PL208665B1 - Związki retinoidowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków retinoidowych - Google Patents

Związki retinoidowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków retinoidowych

Info

Publication number
PL208665B1
PL208665B1 PL362671A PL36267101A PL208665B1 PL 208665 B1 PL208665 B1 PL 208665B1 PL 362671 A PL362671 A PL 362671A PL 36267101 A PL36267101 A PL 36267101A PL 208665 B1 PL208665 B1 PL 208665B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetramethyl
mmol
vinyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
PL362671A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362671A1 (pl
Inventor
Jean-Marc Lapierre
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL362671A1 publication Critical patent/PL362671A1/pl
Publication of PL208665B1 publication Critical patent/PL208665B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są związki retinoidowe, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków do leczenia oraz profilaktyki różnych chorób, zawierający je środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków retinoidowych.
Retinoidy są strukturalnymi analogami witaminy A i obejmują zarówno naturalne jak i syntetyczne związki. Związki retinoidowe, takie jak kwas trans-retinowy („ATRA), kwas 9-cis-retinowy, kwas trans-3-4-didehydroretinowy, kwas 4-oksoretinowy, kwas 13-cis-retinowy i retinol są plejotropowymi związkami regulującymi, wpływającymi na szereg komórek zapalnych, odpornościowych i strukturalnych.
Przykładowo retinoidy modulują proliferację komórek nabłonka, morfogenezę płuc i różnicowanie się poprzez działanie na szereg hormonowych receptorów jądrowych należących do nadrodziny receptorów dla steroidów i hormonów tarczycy. Receptory dla retinoidów dzieli się na receptory kwasu retinowego (RAR) i receptory retinoidowe X (RXR), z których każda z tych grup obejmuje trzy różne podtypy receptorów (α, β i γ).
ATRA jest naturalnym ligandem dla receptorów kwasu retinowego i wiąże się on z podobnym powinowactwem z podtypami receptora α, β i γ. Określono stosunki ilościowe pomiędzy strukturą a aktywnością dla wielu syntetycznych agonistów retinoidowych dla receptorów RAR α, β i γ, które wyjaśniły podstawowe właściwości elektronowe i strukturalne decydujące o selektywnym powinowactwie względem każdego podtypu receptora (Douget i in., Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, 1999).
ATRA nie wiąże się z receptorami RXR; w przypadku tych receptorów naturalnym ligandem jest natomiast kwas 9-cis-retinowy. Wiele syntetycznych agonistów retinoidowych dla receptorów RXR α, β i γ opisano w literaturze (patrz, np., Billoni i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5962508; Klaus i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5986131).
W wielu tkankach pozapłucnych retinoidy wywierają działania przeciwzapalne, wpływają na postęp różnicowania się komórek nabłonka i mogą hamować wytwarzanie matrycy komórek zrębowych. Te działania biologiczne retinoidów doprowadziły do opracowania miejscowych środków farmaceutycznych stosowanych w chorobach dermatologicznych, jak łuszczyca, trądzik oraz w przypadku hypertroficznych blizn skórnych. Retinoidy stosowano również w leczeniu uszkodzeń skóry powstałych w wyniku działania światła i wieku, gojeniu się ran powstałych w wyniku, np. zabiegu chirurgicznego i oparzeń (Mustoe i in., Science 237, 1333, 1987; Sprugel i in., J. Pathol., 129, 601, 1987; Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989) oraz jako środki przeciwzapalne do leczenia zapalenia stawów. Do innych zastosowań medycznych retinoidów należą kontrola ostrej białaczki promielocytowej, gruczolakoraka i raka płaskokomórkowego oraz włóknienia wątroby. Retinoidy stosowano również powszechnie w leczeniu przed-nowotworowych zmian nabłonka i nowotworów złośliwych (raków) pochodzenia nabłonkowego (Bollag i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5248071; Sporn i in., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong i in., „Retinoids and Human Cancer in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts i D. S. Goodman (red.) Raven Press, New York, 1994, 597-630). Jednakże wiele uprzednio przebadanych retinoidów często wykazywało brak selektywności, a zatem wywierały one szkodliwe działania plejotropowe i mogły powodować śmierć pacjenta, po podaniu retinoidów w terapeutycznie skutecznych ilościach. Zatem terapeutyczne zastosowanie retinoidów w leczeniu chorób innych niż rak jest ograniczone przez ich toksyczne działania uboczne. Ogólny przegląd retinoidów podano w Goodman & Gilman's „The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 9-te (1996, McGraw-Hill) rozdziały 63-64.
