úzkost, otoky, únavu, nespavost a ztrátu paměti.
9999 •9 9999 • 99 ·· 9 ·· 9
9999999 99 99 9 9 • 9 999 9999 *··· * ♦· · ·· ··
Výhodně je množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva ve farmaceutickém prostředku mezi okolo 0,1 gg a okolo 30,0 mg, výhodněji mezi okolo 1,0 pg a okolo 1,0 mg, nejvýhodněji mezi okolo 100,0 pg a okolo 300,0 pg.
V jednom provedení je farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro elektrohydrodynamické aerosolové zařízení, rozprašovací zařízení nebo aerosolové zařízení. V jednom výhodném provedení je farmaceuticky přijatelný nosič kapalina, jako je voda, alkohol, polyethylenglykol nebo perfluoruhlík. Množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva ve farmaceutickém prostředku v tomto výhodném provedení je mezi okolo 0,1 pg a okolo 1, .0 mg, výhodněji mezi okolo 1,0 pg a okolo 100,0 pg, nejvýhodněji mezi okolo 50,0 pg a okolo 150,0 pg.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsob léčení emfyzému a příbuzných chorob dodáváním formulace sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva do plic savce. Výhodně je savcem člověk, výhodněji člověk, který byl nebo je kuřákem cigaret.
V jednom provedení se formulace dodává do plic rozprašovacím zařízením. V druhém provedeni se formulace dodává do plic savce aerosolovým zařízením. Ve třetím provedeni se formulace dodává do plic savce elektrohydrodynamickým aerosolovým zařízením.
V exemplárním provedení je formulace farmaceutický prostředek sloučeniny podle vynálezu. Výhodně je množství sloučeniny podle vynálezu nebo její' farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo proléčiva ve farmaceutickém prostředku mezi okolo 1,0 pg a okolo 10,0 mg, výhodněji mezi okolo 10,0 pg a 1,0 mg, nejvýhodněji mezi okolo 50,0 pg a 150,0 pg. V jednom výhodném provedení je farmaceuticky přijatelné vehikulum kapalina, jako je voda, alkohol, polyethylenglykol nebo perfluoruhlík. V dalším výhodném provedení se přidá k formulaci materiál, který mění aerosolové vlastnosti formulace. Výhodně je tento materiál alkohol, glykol, polyglykol nebo mastná kyselina.
· •4 4··4
4 4 44 4 44 4
4444 4444 444 4
4 444 4444 ···· .... .. ..
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje způsob léčení emfyzému, který kombinuje použití sloučeniny podle vynálezu s jedním nebo více dalšími terapiemi. Další terapie zahrnují, nikoli však s omezením, zastavení kouření, antibiotika, bronchodilátory a kyslíkovou terapii. Ve výhodném provedení se použije farmaceutický prostředek podle vynálezu v kombinaci s ostatními terapiemi.
Ještě v dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob prevence emfyzému u člověka ohroženého emfyzémem, podáním množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, které je dostatečné pro prevenci emfyzému. Ve výhodném provedení je člověk je nebo byl kuřákem cigaret.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zabraňuje emfyzému u člověka, který je ohrožen emfyzémem. Prostředek obsahuje množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, a farmaceuticky přijatelný nosič, které je dostatečné pro prvenci emfyzému.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsob léčení rakoviny u savce, který zahrnuje podání savci, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva. Výhodně je rakovina epiteliálního původu a zahrnuje, nikoli však s omezením, rakovinu prsu, rakovinu kůže, rakovinu střeva, rakovinu žaludku, laryngeální rakovinu a rakovinu plic.
Výhodně je terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva pro léčbu rakoviny mezi okolo 50 Hg/dm2 a okolo 500 mg/cm2, výhodněji mezi okolo 300 gg/dm2 a okolo 30 mg/dm2. V jednom provedení, zejména pro orální podání je terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva mezi okolo 3 mg/dm2 a okolo 120 mg/dm2. V dalším provedení, zejména pro podání inhalací je terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva mezi okolo 50 μρ/άιη2 a okolo 500 μμ/άπι2, výhodněji mezi okolo 50 μρ/άιη2 a okolo 150 μg/dm2.
4 · 4» 4 44 4 • •4 44 444 4
4 4 44 4 44 4
4444444 44 44 4 4
4 444 4444 *··* * 44 4 44 44
Ve výhodném provedení je savec člověk. V dalším výhodném provedení se použije elektrohydrodynamické aerosolové zařízení nebo rozprašovací zařízení nebo aerosolové zařízení k podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje farmaceutický prostředek pro léčbu savce, který trpí rakovinou, obsahující množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva ve farmaceuticky přijatelném nosiči, v množství sloučeniny, které dostatečné pro zmírnění symptomů rakoviny. Výhodně je rakovina epitheliálního původu a zahrnuje, nikoli však s omezením, rakovinu prsu, rakovinu kůže, rakovinu střeva, rakovinu žaludku, laryngeální rakovinu a rakovinu plic. Ve výhodném provedení je savec člověk.
Výhodně je množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva ve farmaceutickém prostředku mezi okolo 250 μg a okolo 500 mg, výhodněji mezi okolo 2,5 mg a okolo 100 mg, nejvýhodněji mezi okolo 10 mg a okolo 50 mg.
V jednom provedení je farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro elektrohydrodynamické aerosolové zařízení, rozprašovací zařízení nebo aerosolové zařízení. V jednom výhodném provedení je farmaceuticky přijatelný nosič kapalina, jako je voda, alkohol, polyethylenglykol nebo perfluoruhlík. Množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva ve farmaceutickém prostředku ve výhodném provedení je mezi okolo 50 pg a okolo 1,5 mg, výhodněji mezi okolo 150 pg a okolo 1,5 mg, nejvýhodněji mezi okolo 150 pg a okolo 300 pg.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsob léčení rakoviny, dodáváním formulace sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva do plic savce. Výhodně je savec člověk, výhodněji má člověk rakovinu plic. V jednom provedení se formulace dodává do plic savce rozprašovacím zařízením. V druhém provedení se formulace dodává do plic savce aerosolovým zařízením. V třetím
9999
999·
9 9 99 9 9 9 9
9999 9999 999 9
9 999 9999
........ ·· ·· provedení se formulace dodává do plic savce elektrohydrodynamickým aerosolovým zařízením.
V exemplárním provedení je formulace farmaceutický prostředek sloučeniny podle vynálezu. Výhodné množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva ve farmaceutickém prostředku je je mezi okolo 50 pg a okolo 1,5 mg, výhodněji mezi okolo 150 pg a okolo 1,5 mg, nejvýhodněji mezi okolo 100 pg a 300 pg. Ve výhodném provedení je farmaceuticky přijatelné vehikulum kapalina, jako je voda, alkohol, polyethylenglykol nebo perfluoruhlík. V dalším výhodném provedení se k formulaci přidá materiál, který mění vlastnosti aerosolu formulace. Výhodně je tento materiál alkohol, glykol, polyglykol nebo mastná kyselina.
Ještě v dalším aspektu zahrnuje předkládaný vynález způsob léčení rakoviny, který kombinuje použití sloučeniny podle vynálezu s jednou nebo více dalšími terapiemi. Tyto další terapie zahrnují, nikoli však s omezením, chemoterapii, ozařování nebo chirurgii. Ve výhodném provedení se použije farmaceutický prostředek sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jinými terapiemi.
Ještě podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence rakoviny u lidí s rizikem rakoviny (například kuřáků, pracovníků, kteří přicházejí do styku s asbestem a s uranem), podáním množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva, které je dostatečné k prevenci rakoviny. Příklady premaligních a prekancerózních lézí nebo nádorů, které mohou být před kterými sloučeniny podle vynálezu chrání zahrnují, nikoli však s omezením, aktinové a arsenové keratózy, displazie a papilomy mukózních membrán a prekancerózní změny močového měchýře.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek, který je určen pro prevenci rakoviny u lidí s rizikem rakoviny. Prostředek obsahuje množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič, které je dostatečné pro prevenci rakoviny.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsob léčení dermatologických chorob u savce, který zahrnuje podání savci, ·« ···♦ «·· ·· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 99 99 9 9 · ♦ · ♦ ♦ 9 9 9 9 ···♦ ♦ ·· * «· ·· v případě takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího proléčiva. Výhodně dermatologické choroby zahrnují, nikoli však s omezením, poškození kůže způsobené světlem nebo věkem, chirurgické poranění, popáleniny, poranění kůže, akné a psoriázu.
Výhodně je terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího léčiva pro léčení dermatologických chorob mezi okolo 5 μg/dm2 a okolo 50 mg/dm2, výhodněji mezi okolo 50 μg/dm2 a okolo 5 mg/dm2. Topické kožní prostředky jsou typicky krémy, lotiony nebo masti, obsahující od okolo 1 % do 0,005 %, výhodně 0,5 až 0,01 %, nejvýhodněji 0,05 % až 0,01 % sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mající obecný vzorec I-VII se mohou získat syntetickou metodologií znázorněnou ve schématech 1 až 7 a metodami popsanými ve stavu techniky (Douget a kol., Quant.
Struct. Act. Relat., 18, 107, (1999) a podle odkazů zde popsaných, které jsou zde uváděné jako odkaz). Výchozí materiály, používané pro přípravu sloučenin podle vynálezu a jejich meziprodukty jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit dobře známými syntetickými postupy.
Schéma 1
4« 4444
4
4 4 44 444 4
4 4 44 4 44 4 ··!· 4444 444 4
4··
Sloučeniny 67 obecného vzorce I, kde n = 0, 1 nebo 2, m = 1 a R je alkoxy, alkylthio, heteroaryl, heterocyklyl, amino, alkylamino atd. se mohou připravit jak je popsáno ve schématu 1. Bromem substituované 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftaleny 62 a odpovídající pěti a sedmičlenné kruhové analogy se mohou připravit řadou metod, které jsou odborníkovi známé. Ve výhodném provedení se Friedel-Craftsovou alkylací 2-bromtoluenu 61 s 2,4-dichlor-2,4dimethylpentanem, 2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanem nebo 2,6-dichlor-2,6-dimethylpentanem 60 získají sloučeniny 62. Arylbromidy 62 mohou být homologovány na aldehydy 64 výměnou halogen-methyl (např. n-butyllithiem ) za vzniku meziproduktové organolitné sloučeniny, která se poté uhasí N-formyipiperidinem. Alternativně se mohou připravit aldehydy 63 homologací bromidů 62 (např. CuCN) na kyanosloučeninu, která se může redukovat (např. diizobutylaluminiumhydridem). Další syntetické metody pro konverzi bromidů 62 na aldehydy 63 budou pro odborníka zřejmé.
K získání E olefinů 64 se může použít Horner-Emmonsova olefinace aldehydů 63 s vhodným fosfonátovým esterem. Odpovídající Z olefiny se mohou připravit konvenčními Wittigovými reakcemi a následnou separací, pokud to je nezbytné. Bromace sloučenin 64 (např. N-bromsukcinimidem, benzoylperoxidem a světlem) se získají benzylbromidy 65. Bromidy mohou být vytěsněny dusíkatými, sirnými nebo kyslíkovými nukleofily za získání odpovídajících esterů 66, které se mohou hydrolyzovat (kyselinou nebo bází) za vzniku kyselin 67. Kyseliny 67 mohou být esterifikovány za použití velmi dobře známých metod a za získání velkého počtu esterů.
*4 *»*» «» * • » » 4 »
4 4 4 ♦
4444 44 4
4 4 4
4444 « 44
4
4
4 4
4
4« 4 44 4 « 4
4
4
4 4
Schéma 2
Sloučeniny 78 obecného vzorce I, kde n = 0, 1 nebo 2, m je 2 až 10 a R12 je alkoxy, alkylthio, heteroaryl, heterocyklyl, amino, alkylamino atd. se mohou připravit jak je popsáno ve schématu 2. Hydroxyalkyl substituované 5,5,8,8-5,6, 7,8-tetrahydronaftaleny 69 se snadno získají Friedel-Craftsovou reakcí 2,4-dichlor-2,4-dimethylpentanu, 2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanu nebo 2,6-dichlor-2,645
9999
9999
9 » « 9 9
9 9 9
9999 9 9
9 9 9
9 9 9
99 dimethylpentanu 60 s hydroxyalkylbenzeny 68. Bromací hydroxyalkyl5,5,8,8-5,6,Ί, 8-tetrahydronaftalenů 69 se získají arylbromidy 70. Hydroxylová skupina 70 se může chránit (např. terc-butyldimethylsilylchloridem a imidazolem) za získání sloučenin 71. Bromidy 71 se mohou konvertovat na aldehydy v jednom stupni (např. výměnou halogen-kov s n-butyllithiem a následným působením N-formylpiperidinu). Alternativně se aldehydy 72 mohou připravit z bromidů 70 dvoustupňovým postupem (např. CuCN za poskytnutí nitrilu a redukcí s diizobutylaluminiumhydridem). Další metody pro účinnou konverzi bromidů 70 na aldehydy 72 jsou v rámci schopností odborníka.
Horner-Emmonsova olefinace aldehydů 72 s vhodnými fosfonátovými estery se může použít k získání E olefinů 74. Chránící skupina může být odstraněna ze sloučenin 74 (např. vodným tetrabutylamoniumfluoridem) za získání alkoholů 76. Ve výhodném provedení se mohou alkoholy 76 konvertovat Mitsunobuovou reakcí (např. alkylthioly, trifenylfosfin a diizopropylkarboxylát) na thiolové analogy 78 (R = alkylthio). Alternativně se hydroxylová funkční skupina sloučenin 76 může aktivovat konverzí na mesylát (MsCl, Et3N) a následnými vytěsňovacími reakcemi s dusíkatými nebo kyslíkatými nukleofily za získání sloučenin 78 (R = alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino atd). Další způsoby pro účinnou konverzi alkoholů 76 na sloučeniny podle vynálezu jsou odborníkovi známé. Hydrolýzou esterů se získají volné kyseliny 78.
• · ··· ·
Schéma 3a
Pro sloučeniny obecného vzorce 1, kde m = 2 je alternativní metoda znázorněna ve schématu 3. Brom substituované 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftaleny 62 popsané ve schématu 1 se mohou konvertovat na bromaldehydy 82 benzylovou bromací s N-bromsukcinimidem a benzoylperoxidem a získá se 80 a následuje zpracování s 2-nitropropanem a hydridem sodným. Zpracování bromaldehydu 82 s trimethylsilylacetylenem, dichlorbis(trifenylfosfin)palladiem
(II), jodidem měďným a triethylaminem se získají silylované acetylenové sloučeniny 84. Odstranění trimethylsílylové skupiny s bází se získá 86, která následně reaguje s halogenovanými hteroaromatickými sloučeninami, dichlorbis(trifenylfosfin)palladiem (II), jodidem měďným a triethylaminem a získají se acetylenové heteroaromatické meziprodukty 88. Katalytickou hydrogenací acetylenu 88 se získají nasycené heteroaromatické meziprodukty 90. Horner-Emmonsovou olefinací 90 s vhodným fosfonátovým esterem se získají E olefiny 92. Ester se může poté hydrolyzovat za vzniku retinových analogů 94.
Schéma 3b
•co2h
4 ·« 4444 ·· 4444 • · · 4 4 4 · 4 · ··· 4 4 4 · · ·
4444444 · · ·· · · ···· 4 44 4 44 44
Pro sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je acetylen a L je heteroaryl, jak je ukázáno ve schématu 3b, se meziprodukt 88 může zpracovat při Horner-Emmonsových olefinačních podmínkách s vhodným fosfonátem za získání E olefinů a následnou hydrolýzou se získají retinové analogy 81.
Pro sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je olefin a L je heteroaryl, se může meziprodukt 82 zpracovat s trans-1,2-bis (trin-butylstannyl)ethylenem a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem v toluenu při teplotě zpětného toku a následnou adicí halogenaromatické sloučeniny se získá olefin 83. Horner-Emmonsovou olefinací 83 s vhodným fosfonátovým esterem a následnou hydrolýzou se získají retinové analogy 85. Alternativně, pro R2 - vinylsulfon, zpracováním meziproduktu 82 s methylvinylsulfonem, terakis(trifenylfosfin)palladiem a ΤΕΆ v DMF se získá vinylsulfonový meziprodukt 87. Olefinací a následnou hydrolýzou se získají retinové analogy 89. Alternativně, pro R2 = vinylsulfonamid, zpracováním meziproduktu 82 s terc-butyl[difenyl (fosforyl)methyljsulfonylkarbamátem a NaH v DMF se získá vinylsulfonamidový meziprodukt 91. Zpracováním 91 s tributylstannylmethanem a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem v dioxanu se získá hydroxymethylový meziprodukt 93, Oxidací 93 s 1,1,1-triacetoxy1,1,1-1,1-dihydro-l,2-benzodioxol-3(1H)-oněm se získá aldehyd 95 a olefinací a následnou hydrolýzou se získá retinový analog 97.
• · · · · ·
Schéma 4
O
108
Sloučeniny 108, kde R je dusíkatá heteroaromatická skupina, s dusíkem přímo vázaným na aromatický kruh nebo thioheteroaromatická skupina se sírou přímo vázanou na aromatický kruh se mohou připravit metodou, znázorněnou ve schématu 4. Fluor substituované 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftaleny 98 se mohou připravit Fridel-Craftsovou reakcí 2, 3-dichlor-2,5-dimethylhexanu s 2-fluortoluenem 96. Fluoraldehydy 102 mohou být připraveny benzylovou bromací 98 s N-bromsukcinimidem a ·· * 9« ···· ·» ···· ··· ·· ··· « «·* · · » ·*· ·····«· ·· ·· · · • · · · · · · · · 51 ···· · ·· · ·· ·· benzoylperoxidem za získání 100 a následným zpracováním bromidu 100 s anionem 2-nitropropanu. Přímým vytěsněním- fluorové skupiny 102 s dusíkatou heteroaromatickou molekulou při bazických podmínkách (uhličitan draselný) v aprotickém rozpouštědle a za zahřívání se získají meziprodukty 104. Horner-Emmonsovou olefinací 104 se získají esterové meziprodukty 106 a hydrolýzou esterů se získají produkty 108, s aromatickým kruhem substituovaným dusíkatou heteroaromatickou skupinou.
Alternativně, zpracováním thioheteroaromatické skupiny s hydridem sodným v polárním rozpouštědle následované přidáním fluoraldehydu 102 se získají meziprodukty 104 s thioheteroaromatickou skupinou přímo vázanou na aromatický kruh. Jak je uvedeno shora, Horner-Emmonsovou olefinací 104 se získá etherový meziprodukt 104 a následnou hydrolýzou esteru se získají produkty 108, s aromatickým kruhem substituovaným s thioheteroaromatickou skupinou.
·* ···· ·
* · · » ·*··
-116
Sloučenina 116, kde m je 1 a R12 je heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo arylová skupina, se mohou připravit podle metody znázorněné ve schématu 5. Bromaldehydové meziprodukty 84, popsané shora se mohou chránit jako acetaly 110. Zpracováním 110 s organokovovým činidlem, jako je n-BuLi a následným přidáním heteroarylových aldehydů se získají alkoholy 112. Katalytickou hydrogenolýzou s katalyzátorem na bázi vzácného kovu v přítomnosti vodíku se odstraní obě hydroxylové skupiny a acetalová chránící skupina za poskytnutí aldehydu 114. Horner-Emmonsovou olefinací s vhodným fosfonátovým esterem a následnou hydolýzou esteru se získá sloučenina 116.
Alternativně, zpracováním 84 s arylzinkovým činidlem pod palladiovým katalyzátorem se získá aldehyd 114, kde R je substituovaný aryl, po odstranění acetalové skupiny při «« ♦ « · · · * · * · » 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 0 9 9 9 099 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 » 99 0 90 90 katalytických podmínkách. Horner-Emmonsovou olefinací 114 s vhodným fosfonátovým esterem a následnou hydrolýzou esteru se získá sloučenina 116.
Alternativně, dibromový meziprodukt 80 se může zpracovat s NaCN a následnou reakcí s organokovovým heteroaromatickým činidlem se získá 111. Hydrolýzou 111 se získá odpovídající kyselina a následnou dekarboxylací se získá meziprodukt 113. Dvojitou Heckovou reakcí, nejprve s trimethoxyvinylsilanem a poté s methyl-4-brombenzoátem a následnou hydrolýzou se získají retinové analogy 116.
Sloučeniny 120, kde R12 je heteroarylová skupina nebo arylová skupina přímo vázaná k heteroaromatickému kruhu tetrahydronaftalenu se může připravit podle metody, znázorněné ve schématu 6. Horner-Emmonsovou olefinací 84 s vhodným fosfonátovým esterem se získá bromid 118. Zpracováním 118 s heteroarylboronáty nebo arylboronáty v přítomnosti palladiového katalyzátoru se získají příslušné heteroarylsubstituované analogy nebo arylsubstituované analogy, které po hydrolýze esteru poskytují sloučeniny 120 s heteroarylovou skupinou nebo arylovou skupinou přímo vázanou k aromatickému kruhu.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je hydroxyskupina se mohou připravit jak je uvedeno ve schématech 7 a 8. Tetralon 122 se může připravit kondenzací dihydro-2,2,5, 5-tetramethyl-3(2H)furanonu s toluenem. Redukcí a protekcí za použití standardních· reakčních činidel se získá acetát 124. Bis-palladiovou křížovou kopulací za použití 4-bromethylbenzoátu a trimethoxyvinylsilanu se získá sloučenina 126, která se může konvertovat na bromid volnou radikálovou bromací. Bromid 128 se může přímo vytěsnit vhodným nukleofilem za poskytnutí sloučenin, kde m = 1 nebo může být homologován s vhodnými uhlíkatými nukleofily za poskytnutí sloučenin, kde m je větší než 1.
· • 44 44 444 4
444 44 4 44 4
4444444 44 44 4 4
4 44· 4444 ···· · ·· · ....