Nazwa przewlekła obturacyjna choroba płuc (skrót POChP) odnosi się do dużej grupy chorób płuc, które uniemożliwiają normalne oddychanie. Około 11% populacji w Stanach Zjednoczonych Ameryki cierpi na POChP, a dostępne dane sugerują, że liczba przypadków zachorowania na POChP rośnie. Obecnie POChP jest czwartą wiodącą przyczyną śmiertelności w Stanach Zjednoczonych Ameryki.
POChP jest chorobą, w której płuca są niedrożne na skutek wystąpienia co najmniej jednej choroby wybranej spośród astmy, rozedmy płuc i chronicznego zapalenia oskrzeli. Określenie zbiorcze POChP zostało wprowadzone gdyż stany te często występują razem, a w indywidualnych przypadkach może okazać się trudnym określenie która z chorób jest odpowiedzialna za niedrożność płuc (1987 Merck Manual). Z klinicznego punktu widzenia POChP charakteryzuje się zmniejszonym przepływem wydechowym przez płuca, który nie ulega zmianie w czasie kilku miesięcy, a w przypadku chronicznego zapalenia oskrzeli utrzymuje się przez 2 lata lub więcej kolejnych lat. Najpoważniejsze objawy POChP zwykle obejmują objawy charakterystyczne dla rozedmy płuc.
Rozedma płuc jest chorobą, w której organy wymiany gazowej (np. pęcherzyki) płuc są zniszczone, co powoduje nieprawidłowe dotlenienie, które może prowadzić do kalectwa lub śmierci. RoPL 208 665 B1 zedmę płuc określa się anatomicznie jako trwałe powiększenie przestrzeni powietrznych dystalnych w stosunku do oskrzelików koń cowych (np. kanalików oddechowych) i charakteryzuje się ona stopniową utratą elastyczności tkanki płucnej, zmniejszeniem powierzchni pęcherzyków, wymiany gazowej i zniszczeniem pęcherzyków, prowadząc do spadku oddychania. Zatem te charakterystyczne nieprawidłowości fizjologiczne obserwowane w rozedmie płuc wpływają na zmniejszenie wymiany gazowej i przepł ywu gazu wydechowego.
Palenie papierosów stanowi najczęstszą przyczynę rozedmy płuc, jakkolwiek inne toksyny środowiskowe mogą również przyczyniać się do zniszczenia pęcherzyków. Szkodliwe związki obecne w tych szkodliwych środkach mogą aktywować procesy destrukcyjne, które obejmują, np. uwolnienie nadmiernej ilości proteaz, przewyższających możliwości normalnych mechanizmów ochronnych, takich jak inhibitory proteazy obecne w płucu. Ten brak równowagi pomiędzy proteazami a inhibitorami proteazy obecnymi w płucu może prowadzić do zniszczenia matrycy elastynowej, utraty elastyczności, uszkodzenia tkanki oraz ciągłego pogarszania się czynności płuc. Szybkość tego uszkodzenia można zmniejszyć poprzez ograniczenie ilości toksyn w płucu (np. poprzez rzucenie palenia), niemniej jednak nie dochodzi do naprawy zniszczonych struktur pęcherzyków jak również nie dochodzi do odzyskania prawidłowej czynności płuc. Opisano co najmniej cztery różne typy rozedmy płuc w oparciu o ich lokalizację we wtórnym zraziku, tj. rozedmę zrazikową, rozedmę centralnej części zrazika, rozedmę międzyzrazikową i rozedmę związaną z bliznami i z zwłóknieniami.
Głównym objawem rozedmy płuc jest chroniczna duszność. Inne ważne objawy rozedmy płuc obejmują, lecz nie wyłącznie, chroniczny kaszel, zabarwienie skóry spowodowane brakiem tlenu, duszność podczas niewielkiej aktywności fizycznej i sapanie. Dodatkowe objawy, które mogą być związane z rozedmą płuc obejmują, lecz nie wyłącznie, nieprawidłowości w widzeniu, zawroty głowy, tymczasowy zanik oddychania, lęk, obrzmienie, znużenie, bezsenność i utratę pamięci. Lekarz zwykle diagnozuje rozedmę płuc w oparciu o zmniejszone i nieprawidłowe szmery oddechowe, sapanie i przedłużone wydychanie. W celu potwierdzenia diagnozy rozedmy płuc można zastosować testy funkcjonowania płuc, zmniejszone poziomy tlenu we krwi i rentgen klatki piersiowej.
Na dzień dzisiejszy nie ma skutecznych sposobów odwracania klinicznych wskazań rozedmy płuc.
W pewnych przypadkach leki, takie jak leki rozszerzające oskrzela, β-agoniści, teofilina, środki antycholinergiczne, diuretyki i kortykosteroidy dostarczane do płuc przez inhalator lub rozpylacz mogą polepszać oddychanie upośledzone w wyniku rozedmy płuc. Terapia tlenowa jest często stosowana w sytuacjach, w których funkcjonowanie płuc zostało tak poważnie uszkodzone, że tlen nie może być absorbowany z powietrza w wystarczającej ilości. W celu leczenia pacjentów cierpiących na ciężką rozedmę płuc można stosować zabieg polegający na usunięciu fragmentu płuca. Usunięcie uszkodzonych fragmentów płuc powoduje, że normalne odcinki płuca bardziej się rozprężają i płuco staje się bardziej napowietrzone. Ostatecznie inny alternatywny zabieg stanowi transplantacja płuca, który można przeprowadzić u pacjentów z rozedmą płuc, jednakże zabieg ten co prawda może poprawić jakość życia, lecz nie polepszy w sposób znaczący średniej długości życia.
Pęcherzyki tworzą się podczas rozwoju w wyniku podziału woreczków, które tworzą organy biorące udział w wymianie gazowej w niedojrzałym płucu. Konkretne mechanizmy rządzące tworzeniem się przegród międzypęcherzykowych i ich rozmieszczeniem pozostają nadal nieznane u naczelnych. Retinoidy, takie jak ATRA, który jest wieloczynnikowym modulatorem zachowania komórkowego, charakteryzujące się możliwością wpływu na zmiany metabolizmu macierzy zewnątrzkomórkowej oraz prawidłowego różnicowania się nabłonka, odgrywają istotną rolę w regulowaniu u ssaków, takich jak szczury. Przykładowo ATRA moduluje różne aspekty różnicowania się tkanki płucnej poprzez interakcję ze swoistymi receptorami kwasu retinowego ulegającymi swoistej czasowej i przestrzennej ekspresji. Skoordynowana aktywacja różnych podtypów receptorów kwasu retinowego wiąże się z rozgałęzianiem płuc, tworzeniem pęcherzyków i przegród międzypęcherzykowych oraz aktywacją genu tropoelastyny u noworodków szczurów.
Podczas tworzenia przegród międzypęcherzykowych dochodzi do zwiększenia liczby granulek, w których przechowywany jest kwas retinowy, w złożonej z fibroblastów mezenchymie otaczającej ściany pęcherzyków (Liu i in., Am. J. Physiol. 1993, 265, L430; McGowan i in., Am. J. Physiol., 1995, 269, L463) i następuje szczyt ekspresji receptora kwasu retinowego w płucach (Ong i in., Proc. Natl. Acad. of Sci. 1976, 73, 3976; Grummer i in., Pediatr. Pulm. 1994, 17, 234). Zmniejszeniu tych zasobów kwasu retinowego w granulkach towarzyszy odkładanie nowej matrycy elastynowej i tworzenie przegród. Wykazano, że ponatalne podawanie kwasu retinowego powoduje wzrost liczby pęcherzyków u szczurów, co stanowi poparcie założenia, że ATRA i inne retinoidy mogą indukować tworzenie się pęcherzyków (Massaro i in., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996). Podawanie noworodkom szczurzym deksametazonu, glukokortyko4
PL 208 665 B1 steroidu, hamuje proces tworzenia przegród międzypęcherzykowych i obniża ekspresję niektórych podtypów receptora kwasu retinowego. Wykazano, że uzupełniające podawanie ATRA zapobiega hamowaniu przez deksametazon tworzenia się pęcherzyków. Ponadto ATRA zapobiega zmniejszaniu przez deksametazon ekspresji receptora kwasu retinowego, w konsekwencji tworzenia się przegród międzypęcherzykowych w rozwijającym się płucu szczura.