Schéma 8
Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je hydroxyskupina se mohou připravit jak je znázorněno ve schématu 8. Meziproduktový acetát 124 se může hromovat za vzniku sloučeniny 166 a následným zpracováním s anionem připraveným z 2-nitropropanu se získá aldehyd 168. Horner-Emmonsovou olefinací se získá sloučenina 170 a Stilleho kopulací s hydroxymethyltributyltinem se získá sloučenina 172. NBS bromací sloučeniny 172 se získá bromid 174. Bromid 174 může být přímo vytěsněn vhodným nukleofilem za poskytnutí sloučenin, kde m = 1 nebo může být homologován s vhodnými uhlíkatými nukleofily za vzniku sloučenin, kde m je větší než 1.
• · • 9 · ···· ·· ····
9 · · 9 · 9 9
999 99 9 99 9
9999999 99 99 9 9 • · ··· 9999
..... 99 . 99 99
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je oxoskupina se mohou připravit jak je uvedeno ve schématech 9 a 10. Acetátový ester 126 se štěp! při bazických podmínkách a novou reesterifikací se získá sloučenina 176 za použití trimethylsilyldiazomethanu. Oxidací sloučeniny 176 s Dess-Martinovým činidlem se získá keton 178, který může být konvertován na bromid 180 volnou radikálovou bromací. Bromid 180 může být přímo vytěsněn vhodným nukleofilem za poskytnutí sloučenin, kde m = 1 nebo může být homologován s vhodnými uhlíkatými nukleofily za vzniku sloučenin, kde m je větší než 1.
• · ··· ·
Alternativně, sloučenina obecného vzorce I, kde R3 je oxoskupina se může připravit jak je znázorněno ve schématu 10. Aldehyd 168 může být chráněn jako acetal 182 zpracováním s ethylenglykolem při kyselých katalytických podmínkách a acetát se štěpí při bazických podmínkách za získání alkoholu 184. Oxidací s Dess-Martinovým činidlem se získá keton 186 a acetalovým štěpením při kyselých podmínkách se získá aldehyd 188. HornerEmmonsovou olefinací s vhodným fosfonátem se získá sloučenina 190 a Stilleho kopulací s hydroxymethyltributyltinem se získá sloučenina 192. NBS bromací se získá bromid 194, který může být přímo vytěsněn vhodným nukleofilem za poskytnutí sloučenin, kde m = 1 nebo může být homologován s vhodnými uhlíkatými nukleofily za vzniku sloučenin, kde m je větší než 1.
• · • · • · · «· · ·· ··
Schéma 11
210
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je diol se mohou připravit jak je uvedeno ve schématech 11 a 12. Saponifikací acetátového meziproduktu 124 při bazických podmínkách se získá alkohol 196 a dehydratací působením POC13 a pyridinu se získá olefin 198. Epoxidací sloučeniny 198 s MCPBA se získá sloučenina 200. Epoxid může být otevřen při kyselých podmínkách a získají se trans acetátdioly, které mohou být potom hydrolyzovány při bazických podmínkách za získání trans diolu 202. Chráněním diolu jako dimethylketal za použití 2,2-dimethoxypropanu při kyselých podmínkách je následováno konverzí na aldehyd 206 zpracováním s nbutyllithiem a N-formylpiperidinem. Horner-Emmonsova olefínace aldehydu 206.s vhodným fosfonátem poskytuje sloučeninu 208, která může být konvertována na sloučeninu 210 volnou radikálovou • 4 · 4 4
444444 4
4 4 4
4 4 4 4 4 4
bromací. Bromid 210 může být přímo vytěsněn vhodným nukleofilem za poskytnutí sloučenin, kde m = 1 nebo může být homologován s vhodnými uhlíkatými nukleofily za vzniku sloučenin, kde m je větší než 1.
Schéma 12
220
Alternativně se
222 sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je diol mohou připravit jak je uvedeno ve schématu 12. Olefin 198 se může zpracovat oxidem osmičelým za vzniku cis diolu 212. Chránění sloučeniny 212 jako ketal 214 je následováno konverzí na aldehyd 216 postupným zpracováním s n-butyllithiem a N-formylpiperidinem. Horner-Emmonsovou olefinací vhodným fosfonátem se získá sloučenina 218 a odstranění ochranné skupiny je následováno novou ochranou na bis-acetát 220za použití anhydridu kyseliny octové v pyridinu. Volnou radikálovou bromací sloučeniny 220 se získá bromid 222, který se přímo vytěsní s vhodným nukleofilem a získají se sloučeniny, kde m = 1 nebo může být homologován s vhodnými uhlíkatými nukleofily za vzniku sloučenin, kde m je větší než 1.
• · · · · · · · · ······· ·· ·· · · • · · · · · · · · 60 ···· · ·· · ·· ··
Schéma 13
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde A = CH2 a B = CH2O se mohou připravit jak je popsáno ve schématu 13. Zpracováním meziproduktu 80 s vhodným heteroaromatickým nukleofilem při bazických podmínkách (například pyrazol a terc-butoxid v THF) se získá sloučenina 224. Zpracováním sloučeniny 224 s trimethoxyvinylsilanem, palladiumacetátem, tri-o-tolulylfosfinem v NMP se získají vinylové meziprodukty 226. Hydroborací a oxidací sloučeniny 226 s 9BBN v THF a následnou oxidací s 30% peroxidem vodíku se získá hydroxyethylový meziprodukt 228. Mitsonobuovou kopulací sloučeniny 228 s methyl-4-hydroxybenzoátem s trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem v THF a následným zmýdelněním esteru se získají retinové analogy 230.
Rovněž je poskytován způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde nat jsou 1, R1 je CO2H nebo CO2-alkyl, R2 je - (CR10R11) m-R12 a R3 je H a R12 je heteroaryl.
VI
9 9 99 9
zahrnující: zpracování sloučeniny obecného vzorce VII
O2H kde G je odštěpující se skupina, s nukleofilem R12-H; a kde R je CO2-alkyl, hydrolýzou s bází.
Sloučeniny podle vynálezu popsané v tomto dokumentu jsou užitečné pro podporu obnovy poškozených plicních sklípků a septaci plicních sklípků. Tak mohou být metody podle vynálezu použity pro léčbu plicních chorob, jako je emfyzém. Metody léčby, používající sloučeniny podle vynálezu popsané v tomto dokumentu mohou být použity k léčbě rakoviny a dermatologických chorob.
Selektivita sloučenin podle vynálezu k agonistu receptoru kyseliny retinové může být stanovena za použití ligandových vazebných zkoušek, které jsou odborníkovi známé (Apfel a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., (1992), 89, 7129; Teng a kol., J. Med. Chem., (1997), 40, 2445; Bryce a kol., US patent č. 5 807 900, které jsou zde uváděné jako odkaz). Léčba agonisty RAR, zejména γ agonisty může být podporou obnovy alveolární matrice a septace, což je důležité při léčbě emfyzému. Výhodně, sloučeniny podle vynálezu jsou γ selektivní agonisty, které se váží ke γ receptoru s afinitami mezi okolo 25 nm a okolo 1000 nm a vykazují pěti až desetinásobnou selektivitu v porovnání s vazbou k RAR a receptoru. Je třeba uvést, že RAR agonisté, které nejsou γ selektivní mohou být účinné při léčbě emfyzému. Transaktivace, což je schopnost kyseliny retinové aktivovat genovou transkripci, když je genová transkripce iniciována vazbou ligandu ke konkrétnímu receptoru kyseliny retinové, který se má testovat, může být stanovena za použití metod popsaných ve stavu techniky (Apfel a kol.,. Proč.
** ···« ···· · ·· · ·<
Nati. Acad. Sci., (1992), 89, 7129; Bernard a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm., (1992), 186, 977, uváděné zde jako odkaz.
Vhodnost sloučenin podle vynálezu k léčbě dermatologických chorob způsobených světlem nebo věkem a k hojení ran může být stanovena metodami, popsanými ve stavu techniky (Mustoe a kol., Science 237, 1333 (1987); Sprugel a kol., J. Pathol., 129, 601, (1987), které jsou zde uváděné jako odkaz). Metody popsané ve stavu techniky se mohou použít ke stanovení užitečnosti sloučenin, podle vynálezu k léčbě dermatologických chorob, jako je akné nebo psoriáza (Boyd, Am. J. Med., 86, 568, (1989) a odkazy popsané v tomto dokumentu; Doran a kol., Methods in Enzymology, 190, 34, (1990), které jsou zde uváděné jako odkaz). Konečně, schopnost sloučenin podle vynálezu léčit rakovinu může být stanovena metodami popsanými ve stavu techniky (Sporn a kol., Fed. Proč. (1976), 1232; Hong a kol., „Retinoids and Human Cancer v The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Μ. B. Sporn, A. B. Roberts a D. S. Goodman (vyd.) Raven Press, New York, 1994, 597630, které jsou zde uváděné jako odkaz).
Pokud se sloučeniny podle vynálezu použijí pro léčbu nebo prevenci emfyzému nebo příbuzných chorob nebo dermatologických chorob, potom mohou být podávány jednotlivě nebo v kombinaci s jinými činidly. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nebo aplikovány jednotlivě nebo v kombinaci s ostatními farmaceutickými činidly, včetně jiných sloučenin podle vynálezu. Sloučenina podle vynálezu může být podávána jako taková nebo jako farmaceutický prostředek. Konkrétní farmaceutická formulace bude záviset na požadovaném módu podání a bude pro odborníka zřejmá. Řada prostředků pro topické nebo systémové podání retinových agonistů je známá ve stavu techniky. Kterákoli z těchto sloučenin může být formulována se sloučeninou podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou být připraveny prostředky obvyklého míšení, rozpouštění, granulace, přípravou dražé, rozmělňováním, emulgováním, zapouzdřováním, zachycováním nebo lyofylizací.
·· '· ·* 9··· 99 9999
999 9 • 99 99 9 99 9
9999 9999 999 9 »99999999 63 9999 9 99 9 99 99
Farmaceutické prostředky mohou být formulovány obvyklým způsobem, za použití jednoho nebo více fyziologicky přijatelných nosičů, ředidel, excipientů nebo pomocných látek, které usnadňují zpracování sloučenin podle vynálezu na preparáty, které se mohou farmaceuticky použít. Řádná formulace je závislá na vybrané cestě podání.
Pro topické podání se sloučenina podle vynálezu může formulovat jako roztoky, gely, masti, krémy, suspenze, atd., jak je dobře známo ve stavu techniky.
Systémové formulace zahrnují ty, které jsou určeny pro podání injekcí, například subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intrahekální nebo intraperitoneální injekcí a rovněž ty, které jsou určeny pro transdermální, transmukosální, orální nebo pulmonární podání. Systémové formulace mohou být připraveny kombinací s dalším aktivním činidlem, které zlepšuje mukociliární klearanci mukusu dýchacích cest nebo snižuje mukózní viskozitu.
Tato aktivní činidla zahrnují, nikoli však s omezením, blokátory sodíkových kanálků, antibiotika, N-acetylcystein, homocystein a fosfolipidy.
Pro injekce se sloučenina podle vynálezu může formulovat do vodných roztoků, výhodně do fyziologicky kompatibilních pufrů, jako je Hankův roztok, Ringerův roztok nebo fyziologický roztok.
Roztok může obsahovat formulační činidla, jako suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla.
Alternativně, sloučeniny podle vynálezu mohou být v práškové formě, pro konstituci před použitím s vhodným vehikulem, jako je sterilní, bezpyrogenní voda.
Pro transmukosální podání se používají penetrační činidla vhodná vůči bariéře, kterou se má pronikat. Taková penetrační činidla jsou obecně vhodná ve stavu techniky.
Pro orální podání se sloučenina podle vynálezu může snadno formulovat kombinací s farmaceuticky vhodnými nosiči, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Takové nosiče umožňují sloučeniny podle vynálezu formulovat jako tablety, pilulky, dražé, kapsle, ♦ 4 ··»· •4 4444 •44 · 4 ··· 4
444 44 4 444
4444 4444 444 4
X- A 444·· 4 4 4 · θ4 ···· · 44 4 44 44 kapaliny, gely, sirupy, kaše, suspenze a podobně pro orální přijetí pacientem, který se má léčit. Pro orální pevné formulace, jako jsou například prášky, kapsle a tablety vhodné excipienty zahrnují plniva, jako cukr, jako je laktóza, sacharóza, mannitol a sorbitol; celulózové preparáty, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a/nebo polyvinylpyrrolidon (PVP);
granulační činidla a vazebná činidla. Pokud to je žádoucí, mohou se přidat dezintegrační činidla, jako je zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pokud to je žádoucí, pevné dávkové formy mohou být povlečeny cukrem nebo entericky povlečeny za použití standardních technik. Způsoby formulace retinových agonistů pro orální podání jsou popsány ve stavu techniky (viz například formulaci Accutane®, Physicians' Desk Reference 54. vydání, str.
2610, 2000).
Pro orální kapalné preparáty, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky vhodné nosiče, excipienty nebo ředidla zahrnují vodu, fyziologický roztok, alkylenglykoly (například propylenglykol), polyalkylenglykoly (například polyethylenglykol), oleje, alkoholy, slabě kyselé pufry pH 4 až 6 (například acetát, citrát, askorbát v okolo 5,0 mM do okolo 50,0 mM) atd. Dále se mohou přidat aromáty, konzervační činidla, barviva, soli kyseliny žlučové, acylkarnitiny a podobně.
Pro bukální podání mohou mít prostředky formu tablet, lozengenů atd, které jsou formulovány obvyklým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také pro léčbu emfyzému podávány přímo do plic inhalací (viz například Tong a kol., přihláška PCT, WO 97/39745; Clark a kol., přihláška PCT, WO 99/47196, které jsou zde uváděné jako odkaz). Pro podání inhalací může být sloučenina podle vynálezu obecně dodávána řadou různých zařízení. Například za použití Metered Dose Inhaler („MDI), který využívá nádoby obsahující vhodné nízkovroucí hnací činidlo, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo se může použít pro dodávání sloučenin podle vynálezu přímo do plic jiný vhodný plyn, Zařízení MDI jsou dostupná od řady dodavatelů, například 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Welcome, Schering Plough a Vectura.
Alternativně se může použít k dodávání sloučeniny podle vynálezu do plic zařízení Dry Powder Inhaler (DPI) (viz například Raleigh a kol., Proč. Amer. Assoc. Cancer Research Mannual Meeting, (1999), 40, 397, uváděno zde jako odkaz). DPI typicky používá mechanismus, jako je rozpínání plynu k vytvoření mlhy suchého prášku uvnitř nádoby, který může být poté pacientem inhalován. Zařízení DPI jsou rovněž velmi dobře známá ve stavu techniky a mohou být dodávána řadou dodavatelů, jako je například Fisons, Glaxo-Welcome, Inhale Therapeutic Systems, ML
Laboratories, Qdose and Vectura. Oblíbená variace je násobný dávkový DPI („MDDPI) systém, který umožňuje dávkovat více než jednu terapeutickou dávku. MDDPI zařízení jsou dostupná od společností, jako jsou AstraZeneca, GlaxoWelcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma a Vectura. Například mohou být formulovány želatinové kapsle a patrony pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru, obsahující práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jako je laktóza nebo škrob.
Dalším typem zařízení, které se může použít pro dodávání sloučeniny podle vynálezu do plic je kapalné rozprašovací zařízení, dodávané například Aradigm Corpotration. Systém s kapalným sprejem používá extrémně malé otvory trysky, aby došlo aerosolování kapalné léčivé formulace, která může být poté přímo inhalována do plic.
V jednom výhodném provedení se používá k dodávání sloučeniny podle vynálezu do plic rozprašovací zařízení. Rozprašovací zařízení vytváří aerosoly z kapalných léčivých formulací za použití například ultrazvukové energie za vzniku jemných částic, které se mohou snadno inhalovat (viz například Verschoyle a kol., ·>· ···· ♦·* ·· ··· · ··· ·♦♦ «·· ······· · · ·· 9 9 ££ * · ♦·· 9999
ΌΌ 9999 9 99 9 99 99
British J. Cancer, (1999), u, Suppl. 2, 96, uváděný zde jako odkaz). Příklady rozprašovačů zahrnují zařízení dodávaná
Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (viz, Armer a kol., US patent č. 5 954 047; van der Linden a kol., US patent č. 5 950 619; van der Linden a kol., US patent č. 5 970 974, uváděné zde jako odkaz), Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics.
Dalším výhodným zařízením, které se používá k dodávání sloučeniny podle vynálezu do plic je elektrohydrodynamické („EHD) aerosolové zařízení. EHD aerosolové zařízení používá k aerosolování kapalného léčivého roztoku nebo suspenze elektrické energie (viz například Noakes a kol., US patent č. 4 765 539;
Coffee, US patent č. 4 962 885; Coffee, přihláška PCT, WO 94/12285; Coffee, přihláška PCT, WO 94/1454.3; Coffee, přihláška PCT, WO 95/26234; Coffee, přihláška PCT, WO 95/26235, Coffee, přihláška PCT, WO 95/32807, které jsou zde uváděné jako odkaz). Elektrochemické vlastnosti formulace sloučeniny podle vynálezu mohou být při dodávání této sloučeniny do plic za použití aerosolového zařízení EHD důležitými parametry k optimalizaci a taková optimalizace je běžně prováděna odborníkem. EHD aerosolové zařízení může účinněji dodávat léčiva do plic než stávající technologie pro dodávání do plic. Další způsoby dodávání sloučeniny podle vynálezu do plic jsou odborníkovi známé a spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Kapalné léčivé formulace vhodné pro použití v rozprašovačích a kapalná sprejová zařízení a EHD aerosolová zařízení budou typicky obsahovat sloučeninu podle vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Výhodně je farmaceuticky přijatelný nosič kapalina, jako je alkohol, voda, polytehylenglykol nebo perfluoruhlík. K úpravě aerosolových vlastností roztoku nebo suspenze se může případně přidat další materiál. Výhodně je tento materiál kapalina, jako je alkohol, glykol, polyglykol nebo mastná kyselina. Další metody formulačních kapalných léčivých roztoků nebo suspenzí vhodné pro použití v aerosolových zařízeních jsou odborníkovi dobře známé (viz například Biesalski, US patent č.. 5 ·♦ ·*»« ·· ·««· ♦ · ♦ ·· »99 9 ·«» 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 99 99 9 9 · · 999 9999
0/ ··♦· 9 99 9 90 09
112 598, US patent č. 5 556 611, které jsou zde uváděné jako odkaz).
Sloučenina podle vynálezu může být formulována ve formě prostředku pro rektální nebo vaginální podání, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, obsahující obvyklou nosnou bázi, jako je kakaové máslo nebo statní glyceridy.
Vedle formulací popsaných shora mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány ve formě depotních preparátů. Takové dlouho působící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánní nebo intramuskulární) nebo inramuskulární injekcí. Tak například sloučenina podle vynálezu může být formulována s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo omezeně rozpustnými deriváty, například omezeně rozpustnou solí.
Alternativně se mohou použít další farmaceutické dodávací systémy. Liposomy a emulze jsou velmi dobře známými příklady vehikul které se mohou použít pro dodávání sloučenin podle vynálezu. Mohou se také použít určitá organická rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, avšak za cenu vyšší toxicity. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou dodávat systémem pro regulované uvolňování. V jednom provedení se může použít čerpadlo (Sefton,
CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., (1987), u, 201; Buchwald a kol.,
Surgery, (1980), u, 507; Saudek a kol., N. Engl. J. Med., (1989),
321, 574) . V dalším provedení se mohou použít polymerní materiály (viz Medical Applications of Controlled Release, Langer a Wise (vyd.), CRC Pres., Boča Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavalibility, Drug Product Design and Performance, Smolen a Balí (vyd.). Wiley, New York (1984); Ranger a Peppas, J. Macromol.
Sci., Rev. Macromol. Chem., (1983), 32, 61; viz také Levý a kol,
Science (1985), 228, 190; During a kol., Ann. Neurol., (1989), 25,
351; Howard a kol., (1989), J. Neurosurg. 71, 105). Ještě v dalším provedení se systém pro regulované uvolňování může umístit do těsné blízkosti cíle sloučeniny podle vynálezu, například do plic a tak se dosáhne možnosti použiti pouze zlomku systémové dávky «4 *4»4
4 4 4
4 4 4
4444 4 4
4444 ♦· 4«·4
4
4
(viz například Goodson, v Medical Applications of Contolled release, shora, díl 2, str. 115 (1984). Může se použít další systém pro regulované uvolňování (viz například Langer, Science, (1990), 949, 1527).
Jestliže je sloučenina podle vynálezu kyselá, může být zahrnuta do kterékoliv ze shora uvedených formulací jako volná kyselina, farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo, solvát nebo hydrát. Farmaceuticky přijatelné soli v podstatě zachovávají aktivitu volné kyseliny a mohou se připravit reakcí s bázemi. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují jakékoliv známé vhodné soli retinových kyselin známých ve stavu techniky pro podání savcům. Farmaceuticky přijatelné soli mají tendenci být rozpustnější ve vodě a ostatních protických rozpouštědlech než odpovídající forma volné kyseliny. Podobně, sloučenina podle vynálezu může být obsažena v kterékoli ze shora uvedených formulací jako solvát, hydrát nebo proléčivo. Výhodná proléčiva jsou hydrolyzovatelné esterové deriváty, jako jsou aromatické estery, benzylestery a nižší alkylestery,jako je ethyl, cyklopentyl atd. Další proléčiva jsou odborníkovi ve farmaceutických oborech známá.
Sloučenina podle vynálezu nebo farmaceutický prostředek který ji obsahuje se budou obvykle používat v množství, které je dostatečné k dosažení zamýšleného účelu, všem je třeba vzít v úvahu, že použité množství bude závislé na způsobu podání.
Pro léčbu nebo prevenci emfyzému, rakoviny nebo dermatologických chorob se sloučeniny nebo prostředky, které je obsahují podávají nebo aplikují v terapeuticky účinném množství. Terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu pro systémové podání může být nalezeno v předkládaném popisu.