Niedawne badania wykazały, że ATRA może powodować powstawanie nowych pęcherzyków i przywracać elastyczność do niemal prawidłowego poziomu w zwierzęcych modelach rozedmy płuc (Massaro i in., Nature Med. 1997, 3, 675; „Strategies to Augment Alveolization, National Heart, Lung and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5998486). Niemniej jednak mechanizm działania ATRA w tych badaniach pozostaje niejasny, jakkolwiek Massaro donosi, że ATRA generuje nowe pęcherzyki. Co ważniejsze zastosowanie ATRA powoduje dużą toksyczność i działania uboczne.
Zatem wysoce pożądani są nowi agoniści retinoidowi użyteczni do leczenia zaburzeń dermatologicznych, rozedmy płuc i raka, których podawanie nie będzie przysparzało problemów związanych z toksycznością ATRA oraz innych retinoidów.
Wynalazek dostarcza nowych agonistów retinoidowych, sposób syntezy, zastosowanie takich związków do wytwarzania leków do leczenia oraz profilaktyki zaburzeń dróg oddechowych, środki farmaceutyczne odpowiednie do leczenia oraz profilaktyki takich chorób i sposoby dostarczania preparatów nowych retinoidów do płuc ssaka cierpiącego na takie choroby.
Zatem wynalazek dotyczy związków retinoidowych o wzorze strukturalnym (VI):
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie: n oznacza liczbę całkowitą 0 - 2;
R1 oznacza -C(=O)-R9;
R9 oznacza hydroksyl lub alkoksy; a 2
R2 oznacza:
(a) grupę - (CR10R11) m-Yp-R12; gdzie m oznacza liczbę całkowitą 1 - 10;
p oznacza 0 lub 1;
11
R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, hydroksyl lub hydroksyalkil;
Y oznacza -O-, -S(O)q- lub -NR13-; a q oznacza liczbę całkowitą 0 - 2; a
R13 oznacza atom wodoru lub alkil;
R12 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, acyl, alkoksykarbonyl, karbamoil, podstawiony cykloalkil, heteroalkil, heteroalkilo-podstawiony cykloalkil, hetero-podstawiony cykloalkil, hetero-podstawiony cykloalkiloalkil, heterocyklil lub heterocykliloalkil;
z tym, że gdy p oznacza 0, wówczas R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru lub alkil;
(b) heteroaryl;
(c) -Z-L; gdzie:
Z oznacza -CR14=CR15-, -C=C-, -O-, -NR16-, -C(=O) lub -S(O)q-;
R14, R15 i R16 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil; a
L oznacza heteroaryl, heteroaryloalkil lub heteroalkil, (d) -CR14=CR15-L1, gdzie L1 oznacza S(O)2R17 lub SO2NR18R19, gdzie R17 oznacza alkil, a
R18 i R19 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil;
każdy z R3 niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl lub grupę okso; a t oznacza 1 lub 2 w przypadku gdy n = 1 lub 2, a t oznacza 1 w przypadku gdy n = 0.
3
Korzystne są związki o wzorze (VI), w którym n oznacza 1, a R3 oznacza atom wodoru.
Korzystne są także związki o wzorze (VI), w którym R9 oznacza hydroksyl.
PL 208 665 B1
Pośród powyższych związków korzystne są związki o wzorze (VI), w którym R2 oznacza - (CR10R11)m-Yp-R12.
Pośród powyższych korzystnych związków korzystne są związki o wzorze (VI), w którym R10 i R11 oznaczają atomy wodoru, związki o wzorze (VI), w którym m oznacza 1-4, związki o wzorze (VI), w którym p oznacza 1, związki o wzorze (VI), w którym p oznacza 0, a także związki o wzorze (VI), w którym m oznacza 1, p oznacza 1, a R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil.
Ponadto korzystne są związki o poniższych wzorach:
Korzystne są także związki o wzorze (VI), w którym Y oznacza -S(O)q-, a q oznacza liczbę całkowitą 0 - 2. Pośród tych związków korzystne są związki o poniższych wzorach:
Ponadto korzystne są związki o poniższych wzorach:
Pośród powyższych korzystnych związków o wzorze (VI), w którym R2 oznacza -(CR10R11)m-Yp-R12, korzystne są związki, w których m oznacza 3, p oznacza 1, a R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil. Pośród tych związków korzystne są związki o poniższych wzorach:
PL 208 665 B1
Ponadto korzystny jest związek o poniższym wzorze:
Korzystne są też związki o poniższych wzorach:
28
Pośród powyższych korzystnych związków o wzorze (VI), w którym R2 oznacza -(CR10R11)m-Yp-R12, ponadto korzystne są związki, w których m oznacza 2, p oznacza 1, a R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil. Pośród tych związków korzystny jest związek o poniższym wzorze:
Ponadto korzystne są związki o poniższych wzorach:
Innym korzystnym związkiem jest związek o poniższym wzorze:
PL 208 665 B1
Korzystne są także związki o wzorze (VI), w którym m oznacza 1, p oznacza 0, a R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil.
Ponadto korzystne są także związki o wzorze (VI), w którym R12 oznacza heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocyklil lub heterocykliloalkil. Pośród tych związków korzystne są związki o poniższych wzorach:
Ponadto korzystny jest związek o poniższym wzorze:
Korzystne są także związki o wzorze (VI), w którym R12 oznacza aryl, aryloalkil, cykloalkil lub podstawiony cykloalkil. Pośród tych związków korzystne są związki o poniższych wzorach:
43
Ponadto korzystne są związki o poniższych wzorach:
PL 208 665 B1
Innymi korzystnymi związkami są także związki o poniższych wzorach:
Korzystne są także związki o wzorze (VI), w którym R2 oznacza -Z-heteroaryl, -Z-heteroaryloalkil lub -Z-heteroalkil. Pośród tych związków korzystny jest związek o poniższym wzorze:
PL 208 665 B1
Ponadto wynalazek dotyczy zdefiniowanych powyżej związków o wzorze (VI), ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanych powyżej związków o wzorze (VI), ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia dróg oddechowych.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania zaburzenie dróg oddechowych stanowi przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP).
Ponadto korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania zaburzenie dróg oddechowych stanowi rozedma płuc.
Ponadto korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania lek dostarcza się poprzez podawanie doustne.
Ponadto korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania leczenie obejmuje jedną lub wiele dodatkowych terapii.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i w razie potrzeby farmaceutyczny, obojętny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera zdefiniowany powyżej związek o wzorze (VI), ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w farmaceutycznie skutecznej ilości.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze (VI)
w którym n i t oznaczają 1, R1 oznacza CO2H lub CO2-alkil, R2 oznacza grupę -(CR10R11)m-R12, w której R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, hydroksyl lub hydroksyalkil, R12 oznacza heteroaryl, R3 oznacza atom wodoru, zaś m oznacza liczbę całkowitą 1 - 10, który charakteryzuje się tym, że na związek o wzorze (VII)
w którym G oznacza grupę odszczepiającą się, działa się związkiem nukleofilowym R12-H; a gdy R1 oznacza CO2-alkil, prowadzi się następnie hydrolizę z użyciem zasady.
„Acyl oznacza grupę -C(O)R, w której R oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl lub aryloalkil, przy czym alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl i aryloalkil mają znaczenie zdefiniowane w niniejszym zgłoszeniu. Do reprezentatywnych przykładowych takich grup należą, lecz nie wyłącznie, formyl, acetyl, cykloheksylokarbonyl, cykloheksylometylokarbonyl, benzoil, benzylokarbonyl itp.