Farmakokinetický profil sloučenin podle vynálezu je předpokládán a může být popsán za použití lineární farmakokinetické theorie. Co je důležité, farmakokinetiky sloučenin podle vynálezu u lidí mohou být snadno stanoveny odborníkem. Odborník může stanovit rozsah standardních
4« »··4 •4 ·4·« » 4 4 » · ·44 4
44« 4 4 4 «V · • 44 4« 4 4 4 « 4 4 · · ζ-Π * * 4 · 4 4 4 · ·
Ο> 4444 9 99 9 44 «4 farmakokinetických parametrů po jedné orální dávce se sloučeninou podle vynálezu, za použití postupů popsaných ve stavu techniky (viz například Khoo a kol., J. Clin. Pharm., (1982), 22, 395;
Colburn a kol., J. Clin. Pharm., (1983), 23, 534; Colburn a kol.,
Eur. J. Clin. Pharm., (19), 23, 689). Odborník může také měřit hodnoty těchto farmakokinetických parametrů po násobné dávce podle postupů popsaných ve stavu techniky, ke stanovení zda k indukci nebo akumulaci sloučeniny podle vynálezu dochází při těchto podmínkách (Brazzel a kol., Eur. J. Clin. Pharm., (1983), 24, 695;
Luck a kol., Clin. Pharmakokinetics, (1985), 10, 38). Odborník tak může odhadnout vhodné dávkové úrovně sloučenin podle vynálezu, nezbytné k léčbě emfyzému, rakoviny nebo dermatologických chorob u savců (výhodně lidí) za použití farmakokinetických parametrů určených shora uvedenými postupy ve spojení s daty dávky u zvířecího modelu.
Dávková množství a intervaly mohou být upraveny individuálně, aby bylo dosaženo úrovně sloučeniny podle vynálezu v plazmě v množství, které je dostatečné pro dosažení farmaceutického účinku. Obvyklé dávky jsou pro pacienta v rozsahu od 0,1 gg do okolo 10,0 gg, výhodně mezi okolo 1,0 gg a okolo 1,0 mg, výhodněji mezi okolo 100,0 gg a okolo 300,0 gg. Terapeuticky účinné úrovně v séru se mohou dosáhnout pomocí jedné denní dávky nebo násobných dávek každý den.
Množství sloučeniny podle vynálezu bude ovšem závislé, mezi jiným, na léčeném subjektu, hmotnosti subjektu, vážnosti choroby, způsobu podání a posouzení ošetřujícího lékaře. Například dávka může být dodána ve farmaceutickém prostředku v jednom podání, násobnými aplikacemi nebo kontrolovaným uvolňováním. Dávkování může být opakováno přerušovaně, může být poskytováno samotné nebo v kombinaci s ostatními léčivy a bude pokračovat dokud jak je požadováno pro účinnou léčbu emfyzému.
Výhodně, bude terapeuticky účinná dávka sloučeniny podle vynálezu popsaná v tomto dokumentu poskytovat terapeutický prospěch, aniž by došlo k podstatné toxicitě. Toxicita sloučenin ·· · • · · • ·«·« • · • ••e <
·· ···· ·« «··· » · · » · · • · · « · · • · · · · · · • · · · · · · ·· » ·· ·· podle vynálezu může být určena za použití standardních farmaceutických postupů a může být snadno stanovena odborníkem.
Dávkový poměr mezi toxickým a terapeutickým účinkem je terapeutický index. Sloučenina podle vynálezu bude výhodně vykazovat zejména vysoké terapeutické znaky při léčbě emfyzému, rakoviny nebo dermatologických chorob, ve srovnání s jinými retinovými agonisty. Dávka sloučeniny podle vynálezu popsaná v tomto dokumentu bude výhodně v rozsahu periodicky se opakujících koncentracích, které obsahují účinnou dávku s malou nebo žádnou toxicitou. Dávka se může lišit v tomto rozsahu v závislosti na použité dávkové formě a použité cestě podání. Přesná formulace, cesta podání a dávka mohou být vybrány jednotlivým lékařem s ohledem na pacientův stav (viz například Fingl a kol., 1975, v:
The Pharmacological Basis of Therapeutics, kapitola 1, str. 1). Například terapeuticky účinná dávka sloučeniny podle vynálezu může být podána buď orálně nebo přímo do plic.
Vynález je dále definován odkazem na následující příklady, popisující podrobně přípravu sloučeniny a prostředku podle vynálezu. Pro odborníka je zřejmé, že mohou existovat další modifikace, jak s ohledem na materiály tak na metody, které se mohou použít, aniž by došlo k odchylce od rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Orální formulace sloučeniny podle vynálezu
Tabulka 2 udává složky pro tabletovou dávkovou formu sloučeniny podle vynálezu:
Tabulka 2
Složka Množství na tabletu (mg)
Sloučenina podle vynálezu 0,1-10,0
Laktóza 125, 0
Kukuřičný škrob 50
Stearát hořečnatý 0,5
Sodná kroskarmelóza 25
Aktivní složka (tj. sloučenina podle vynálezu) se smísí s laktózou dokud nevznikne stejnorodá směs. Zbývající složky se smísí bezprostředně se směsí laktózy a poté se lisují do rýhovaných tablet.
Příklad 2
Orální formulace sloučeniny podle vynálezu
Kapsle sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu emfyzému se mohou připravit za použití složek uvedených v tabulce 3:
Tabulka 3
Složka Množství na kapsli (mg)
Sloučenina podle vynálezu 0,1-5,0
Laktóza 148
Stearát hořečnatý 2
Shora uvedené složky se důkladně smísí a umístí se do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 3
Suspenzní formulace sloučeniny podle vynálezu • ·
Tabulka 4
Složka Množství
Sloučenina podle vynálezu 0, 1 g -1,0 g
Kyselina fumarová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Methylparaben 0, 15 g
Propylparaben 0, 05 g
Granulovaný cukr 25,5 g
Sorbitol (70% roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co 1,0 g
Aromáty 0,035 ml
Barviva 0, 5 mg
Destilovaná voda q.s do 100 ml
Složky uvedené v tabulce 4 shora se smísí do formy suspenze pro orální podání.
Příklad 4
Injektovatelná formulace sloučeniny podle vynálezu
Tabulka 5
Složka Množství
Sloučenina podle vynálezu 0,02 g-0,2 g
Pufrový roztok acetátu sodného, 0,4 M 2,0 ml
HCI (1 N) a NaOH (1 N) q.s. do vhodného pH
Destilovaná voda q.s. do 20 ml
Složky uvedené v tabulce 5 shora se smísí do formy injektovatelné formulace.
Příklad 5 • · · · ·:<
Injektovatelná formulace sloučeniny podle vynálezu
Tabulka 6
Složka Množství (mg/ml)
Sloučenina podle vynálezu 2,0-20
Kyselina citrónová 0, 2
Citrát sodný 2, 6
Benzalkoniumchlorid 0,2
Sorbitol 35
Taurochlorát nebo glycholát sodný 10
Shora uvedené složky se smísí do formy injektovatelné formulace.
Příklad 6
Nazální formulace sloučeniny podle vynálezu
Tabulka 7
Složka Množství
Sloučenina podle vynálezu 0,2 g
Pufrový roztok octanu sodného, 0,4 M 2, 0 ml
HCI (1 N) nebo NaOH (1 N) q.s. do vhodného pH
Destilovaná nebo sterilní voda q.s. do 20 ml
Shora uvedené složky se smísí do formy suspenze pro nazální podání.
Příklad 7
Inhalační formulace sloučeniny podle vynálezu
4 4
4 4 · · 4 4 4 4
44444*4 ·· 4 4 · · • 4 · · 4 4444 • ••4 4 44 4 44 44
Tabulka 8
Složka Hmotnostní procenta
Sloučenina podle vynálezu (stabilizovaná s tokoferolem) 1,0
1,1,2-trichlortrifluorethan 26,1
40 % homotn. dichlordifluormethanu a 60 % hmotn. 1,2-dichlor-l,1,2,2- tetrafluorethanu 72,0
Sloučenina podle vynálezu se rozpustí opatrně v 1,1,2-trichlor-1,2,2-trifluorethanu bez odpaření jakéhokoliv množství rozpouštědla a vzniklý roztok se filtruje a uchová se v utěsněné nádobě. Vzniklý roztok a hnací plyn se mohou převést do aerosolových nádob k rozdělení v procentech uvedených v tabulce 8 za použití metod, které jsou odborníkovi známé. K dodávání správné dávky sloučeniny podle vynálezu se může použít měřící ventil, který je navržen pro dávkování mezi 100 μg a 300 μg na jednu sprejovou dávku.
Příklad 8
Inhalační formulace sloučeniny podle vynálezu
Tabulka 9
Složka Hmotnostní procenta
Sloučenina podle vynálezu (stabilizovaná s tokoferolem) 0, 5
Emulgátor (například Cremophor RH 40) 22,0
1,2-propylenglykol 2,0
Voda a nosný plyn do 100 % hmotn.
• · ·· · · • · · ·· « · · · • · · · » · · · · ······· ·· · · · · r-,C · · ··· · · · · /3 ···· · ·· · ·· ·«
Cremophor RH 40 může být dodán od společnosti BASF. Další emulgátory nebo solubilizátoty jsou odborníkovi známé a mohou být přidány k vodnému rozpouštědlu místo Cremophoru RH 40. Sloučenina podle vynálezu, emulgátor, 1,2-propylenglykol a voda se smísí za vzniku roztoku. Shora uvedená kapalná formulace se může použít například v tlakovém plynném aerosolu s vhodným nosným plynem (například dusík nebo oxid uhličitý).
Příklad 9
EHD formulace sloučeniny podle vynálezu
Tabulka 10
Složka Hmotnostní procenta
Sloučenina podle vynálezu (stabilizovaná s tokoferolem) 0,1
Emulgátor (například Cremophor RH 40) 10, 0
Polyethylenglykol 3, 0
Voda 86, 9
Sloučenina podle vynálezu, emulgátor, polyethylenglykol a voda se smísí spolu za vzniku roztoku. Shora uvedená kapalná formulace se může použít v typických EHD zařízeních známých ve stavu techniky.
Příklad 10
Měření alveolární obnovy u plic krysy sloučeninou podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se mohou hodnotit podle svých účinků na alveolární obnovu u krysího modelu elastázou indukovaného emfyzému (Massaro a kol., Nátuře, 1997, díl 3, č. 6: 675; Massaro a kol., US patent č. 5 998 486). Výhodně, zvířata se ·· 9 99 9 ·· · · · · · · · • · · · · · φ
9 9 9 9 9 9
999999 9 9 99 · · 9 9 · 9
9999 9 99 9 rozdělí na léčené skupiny v přibližně po 8 zvířatech. Zánět plic a alveolární poškození se mohou indukovat u krysích samců Sprague Dawley, jednoduchým zavedením pankreatické elastázy (získané z prasete, Calbiochem) v množství okolo 2 jednotek/g tělesné hmotnosti.
Zvířata mohou být ošetřena sloučeninou podle vynálezu připravenou v roztoku Campul v obvyklých orálních dávkových rozsazích (výhodně mezi okolo 10,0 mg/kg a 0,0001 mg/kg) a budou se podávat orálně jednou denně, počínaje 21. dnem po poranění. Kontrolní skupiny jsou exponovány s elastázou a po 21. dnu jsou ošetřovány vehikulem (roztok Campul) po dobu 14 dnů. Zvířata jsou usmrcena 24 hodin po poslední dávce vykrvácením pod hlubokou anestézií. Krev se sebere v době krvácení pro analýzu.
Plíce se nafouknou intracheálním zavedením 10% neutrálního pufrovaného formalinu při konstantní rychlosti (1 ml/g tělesné hmotnosti/minutu). Plíce se vyříznou a ponoří se do fixativa na 24 hodin před zpracováním. Alveolární měření se provede ve čtyřech oblastech krysí plíce. Střední hodnota na ošetřovanou skupinu může být stanovena sečtením průměrů oblastí všech osmi krys vzhledem ke skupině ošetřené elastázou a vehikulem. V některých případech byla změna mezi krysami v rámci ošetřované skupiny příliš velká na to, aby průměr skupiny byl staticky významný. K přípravě 5 μπι parafinových řezů se mohou použít standardní metody. Řezy se obarví hematoxylinem a eosinem. Ke stanovení průměru alveolární velikosti a alveolárního čísla se použije počítačová morfometrická analýza.
Kvantifikace triglyceridů, obsažených v krysí plasmě se může provést za použití zavedených postupů. Stručně, triglyceridy v plasmě se mohou převést na dihydroxyaceton a peroxid vodíku postupným ošetřením plasmy s lipázou a glycerikinázou podle návodů popsaných výrobcem triglyceridů pro GPO soupravu (Boehringger Mannheim č. 1488872) . Peroxid vodíku se může kvantifikovat kolorimetricky chemickým analyzátorem Hitachi 911. U krys jsou • · ·· ··· · • · · · · · · · * ··· ·· ♦ · · · ······· ·· ·· · · · · ··· ···· // ···· · *· · ·· ·· normální úrovně triglyceridů mezi okolo 75 mg/dl a okolo 175 mg/dl,. Hodnoty triglyxceridů jsou obvyklou mírou toxicity.
Následující příklady popisují přípravu konkrétních sloučenin podle vynálezu, včetně mnoha sloučenin uvedených v tabulce 1
Příklad 11
Příprava (E) -methyl-4-[2- (3-brommethyl-5, 5, 8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)vinylbenzoátu
Krok A: Příprava 2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanu
Plynný HCl se přidává bubláním přes plynovou disperzní zkumavku k roztoku 100 g (684 mmol) 2,5-dimethyl-2,5-hexandiolu v 300 ml ethanolu. Reakční směs se během 3 hodin pomalu ohřeje z teploty místnosti na teplotu 60 °C. Reakční směs se ochladí v mokré ledové lázni a bílá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ochladí ethanolem, poté se suší a získá se 65,2 g (65 %)
2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanu (M+ = 181).
Krok B: Příprava 2-brom-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaftalenu
Br ·· ♦ · ·· ·44 ·
4 44 • · · 4 . .
• · · 4 4 4 4 4
444444 44 44 4 ζγο · · 4 4 · · · /Ο ···· ♦ 4· 4 44
Κ roztoku 20 g (117 mmol) 2-bromtoluenu a 14,4 g (97, iiiraol) 2,5dichlor-2,5-dimethylhexanu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 1,56 g (16,9 mmol) chloridu amonného a směs se zahřívá při zpětném toku. Po 16 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se 150 ml hexanu a přidá se 100 ml IN HCl. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje hexanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Produkt se čistí filtrací přes polštářek silikagelu eluováním hexanem a získá se 23,9 g (87 %) 2brom-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyi-5,6,7, 8-tetrahydronaftalenu jako pevná látka (t.t.: 81,1 až 85 °C) .
Krok C: Příprava 2-formyl-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Přidá se 22,2 ml (35,2 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanech). Po 1 hodině se k roztoku 5 g (17,8 mmol) 2-brom-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu v 50 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému v lázni suchý led/aceton, přidá roztok 3,95 ml (35,5 mmol) N-formylpiperidinu. Po 30 minutách se k reakční směsi přidá 30 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s gradientovou elucí (hexan-10%ethylacetát/hexan) a získá se 3,5 g (85 %) 2-formyl-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaftalenu (t.t.: 82,4 až 84,1 °C) .
Alternativní příprava 2-formyl-3-methyl-5, 5, 8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
• *9 ··«· ·· 9 99 9 • ······
9 · 9 · 99«
999999 · · · 9 9 9 • 999 9999 • 99 9 99 99
28,9 g (322 mmol) kyanidu mědného se přidá k 22,7 g (80,7 mmol) 2brom-3-methyl-5, 5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 270 ml N-methylpyrrolidinu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 175 °C. Po 16 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a působí se na ni 400 ml 10% vodného hydroxidu amonného. Reakční směs se filtruje, aby došlo k odstranění solí, a pevné látky se extrahují horkým ethylacetátem. Spojené organické frakční složky se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Produkt se čistí gradientovou elucí přes polštářek silikagelu (hexan-5% ethylacetát/hexan) a získá se 18 g (95 %) 2-kyan-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaf talenu (M+ = 227) .
K roztoku 18,7 g (82,3 mmol) 2-kyan-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu v 280 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -78 °C, se přidá 123 ml (123 mmol) diizobutylaluminiumhydridu (l,0M v toluenu). Reakční směs se míchá a postupně se nechá ochladit na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se na reakční směs působí nejprve 30 ml kyseliny octové, přidané po kapkách, a následně 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí, zředí 200 ml hexanu, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (gradientovou elucí 5-10% ethylacetát/hexan) na silikagelu a získá se 11,8 g (63 %) 2-formyl-3-methyl-5, 5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu.
Krok D: Příprava methyl-4-[(E)-2-(3,5, 5, 8, 8-pentamethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu
O
9999 ·· · 99 •99 9 · 9·· * » 9 9 99 9 99 9
9999 9999 999 9 on · * 999 9999 όθ ·999 9 99 9 99 99
Κ roztoku 3,5 g (13,5 mmol) dimethyl-4-methylkarboxylbenzylfosfonátu v 80 ml toluenu (teplota 0 °C) se přidá 7,6 ml (23 mmol) tercpentylátu draselného (Fluka Chemical Co.). Po 15 minutách se přidá roztok 2,3 g (100 mmol) 2-formyl-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 20 ml toluenu a reakční směs se míchá a zahřívá při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs vlije do 50 ml 2N HC1, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se míchá se 100 ml hexanu, filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se míchá se 100 ml methylalkoholu a produkt se odfiltruje a získá se 2,32 g (64 %) methyl-4-[ (E) -2- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen2-yl) vinyljbenzoátu (M+ = 362).
Krok E: Příprava methyl-4-[(E) -2- (3-brommethyl-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu
9999
Směs 1,0 g (2,76 mmol) (E)-methyl-4-[2-(3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu, 0,64 g (3,6 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,033 g (0,13 mmol) benzoylperoxidu v 20 ml chloridu uhličitého se zahřívá při zpětném toku pod lampou s vysokou intenzitou záření. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije do 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodnatého. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s methylalkoholem a získá se 0,88 g methyl4—[2—(3-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-yl) vinyljbenzoátu (72 %) (M+ = 440).
·· · 4« ··♦· 4· 4444 •44 · 4 4 4 4 4 • · · · 4 » 4 4 4
4444 4444 444 4 < 4 · 4 4 4444
4444 · 44 4 44 44
Příklad 12
Příprava 4-[ (E)-2- (5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny (6)
Směs 2,0 g (4,5 mmol) (E)-methyl-4-[2-(3-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu a 0, 65 g (9,5 mmol) pyrazolu v 15 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívá na teplotu 100 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije do solanky a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s hexanem a produkt se odfiltruje, promyje hexanem a suší a získá se 1,6 g (83 %) methyl-4-[2(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoátu (M+ = 429).
Směs 27,6 g (64,4 mmol) methyl-4-[2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu a 97 ml (193 mmol) 2N hydroxidu sodného v 300 ml ethylalkoholu se zahřívá při zpětném toku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí 900 ml vody. Reakční směs se okyselí 2N HC1 a produkt se izoluje filtrací, promyje vodou a pentanem a suší a získá se 25,9 g (97 %) 4-[ (Έ)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrazol-lylmethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny (t.t. = 246, 5 až 248 °C) 6.
Postupem, který je popsán ve výše uvedeném příkladu, avšak s nahrazením pyrazolu pyrrolem, 4-methylpyrazolem, 1,2,4-triazolem, morfolinem, 2-pyrrolidinem, 3,5-dimethylpyrazolem, δ-valero44 44··
4444 •·4 4 * 4 4 4 4 • 44 4 4 4 44 4
444···· 44 44 4 4
ΟΟ 4 4 44* 4444 δ2 ···♦ · 44 4 44 44 laktonem, 2-methylimidazolem a 4-methylimidazolem se získá 4—[(E)—
2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrrol-l-ylmethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina 7, 4-{ (E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(4-methylpyrazol-l-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl) vinyljbenzoová kyselina 20, 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3[1,2,4]triazol-l-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 39, 4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-inorfolin-4ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoová kyselina 138, 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina 139, 4{ (E) -2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(3,5-dimethylpyrazol-l-ylmethyl5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina 143, 4[(E)2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-oxopiperidin-l-ylmethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaf talen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina 146, 4-{(E)-2-[5, 5, 8,8tetramethyl-3-(2-methylimidazol-l-ylmethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina 149 a 4-{(E)-2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3- (4-methylimidazol-l-ylm.ethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoová kyselina 150.
Příklad 13
Příprava 4-[ (E)-2-(3-butylthiomethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny
O
Roztok 445 mg (1 mmol) methyl-4-[(E)-2-(3-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu, 418 mg (3 mmol) uhličitanu draselného a 180 mg (2 mmol) 1-butanthiolu v 10
4444 • 4 44*4
4 4
4 4
4
4
4 4 4
44 ml dimethylformamidu se zahřívá při zpětném toku. Po 40 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a poté se zředí vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným, a poté se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (5% ethylacetát/hexan) a získá se 263 mg (58 %) methyl4- [(E)-2-(3-butylthiomethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoátu.
Výše uvedená sloučenina se sebere v 10 ml methylalkoholu a 5 ml IN LiOH a zahřívá se při zpětném toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí solankou a okyselí koncentrovanou HC1. Směs se extrahuje ethyletherem a organické frakční složky se suší nad síranem sodným. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 200 mg (78 %) 4-[ (E)-2-(3-butylthiomethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny (M+ = 456) .
Postupem, který je popsán ve výše uvedeném příkladu, ale nahrazením 1-butanthiolu furfurylmerkaptanem, l-merkapto-2,3-propandiolem, l-merkapto-2-methylbutanem, cyklopentylmerkaptanem, izopropylmerkaptanem, izobutylmerkaptanem, 3-methylbutylmerkaptanem, 2-diethylaminoethylmerkaptanem, 2-cyklohexylaminoethylmerkaptanem, 2-merkaptopyrimidinem, propylmerkaptanem, 4-methyl4H-1,2,4-triazol-3-thiolem, 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolem,
5- merkapto-l-methyltetrazolem, 2-merkapto-l-methylimidazolem, 2merkaptothiazolinem a 2-merkaptobenzothiazolem se získá
8,9, 3,4, 13, 14, 16, 17,18, 19,21,22,23, 25, 32,34 a 35.