„Grupa acyloaminowa oznacza grupę -NR'C(O)R, w której R' oznacza atom wodoru lub alkil, a R oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl lub aryloalkil, przy czym alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl lub aryloalkil mają znaczenie zdefiniowane w niniejszym zgłoszeniu. Do reprezentatywnych przykładowych takich grup należą, lecz nie wyłącznie, grupa formyloaminowa, grupa acetyloamino10
PL 208 665 B1 wa, grupa cykloheksylokarbonyloaminowa, grupa cykloheksylometylokarbonyloaminowa, grupa benzoiloaminowa, grupa benzylokarbonyloaminowa itp.
„Alkoksyl oznacza grupę -OR, w której R oznacza zdefiniowany tu alkil, np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl itp.
„Alkoksykarbonyl oznacza grupę -C(O)-R, w której R oznacza zdefiniowany tu alkoksyl.
„Alkil oznacza liniową węglowodorową nasyconą grupę jednowartościową, zawierającą 1 - 6 atomów węgla, albo rozgałęzioną węglowodorową nasyconą grupę jednowartościową zawierającą 3 - 6 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, izo-butyl, t-butyl, pentyl itp.
„Grupa alkiloaminowa oznacza grupę -NHR, w której R oznacza zdefiniowany alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil. Do reprezentatywnych przykładowych grup należą, lecz nie wyłącznie, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa 1-metyloetyloaminowa, grupa cykloheksyloaminowa itp.
„Alkilen oznacza liniową węglowodorową nasyconą grupę dwuwartościową, zawierającą 1 - 10 atomów węgla, albo rozgałęzioną węglowodorową nasyconą grupę dwuwartościową zawierającą 3 -10 atomów węgla, np. metylen, etylen, 2,2-dimetyloetylen, propylen, 2-metylopropylen, butylen, pentylen itp.
„Alkilosulfonyl oznacza grupę -S(O)2R, w której R oznacza zdefiniowany tu alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, np. metylosulfonyl, etylosulfonyl, propylosulfonyl, butylosulfonyl, cykloheksylosulfonyl itp.
„Alkilosulfinyl oznacza grupę -S(O)R, w której R oznacza zdefiniowany tu alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, np. metylosulfinyl, etylosulfinyl, propylosulfinyl, butylosulfinyl, cykloheksylosulfinyl itp.
„Grupa alkilotio oznacza grupę -SR, w której R oznacza zdefiniowany tu alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, np. grupę metylotio, grupę etylotio, grupę propylotio, grupę butylotio, grupę cykloheksylotio itp.
„Aryl oznacza monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupę węglowodorową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie 1, 2 lub 3 podstawnikami, korzystnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, acyl, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkiloaminowa, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, -SO2NR'R'' (gdzie R' i R'' niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil), grupę alkilotio, alkoksyl, grupę aminową, aryloksyl, karbamoil, grupę cyjanową, grupę dialkiloaminową, atom chlorowca, chlorowcoalkil, heteroalkil, heterocyklil, hydroksyl, hydroksyalkil, metyleno-dioksyl, etylenodioksyl, grupę nitrową i grupę tio. Konkretnie określenie aryl obejmuje, lecz nie wyłącznie, fenyl, chlorofenyl, fluorofenyl, metoksyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl i ich pochodne.
„Aryloalkil oznacza zdefiniowany tu alkil, w którym jeden z atomów wodoru grupy alkilowej został zastąpiony grupą arylową. Do typowych grup aryloalkilowych należą, lecz nie wyłącznie, benzyl,
2-fenyloetan-1-yl, naftylometyl, 2-naftyloetan-1-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyloetan-1-yl itp.
„Aryloksyl oznacza grupę -O-R, w której R oznacza zdefiniowany tu aryl.
„Aryloalkiloksyl oznacza grupę -O-R, w której R oznacza zdefiniowany aryloalkil.
„Karbamoil oznacza grupę -C(O)N(R)2, w której każdy R niezależnie oznacza atom wodoru, zdefiniowany tu alkil lub aryl.
„Karboksyl oznacza grupę -C(O)OH.
„Grupa cyjanowa oznacza grupę -CN.