Příklad 14
Příprava 2-fluor-4-[(E) -2- (5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoové kyseliny ·· ···· •Φ φφφφ • φ φ φφ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ
Na Ο °C 3Μ tetrahydrofuranový roztok 350 mg (1,62 mmol) 2-formyl3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 541 mg (1,78 mmol) diethyl 2-fluor-4-karbomethoxybenzylfosfonátu se působí 10 minut 84 mg (2,10 mmol, 60% wt. v minerálním oleji) NaH v 10 mg částech. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se zředí ethylacetátem a promyje solankou. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, koncentrují ve vakuu a triturují methanolem a získá se 330 mg (54 %) methyl 2-fluor-4-[ (E)-2(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu.
Kaše 315 mg (0,828 mmol) methyl-2-fluor-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu, 147 mg Nbromsukcinimidu a 10 mg benzoylperoxidu v 60 ml chloridu uhličitého se zahřívá při zpětném toku a vystaví 1,5 hodinovému ozařování sluneční lampou s wolframovým vláknem. Reakční směs se poté filtruje a koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (2% ethylacetát v hexanu) a získá se 247 mg (65 %) methyl-2-fluor-4-[(E) -2- (3-brommethyl5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftylen-2-yl) vinyljbenzoátu.
Směs 231 mg (0, 503 mmol) methyl 2-fluor-4-[ (E)-2-(3-brommethyl-5,5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-yl)vinyljbenzoátu, 120 mg (1,76 mmol) pyrazolu a 1,5 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívá 6 hodin při teplotě 125 °C. Výsledná kaše se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku a získá se 207 mg (92 %) methyl 2-fluor-4-[ (E)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylJvinyljbenzoátu.
44·· • 4 4 44· • · · 4 4 444 « • 4 4 44 » 444
4444 4444 444 4
4 444 4444 ·*·* · 44 4 44 44
Kaše 199 mg (0, 446 mmol) methyl-2-fluor-4-[(E) -2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoátu, 1,5 ml ethanolu a 1 ml 2M vodného hydroxidu sodného se míchá 16 hodin. Směs se neutralizuje vodným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se poté promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a koncentruje ve vakuu.
Výsledných 145 mg zbytku se trituruje v methanolu a získá se 85 mg (44 %) 2-fluor-4-[ (E) —2—[5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny 47 .
Příklad 15
Příprava 5-[(E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Na 3M tetrahydrofuranový roztok 434 mg (1,46 mmol) 2-formyl5, 5, 8, 8-tetramethyl-3~pyrazol-l-ylmethyl~5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 494 mg (1,61 mmol) diethyl (5-karboethoxythiofen-2-yl)ntethylfosfonátu se při teplotě 0 °C během 10 minut působí 76 mg (1,91 mmol, 60% wt. v minerálním oleji) NaOH v 5 mg dávkách. Kaše se poté míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou. Organická vrstva se poté suší nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se trituruje methanolem a získá se 45.
Příklad 16 · 44 ·
4 4 4 • 4 4 4 «44
Příprava 4-{ (E) -2-[3- (2-methoxyethoxymethyl)L-5, 5, 8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinylJbenzoové kyseliny
O
OH
Ke směsi 63 mg (1,57 mmol) hydridu sodného v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 110 mg (1,47 mmol) 2-methoxyethanolu a poté 16 mg (,098 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se ochladí na teplotu -30 °C a přidá se roztok 434 mg (0,98 mmol) methyl-4-[ (E)-2-(3-brommethyl5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místností. Po 5 hodinách se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická frakce se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (13% ethylacetát/hexan).
Výše uvedený produkt se sebere v 10 ml methylalkoholu a 5 ml IN LiOH. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a ethyletherem a poté se okyselí koncentrovanou HC1. Směs se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje (ethylacetát/hexan) a získá se 50 mg (12 %) 4{ (E) —2—[3—(2-methoxyethoxymethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl]vinylJbenzoové kyseliny (t.t. = 55,9 až 58,2 °C) 5.
Příklad 17 ·» ··*· ·«·· »
• · 9 «» · * · · · 9 · < · 9 9 9 ···«··« 9 9 9 · · · • · » · · · 9 9 · »**· · «9 9 99 99
Příprava 4-{ (Ε) -2-[3—(3-hydroxypropyl)-5, 5, 8,8-tetramethyl-5, 6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoové kyseliny
Krok A: Příprava 2-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenů
K roztoku 14 g (103 mmol) 3-fenyl-l-propanolu a 18,2 g (123 mmol)
2,5-dichlor-2,5-dimethylhexanu ve 100 ml dichlormethanu se přidá g (113 mmol) chloridu hlinitého. Poté, co je přidávání chloridu hlinitého dokončeno, se reakční směs zahřívá při zpětném toku. Po hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se nejprve 100 ml vody a poté 100 ml 1N HCI. Reakční směs se míchá 2 hodiny, filtruje přes polštářek Celitu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem a spojené organické frakční složky se promyj1 solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) a získá se 13,45 g (53 %) 2-(3hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenů.
Krok B: Příprava 2-brom-3-(3-hydroxypropyl)-5, 5, 8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
OH
9999
999 · • » β · • · 9 9
0 0 0
99 0
9999 * 9
9 09
9 0
9 9
9 9 · • 0 9 9
99
Κ roztoku 12,3 g (49,8 mmol) 2-(3~hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve 100 ml chloridu uhličitého se při teplotě 0 °C přidá nejprve nepatrné množství železného prášku a poté roztok 8,76 g (54,8 mmol) bromu v 80 ml chloridu uhličitého. Po 4,5 hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do ledové vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická frakce se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) a získá se 10,2 g (63 %) 2-brom-3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu. (M+ = 324).
Krok C: Příprava 2-brom-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
K roztoku 10,2 g (31,55 mmol) 2-brom-3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 80 ml dimethylformamidu se přidá 9,46 g (138,8 mmol) imidazolu a 10,46 g (69,4 mmol) tercbutyldimethylsilylchloridu. Po 4 hodinách se reakční směs zředí diethyletherem a promyje IN vodným chloridem amonným a solankou. Organická frakce se suší nad síranem sodným a poté koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: 1-2% ethylacetát/hexan) a získá se 9,17 g (66 %) 2-brom-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Krok D: Příprava 2-kyan-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
4444 ·
• 4 · •4 444*
4 4 • · 4 • 44 4 444
4 4
K roztoku 9,0 g (20,5 mmol) 2-brom-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5, 5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 70 ml Nmethylpyrrolidinu se přidá 7,36 g (82 mmol) kyanidu měďného a reakční směs se zahřívá na teplotu 175 °C. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí 10% vodným hydroxidem sodným. Výsledné soli se odstraní filtrací a promyjí horkým ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a spojené organické frakce se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: 3-25% ethylacetát/hexan) a získá se 4,8 g (61 %) 2-kyan-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5, 5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Krok E: Příprava 2-formyl-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
O-Sí
K roztoku 4,6 g (11,9 mmol) 2-kyan-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5, 5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 40 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C přidá 17,9 ml (17,9 mmol) diizobutylaluminiumhydridu (l,0M v toluenu). Reakční směs se míchá a pomalu se zahřívá na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se po kapkách přidá nejprve kyselina octová a poté voda a dichlormethan. Organická frakce se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: 4-25% ethylacetát/hexan) a získá se 2,48 g (53 %) 2-formyl-3-(3-terc90 • · • · · > · · · ·
• · butyldimethylsiloxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 389) .
Alternativní příprava 2-formyl-3-(3-terc-butyldimethylsilyloxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
K roztoku 14 g (32 mmol) 2-brom-3-(3-terc-butyldimethylsilyloxypropyl)-5, 5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C injekční stříkačkou v atmosféře N2 přidá 24,9 ml (64 mmol) n-BuLi (2,5M v hexanu). Reakční směs se za těchto podmínek míchá 1 hodinu. Poté se zalije roztokem 7 ml (64 mmol) N-formylpiperidinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá dalších 30 minut a poté se zalije 100 ml roztoku NH4C1. Reakční směs se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: 30% ethylacetát/hexany) a získá se 11,1 g (90 %) 2-formyl-3-(3-tercbutyldimethylsilyloxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ — 386) .
Krok F: Příprava methyl-4-{ (E) -2-[3- (3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyljbenzoátu
K suspenzí 0,85 g (21,3 mmol) 2-formyl-3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 20 ml dímethylsulfoxídu se při teplotě 0 °C přidá roztok 6,25 g (21,8 mmol) dimethyl-4-methylkarboxylbenzylfosfonátu v 20 ml
........ ·· · dimethylsulfoxidu. Po 2 hodinách se přidá roztok 4 g (10,4 mmol) v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po 3,5 hodinách se reakční směs vlije do ledu. Vodný roztok se okyselí IN HCl a extrahuje ethylacetátem. Organická frakce se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií přes krátkou zátku silikagelu (4% ethylacetát/hexan) a získá se
4,22 g (78 %) methyl-4-{ (E) —2—[3— (3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5,5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoátu (t.t. = 73,2 až 76,5 °C).
Krok G: Příprava methyl-4-{ (E) -2-[3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl }benzoátu
K roztoku 4,0 g (7,7 mmol) methyl-4-{ (E)-2-[3-(3-terc-butyldimethylsiloxypropyl)-5,5, 8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinylJbenzoátu v 20 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 8 ml (8,08 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu (l,0M v tetrahydrofuranu). Po 30 minutách se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická frakce se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát) a získá se 2,67 g (85 %) methyl-4-{ (E)-2-[3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-yl]vinyl Jbenzoátu (t.t. = 109 až 115,5 °C) .
Krok H: Příprava 4-{ (E)-2-[3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl }benzoové kyseliny
K roztoku 27,0 g (0,66 mmol) methyl-4-{ (E) -2—[3-(3-hydroxypropyl)5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoátu v 10 ml methylalkoholu se přidá 5 ml 1N LiOH. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí diethyletherem a okyselí koncentrovanou HC1. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí krystalizací (hexa/ethylacetát) a získá se 200 mg (76 %) 4—{(E)—2— [3-(3-hydroxypropyl)-5, 5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoové kyseliny (t.t. = 212,8 až 213,2 °C) 12.
Postupem, který je popsán ve výše uvedeném příkladu, avšak nahrazením 3-hydroxypropylbenzenu s 2-hydroxyethylbenzenem se získá 4-{(E)-2-[3-(2-hydroxyethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoová kyselina 31.
Příklad 18
Příprava 4-{ (E)—2—[3—(3-methoxypropyl})-5,5, 8,8-tetramethyl5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoové kyseliny
OH
K 390 mg (0,96 mmol) methyl-4-[(E)-2-[3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoátu v 50 ml dimethylformamídu se při teplotě 0 °C přidá 480 mg (4,78 mmol) • 4
methyljodidu a 38 mg (0,96 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperze). Po 4 hodinách se reakční směs zředí nasyceným vodným chloridem amonným a extrahuje dichlormethanem. Organická frakce se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (6% ethylacetát/hexan) a získá se 200 mg produktu.
Tento materiál se sebere 10 ml methylalkoholu a 5 ml IN LiOH a zahřívá se při zpětném toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a okyselí koncentrovanou HC1. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organické frakce se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (40% ethylacetát/hexan/0,5% kyselina octová) a získá se 100 mg 4-{ (E) -2-[3- (3-methoxypropyl)-5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl [benzoové kyseliny 11.
Postupem, který je popsán ve výše uvedeném příkladě, avšak nahrazením methyljodidu s ethyljodidem se získá 4-{ (E)-2-[3-(3-ethoxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl[benzoová kyselina 10.
Příklad 19
Příprava 4- { (E) -2-[5,5,8, 8-tetramethyl-3-(pyrimidin-2-ylthiopropyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl [benzoové kyseliny
O
OH
Směs 250 mg (0,62 mmol) methyl-4-{ (E)-2-[3-(3-hydroxypropyl) 5,5,8, 8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl[benzoátu, 1 ml (4,9 mmol) diizopropylazodikarboxylátu, 1,3 g (4,9 mmol) • · • 9 · · ·* · 99 9999 • · · 9 9 9 • · 9 9 9 9
999999 9 9
9 · 9 ·
........
trifenylfosfinu a 550 mg (4,9 mmol) 2-merkaptopyrimidinu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se reakční směs vlije do solanky a extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (10% ethylacetát/hexan).
Vyčištěný materiál se sebere v 20 ml methylalkoholu a 10 ml IN LiOH a zahřívá se při zpětném toku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Roztok se okyselí kyselinou octovou, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: 10-20% ethylacetát/hexan) a produkt se rekrystalizuje (ethylacetát/hexan) a získá se 160 mg (55 %) 4-{ (E)-2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3-(pyrimidin-1-ylthiopropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl]vinyl [benzoové' kyseliny 24 (t.t. - 177 až 177,5 °C) .
Postupem, který je uveden výše, avšak nahrazením 2-merkaptopyrimidinu 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolem se získá 4—((E)—2— {5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-[3- (5-methyl-[l, 3,4]thiadiazol-2-ylsulfanyl) propyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl}vinyl)benzoová kyselina 28.
Postupem, který je uveden výše, avšak nahrazením (E)-methyl4-[2-(3-{3-hydroxypropyl}-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoátu s (E) -methyl-4-[2- (3- {2-hydroxyethyl}5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yljvinyl]benzoátem se získá 4-{ (E)-2-[5,5, 8, 8-tetramethyl-3-(pyrimidin-2-ylthiomethyl)-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl[benzoová kyselina 26 a 4- ( (E)-2-(5,5, 8, 8-tetramethyl-3-[3- (5-methyl-[l, 3, 4]thiadizol-2-ylsulfanyl) ethyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydrcnaftalen-2-yl[ vinyl) benzoová kyselina 27.
Příklad 20 ·· 9999
9·· * · · 99 9·· « ··· ·· 9 99 9
9·····« · « e e φ , ·:·· : : ·..··..·
Příprava 4-{ (E) -2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(3-pyrazol-l-ylpropyl)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoové kyseliny
K roztoku 210 mg (0,54 mmol) methyl-4-{ (E)-2-[3-(3-hydroxypropyl) 5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoátu v 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,22 ml (1,62 mmol) triethylaminu a 0,083 ml (1,1 mmol) methansulfonylchloridu. Po 3 hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická frakce se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií přes krátkou zátku silikagelu. Ke směsi produktu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá směs 65 mg (0,25 mmol) 18-crown-6 a 28 mg (0,27 mmol) terc-butoxidu draselného v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá a zahřívá se při teplotě místnosti přes noc. Po 16 hodinách se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická frakce se oddělí, promyje solankou a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (25% ethylacetát/hexan). Vyčištěný produkt se rozpustí v 10 ml methylalkoholu a 5 ml IN LiOH. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a okyselí IN HCl. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (10% methylalkohol/dichlormethan) a získá se 84 mg (24 %) 4-{ (E) -2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3- (3-pyrazol-l-ylpropyl) -5, 6,7, 8-tetrahydronaf talen-2-yl]vinyl}benzoové kyseliny 30 (t.t. = 181,5 až 182,5 °C) .
·· ····
Postupem, který je uveden ve výše uvedeném příkladu, avšak nahrazením pyrazolu pyrolem, 3-aminopropanem, 4-brompyrazolem, 3methylpyrazolem, 4-methylpyrazolem a tetrazolem se získá 4-{ (E)-2[5,5,8,8-tetramethyl-3-(3-pyrrol-l-ylpropyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 36, 4-{ (E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(3-propylaminopropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoová kyselina 33, 4-{ (E) -2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3-[3- (4brompyrazol-l-yl) propyl]-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl }benzoová kyselina 130, 4-{(E)-2~[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-[3-(3-methylpyrazol-l-yl) propyl]-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoová kyselina 131, 4-{ (E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-[3-(4-methylpyrazol1-yl)propylj-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-yl]vinyl }benzoová kyselina 135, 4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(3-tetrazol-3-yl)propyl) -5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 141 a 4-{ (E) -2-[5,5, 8,8-tetramethyl-3-(3-tetrazol-l-yl)propyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 142.
Postupem, který je popsán ve výše uvedeném příkladě, avšak nahrazením methyl-4-{ (E) -2-[3- (3-hydroxypropyl) -5, 5, 8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl }benzoátu s (methyl-4{ (E) —2—[3—(2-hydroxyethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-yl]vinyl Jbenzoátem za použití pyrazolu, 4-methylpyrazolu, 4-brompyrazolu, imidazolu, triazolu, 3-methylpyrazolu a 3,5dimethylpyrazolu se získá 4-{ (E) —2—[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3- (2-pyrazol-l-ylethyl) -5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoová • kyselina 29, 4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-[2- (4-methylpyrazol-lyl) ethyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 38, 4 -{ (E) -2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-[2- (4-brompyrazol-l-yl) ethyl]5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinylJbenzoová kyselina 134, 4{ (E) -2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3-[2- (imidazol-l-yl) ethyl]-5, 6, 7,8tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl [benzoová kyselina 132, 4-{(E)-2[5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-[l, 2,4]triazol-l-ylethyl)-5,6,7,8-tetra99 ««*· *· ««· «
Λ • 9 9
9 9 • 99 9 9 • 9 ···· 9 hydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 136, 4-{(E)-2-[5, 5, 8,8tetramethyl-3-[2- (3-methylpyrazol-l-yl) ethyl]-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 140 a 4-{ (E)-2-[5, 5,8,8-tetramethyl-3-[2- (3, 5-dimethylpyrazol-l-yl) ethyl]-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoová kyselina 147.
Příklad 21
Příprava 3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Krok A
K roztoku 12,0 g (281 mmol) 2-brom-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl5.6.7.8- tetrahydronaftalenu v 84 ml chloridu uhličitého se přidá 7,59 g (42,7 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,310 g (1,28 mmol) benzoylperoxidu. Tato směs se zahřívá při zpětném toku 40 minut a poté se ochladí na teplotu místnosti. K takto ochlazenému roztoku se přidá 170 ml petroletheru a roztok se filtruje a koncentruje ve vakuu a získá se 17,3 g 2-brom-3-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl5.6.7.8- tetrahydronaftalenu, který se použije bez dalšího čištění.
Krok B
0,981 g (42,7 mmol) sodíku se rozpustí v 50 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá nejprve 4,94 g (55,5 mmol) 2-nitropropanu a poté
17,3 g (42,7 mmol) surového 2-brom-3-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 75 ml ethanolu. Po 8 hodinách se tato směs koncentruje ve vakuu a poté se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se postupně promyje 1M vodným
4444 *4 4444
4 • * 4
4 4
hydroxidem sodným, vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s elučním gradientem (1-2% ethylacetát/hexan) a získá se 7,63 g (61%) 3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t. = 113,9 až 114,3 °C) .
Příklad 22
Příprava 3-(2-trimethylsilyethynyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftaldehydu
Si.
Roztok 6,97 g (23,6 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 4,66 g (47,4 mmol) trimethylsilyacetylenu, 700 mg (0, 997 mmol) dichlorbis (trifenylfosfin) palladia,. 350 mg (1,84 mmol) jodidu mědného a 3,60 g (35,5 mmol) triethylaminu v 95 ml dimethylformamidu se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 45 °C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí filtrací přes polštářek silikagelu eluováním 10% ethylacetát/hexan a získá se 7,23 g (98%) 3-(2-trimethylsilylethynyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t. = 78,4 až 82,0 °C) .
Příklad 23
Příprava 3-ethynyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu • ·
K roztoku 7,21 g (23,1 mmol) 3-(2-trimethylsilylethynyl)-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu ve 150 ml methanolu se přidá 6,38 g (46,2 mmol) uhličitanu draselného. Po 1 hodině se reakční směs vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (3% ethylacetát/hexan) a získá se 4,04 g (73 %) 3-ethynyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t. = 94, 0 až 94, 6 °C) .
Příklad 24
4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((pyrimidin-2-yl)ethynyl)-5,6,7,8tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina
Krok A; Příprava 5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrimi.din-2-ylethynyl5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
H
100
Roztok 0,400 g (1,66 mmol) 3-ethynyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,278 g (1,75 mmol) 2-brompyrimidinu, 0,053 g (0,075 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia, 0,026 g (0,14 mmol) jodidu mědného a 0,253 g (2,50 mmol) triethylaminu ve 12 ml dimethylformamídu se zahřívá 3 hodiny při teplotě 45 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na sílikagelu (25% ethylacetát/hexan) a získá se 0,372 g (70 %) 5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrimidin-2-ylethynyl-5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+ = 318) .
Krok B: Příprava methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-( (pyrimidin-2-yl)ethynyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoátu
K suspenzi 0,057 g (1,43 mmol) 60% NaH v 1,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,180 g (0,70 mmol) methylesteru 4-(dimethoxyfosforylmethyl)benzoové kyseliny v 2,5 ml THF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 20 minutách se pomalu přidá 0,182 g (0,57 mmol) 3- ( (pyrim.idin-2-yl) ethynyl) -5, 5, 8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8tetrahydro-2-naftaldehydu ve 3 ml THF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině a 20 minutách se reakční směs zalije 6 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí • · · · mžikovou chromatografií (eluováním 40% ethylacetát/hexan) a získá se 0, 055 g (21 %) methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-( (pyrimidin-2-yl)ethynyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoátu (M+l = 451).
Krok C: Příprava 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((pyrimidin-2-yl)ethynyl) -5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny
Roztok 0, 055 g (0,123 mmol) methyl-4-[ (E)-2-(5,5, 8, 8-tetramethyl-3((pyrimidin-2-yl)ethynyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoátu ve 2,5 ml 1M LiOH a 5 ml ethylalkoholu se zahřívá při zpětném toku. Po 55 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí 4 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje ethyletherem, promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a stripuje ve vakuu a získá se 0,054 g (99 %) 4-[(E)~2-(5,5,8, 8-tetramethyl-3-((pyrimidin-2-yl)ethynyl)5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny 159 (M+ = 436) .
Příklad 25
Příprava 5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-pyrimidin-2-ylethyl)-5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
102
K roztoku 0,362 g (1,14 mmol) 3-(2-(2-pyrimidyl)ethynyl)-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu ve 20 ml ethanolu se přidá 0,060 g 10% palladia na uhlí a suspenze se protřepává 3 hodiny pod 0, 2812 MPa plynného vodíku. Výsledný roztok se filtruje a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) a získá se 0,251 g (68 %) 3-(2-(2-pyrimidyl)ethyl)-5,5,8,8-tetramethyl5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t. = 78,0 až 84,5 °C) .