„Cykloalkil oznacza cykliczną węglowodorową nasyconą grupę jednowartościową, zawierającą w pierścieniu 3-7 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, 4-metylocykloheksyl itp.
„Cykloalkiloalkil oznacza grupę -RaRb, w której Ra oznacza zdefiniowany tu alkilen, a Rb oznacza zdefiniowany tu cykloalkil, np. cykloheksylometyl itp.
„Podstawiony cykloalkil oznacza zdefiniowany tu cykloalkil, w którym 1, 2 lub 3 (korzystnie 1) atomy wodoru zostały zastąpione grupą -Y-C(O)R (w której Y jest nieobecny lub oznacza alkilen, a R oznacza atom wodoru, acyl, grupę acyloaminową, alkil, alkoksykarbonyl, grupę alkiloaminową, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, grupę alkilotio, alkoksyl, grupę aminową, aryloksyl, aryloalkiloksyl, karbamoil, grupę cyjanową, grupę dialkiloaminową, atom chlorowca, chlorowcoalkil, heteroalkil, hydroksyl, hydroksyalkil, grupę nitrową lub grupę tio).
„Grupa dialkiloaminowa oznacza grupę -NRR', w której R i R' niezależnie oznaczają zdefiniowany tu alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil. Do reprezentatywnych przykładowych takich grup należą, lecz nie wyłącznie, grupa dimetyloaminowa, grupa metyloetyloaminowa, grupa di-(1-metyloetylo)aminowa, grupa (cykloheksylo)(metylo)aminowa, grupa (cykloheksylo)(etylo)aminowa, grupa (cykloheksylo)(propylo)aminowa, grupa (cykloheksylometylo)(metylo)aminowa, (cykloheksylometylo)(etylo)aminowa itp.
„Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru lub chloru.
„Chlorowcoalkil oznacza alkil podstawiony jednym lub większą liczbą takich samych lub różnych atomów chlorowca, np. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 itp.
PL 208 665 B1 „Heteroaryl oznacza monocykliczną lub bicykliczną grupę o 5 - 12 atomach w pierścieniu mającą co najmniej jeden aromatyczny pierścień zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy w pierścieniu wybrane spośród N, O i S, a pozostałe atomy w pierścieniu stanowią atomy węgla, przy czym grupa heteroarylowa jest przyłączona przy pierścieniu aromatycznym. Pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony 1 lub większą liczbą podstawników, korzystnie 1 lub 2 podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej acyl, grupę acyloaminową, alkil, alkoksykarbonyl, grupę alkiloaminową, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, -SO2NR'R'' (gdzie R' i R'' niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil), grupę alkilotio, alkoksyl, grupę aminową, aryloksyl, karbamoil, grupę cyjanową, grupę dialkiloaminową, etylenodioksyl, atom chlorowca, chlorowcoalkil, heteroalkil, heterocyklil, hydroksyl, hydroksyalkil, metylenodioksyl, grupę nitrową i grupę tio. Konkretniej określenie heteroaryl obejmuje, lecz nie wyłącznie, pirydyl, furanyl, tienyl, tiazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, izoksazolil, pirolil, pirazolil, pirymidynyl, benzofuranyl, tetrahydrobenzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, indolil, izoindolil, benzoksazolil, chinolil, tetrahydrochinolinyl, izochinolil, benzimidazolil, benzizoksazolil lub benzotienyl i ich pochodne.
„Heteroaryloalkil oznacza zdefiniowaną tu grupę alkilową, w której jeden z atomów wodoru grupy alkilowej jest zastąpiony grupą heteroarylową.