Nahrazením 2-brompyridinu s 2-bromthiazolem se získá 2-formyl-3-[2- (thiazol-2-yl) ethyl]-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen.
Příklad 26
Příprava 4-{ (E)-2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3-(2-thiazol-2-ylethyl)5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl[benzoové kyseliny
Krok A: Příprava ethyl-4-{ (E) -2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3- (2-thiazol 2-ylethyl) -5, 6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl[benzylesteru ··· · • ·
103 ...... ... ·
Za teploty 0 °C se na 3M tetrahydrofuranový roztok 229 mg (0,699 mmol) 2-formyl-3-[2- (thiazol-2-yl) ethyl]-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 202 mg (0,706 mmol) diethyl 4-karboethoxybenzylfosfonátu působí během 10 minut 30 mg (0,768 mmol, 60% wt. v minerálním oleji) NaH v 5 mg částech. Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou. Organická vrstva se poté suší nad síranem hořečnatým, koncentruje za sníženého tlaku a výsledný zbytek se trituruje methanolem a získá se 278 mg (86 %) ethyl-4-{ (E)-2-[5, 5,8,8-tetramethyl-3-(2-thiazol-2-ylethyl)5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoátu.
Krok B: Příprava 4-{ (E) -2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3- (2-thiazol-2-ylethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl jbenzylové kyseliny
Kaše obsahující 278 mg (0, 604 mmol) ethyl-4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(2-thiazol-2-ylethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinylJbenzoátu v 2,3 ml ethanolu a 1,7 ml 2M vodného hydroxidu sodného se míchá 7 hodin. Reakční směs se neutralizuje a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Výsledná sraženina se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou a suší nad síranem hořečnatým. Poté se koncentrují ve vakuu. Získaný zbytek (95 mg) se poté rozpustí v dichlormethanu a sráží se přidáním nadbytku hexanu, a získá se 25 mg (10 %) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-thiazol-2-ylethyl)5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny 40 (t.t. = 215,8 až 217,5 °C, M+ = 446).
Příklad 27
Příprava 2-fluor-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu • · · ·
K roztoku 15 g (136 mmol) 2-fluortoluenu a 24,9 g (136 mmol) 2,5dichlor-2,5-dimethylhexanu ve' 120 ml dichlormethanu se přidá 1,82 g (13,6 mmol) chloridu hlinitého a roztok se zahřívá při zpětném toku. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5% vodná HCl. Tato směs se rozdělí mezi hexan a vodu. Vodná fáze se jednou promyje hexanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentrují ve vakuu a získá se 25,8 g (86 %) 2-fluor-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (t.t. = 90,0 až 91,8 °C) .
Příklad 28
Příprava 3-fluor-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7, 8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Krok A
K roztoku 10,0 g (45,4 mmol) 2-fluor-3-methyl-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 91 ml chloridu uhličitého se přidá 8,48 g (47,7 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,330 g (1,36 mmol) benzoylperoxidu. Roztok se zahřívá při zpětném toku 35 minut a poté se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml petroletheru a roztok se filtruje a koncentruje ve vakuu a získá se 16,9 g 2fluor-3-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, který se použije bez dalšího čištění.
9 · · • · ·99 · • ·
105
Krok B
5,26 g (59,0 mmol) 2-nitropropanu se přidá k roztoku připravenému rozpuštěním 1,04 g (45,4 mmol) sodíku v 60 ml ethanolu. Výsledný roztok se přidá k roztoku 16,9 g (45,4 mmol) surového 2-fluor-3brommethyl-5,5,8,8~tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 60 ml ethanolu. Po 5 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje 1M vodným hydroxidem sodným, vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (1% ethylacetát/hexany) a získá se 6,17 g (58 %) 3-fluor-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t. = 119,4 - 120,0 °C) .
Příklad 29
Příprava 5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-yl-5,6,7,8-tetrahydro-2naftaldehydu
Roztok 0,200 g (0,845 mmol) 3-fluor-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,058 g (0,854 mmol) pyrazolu a 0,130 g (0,939 mmol) uhličitanu draselného ve 2 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá 18 hodin při teplotě 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (5% ethylacetát/hexan) a získá se 0,101 g (42 %)
5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-yl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu.
• · • · ···· ···· ··· · · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 99 99 9 9 • · · · · · 9 9 ·
106 ............
Horner-Emmonsovou olefinací a následným zmýdelněním esteru se získá 4-{(E)-2-[5, 5,8, 8-tetramethyl-3-(pyrazol-l-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina 156 (MH+ = 401).
Nahrazením pyrazolu 3-methylpyrazolem se získá 4—{ (E)—2 — [5,5,8,8-tetramethyl-3-(3-methylpyrazol-l-yl)-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoová kyselina 157 (MH+ = 415).
Příklad 30
Příprava 5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrimidin-2-yl-thio) -5,6,7, 8-tetrahydro-2-naftaldehydu
K roztoku 0,479 g (4,27 mmol) 2-merkaptopyrimidinu v 11 ml dimethylformamidu se přidá 0,108 g (4,27 mmol) 95% hydridu sodného. Po 20 minutách se přidá 1,00 g (4,27 mmol) 3-fluor-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu a výsledný roztok se zahřívá při zpětném toku. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vaku. Produkt se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (15% ethylacetát/hexan) a získá se 0,219 g (16 %)
5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrimidin-2-ylthio)-5,6,7,8-tetrahydro-2naftaldehydu (t.t. = 143,2 až 145,8). Horner-Emmonsovou olefinací a následným zmýdelněním esteru se získá 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(merkaptopyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl) vinyljbenzoová kyselina 155 (t.t. = 283 až 283,5 °C) . Nahrazením 2-merkaptopyrimidinu 2-merkaptothiazolem se získá 4-{(E)-2··* ·
107
[5,5,8,8-tetramethyl-3- (merkaptothiazol-2-yl) -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoová kyselina 154 (MH+ = 450).
Příklad 31
Příprava 2-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenu
K roztoku 1,8 g (6,3 mmol) 2-formyl-3-brom-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 70 ml benzenu se přidá nejprve 3,5 ml ethylenglykolu (63 mmol) a poté monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (180 mg, 0,9 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a poté se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (1,4% ethylacetát) na patroně Biotage 40M SiO2 a získá se 1,5 g (72 %) 2(1,3-dioxolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu jako krystalická pevná látka.
Příklad 32
Příprava 2-formyl-3-[ (thiofen-2-yl)methyl]-5, 5, 8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
K -78 °C tetrahydrofuranového (3,0 ml) roztoku 2-(1,3-dioxolan-2yl)-3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (253 mg, 0,75 mmol) se přidá n-BuLi (1,6M v hexanu, 0,49 ml). Reakční směs se pozvolně zahuštuje 45 minut. K výše uvedené kaši se po ·· ····
108
kapkách přidá roztok thiofen-2-karboxaldehydu (0,09 ml, 0,94 mmol) v tetrahydrofuranu (0,75 ml). Reakční směs se rychle stane homogenní a míchá se 45 minut při teplotě -78 °C. Přidá se nasycený chlorid amonný a ethylacetát a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje a získá se žlutý olej, který se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (15% ethylacetát/hexany) a získá se 2-(1,3-dioxolan2-yl) -3-[l-hydroxy-l- (thiofen-2-yl)methyl]-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen jako vosková pevná látka (190 mg, 67
Alkohol, připravený jak je uvedeno výše, se rozpustí v 7 ml ethylacetátu a přidá se 75 mg 10% Pd/C a reakční směs se míchá 4 hodiny ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se filtruje přes Celit a koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10% ethylacetát/hexany) a přímo se získá 2-formyl-3-[ (thiofen-2-yl)methyl]-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen (94 mg, 62 %).
Příklad 33
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-thiofen-2-ylmethyl5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny
co2h
Horner-Emmonsovou olefinací (podle postupu uvedeného v příkladě) 2-formyl-2-[ (thiofen-2-yl)methyl]-5, 5, 8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalenu (94 mg, 0,3 mmol) a následnou hydrolýzou esteru (podle postupu uvedeného v příkladě) ethyl (E)-4-{2-[3-( (thiofen-2yl)methyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vi• 9 ··· · ·· 9 •9 9999
999 99 999 9
999 99 9 99 9
9999 9999 999 9 « 9 999 9 9 ··
109 ............
nyl}benzoátu (53 mg, 0,11 mmol) se získá 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-thiofen-2-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoová kyselina (30 mg, 63 %) jako bílá pevná krystalická látka 44 (t.t. 229, 1 až 229, 6 °C) .
Příklad 34
Příprava 4-{ (E) -2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl]vinylJbenzoové kyseliny
Ke směsi 2-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenu (250 mg, 0,74 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (21 mg, 0,018 mmol) se v atmosféře argonu přidá 0,5M tetrahydrofuranový roztok 4-methylbenzylzincchloridu (7,3 ml, 3,68 mmol). Reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc a rozdělí se mezi nasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (5% ethylacetát/hexan) a získá se 2-(l,3-dioxolan-2-yl)-3-(4-methylbenzyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen jako bílá pevná krystalická látka (240 mg, 8 9%).
Na roztok výše uvedeného acetalu (240 mg, 0,66 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu se působí 2 ml 1M HCl. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje a získá se 2-formyl3-(4-methylbenzyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen jako čirý olej, který stáním pomalu krystalizuje (210 mg, 99 %).
«· ··» ·
110
• ·
Horner-Emmonsovou olefinací (podle postupu uvedeného v příkladě) 2-formyl-3-(4-methylbenzyl)-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (210 mg, 0,65 mmol) a následnou hydrolýzou esteru (podle postupu uvedeného v příkladě) ethyl 4{ (E) —2—[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinylJbenzoátu se získá 4-{ (E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyljbenzoová kyselina (185 mg, 64 %) jako bílá pevná krystalická látka (t.t. = 216,3 až 217,3 °C) (CH2Cl2/hexan) 42.
Příklad 35
Příprava 4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(2,4-difluorbenzyl)5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoové kyseliny
F co2h
Ke směsi 2-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenu (250 mg, 0,74 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (21 mg, 0,018 mmol) se v atmosféře argonu přidá 0,5M tetrahydrofuranový roztok 2,4-difluorbenzylzincchloridu (7,3 ml, 3,68 mmol). Reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc a rozdělí se mezi nasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (5% ethylacetát/hexan) a získá se 2-(1,3-dioxolan-2yl)-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaf talen jako bílá pevná krystalická látka (245 mg, 96 %).
4« MM
111
4
4 4
4 4 4 * • «4444* * · ♦ 4 4 4 4
444· * ♦· ·
4 44 ·
Na roztok výše uvedeného acetalu (245 mg, 0,71 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu se působí 2 ml 1M HCl. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje a získá se 2-formyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,5,8,8-tetramethyl5, 6,7,8-tetrahydronaftalen jako čirý olej (239 mg, 97 %) .
Horner-Emmonsovou olefinací (podle postupu popsaného v příkladě) 2-formyl-3-(4-methylbenzyl)-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (239 mg, 0,69 mmol) a následnou hydrolýzou esteru (podle postupu popsaného v příkladě) ethyl-4{ (E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoátu se získá 4-{ (E)-2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyljbenzoová kyselina (230 mg, 72 %) jako bílá pevná krystalická látka (t.t. = 204,3 až 205, 7 °C) , rekrystalizovaná z (CH2Cl2/hexan) 43.
Příklad 36
Příprava 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(thiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoové kyseliny
Při teplotě 0 °C se na 3M tetrahydrofuranový roztok 1,832 g (6,21 mmol)2-formyl-3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a diethyl-4-karboxybenzylfosfonátu 10 minut působí 301 mg (7,51 mmol, 60% hmotn. v minerálním oleji) NaOH ve 30 mg dávkách. Směs se poté míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zředí se ·« ···«
112 *
• β 9
4 4 • ···· « • ·
4444 -9
«, •4 ···· • 4 4
4 4 • 4 · · · · ·
4» »· ethylacetátem a promyje vodou. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se trituruje methanolem a získá se 1,334 g (50 %) ethyl-4-[ (E)-2-(3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-yl) vinyljbenzoátu.
K roztoku 375 mg (0, 825 mmol) ethyl-4-[(E)-2-(3-brom-5,5,8,8tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftylen-2-yl) vinyljbenzoátu a 48 mg (,0413 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 17 ml toluenu se přidá nejprve 158 mg 3-thiofenboronové kyseliny (Aldrich) v 5 ml ethanolu a poté 8,5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zahřívá 16 hodiny při zpětném toku a poté se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a koncentruje ve vakuu a získá se 504 mg surového zbytku. Surová směs se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (2% ethylacetát v hexanu) a získá se 160 mg (44 %) ethyl-4-{(E)-2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3-(thiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-yl]vinyl} benzoátu.
Kaše 160 mg (0,359 mmol) ethyl 4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetramethyl3- (thiofen-3-yl) -5, 6, 7,8-tetrahydronaf tylen-2-yl]vinyl Jbenzoátu,
1,5 ml ethanolu a 1 ml 2M vodného NaOH se míchá 16 hodin a poté se neutralizuje chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem.
Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a koncentruje ve vakuu a získá se 115 mg surového zbytku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (10% MeOH-dichlormethan) a získá se 42 mg 4-{ (E)-2-[5, 5, 8,8-tetramethyl-3-(thiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl} benzoové kyseliny 48.
Příklad 37
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6-hy droxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny • · · ·
Krok A: Příprava 1,1,4,4,7-pentamethyl-2-tetralonu
K roztoku 20 g (140,6 mmol) dihydro-2,2, 5, 5-tetramethyl-3(2H)-furanonu v 240 ml toluenu, ochlazenému v mokré ledové lázni, se během 15 minut přidá po částech 38,4 g (288 mmol) chloridu hlinitého. Poté, co je přidávání dokončeno, se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs opatrně vlije do vody a výsledný vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická frakce se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováním hexanem) a získá se 26 g (86 %) 1,1,4,4,7-pentamethyl-2-tetralonu (M+ = 216).
Krok B: Příprava 3-methyl-6-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenu
K roztoku 10 g (46,2 mmol) 1,1,4,4,7-pentamethyl-2-tetralonu ve
100 ml ethylalkoholu se během 15 minut přidá po částech 7 g (185 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Poté, co je přidávání dokončeno,
114 • · · ·
se reakční směs míchá při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient 5-10% ethylacetát/hexan) a následnou krystalizací z hexanu se získá 4 g (40 %) 3-methyl-6-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M = 218).
Krok C: Příprava 2-brom-3-methyl-6-acetoxy-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Br
AcO
K roztoku 4 g (18,3 mmol) 3-methyl-6-hydroxy-5, 5, 8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 20 ml kyseliny octové se po kapkách přidá 3,25 g (20,15 mmol) bromu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs vlije do solanky a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient hexan-15% ethylacetát/hexan) a získá se 6 g (97 %) 2-brom-3-methyl-6-acetoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 338).
Krok D: Příprava ethyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-methyl-6acetoxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu
O
AcO
·· ·
4
4 4 4 • 4 4 ·
4444 4 4
115
Směs 1 g (3 mmol) 2-brom-3-methyl-6-acetoxy-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, 0,68 ml (4,42 mmol) trimethoxyvinylsilanu, 0,12 g (0,53 mmol), 0,36 g tri-o-tolylfosfinu (1,2 mmol) a 0,82 ml triethylaminu (5,9 mmol) v 10 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívá na teplotu 90 °C. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 0,57 ml (3,5 mmol) ethyl-4-brombenzoátu, 0,82 ml triethylaminu (5,9 mmol) a 5 ml (5 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs se znovu zahřeje na teplotu 90 °C. Po
2,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije do solanky a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient 25% ethylacetát/hexan) a získá se 0,2 g (20 %) ethyl-4-[(E) -2(5,5,8,8-tetramethyl-3-methyl-6-acetoxy-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoátu (M+ = 434).
Krok E: Příprava ethyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-brommethyl6-acetoxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoátu r>
AcO
Roztok 0,68 g (1,57 mmol) ethyl-4-[ (E) -2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-methyl-6-acetoxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoátu, 0,36 g (2,03 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,019 g (0,078 mmol) benzoylperoxidu v 15 ml chloridu uhličitého se zahřívá při zpětném toku.
Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, promyje 10% vodným hydrogensiřičitanem sodným a solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient, hexan-5% ethylacetát/hexan) a získá se 0,45 g (56 %) ethyl-4-[ (E) -2-(5, 5, 8,8-tetra• ·
116 • · · · methyl-3-brommethyl-6-acetoxy-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu (M+ = 512) .
Krok F: Příprava ethyl-4-[(E) -2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-pyrazol-lylmethyl-6-acetoxy-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu
O
AcO
Roztok 0,45 g (0,88 mmol) ethyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3brommethyl-6-acetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu a 0,24 g (3,5 mmol) pyrazolu v 15 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívá na teplotu 100 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije do solanky a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient, hexan-16% ethylacetát/hexan) a získá se 32 g (73 %) ethyl-4-[(E) -2- (5, 5, 8,8-tetramethyl-3-pyrazoll-ylmethyl-6-acetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu (M+ = 500) .
Krok G: Příprava 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyarzol-l-ylmethyl-6-hydroxy-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny
OH
HO • ·
117
Směs 0,32 g (0,64 mmol) ethyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6-acetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu v roztoku 10 ml 1N LiOH a 20 ml ethylalkoholu se zahřívá při zpětném toku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, koncentruje za sníženého tlaku a okyselí 2N HCl. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan a získá se 0,22 g (82 %) 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6-hydroxy5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny 55 (t.t. = 241,6 až 242 °C).
Příklad 38
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
Krok A: Příprava 7-acetoxy-3-brom-2-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Směs 7-acetoxy-3-brom-2,5,5,8,8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu, obsahující malé množství 2-desbromového derivátu (10 g,
29,5 mmol), se rozpustí v chloridu uhličitém. Přidá se N-bromsukcinimid (5,25 g, 29,5 mmol, rekrystalizovaný z vody) a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C. Přidá se benzoylperoxid (0,36 g, 1,47 mmol) a roztok se převede do zpětného toku, přičemž je ozařován • 4 · · wolframovou lampou. Reakce se monitoruje TLC (SiO2, 5% ethylacetát/hexan) a během 3 hodin se přidá se dalších 0,15 g N-bromsukcinimidu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a odpaří a získá se polopevný zbytek. Chromatografií (SiO2, 5% ethylacetát/hexan) se získá olej (9,85 g) , skládající se z neoddělitelné směsi 7-acetoxy-3-brom-2-brommethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a odpovídajícího 3-desbromového derivátu, který se přímo použije v další reakci.
Krok B: Příprava 7-acetoxy-3-brom-2-formyl-5, 5,8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
K roztoku methoxidu sodného (7 ml, 30,6 mmol, 25% hmotn. roztok v methanolu) , zředěnému 7 ml dalšího methanolu, se přidá roztok 2-nitropropanu (3,63 ml, 35,33 mmol) ve 3 ml methanolu. Reakční směs se míchá 10 minut a za míchání se pomalu přidá roztok produkční směsi (9,85 g) z předcházející reakce v 84 ml methanolu. Reakce se sleduje TLC (SiO2, 5% ethylacetát/hexany) a hodnotí se, dokud není po 5 hodinách při teplotě místnosti dokončena. Reakční směs se koncentruje a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok NaHCO3. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a odpaří a získá se těkavý olej, který se čistí chromatografií (SiO2, 2-5% ethylacetát/hexan) a získá se 7-acetoxy-3-brom2-formyl-5,5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (3 g, 36%) jako čirý olej, který stáním pomalu ztuhne.
Krok C-: Příprava 7-acetoxy-3-brom-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-5, 5, 8, 8-
• · · · · ·
119
7-Acetoxy-3-brom-2-formyl-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen (0,3 g, 0,849 mmol) z předcházející reakce se rozpustí ve 2 ml benzenu. Přidá se ethylenglykol (0,104 ml, 1,87 mmol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,024 g, 0,127 mmol).
K reakční nádobě se připojí Dean-Starkova aparatura a reakční směs se přivede na několik hodin do zpětného toku. Když reakce dokončena (sledováno TLC (SÍO2, 20% ethylacetát/hexany)), přidá se dichlormethan (25 ml) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se ještě jednou extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují a získá se 7-acetoxy-3-brom2-(1,3-dioxolan-2-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen jako olejový zbytek, který se přímo použije v dalším kroku.
Krok D: Příprava 3-brom-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-7-hydroxy-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaftalenu
HO
Surový acetal z předcházejícího kroku se rozpustí v 8 ml směsi 1:1 tetrahydrofuran/methanol a pomalu se přidá roztok LiOH (0,17 g, 4 mmol) ve 2 ml vody. Reakční směs se míchá 2 hodiny a poté se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se upraví na pH 6 pomocí 1M HCl. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem .sodným a koncentruje a získá se 3-brom-2-(1,3-dioxolan-2yl)-7-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (0,29 g, 96 %) jako pěnový zbytek.
Krok E: Příprava 3-brom-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ·· ·♦· · ·· ···· • ·
120 • · · ·
HO
O
O
o
Výše uvedený alkohol (0,29 g, 0,816 mmol) se rozpustí v 16 ml dichlormethanu. Přidá se Dess-Martinův perjodinan (0,38 g, 0,9 mmol, Lancaster). Reakční směs se míchá 1 hodinu a zpracuje se litím do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1M thiosulfátu sodného. Tato směs se dvakrát extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje (SiO2, 20% ethylacetát/hexany) a získá se 3-brom-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (200 mg, 69 %) jako čirý olej.
Krok F: Příprava 3-brom-2-formyl-7-oxo-5, 5, 8, 8-tetramethyl5, 6, 7,8-tetrahydronaftalenu
O‘
Výše uvedený keton se rozpustí v přibližně 5 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,75 ml 3M HC1. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté 1 hodinu při teplotě 40 °C. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje a získá se 3-brom-2-formyl-7-oxo-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen jako pevná látka, která se přímo přenese do další reakce.
121
4444
Krok G: Příprava ethyl (E) —4—[2—(3-brom-7-oxo-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu
furanu se přidá ethyl 4-(diethoxyfosforylmethyl)benzoát (0,275 g, 0,919 mmol). Výsledný roztok se ochladí ve směsi voda/led a přidá se NaH (0,029 g, 0,73 mmol, 60% disperze v oleji). Reakční směs se míchá a přitom se nechá 2,5 hodiny zahřívat při teplotě místnosti. Reakční směs se sleduje TLC (SiO2, 20% ethylacetát/hexany) a po dokončení se rozdělí se mezi 1M HCI a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, odpaří do pěny a čistí na chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát/hexany) a získá se ethyl- (E) —4—[2— (3-brom-7-oxo-5, 5, 8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaf talen-2-yl) vinyljbenzoát (230 mg, 82 %) .
Krok H: Příprava ethyl (E)-4-[2- (3-hydroxymethyl-7-oxo-5,5, 8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu
Výše uvedený bromester (0,23 g, 0,5 mmol) se rozpustí ve 2 ml bezvodého 1,4 dioxanu a přidá se hydroxymethyltributyltin (241 mg, 0,75 mmol, ref.: Seitz, D.E. a kol., Synth. Comm. 1983, 13(2),
129; Kosugi, M. a kol., Chem. Lett. 1985, 997), přičemž se reakční roztok odplyňuje argonem. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,043 g, 0,038 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při
122 •9 999·
9999
· ·
99 zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ještě jednou ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (25% ethylacetát/hexan) a získá se ethyl-(E)-4-[2-(3hydroxymethyl-7-oxo-5,5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-y) vinyljbenzoát (150 mg, 73%).
Krok I: Příprava ethyl 4-[2-(3-brommethyl-7-oxo-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoátu
Výše uvedený hydroxymethylový materiál (0,15 g, 0,368 mmol) se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a působí se na něj trifenylfosfinem (0,11 g, 0,42 mmol) a N-bromsukcinimidem (0,076 g, 0,42 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se koncentruje a získá se pěnný zbytek, který se chromatografuje (SiO2, 25% ethylacetát/hexany) a získá se ethyl-4-[2- (3-brommethyl7-oxo-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoát (130 mg, 75 %) jako olej.
Krok J: Příprava ethyl- (E) -4-[2-(3- (pyrazol-l-ylmethyl) -7-oxo5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu
O
CO2Et
O'
CO2Et
123
9 9 · · » 9999 •9 ·99·
9999
K roztoku 18-crown-6 (0,092 g, 0,35 mmol) a terc-butoxidu draselného (0,04 g, 0,36 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá pyrazol (0,024 g, 0,346 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a během 5 minut se po kapkách přidá roztok výše uvedeného brommethylovaného materiálu (0,13 g, 0,277 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a poté se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu amonného. Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem sodným, koncentruje a zbytek se chromatografuje (SiO2, 30% ethylacetát/hexany) a získá se ethyl(E) -4-[2-(3-(pyrazol-l-ylmethyl)-7-oxo-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydonaftalen-2-yl) vinyl]benzoát (120 mg, 94 %) .
Krok K: Příprava (E)-4-[2-(3-(pyrazol-l-ylmethyl)-7-oxo-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny
K roztoku výše uvedeného esteru (0,12 g, 0,262 mmol) ve 4. ml ethanolu se pomalu přidá roztok LiOH (0,055 g, 1,3 mmol) v 0,65 ml vody. Kalná reakční směs se zahřeje na teplotu'50 °C, při kterých se reakční směs stane homogenní. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,1 ml roztoku 1M HCl. Bílá pevná látka se oddělí a míchá dalších 30 minut. Pevná látka se odfiltruje, promyje se 20% roztokem ethanol/voda a suší ve vakuu a získá se (E)-4-[2-(3-(pyrazol-l-ylmethyl) -7-oxo-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl) vinyl]benzoová kyselina (71 mg, 63 %) 144 jako bílá pevná látka: M-H = 427; t.t. = 264,8 až 265, 9 °C.
• 444
124 « 4 4
4 4 • 4444 • · • 44 4 ·
4 4 ♦
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
44 44
Příklad 39
Příprava (E) —4—[2—(3-(pyrazol-l-ylmethyl)-7-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny
Analogicky ke krokům 7-11 s výjimkou, že 3-brom-2-formyl-7-oxo5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen se na začátku kroku 7 nahradí 7-acetoxy-3-brom-2-formyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenem, se získá (E) —4—[2—(3-(pyrazol-l-ylmethyl)-7hydroxy-5,5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoová kyselina (158 mg, 81 %) 137 jako bílá pevná látka: M-H = 429; t.t. = 247,6 až 248,4 °C.
Příkad 40
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6-keto5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny
Krok A: Příprava' 4-[ (E)-2- (5,5,8,8-tetramethyl-3-methyl-6-hydroxy5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny
125 φφ φ φ ♦» φφφφ φ φ · · ·ΦΦ· φ φ φ
Ο
ΗΟ
ΌΗ
Suspenze 6 g (13,8 mmol) ethyl-4-[ (Ε)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-methyl-6-acetoxy-5, 5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu, získaného z příkladu 37, krok D, se míchá s 30 ml IN LiOH a 30 ml MeOH při teplotě zpětného toku. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, okyselí 2N HC1 a extrahuje ethylacetátem. Organická frakce se promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se 3,5 g (70 %) 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-methyl-6-hydroxy-5, 5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny.
Krok B: Příprava methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-methyl-6hydroxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
O
HO
Ke směsi 3,4 g (9,3 mmol) 4-[ (E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-methyl-6hydroxy-5, 5,6,7, 8-tetrahydronaf talen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny ve 100 ml směsi 1:1 MeOH/CHžClž se při teplotě místnosti přidá 5,4 ml 2M (11,2 mmol) trimethylsilyldiazomethanu. Po 0,5 hodině se přidá dalších 5,4 ml trimethylsilyldiazomethanu. Po 16 hodinách se přidá 0,5 ml kyseliny octové a reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická frakce se oddělí, promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje do silikagelu. Čištěním mžikovou chromatografií (eluční gradient,
126 ·· » » · • · « · · • ···♦ 9 9 · *99 • · 9 9 99
9· *··· »» ···*
9 9 9
9 9 9 • 9 9· · • 9 9 9 9 ·* ·· hexan-15% ethylacetát/hexan) se získá 1,8 g (51 %) methyl-4-[ (E)-2(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-methyl-6-hydroxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny (M+ = 378).
Krok C: Příprava methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-methyl-6oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny
K roztoku 1,6 g (4,2 mmol) methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3methyl-6-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny v 50 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 1,97 g (4,65 mmol) Dess-Martinova perjodinanu. Po 1 hodině se reakční směs vlije do solanky a extrahuje methylenchloridem. Organická frakční složka se suší nad síranem sodným, adsorbuje do silikagelu a čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-8% ethylacetát/hexan) a získá se 1,45 g (92 %) methyl-4-[ (E)2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-methyl-6-oxo-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen2-yl) vinyl]benzoové kyseliny (M+ = 376).
Krok D: Příprava methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-brommethyl~ β-οχο-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny
K roztoku 1,4 g (3,7 mmol) methyl-4-[(E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové
127
4
4 4
4« ·«·4 *444
4 »
kyseliny a 0,86 g (4,8 mol) N-bromsukcinimidu v 50 ml chloridu uhličitého se přidá 45 mg (0,19 mmol) benzoylperoxidu a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po 1 hodině se přidá dalších 45 mg benzoylperoxidu a 25 ml chloridu uhličitého. Po 3 hodinách se přidá celkem 0,2 g N-bromsukcinimidu. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, promyje 10% vodným hydrogensiřičitanem sodným a solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Čištěním mžikovou chromatografií (hexan8% ethylacetát/hexan) se získá 0,1 g (59 %) methyl-4-[ (E) -2(5,5,8,8-tetramethyl-3-brommethyl-6-oxo-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny.
Krok E: Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
O
O
OH
Roztok 1,0 g (2,2 mmol) methyl-4-[ (E) -2- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-3brommethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny a 0,6 g (8,8 mmol) pyrazolu v 15 ml N-methylpyrrolidinu se zahřívá na teplotu 100 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do solanky, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou a suší nad síranem sodným. Organický roztok se adsorbuje na silikagelu a čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-18% ethylacetát/hexan) a získá se 0,71 g (73 %) methyl-4-[ (E) -2- (5,5,8, 8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny (MH+ = 443) .
128 ·* · • · ♦ * • 4 4 4·ί4 • 4 »···
Směs 0,7 g (1,58 mmol) methyl-4-[(E) -2- (5,5, 8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny ve 40 ml MeOH a 20 ml IN LiOH se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a MeOH se odstraní za sníženého tlaku. Vodný roztok se okyselí 2N HCl, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: 10-30% ethylacetát/hexan s 0,2% kyseliny octové) a rekrystalizací (ethylacetát/hexan) se získá 100 mg (15 %) 4-[ (E) -2- (5, 5, 8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6-oxo-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoové kyseliny (t.t. = 233 až 233,5 °C) 133.
Příklad 41
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyí-6,7transhydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny
O
HO
HO
ΌΗ
Krok A: Příprava 2-brom-3-methyl-6-hydroxy-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Br
HO
Směs 20 g (59 mmol) 2-brom-3-methyl-6-acetoxy-5, 5, 8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 177 ml IN LiOH a 350 ml methylalko• 4 ····
4· ····
129 • · · · • ···· · · holu se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, koncentruje za sníženého tlaku, okyselí 2N HCl, extrahuje ethylacetátem, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient 5-20% ethylacetát/hexan) a získá se 15,3 g (87 %) 2-brom-3-methyl-6-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu.
Krok B: Příprava 2-brom-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,8-dihydronaftalenu r
K roztoku 15,3 g (51,5 mmol) 2-brom-3-methyl-6-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve 120 ml pyridinu se přidá 17,9 ml (192 mmol) oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a opatrně se za míchání vlije do ledu. Po 1 hodině se extrahuje ethylacetátem, promyje 2N HCl a solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí gravitační chromatografií (eluční gradient: hexan-10% ethylacetát/hexan) a získá se 12,5 g (87 %) 2-brom-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,8-dihydronaftalenu.
Krok C: Příprava 4-brom-2,2,5,7,7-pentamethyl-lA,2,7,7A-tetrahydro-l-oxacyklopropa[b]naftalenu
Br
K roztoku 10 g (35,8 mmol) 2-brom-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,8-dihydronaftalenu v 300 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C během 20 • · · · ··· ·· · · · ··· ··.· ·· • ······ · · · · · • · · · · · ·
130 ........ ” minut po částech přidá 12,4 g (35,8 mmol) metachlorperbenzoové kyseliny. Hodinu poté, co bylo přidávání dokončeno, se reakční směs promyje 10% vodným siřičitanem sodným a solankou, suší se nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Čištěním mžikovou chromatografií (eluční gradiento:' hexan-10% ethylacetát/hexan) se získá 9 g (9,5 %) 4-brom-2,2,5,7,7-pentamethyl-la,2,7,7a-tetrahydro-l-oxacyklopropa[b]naf talenů.
Krok D: Příprava 2-brom-3-methyl-6,7-dihydroxy-5, 5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Roztok 2,0 g (6,8 mmol) 4-brom-2,2,5,7,7-pentamethyl-la,2,7,7atetrahydro-l-oxacyklopropa[b]naftalenu ve 20 ml kyseliny octové s 0,2 ml H2SO4 se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po 0,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu a znovu koncentruje za sníženého tlaku. Produkt se rozpustí ve 40 ml methylalkoholu a přidá se 20 ml 1N LiOH. Reakční roztok se zahřívá na při teplotě zpětného toku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a koncentruje za sníženého tlaku. Reakční směs se okyselí 2N HCI, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a poté adsorbuje na silikagelu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-20% ethylacetát/hexan) a získá se 1,2 g (56 %) 2-brom-3-methyl-6,7-dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Krok E: Příprava 6-brom-2,2,4,4,7,9,9-heptamethyl-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2,3-d]-transdioxolu
131
K suspenzi 1,0 g (3,2 mmol) 2-brom-3-methyl-6,7-dihydroxy-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 30 ml 2,2-dimethoxypropanu se přidá 100 mg p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se reakční směs vlije do vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-5% ethylacetát) a získá se 1,2 g (97 %) 6-brom-2,2,4,4,7,9,9-heptamethyl-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2,3-d][1, 3]tmasdioxolu.
Krok F: Příprava 2,2,4,4,7,9,9-heptamethyl-3a, 4,9, 9a-tetrahydronafto[2, 3-d][l, 3]-transdioxol-6-karbaldehydu
H
K roztoku 3,8 g (10,8 mmol) 6-brpm-2,2, 4,4,7,9, 9-heptamethyl3a, 4, 9, 9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]-transdioxolu v 50 ml THF se při teplotě -78 °C přidá 13,5 ml 1,6M (21,5 mmol) n-BuLi. Po 1 hodině se přidá roztok 2,4 ml (21,5 mmol) N-formylpiperidinu v 10 ml THF. Po 1,5 hodině se přidá nasycený vodným chlorid amonný, a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Čištěním mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-3% ethylacetát/hexan). Izoluje se 2,1 g (64 %)
2,2,4,4,7,9, 9-heptamethyl-3a, 4,9, 9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]transdioxol-6-karbaldehydu (M+ = 302) .
• · • · · ·
132
Krok G: Příprava methylesteru 4-[ (E)-2-(2,2, 4,4,7, 9, 9)-heptamethyl3a, 4,9, 9a-tetrahydronafto[2, 3-d][l, 3]-transdioxol-6-yl) vinyl]benzoové kyseliny
O
O
K roztoku 2,0 g (6,6 mmol) 2,2,4,4,7,9,9-heptamethyl-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2, 3-d][l, 3]transdioxol-6-karbaldehydu a 2,2 g methylesteru (8,6 mmol) 4-(dimethoxyfosforylmethyl)benzoové kyseliny v 50 ml toluenu se při teplotě 0 °C přidá 5,6 ml 1,7M (8,6 mmol) terc-pentylátu draselného v toluenu. Po 1,5 hodině se reakční směs vlije do solanky, extrahuje ethylacetátem, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Čištěním mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-2% ethylacetát/hexan) se získá 2,5 g (87 %) methylesteru 4-[ (E)-2- (2,2,4,4,7,9,9)heptamethyl-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]-transdioxol-6-yl) vinyljbenzoové kyseliny.
Krok H: Příprava methylesteru 4-[ (E)-2-(7-brommethyl2,2,4,4,7, 9, 9) -hexamethyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]transdioxol-6-yl) vinyljbenzoové kyseliny
O
O
Roztok 2,4 g (5,5 mmol) methylesteru 4-[2-(2,2,4,4,7, 9, 9) heptamethyl-3a, 4,9, 9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]transdioxol-6-yl) vinyl]benzoové kyseliny, 1,47 g (8,28 mmol) N-bromsukcinimidu a 67 mg • · • · • · · ·· ···· • · · · · · • · · · · · • ··*··· · · • · · · ·
133 ........
(0,28 mmol) benzoylperoxidu v 50 ml CC14 se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po 2 hodinách se přidá dalších 34 mg (0,14 mmol) benzoylperoxidu. Po celkem 3 hodinách se reakční směs filtruje a filtrát se promyje vodným hydrogensiřičitanem sodným, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-3% ethylacetát/hexan) a získá se 1,7 g methylesteru 4-[ (E)-2-(7-brommethyl-2,2,4,4,7,9,9)hexamethyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]transdioxol-6-yl) vinyljbenzoové kyseliny.
Krok I: Příprava methylesteru 4-[ (E)-2-(2,2,4, 4,7,9, 9) hexamethyl-7pyrazol-l-ylmethyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydronafto[2,3-dj[l, 3j-trans- . dioxol-6-yl)vinyljbenzoové kyseliny
Roztok 170 mg (0,33 mmol) methylesteru 4-[ (E)-2-(7-brommethyl2,2,4,4,7,9,9) hexamethyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydronafto[2, 3-d][l, 3jtransdioxol-6-yl)vinyljbenzoové kyseliny a 47 mg (0,7 mmol) pyrazolu v 10 ml NMP se zahřívá na teplotu 100 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místností, vlije do solanky, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-15% ethylacetát/hexan) a získá se 75 mg (45) methylesteru 4-[ (E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)hexamethyl-7-pyrazol-lylmethyl-3a, 4,9, 9a-tetrahydronafto[2,3-dj[l, 3jtransdioxol-6-yl) vinyljbenzoové kyseliny.
···· ··«·
134
Krok J: Příprava 4-[(E) -2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6,7-transdihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny
Směs 75 mg (0,15 mmol) methylesteru 4-[ (E)-2-(2,2, 4,4,7, 9, 9) hexamethyl-7-pyrazol-l-ylmethyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]transdioxol-6-yl) vinyljbenzoové kyseliny v 10 ml IN HCl a 10 ml THF se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, extrahuje ethylacetátem, koncentruje za sníženého tlaku a sebere v 20 ml methylalkoholu a 10 ml LiOH. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a koncentruje za sníženého tlaku. Reakční směs se okyselí 2N HCl, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se 60 mg (90 %) 4—[(E)—2— (5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6,7-transdihydroxy• 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny (MH+ = 447)
145.
Příklad 42
Příprava 4-[ (E)-2-(5, 5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6,7cis-dihydroxy-5,6,7,8-terahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
ΌΗ • 4 ··· · • · · · · · • ·
135
Krok A: Příprava 2-brom-cis-6,7-dihydroxy-3, 5, 5, 8,8-pentamethyl-
K roztoku 9,41 g (33,7 mmol) 2~brom-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,8-dihydronaftalenu ve 110 ml pyridinu se v atmosféře dusíku přidá 8,65 g (34,0 mmol) oxidu osmičilého. Po 18 hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 17,3 g (166 mmol) hydrogensiřičitanu sodného ve 110 ml vody. Po 2 hodinách se výsledný roztok rozdělí mezi ethylacetát a vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií eluováním 30% ethylacetát/hexany a získá se 7,97 g (75 %) 2-brom-cis-6,7-dihydroxy-3,5,5, 8,8-pentamethyl5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu jako bílá pevná látka (M+ = 312).
Krok B: Příprava 2-brom-cis-6,7-dihydroxy-3,5, 5, 8, 8-pentamethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenacetonidu
Roztok 7,73 g (24,7 mmol) 2-brom-cis-6,7-dihydroxy-3,5, 5,8,8pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 445 mg (2,39 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml 2,2-dimethoxypropanu se zahřívá při zpětném toku 90 minut. Po ochlazení se výsledná směs rozdělí mezi ethylacetát a zředěný vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a koncentruje ve vakuu a získá se 9,10 g 2-brom-cis-6,7-dihydroxy-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,89« 99· · ·
•9 9999
999 99 999
999 99 9 99
9999999 99 99 9 • · 9 · 9 9 ·
136 ..... .....
tetrahydronaftalenacetonidu (M+ = 352), který se použije bez dalšího čištění.
Krok C: Příprava 3-methylcis-6,7-dihydroxy-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydacetonidu
K na -78 °C ochlazenému roztoku 9,04 g (25,6 mmol) 2-brom-cis-6,7dihydroxy-3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenacetonidu ve 110 ml tetrahydrofuranu se přidá 32,0 ml (51,1 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanech. Po 1 hodině při teplotě -78 °C se přidá 5,79 g (51,1 mmol) 1-formylpiperidinu. Po 20 minutách při teplotě -78 °C se výsledná směs zalije vodou. Během zahřívání na teplotu místnosti se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií eluováním 5% ethylacetát/hexan a získá se 5,65 g (73%) 3-bromcis-6,7-dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydacetonidu (MH+ = 303) .
Krok D: Příprava methylesteru 4-[ (E)-2-(2,2, 4, 4, 7, 9, 9)heptamethyl3a, 4,9, 9a-tetrahydronafto[2,3-d][l, 3]cisdioxol-6-yl) vinyljbenzoové kyseliny
O
137
9999 ·
* 9 999 9
K roztoku 5,3 g (17,5 mmol) 2,2,4,4,7,9,9-heptamethyl-3a,4,9,9atetrahydronafto[2, 3-d][l, 3]cisdioxol-6-karbaldehydu a 5,9 g (22,8 mmol) methylesteru 4-(dimethoxyfosforylmethyl)benzoové kyseliny v 50 ml toluenu se při teplotě 0 °C přidá 13,4 ml 1,7M (22,2 mmol) terc-pentylátu draselného. Po 1 hodině se reakční směs vlije do solanky, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-15% ethylacetát/hexan) a získá se 6,0 g (79 %) methylesteru 4-[ (E)-2-(2,2, 4,4, 7, 9, 9) heptamethyl-3a, 4, 9, 9a-tetrahydronafto[2, 3-d][l, 3]cis-dioxol-6-yl) vinyl]benzoové kyseliny.
Krok E: Příprava methylesteru 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-methyl-6,7-cis-diacetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
O
AcOto,
AcO
Směs 4,7 g (10,8 mmol) methylesteru 4-[ (E)-2-(2,2, 4, 4, 7, 9, 9)heptamethyl-3a, 4,9, 9a-tetrahydronafto[2, 3-d][l, 3]cis-dioxol-6-yl) vinyl]benzoové kyseliny v 50 ml THF a 50 ml IN HCl se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se směs koncentruje za sníženého tlaku, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se sebere v 50 ml pyridinu a přidá se 5 ml (53 mmol) anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická frakce se promyje 2N HCl a solankou, suší nad síranem sodným a čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-10% ethylacetát/hexan) a získá se 5,2 g (100 %)
138
Λ » *4 «·
♦4 *44« methylesteru 4-[ (Ε) -2- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-methyl-6, 7-cis-diacetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny.
Krok F: Příprava methylesteru 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3brommethyl-6, 7-cis-diacetoxy-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny.
O
Roztok 5,2 g (10,8 mmol) methylesteru 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-methyl-6,7-cis-diacetoxy-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny a 2,4 g (13,3 mmol) N-bromsukcinimidu se 124 mg (0,5 mmol) benzoylperoxidu v 50 ml chloridu uhličitého se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po 5 hodinách se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a filtrát se promyje 10% vodným hydrogensiřičitanem a solankou, suší nad síranem sodným a čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan-10% ethylacetát/hexan) a získá se 4,0 g (66 %) methylesteru 4-[ (E)-2-(5,5,8,8tetramethyl-3-brommethyl-6,7-cis-diacetoxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny.
Krok G: Příprava methylesteru 4~['(E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6,7-cis-diacetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl) vinyljbenzoové kyseliny
O
AcO«
AcO
»» ·»«0 «* ···« • · « ♦ » · » · ··· · · * <· • ···· ♦ · · · · · · • · ·> · · · · '
139 ··*· * .....
Κ roztoku 730 mg (2,76 mmol) 18-crown-6 a 338 mg (3 .mmol) terc-butoxidu draselného ve 30 ml THF se přidá 205 mg (3 mmol) pyrazolu.
Po 20 minutách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá roztok 1,4 g (2,5 mmol) methylesteru 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-brommethyl-6,7-cis-diacetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny ve 20 ml THF. Po 3 hodinách se reakční směs vlije do solanky, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu.
Produkt se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient: hexan10% ethylacetát/hexan) a získá se 1,05 g (77 %) methylesteru 4-[(E) -2- (5, 5, 8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6., 7-cis-diacetoxy-5,6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny.
Krok H: Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6,7-cis-dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
Směs 1,0 g (2,2 mmol) methylesteru 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3pyrazol-l-ylmethyl-6,7-cis-diacetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl) vinyljbenzoové kyseliny ve 20 ml methylalkoholu a 10 ml IN LiOH se zahřívá při zpětném toku. Po 1 hodině se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje za sníženého tlaku, okyselí 2N HC1, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší nad síranem sodným a adsorbuje na silikagelu. Produkt se čistí-mžikovou chromatografií (eluční gradient: 20-60% ethylacetát/hexan s 0,2% kyseliny octové) a získá se 560 mg 4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrazol-l-ylmethyl-6,7-cis-dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny (t.t. = 238,3 až 241,5 °C) 148.
140
Příklad 43
Příprava 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl) -5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny
Krok A: Příprava 3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5, 5, 8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Roztok 0,874 g (2,96 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 1,886 g (3,1 mmol) trans-1,2-bis(tri-nbutylstannyl)ethylenu a 0,068 g (0,059 mmol) tetrakis(trifenylfosf in) palladia ve 20 ml toluenu se zahřívá při zpětném toku pod argonem 1,75 hodiny. Reakční směs se mírně ochladí a přidá se 0,518 g (3,26 mmol) 2-brompyrimidinu a 0,068 g (0,059 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 3,5 ml toluenu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zalije se 5% fluoridem draselným a zředí ethylacetátem. Dvě fáze se intenzivně míchají 16 hodin. Směs se filtruje přes celit a organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluční gradient 20% ethylacetát/hexan-25% ethylacetát/hexan) a získá se 0,254 g (27%) • · · · • ·· ·
141 ···· ♦ ·· · ··
3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+l = 321).
Krok B: Příprava methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-( (E-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoátu
K suspenzi 0,079 g (1,98 mmol) 60% NáH v 1,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,248 g (0,96 mmol) methylesteru 4-(dimethoxyfosforylmethyl)benzoové kyseliny v 2,5 ml THF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 20 minut. Přidá se 0,254 g (0,79 mmol) 3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftaldehydu ve 3 ml THF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 17 hodinách se reakční směs zprudka ochladí 5 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyletherem.
Organická voda se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 30% ethylacetát/hexan) a získá se 0,180 g (50 %) methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoátu (M+l = 453) .
Krok C: Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((Ej-2-(pyrimidin2-yl)vinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 99
9 9 9 9
Roztok 0,180 g (0,40 mmol) methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,6, 7, 8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoátu v 5 ml ÍM LiOH a 10 ml ethylalkoholu se zahřívá při zpětném toku. Po 50 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí ÍM kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem, promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a stripuje se ve vakuu a získá se 0,160 g (91 %) 4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-( (E)-2-(pyrimidin-2yl)vinyl)-5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny 160 (M-l = 437).
Příklad 44
Příprava 5,5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-thiazol-2-ylvinyl)-5,6,7,8-
Roztok 0,147 g (0,498 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,302 g (0,498 mmol) trans-l,2-bis(tri-nbutylstannyl)ethylenu a 0,012 g (0,00996 mmol) tetrakis(trifenylfosf in) palladia v 5 ml toluenu se zahřívá při zpětném toku v atmosféře argonu 1 hodinu. Poté se ochladí. Přidá se 0,082 g (0,498 mmol) 2-bromthiazolu a 0,012 g (0,00996 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Poté se roztok míchá při teplotě • · • · · · • · · ·
143 ........
zpětného toku 2 hodiny a při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se 20 ml vodného fluoridu draselného a 15 ml ethylacetátu. Výsledná směs se intenzivně míchá 2 hodiny a filtruje se přes celit. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií eluováním směsí 15% ethylacetát/hexan a získá se 0,065 g (40 %) 5,5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-thiazol-2-ylvinyl)5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+H = 326).
Příklad 45
Příprava (E) -4-{2-[3-((thiofen-3-yl)oxomethyl)-5, 5,8,8-tetramethyl5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl Jbenzoové kyseliny
Roztok 2- (1,3-dioxolan-2-yl) -3-[ (thiofen-3-yl) hydroxymethyl]5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (1,31 g, 3,86 mmol) [připravený z 3-brom-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 3-thiofenkarboxaldehydu podle postupu, který byl dříve popsán pro přípravu 2-(1,3-dioxolan-2yl) -3-[ (thiofen-2-yl)hydroxymethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu] ve 13 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C a během 3 minut se přidá Des-Martinův perjodinan (1,80 g, 4,25 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá 4 hodiny. Kalný roztok se zředí 200 ml dichlormethanu a promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a koncentruje ve vakuu. Zbytek se poté rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a intenzivně se míchá, přičemž se během míchání přidá 10 ml vodného ♦ · · ·· ···
9 9 ··· 99 9
999999 9 9 99 9 • · · 9 9 ·9·
144 ..... .......
roztoku 1Ν HCI. Směs se míchá 2 hodiny a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Výsledná organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a suší ve vakuu. Chromatografickým dělením a za použití kolony silikagelu eluováním počátečním gradientem 2% ethylacetát/hexany, stoupajícím na 8% ethylacetát/hexany, se získá 2-formyl-[3- ( (thiofen-3-yl) oxomethyl) -5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7,8tetrahydronaftalen (386 mg).
Podle standardních postupů Horner-Emmons/hydrolýza se 2-formyl-[3((thiofen-3-yl)oxomethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen převede na (E)-4-{2-[3-((thiofen-3-yl)oxomethyl)-5,5,8,8tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl [benzoovou kyselinu v podobě bílé pevné látky: M+ = 444 151.
Příklad 46
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-methylsulfonylvinyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny
Krok A: Příprava 3-((E)-2-methylsulfonylvinyl)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
145 • · · 4 · · • 4 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99 99
Roztok 0,537 g (1,82 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,579 (5,46 mmol) methylvinylsulfonu,
0,191 g (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 5,23 g (51,7 mmol) triethylaminu ve 12 ml dimethylformamidu se zahřívá při teplotě 100 °C pod argonem 5 hodin. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 25% směsí ethylacetát/hexan) a získá se 0,359 g (62 %) 3-(2-methylsulfonylvinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+l = 321).
Krok B: Příprava methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-( (E)-2-methylsulfonylvinyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyl]benzoátu
K suspenzi 0,065 g (1,63 mmol) 60% NaH v 1,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,205 g (0,79 mmol) methylesteru 4-(dimethoxyfosforylmethyl)benzoové kyseliny v 2,5 ml THF a reakční směs se míchá 35 minut při teplotě místnosti. Přidá se 0,209 g (0,65 mmol) 3-(2-methylsulfonylvinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu ve 2 ml THF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs zalije 4 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 30% směsí ethylacetát/hexan) a získá se 0,085 g (29 %) methyl-4-[ (E) -2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3- ( (E) -2-methylsul146 • t ··· · • ·· · • 44 · 4 · · · 4
444 44 4 44 4
44444*4 44 44 4 4 • · · 4 · 4 4 4 · • •44 · 44 · 44 44 fonylvinyl) -5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoátu (M+l = 453) .
Krok C: Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-methylsulfonylvinyl)-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoové kyseliny
Roztok 0, 085 g (0,18 mmol) methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3(E)-2-(methylsulfonylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoátu v 5 ml 1M LiOH a 10 ml ethylalkoholu se zahřívá při zpětném toku. Po 30 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje ethyletherem, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 50% směsí ethylacetát/hexan s 0,5% kyselinou octovou) a získá se 0,013 g (15 %) 4-[(E)-2(5,5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-methylsulfonylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny (M-l = 437) 161.
Příklad 47
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny
OH
147 • · · • · · · · 9 9 9 9 ·
9999 9 9 · • · · · • · · · · · ·
9999
Krok A: Příprava 2-brom-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaftalenu
K roztoku 0, 943 g (2,39 mmol) terc-butyl[(difenylfosforyl)methyl]sulfonylkarbamátu v 6 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,133 g (5,25 mmol) 95% hydridu sodného. Směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 minutách se přidá 0,704 g (2,39 mmol) 3brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu v 5 ml dimethylformamidu. Po 18 hodinovém míchání se výsledný roztok rozdělí mezi 5% vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se sebere 10 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a jednou odpaří toluenem. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 25% směsí ethylacetát/hexan) a získá se 0,417 g (47 %) 2-brom-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalenu (M+Na = 396).
Krok B: Příprava 2-hydroxymethyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Roztok 0,412 g (1,11 mmol) 2-brom-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)~
5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, '0, 533 g (1,66 mmol) tributylstannylmethanolu a 0,060 g tetrakis(trifenylfosfin)148
44··
palladia v 10 ml 1,4-dioxanu se zahřívá při zpětném toku 3,5 hodiny pod atmosférou argonu. Reakční směs se ochladí a míchá 18 hodiny při teplotě místnosti. Výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 45% směsí ethylacetát/hexan) a získá se 0,162 g (45 %) 2-hydroxymethyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M-H = 322) .
Krok C: Příprava 3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
II s—NH.
II o
K suspenzi 0,155 g (0,479 mmol) 2-hydroxymethyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5, 8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve 4 ml dichlormethanu se přidá 0,225 g (0,527 mmol) 1,1,1-triacetoxy1,1-dihydro-l, 2-benziodoxol-3(1H)-onu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3,5 hodině se roztok rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný chlorid amonný. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 30% směsíethylacetát/hexan) a získá se 0,117 g (76%) 3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+H = 322).
Krok D: Příprava methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-( (E)-2sulfonamidylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoátu »···
4··4
K suspenzi 0,036 g (0,90 mmol) 60% NaH v 1,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,114 g (0,44 mmol) methylesteru 4-(dimethoxyfosforylmethyl)benzoové kyseliny v 2,5 ml THF a reakční směs se míchá 35 minut při teplotě místnosti. Přidá se 0,117 g (0,36 mmol) 3-((E)2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2naftaldehydu ve 2 ml THF a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 17 hodinách se reakční směs zalije 2 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, upraví se na pH 7 nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluováním směsí 30% ethylacetát/hexan) a získá se 0,015 g (9 %) methyl-4[(E)-2-(5, 5, 8,8-tetramethyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,6,7,8tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoátu (M-l = 452).
Krok E: Příprava 4-[(E) -2-(5, 5,8,8-tetramethyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny
Roztok 0,015 g (0, 034 mmol) methyl-4-[ (E)-2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3 ((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoátu v 0,5 ml 1M LiOH a 1 ml ethylalkoholu se zahřívá na ·· ····
150 • · 9
9999 ·
• 99 9 9 • 9 · « · « • · · · · · • · · · « · · 9
9 9 9 9 9 9
9 99 99 teplotu 60 °C. Po 15 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí.1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje ethyletherem, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do ethylacetátu a propasíruje přes 4 mikronový filtr. Filtrát se stripuje ve vakuu a získá se 0,012 g (82 %) 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3( (E)-2-suifonamidylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny (M-l = 438) 162.
Příklad 48
Příprava 4-[2- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-((pyrazol-l-yl)methyl)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) ethyljfenoxybenzoové kyseliny
Krok A: Příprava 2-brom-5,5,8,8-tetramethyl-3-((pyrazol-l-yl)methyl) -5,6, 7,8-tetrahydronaftalenu
K suspenzi 0,955 g (8,52 mmol) terc-butoxidu draselného a 1,877 g (7,10 mmol) etheru 18-crown-6 v 35 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,580 g (8,52 mmol) pyrazolu. Po 10 minutách se přidá 2,557 g (7,10 mmol) 2-brom-5,5,8,8-tetramethyl-3-brommethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 15 ml THF. Po 17 hodinách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje ethyletherem, promyje nasyceným ··♦·
9 9 · · 9 · 9 9
999 99 9 99 9
9999999 99 99 9 9
9 999 9999
151 ♦··· · ·· · ·· ·· hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (elucí s gradientem hexan-25% ethylacetát/hexan) a získá se 1,185 g (48 %) 2-brom-5,5,8,8-tetramethyl-3-((pyrazol-l-yl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+l = 348) .
Krok B: Příprava 2-vinyl-3-((pyrazol-l-yl) methyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
K suspenzi 2,076 g (3,99 mmol) p-toluensulfonátu 2-brom-5,5,8,8tetramethyl-3-((pyrazol-l-yl)methyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu, 0,045 g (0,20 mmol) octanu palladia, 0,122 g (0,40 mmol) tri-o-tolulylfosfinu) a 1,22 ml (7,97 mmol) trimethoxyvinylsilanu v 8 ml N-methylpyrrolidinu se přidá 1,80 ml (12,90 mmol) triethylaminu. Reakční nádoba se evakuuje a třikrát naplní dusíkem a poté se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 90 °C. Reakční směs se ochladí a míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zalije 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se promyje 1M HCl, vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováním směsí 20% ethylacetát/hexan) a získá se 0,249 g (21 %) 2-vinyl-5,5,8,8-tetramethyl-3-((pyrazol-lyl) methyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu (M+l = 295).
Krok C: Příprava 2-(2-hydroxy)ethyl-3-(pyrazol-l-ylmethyl)5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu *9 ···· »·Μ ·· 9 · «·· ·
999 99 9 99 9
99999*9 99 99 9 9 • 99* ·*9*
Κ roztoku 0,249 g (0,85 mmol) 2-vinyl-5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrazol-l-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,8 6 ml (0,93 mmol) 9-borabicyklo[3,3, ljnonanu jako 0,5M roztok v THF. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 7 hodinách se roztok zalije 2 ml vody a 4 ml 1M hydroxidu sodného. Po 15 minutách se přidá 10 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 30 minutách se roztok extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 10% síranem sodným, vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluováním směsí 50% ethylacetát/hexan) a získá se 0,106 g (40 %) 2-(2-hydroxy)ethyl-3-((pyrazol-l-yl)methyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalenu (M+l = 313).
Krok D: Příprava methyl-4-[2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(pyrazol-l-ylmethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) ethyljfenoxybenzoátu
K roztoku 0,106 g (0,34 mmol) 2-(2-hydroxy)ethyl-3-(pyrazol-l-ylmethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, 0,057 g (0,37 mmol) methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,097 g (0,37 mmol) trifenylfosfinu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,066 g (0,38 mmol) diethylazodikarboxylátu a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a
153 ·« ··»·
• 9 9 • · zalije se vodou. Vodný roztok se extrahuje ethyletherem, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluováním 30% směsí ethylacetát/hexany) a získá se 0,131 g (86 %) methyl-4-[2- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(pyrazol-l-ylmethyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl) ethyljf enoxybenzoátu (M+l = 447).
Krok E: Příprava 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrazol-l-ylmethyl)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) ethyljfenoxybenzoové kyseliny
OH
Roztok 0,131 g (0,293 mmol) methyl-4-[2-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-(pyrazol-l-ylmethyl) -5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)ethyljf enoxybenzoátu ve 3 ml 1M LiOH a 10 ml ethylalkoholu se zahřívá při zpětném toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje ethyletherem, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čisti mžikovou chromatografií (eluční gradient 10% methanol/dichlormethan-10% methanol/dichlormethan s 5% kyselinou octovou) a získá se 0,101 g (79 %) 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-((pyrazol-l-yl)methyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) ethyljfenoxybenzoové kyseliny (M+l = 433) 158.
Příklad 49
Příprava methyl-4-[2-5, 5, 8,8-tetramethyl-3-pyrimidin-2-ylmethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu
154 • ·
ΌΗ
Krok A: Příprava 2-brom-3-kyanmethylmethyl-5, 5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
CN
Směs 14,2 g (39,4 mmol) 2-brom-3-brommethyl-5,5, 8, 8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (příklad 5,21, krok A pro přípravu), 6,15 g (39,4 mmol) tetraethylammoniumkyanidu v 50 ml DMF se míchá při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se reakční směs vlije do solanky a přidá se 50 ml 2N NHCl. Směs se extrahuje ethylacetátem, suší (MgSCh), koncentruje do sucha a čisti mžikovou chromatografií (10% ethylacetát/hexan) a získá se 9,2 g (75 %) 2-brom-3-kyanmethylmethyl-5, 5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Krok B: Příprava 2-brom-3-[l, 1- (2-yprimidinyl) kyan]methyl-5,5, 8, 8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
CN
Ke kaši 1,5 g (65,6 mmol) hydridu sodného v 80 ml DMF v mokré ledové lázni se přidá roztok 9,2 g (29,1 mmol) 2-brom-3-kyanmethylmethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu ve 20 ml DMF. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po 1 hodině se přidá roztok 10,4 g (65,6 mmol) 2-brompyrimidinu ve 20 ml DMF. Po 12 hodinách se reakční směs vlije do vody, neutralizuje 2 N HCl a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší (MgSO4) , končen155
truje ve vakuu a produkt se čistí mžikovou chromatografií (15% směs ethylacetát/hexan) a získá se 5,5 g (47 %) 2-brom-3-[l, 1-(2pyrimidinyl) kyan]methyl-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenu.
Krok C: Příprava 2-brom-3-(2-pyrimidinyl)methyl-5, 5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Směs 5,5 g (14,3 mmol) 2-brom-3-[l,l-(2-pyrimidinyl)kyan]methyl5.5.8.8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, 40 ml koncentrované HC1, 20 ml kyseliny octové a 20 ml vody se· zahřívá při zpětném toku. Po 15 hodinách se reakční směs vlije do vody, přidá se solanka, a poté se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší (MgSO4) , koncentruje ve vakuu a produkt se čistí mžikovou chromatografií (20% ethylacetát/hexan) a získá se
2,8 g (54 %) 2-brom-3-(2-pyrimidinyl)methyl-5, 5, 8, 8-tetramethyl5.6.7.8- tetrahydronaftalenu.
Krok D: Příprava methyl-4-[2-5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrimidin-2-ylmethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyl]benzoátu
O
OMe
N·
Směs 200 mg (0,55 mmol) 2-brom-3-(2-pyrimidinyl)methyl-5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, 106 mg (0,72 mmol) vinyltrimethylsilanu a 150 pL (1,1 mmol) ve 30 ml NMP se umístí pod ·· ·*·· «« ···· ·· · ··· 9 9 9 9 9 * • * · € · · · 9 9
9999 9 9 99 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
156 *β·* * ·· » ·· ♦* atmosféru argonu a přidá se 64 mg (0,22 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 24 mg (0,11 mmol) octanu palladia. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 64 mg (0,22 mmol) tri-o-tolylfosfinu, 24 mg octanu palladia, 106 μΐ (0,66 mmol) ethyl-4-brombenzoátu a 900 μΙ, (0,93 mmol) tetrabutylammoniumfluoridu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vlije do solanky, extrahuje ethylacetátem, suší (MgSOJ, koncentruje do sucha a čistí mžikovou chromatografií (30% ethylacetát/hexany) a získá se 38 mg (15 %) methyl-4-[2-5, 5, 8, 8-tetramethyl-3-pyrimidin-2-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoátu. Zmýdelněním esteru se získá 4-[2-5,5,8,8-tetramethyl3-yprimidin-2-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoová kyselina (MH+ = 427) .
Příklad 50
Příprava glycerol-4-[ (E) -2- (5,5,8, 8-tetramethyl-3-pyrzol-l-ylmethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu
Ke 200 mg (0,48 mmol) 4-[ (E) -2- (5, 5, 8,8-tetramethyl-3-pyrzol-l-ylmethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny ve 30 ml benzenu se přidá 0,17 ml (1,9 mmol) oxalylchloridu a jedna kapka diizopropylaminu. Po 30 minutách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, přidá se další benzen a směs se znovu koncentruje. Chlorid kyseliny se přenese do benzenu a přidá se ke směsi 0,3 ml (2,4 mmol) solketalu, 293 mg (2,4 mmol) DMAP a 0,14 ·· ··«· ·· ·»»· «« · «·» · ♦ ··» · ··« ··* ··· • ···· ···· ··· · • · ··· ····
157 ··*· ‘ *· ' ·· ·* ml (1 mmol) TEA v benzenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 8 hodinách se reakční směs zalije IN HCl, zředí solankou, organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) , koncentruje za sníženého tlaku a produkt se čistí mžikovou chromatografií (25% směs ethylacetát/hexan). Vyčištěný produkt se přenese do směsi 1:1 methylenchlorid, THF a působí se na něj při teplotě místnosti nadbytkem p-TsOH. Po 2 hodinách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se suší (MgSOj, koncentrují za sníženého tlaku a čistí mžikovou chromatografií (5% MeOH/CH2Cl2) a získá se 62 mg (27 %) glycerol-4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrzol-l-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoátu (MH+ = 489) 164.
Příklad 51
Příprava 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrzol-l-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzamidu
Chlorid kyseliny, připravený podle postup,u, který je popsán výše pro přípravu glycerolesteru ve stejném měřítku, v THF se přidá k 15 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po 1 hodině se reakční směs zředí solankou, extrahuje EtOAc, suší (MgSO4), koncentruje za sníženého tlaku a čistí mžikovou chromatografií (5% směs methylalkohol/dichlormethan) a získá se 156 mg (78 %) 4-[ (E)-2-(5,5,8,8tetramethyl-3-pyrzol-l-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbeznamidu (t.t. = 248 až 249 °C) 165.
Příklad 52 • 4 4 · · 4 • ······ · «
158
Příprava piperidinamidu 4-[ (E)-2- (5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrzol-lylmethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyljbenzoové kyseliny
Chlorid kyseliny, připravený podle postupu, který je popsán výše pro přípravu glycerolesteru, ve stejném měřítku, v THF se přidá k roztoku 0,12 ml (1,2 mmol) piperidinu v THF. Po 0,5 hodině se reakční směs zředí solankou, extrahuje EtOAc, suší (MgSO4) , koncentruje za sníženého tlaku a čistí mžikovou chromatografií (60% směs ethylacetát/hexan) a získá se 125 mg (54 %) piperidinamidu 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrzol-l-ylmethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny (t.t. - 171,6 až
172,5 °C) 166.
Příklad 53
Příprava 2,3-dihydroxypropylesteru 4-[(E)-2-(3-hexyl-5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl) vinyljbenzoové kyseliny
4-[ (E) -2- (3-hexyl-5, 6,7,8-tetrahydro-5, 5,8, 8-tetrame.thyl-2-naf tyl) vinyljbenzoová kyselina (100 mg) se rozpustí v benzenu (2,5 ml).
K tomuto roztoku se přidá oxalylchlorid (44 μΐ) a dimethylformamid (5 μΐ), přičemž se pozoruje rychlé unikání plynu. Poté se reakční • · · ·
159
směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se přidá nejprve triethylamin (70 μΐ) a poté roztok N,N-dimethylaminopyridinu (147 mg) a solketal (149 μΐ) v benzenu (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethyletherem (2 x 20 ml).
Spojené extrakty se promyjí vodou, solankou, suší se a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/10% ethylacetát) a získá se 97 mg 2,24-trimethyl-l, 3-dioxolan-4-ylesteru 4-[ (E)-2-(3-hexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2naftyl)vinyljbenzoové kyseliny jako čiré sklo. Ester se rozpustí v dichlormethanu (4 ml) a přidá se monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (60 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí se vodou a extrahuje ethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, 10% hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se a koncentruje ve vakuu. Surový žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, CH2Cl2/6% MeOH) a získá se 49 mg 2,3-dihydroxypropylesteru (E)-2-(3-hexyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naftyl) vinyljbenzoové kyseliny 56 jako čiré sklo ve 42% výtěžku (M+ 492) 56.

Claims (4)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
(R3^
Ae-Bd-X-Ř nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu, kde:
n je celé číslo 0 až 2; c je 0 nebo 1; d je 0 nebo 1;
A je skupina -C(=O), -C(=CH2)-, -C(=NR4)- nebo -CR5R6-;
R4 je vodík, alkyl, hydroxy, alkoxy nebo amino; a
R5 a R6 jsou nezávisle vodík, alkyl nebo spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří cykloalkyl;
B je skupina -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH, -CR7=CR8-, -R7C=CR8-C (O)-, -C=C“, -OC-C(O)-, -ch2o-, -ch2s-, -OCH2-, -SCH2-, -COCH2- nebo -CH2CO-;
R7 a R8 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; s podmínkou, že:
když A je -C(=O) nebo -C(=NR4)-, potom B není
-OC(O)-; a když A je -C(=CH2)-, potom B není -OC(O)-;
X je aryl nebo heteroaryl;
R1 je -C(=O)-R9;
R9 je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, cykloalkyloxy, cykloalkylalkyloxy, arylalkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, heteroalkyloxy, heteroalkylamino, heteroalkylthio, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; a
R2 j e:
··· ·
161 (a) - (CR10Ruk-Yp-R12;
m je celé číslo 1 až 10; p j e 0 nebo 1;
R10 a R11 jsou nezávisle vodík, alkyl, hydroxy nebo.
hydroxyalkyl;
Y je -0-, -S(O)q- nebo -NR13-; a q je celé číslo 0 až 2; a R13 je vodík nebo alkyl;
R12 je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, acyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl, substituovaný cykloalkyl, heteroalkyl, heteroalkylsubstituovaný cykloalkyl heterosubstituovaný cykloalkyl, heterosubstituovaný cykloalkylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl;
s podmínkou, že když p = 0, potom R12 není vodík nebo alkyl;
(b) heteroaryl;
(c) skupina -Z-L, kde
Z je skupina -CR14=CR15-, -OC-, -0-, -NR16- nebo -C(=O) nebo -S(O)q;
R14, R15 a R16 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; a
L je heteroaryl, heteroarylakyl nebo heteroalkyl s podmínkou, že když Ac-Bd je skupina · -C (=0) -CR7=CR8, potom L není heteroalkyl; nebo (d) skupina -CR14=CR15-Li, kde Li je skupina S(O)2R17 nebo skupina SO2NR18R19, kde R17 je alkyl a
R18 a R19 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; každé R3 je nezávisle vodík, alkyl, hydroxy nebo oxo; a t je 1 nebo 2 pro η = 1 nebo 2, a t je 1 pro n = 0.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1 a R3 je vodík.
3. Sloučenina podle nároku l,kde A je -C(=0) a R3 je vodík.
•9 9999 • 9 9
9 99··
162 ,:·· :
4. Sloučenina podle nároku 1, kde c je 0; R3 je vodík a B je skupina -NHC (O) NH-, -CR7=CR8-, -R7C=CR8-C (O)-, -OC-, -C=C-C (O) nebo -CH2O-,
5. Sloučenina podle nároku 4, kde B je trans-CH=CH-. 6. Sloučenina podle nároku i, kde X je fenyl nebo thienyl; c je 0 a R3 je vodík. 7 . Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je vodík; c je 0; B je trans -CH= =CH- a R9 je hydroxy. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R9 je hydroxy. 9. Sloučenina podle nároku i, kde R2 je skupina - (CR10R]1)m-YP-R12. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R10 a R11 jsou vodík. 11. Sloučenina podle nároku 9, kde m je 1 až 4. 12. Sloučenina podle nároku 9, kde P je 1. 13. Sloučenina podle nároku 9, kde p je 0. 14. Sloučenina podle nároku 9, kde mjel, pjela R10 a R11 jsou nezávisle vodík nebo i alkyl. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde : Y je -0-;. R12 je vodík, acyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl; c
je 0, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
16. Sloučenina podle nároku 15, mající vzorec ····
17. Sloučenina podle nároku 14, kde Y je -S(O)q-.
18. Sloučenina podle nároku 14, kde R12 je alkyl, cykloalkyl, heteroalkyl nebo heterocyklylalkyl; c je 0, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
19. Sloučenina podle nároku 17, mající vzorec:
164
Φ Φ · » φ φ φφφ φ φφφφ ·· ··
20. Sloučenina podle nároku 17, kde R12 heteroaryl, heteroarylakyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; c je 0, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
21. Sloučenina podle nároku 20, mající vzorec:
22. Sloučenina podle nároku 13, kde m je 3, pjela R10 a R11 jsou nezávisle vodík nebo alkyl.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde Y je -O-; R12 je vodík, ácyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl; c je 0, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
24. Sloučenina podle nároku 23, mající vzorec:
165 • · • · ♦ » ···· ·« ···· ·· ··
25. Sloučenina podle nároku 22, kde Y je -NR13-; R12 je acyl, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl; c je 0, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
Sloučenina
27. Sloučenina podle nároku 22, kde Y je skupina -S(O)q-; R12 je aryl, arylakyl, heteroaryl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; z je 0, d je 1, B je trans -CH=CH-, a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
28. Sloučenina podle nároku 27, mající vzorec:
29. Sloučenina podle nároku 9, kde m je 2, p je 1 a R10 a R11 jsou nezávisle vodík nebo alkyl.
• 4 4 4
166 • 4 4 ·*
4 4 4 · ·
4 4 4 4 4
4 4444 ·4 44 • 4 · 4 · •444 4 44 · ·· 4444
30. Sloučenina podle nároku 29, kde Y je -O-; R12 je vodík, acyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl; c je 0, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
31. Sloučenina podle nároku 30, mající vzorec:
32. Sloučenina podle nároku 29, kde Y je skupina -S(O)q-; R12 je aryl, arylakyl, heteroaryl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; zjeO, djel, Bje trans -CH=CH-, a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
34. Sloučenina podle nároku 9, kde m je 4, p je jedna a R10 a R11 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; Y je -O- a R12 je vodík, acyl, alkyl, karbamoyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroalkyl; c je nula, d je 1, B je trans-CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
167
44 4 • 4 4
4 4 4
4 444·
4 4 • 4 4· 4 •
• 4
444 4
36. Sloučenina podle nároku 9, kde m je 1, pjeOa R10 a R11 jsou nezávisle vodík nebo alkyl.
37. Sloučenina podle nároku 36, kde R12 je heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; c je nula, d je 1, B je trans -CH=CH-, a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
38. Sloučenina podle nároku 37, mající vzorec:
F
168
99 9
9 9« · ·
9 9 9 9 ·
Μ *999
99 9999 • <··· ·· ♦♦ · · j 2 • · ♦·· · · · · ··«· « »· · ·· ··
39. Sloučenina podle nároku 38 mající vzorec:
40. Sloučenina podle nároku 36, kde R12 je aryl, arylakyl, cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl.
41. Sloučenina podle nároku 40, kde c je nula, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
42. Sloučenina podle nároku 41 mající vzorec:
'CO2H ^C09H nebo
43. Sloučenina podle nároku 9, ke m je 2, p je 0 a R10 a R11 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; R12 je aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; c je nula, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyf enyl.
44. Sloučenina podle nároku 43, mající vzorec:
169
99 · 9
9 9 99 9 9
9999 9 • 9 9
9 9 9
9 9999
9 9
45. Sloučenina podle nároku 9, kde m je 3; p je 0 a R10 a R11 jsou nezávisle vodík nebo alkyl; R12 je aryl, arylakyl, heteroaryl, heteroarylakyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl; c je nula, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
46. Sloučenina podle nároku 45, mající vzorec:
47. Sloučenina podle nároku 1, kde c je 0, R2 je heteroaryl a R3 je vodík; c je nula, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
48. Sloučenina podle nároku 47, mající vzorec:
49. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je -Z-heteroaryl, -Z-heteroarylakyl nebo -Z-heteroalkyl.
50. Sloučenina podle nároku 49, kde R2 je -Z-heteroaryl nebo Z-heteroarylakyl; Z je -0-, -C(=O)- nebo -S(O)q-; c je nula, d je 1, B je trans -CH=CH- a -X-R1 je 4-karboxyfenyl.
Sloučenina podle nároku 52, kde B je trans -CH=CH-.
Sloučenina podle nároku
53, kde X je aryl.
Sloučenina podle nároku
84, mající strukturní vzorec V:
V
4· ·
171 • ·
4 9 · • · · · 4 4 • 4 ·· ·4·4
4 4 4· kde R1 je -CO2H, R3 je vodík a R2 a n mají význam definovaný v nároku 1.
56. Sloučenina podle nároku 55, mající strukturní vzorec:
kde R1 je -CO2H, R3 je vodík a R2 má význam definovaný v nároku 1.
57. Sloučenina podle nároku 53, kde X je heteroaryl.
58. Sloučenina podle nároku 57, mající strukturní vzorec VII:
kde R1 je -CO2H, R3 je vodík a R2 a n mají význam definovaný v nároku 1.
59. Sloučenina mající strukturní vzorec VIII:
vm
99 *·Μ4
172
4 4 · · · · • 44 « 4 4 • 449 444 4
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 44 kde :
R20 je alkyl;
R21 je: (a) heteroaryloxy, heteroalkylamino nebo heteroalkylthio;
(b) Q-R22 kde Q je skupina -0-, -NR23- nebo -S- (kde R23 je vodík nebo alkyl a R22 je karboxyalkyl; a n je celé číslo od O do 2.
60. Sloučenina podle nároku 59, kde R20 je n-pentyl, R21 je heteroalkyloxy a n je 1.
61. Sloučenina obecného vzorce I nebo její proléčivo, jak je nárokováno v nároku 1 pro použití jako léčivo.
62. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího proleciva, jak je nárokováno v nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčbu chorob dýchacích cest.
63. Použití cest je COPD j ak je nárokováno 64. Použití j ak je nárokováno emfyzém.
nároku 62, kde choroba dýchacích nároku 63, kde choroba je
65. Použití jak je orálním podáním.
nárokováno v nároku
64, kde léčivo se dodává
66. Použití jak jednu nebo více je nárokováno v dalších terapií.
nároku
64, kde léčba zahrnuje
67. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího proléčiva jak je nárokováno v nároku 1 pro přípravu léčiva pro obnovu plicních sklípků.
173 ·· φ
9 9 <
ΦΦΦ φ ΦΦΦΦ Φ Φ
Φ· ΦΦ Φ φφ φφφφ φφ φφφφ
ΦΦΦ « « ΦΦΦ » · φ Φ Φ φ «ΦΦΦ • ΦΦ ΦΦ
68. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího proléčiva jak je nárokováno v nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení rakoviny.
69. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího proléčiva jak je nárokováno v nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčbu dermatologické choroby.
70. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo jejího proléčiva jak je nárokováno v nároku 1 a, je-li to žádoucí, farmaceuticky inertní nosič.
71. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde R1 je CO2H nebo CO2-alkyl, R2 je - (CR10R1;L)m-R12 a R12 je heteroaryl vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce VII kde G je odštěpující se skupina s nukleofilním činidlem R12-H; a kde R je CO2-alkyl a následuje hydrolýza za použití báze.
72. Vynález jak je popsán shora.
CZ2003-1216A 2000-10-02 2001-09-24 Nové retinoidy a léčiva pro léčbu chorob dýchacích cest CZ307141B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23745900P 2000-10-02 2000-10-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031216A3 true CZ20031216A3 (cs) 2003-10-15
CZ307141B6 CZ307141B6 (cs) 2018-01-31

Family

ID=22893812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-1216A CZ307141B6 (cs) 2000-10-02 2001-09-24 Nové retinoidy a léčiva pro léčbu chorob dýchacích cest

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6777418B2 (cs)
EP (1) EP1324970B1 (cs)
JP (1) JP4118675B2 (cs)
KR (1) KR100682144B1 (cs)
CN (1) CN1321101C (cs)
AR (1) AR034156A1 (cs)
AT (1) ATE413375T1 (cs)
AU (2) AU2001289913B2 (cs)
BR (1) BRPI0114344B8 (cs)
CA (1) CA2422805C (cs)
CY (1) CY1109045T1 (cs)
CZ (1) CZ307141B6 (cs)
DE (1) DE60136477D1 (cs)
DK (1) DK1324970T3 (cs)
EC (1) ECSP034518A (cs)
ES (1) ES2316471T3 (cs)
GT (1) GT200100199A (cs)
HR (1) HRP20030230B1 (cs)
HU (1) HU230063B1 (cs)
IL (2) IL154810A0 (cs)
JO (1) JO2434B1 (cs)
MA (1) MA26950A1 (cs)
MX (1) MXPA03002861A (cs)
MY (1) MY137435A (cs)
NO (1) NO329113B1 (cs)
NZ (1) NZ524603A (cs)
PA (1) PA8529701A1 (cs)
PL (1) PL208665B1 (cs)
PT (1) PT1324970E (cs)
RS (1) RS50354B (cs)
RU (1) RU2282616C2 (cs)
SI (1) SI1324970T1 (cs)
TW (1) TWI304805B (cs)
WO (1) WO2002028810A2 (cs)
ZA (1) ZA200301978B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236301A1 (en) * 2001-12-19 2003-12-25 Bob Sanders Liposomal delivery of vitamin E based compounds
WO2005066115A2 (en) * 2003-12-26 2005-07-21 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes having rarϝ retinoid receptor antagonist activity
US7476673B2 (en) * 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
GB2411115A (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Medical Res Council Retinoic acid antagonists for the treatment of oesophageal disorders
CN100548288C (zh) * 2004-03-10 2009-10-14 财团法人乙卯研究所 记忆固定促进剂
BRPI0709886A2 (pt) * 2006-03-31 2011-07-26 Hoffmann La Roche processo para a preparaÇço de compostos retinàides
WO2008057930A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with retinoic acid receptor agonists
TW201500053A (zh) * 2008-08-27 2015-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 用於治療肺部疾病之藥劑（二）
PL3721880T3 (pl) 2010-09-01 2022-05-23 Thomas Jefferson University Kompozycja i sposób naprawy i regeneracji mięśni
SG10201704687YA (en) 2012-11-08 2017-07-28 Univ Yamaguchi Therapeutic agent for keratoconjunctive disorders
LT3000466T (lt) * 2013-05-22 2019-02-11 Yamaguchi University Retinochorioidinių sutrikimų slopiklis
EP3009435B1 (en) * 2014-10-15 2016-08-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Apixaban glycol esters as key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban
US10940127B2 (en) 2015-11-25 2021-03-09 Io Therapeutics, Inc. Use of CYP26-resistant RAR alpha selective agonists in the treatment of cancer
WO2017210792A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Clementia Pharmaceuticals Inc. Methods for treating heterotopic ossification
EP3468600A4 (en) 2016-06-10 2019-11-13 IO Therapeutics, Inc. RECEPTOR-ELECTIVE RETINOID AND REXINOID COMPOUNDS AND IMMUNOMODULATORS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY
KR20180036522A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 (주)나노믹스 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법
US10980778B2 (en) * 2016-11-16 2021-04-20 Clementia Pharmaceuticals Inc. Methods for treating multiple osteochondroma (MO)
AU2018298193A1 (en) 2017-07-06 2020-01-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Indole-formamide derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine
WO2019014492A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. RETINOID COMPOUNDS AND IMMUNOMODULATORY REXINOIDS IN COMBINATION WITH IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
CN111148514A (zh) 2017-08-31 2020-05-12 Io治疗公司 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的rar选择性激动剂
WO2021249240A1 (zh) * 2020-06-11 2021-12-16 养生堂有限公司 Palovarotene在抗hbv病毒治疗中的用途
JP2024541472A (ja) * 2021-11-23 2024-11-08 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド がん治療のためにＲＡＲγアゴニストを使用する方法
CN115073394B (zh) * 2022-06-29 2024-12-06 上海中医药大学 一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
DE69333894D1 (de) * 1992-04-22 2005-12-01 Ligand Pharm Inc Verbindungen mit Retinoid x rezeptorselektivität
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
EP0678086B1 (en) * 1993-01-11 1999-12-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
CA2129773C (en) 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
AU2823395A (en) 1994-06-07 1996-01-04 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
FR2722985B1 (fr) * 1994-07-27 1996-09-13 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand specifique des rxrs et au moins un ligand specifique de rar-x ou de vdr, et leurs utilisations
WO1996005165A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoic acid x-receptor ligands
US5750515A (en) 1995-04-10 1998-05-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer metastasis inhibitor
US5965606A (en) * 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
FR2746098B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2753091B1 (fr) 1996-09-09 2001-03-16 Oreal Utilisation d'un agoniste des recepteurs des retinoides de type rxr pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US5998486A (en) * 1997-07-08 1999-12-07 Georgetown University School Of Medicine Treatment of emphysema with retinoic acid or other retinoids by inducing formation of gas-exchange units (alveoli)
TWI281911B (en) * 2000-04-04 2007-06-01 Allergan Inc Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU230063B1 (hu) 2015-06-29
HUP0303006A3 (en) 2004-03-01
GT200100199A (es) 2002-05-23
MXPA03002861A (es) 2003-07-14
RS50354B (sr) 2009-11-10
CZ307141B6 (cs) 2018-01-31
AU8991301A (en) 2002-04-15
ZA200301978B (en) 2004-06-25
ATE413375T1 (de) 2008-11-15
SI1324970T1 (sl) 2009-02-28
TWI304805B (en) 2009-01-01
AU2001289913B2 (en) 2006-08-17
PA8529701A1 (es) 2002-07-30
CA2422805C (en) 2010-09-14
JP4118675B2 (ja) 2008-07-16
YU24403A (sh) 2006-08-17
KR20030036879A (ko) 2003-05-09
IL154810A0 (en) 2003-10-31
EP1324970A2 (en) 2003-07-09
MY137435A (en) 2009-01-30
BR0114344A (pt) 2003-07-01
CN1321101C (zh) 2007-06-13
HRP20030230A2 (en) 2005-02-28
PL208665B1 (pl) 2011-05-31
JO2434B1 (en) 2008-04-17
DK1324970T3 (da) 2009-01-05
MA26950A1 (fr) 2004-12-20
WO2002028810A2 (en) 2002-04-11
NO20031480L (no) 2003-05-20
CN1468207A (zh) 2004-01-14
AU2001289913A2 (en) 2002-04-15
IL154810A (en) 2010-11-30
HUP0303006A2 (hu) 2003-12-29
PL362671A1 (en) 2004-11-02
BRPI0114344B8 (pt) 2021-05-25
CY1109045T1 (el) 2014-07-02
EP1324970B1 (en) 2008-11-05
AR034156A1 (es) 2004-02-04
NO20031480D0 (no) 2003-04-01
US6777418B2 (en) 2004-08-17
NO329113B1 (no) 2010-08-30
HRP20030230B1 (hr) 2011-06-30
JP2004510728A (ja) 2004-04-08
CA2422805A1 (en) 2002-04-11
HK1061229A1 (en) 2004-09-10
ECSP034518A (es) 2003-04-25
NZ524603A (en) 2004-10-29
BRPI0114344B1 (pt) 2018-07-17
US20020082265A1 (en) 2002-06-27
RU2282616C2 (ru) 2006-08-27
WO2002028810A3 (en) 2002-09-26
ES2316471T3 (es) 2009-04-16
PT1324970E (pt) 2009-01-02
DE60136477D1 (de) 2008-12-18
KR100682144B1 (ko) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031216A3 (cs) Nové retinoidy pro léčení emfyzému
AU2001289913A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
US4732901A (en) Certain pyridyl, thienyl or furyl propenoic acids or esters having anti-inflammatory anti-allergic properties
FI75565B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat.
MXPA04002305A (es) Agonistas ii de retinoides de urea sustituida.
AU2002363170B2 (en) Heterocyclic retinoid compounds
EP1935869A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
HK1061229B (en) New retinoids for the treatment of emphysema
AU2002363170A1 (en) Heterocyclic retinoid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210924