„Heteroalkil oznacza zdefiniowaną tu grupę alkilową, w której jeden lub większa liczba atomów wodoru grupy alkilowej został/zostały zastąpiony(-e) podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej -ORa, -NRbRc i -S(O)nRd (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 0 - 2), przy czym grupa heteroalkilowa jest przyłączona poprzez atom węgla, gdzie Ra oznacza atom wodoru, acyl, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil; Rb i Rc niezależnie oznaczają atom wodoru, acyl, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil; a gdy n oznacza 0, Rd oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a gdy n oznacza 1 lub 2, Rd oznacza alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę monoalkiloaminową lub grupę dialkiloaminową. Do reprezentatywnych przykładowych takich grup należą, lecz nie wyłącznie, 2-hydroksyetyl,
3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyloetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-hydroksymetyloetyl, 3-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksybutyl, 2-hydroksy-1-metylopropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylosulfonyloetyl, aminosulfonylometyl, aminosulfonyloetyl, aminosulfonylopropyl, metyloaminosulfonylometyl, metyloaminosulfonyloetyl, metyloaminosulfonylopropyl, itp.
„Grupa heteroalkiloaminowa oznacza grupę -NHR, w której R oznacza zdefiniowany tu heteroalkil.
„Heteroalkiloksyl oznacza grupę -O-R, w której R oznacza zdefiniowany tu heteroalkil.
„Heteroalkilo-podstawiony cykloalkil oznacza zdefiniowaną tu grupę cykloalkilową, w której 1, 2 lub 3 atomy wodoru w grupie cykloalkilowej zostały niezależnie zastąpione grupą heteroalkilową, przy czym grupa heteroalkilowa jest przyłączona do grupy cykloalkilowej poprzez wiązanie węgiel-węgiel. Do reprezentatywnych przykładowych takich grup należą, lecz nie wyłącznie, 1-hydroksymetylocyklopentyl, 2-hydroksymetylocykloheksyl itp.
„Hetero-podstawiony cykloalkil oznacza zdefiniowaną tu grupę cykloalkilową, w której 1, 2 lub 3 atomy wodoru w grupie cykloalkilowej został(-y) zastąpione podstawnikiem(-ami) niezależnie wybranym(-mi) z grupy obejmującej hydroksyl, alkoksyl, grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę monoalkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę okso (C=O), grupę imino, grupę hydroksyimino (=NOH), NR'SO2Rd (gdzie R' oznacza atom wodoru lub alkil, a Rd oznacza alkil, cykloalkil, grupy aminową, monoalkiloaminową lub dialkiloaminową), -X-C(O)R (gdzie X oznacza O lub NR', R oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, hydroksyl, alkoksyl, grupę aminową, grupę monoalkiloaminową, grupę dialkiloaminową lub ewentualnie podstawiony fenyl, a R' oznacza atom wodoru lub alkil) albo grupę -S(O)nR (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 0 - 2) taką gdy n oznacza 0, R oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a gdy n oznacza 1 lub 2, R oznacza alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę monoalkiloaminową lub grupę dialkiloaminową. Do reprezentatywnych przykładowych takich grup należą, lecz nie wyłącznie, 2-, 3- lub 4-hydroksycykloheksyl, 2-, 3- lub 4-aminocykloheksyl, 2-, 3- lub 4-sulfonoamidocykloheksyl itp., korzystnie 4-hydroksycykloheksyl, 2-aminocykloheksyl, 4-sulfonoamidocykloheksyl.
„Hetero-podstawiony cykloalkiloalkil oznacza grupę RaRb-, w której Ra oznacza hetero-podstawiony cykloalkil, a Rb oznacza alkilen.
„Heterocyklil oznacza nasyconą lub nienasyconą niearomatyczną grupę cykliczną o 3 - 8 atomach w pierścieniu, w której 1 lub 2 atomy w pierścieniu są heterogrupami wybranymi spoś ród N, O i S(O)n (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 0 - 2), a pozostałe atomy w pierścieniu są atomami węgla, w której 1 lub 2 atomy węgla mogą być ewentualnie zastąpione grupą karbonylową. Pierścień heterocykliczny może być ewentualnie podstawiony niezależnie 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej alkil, chlorowcoalkil, heteroalkil, atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanoalkil, hydroksyl, alkoksyl, grupę aminową, grupę monoalkiloaminową, grupę dialkiloaminową, aryloalkil, -(X)n-C(O)R (gdzie X ozna12
PL 208 665 B1 cza 0 lub NR', n oznacza 0 lub 1, R oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, hydroksyl, alkoksyl, grupę aminową, grupę monoalkiloaminową, grupę dialkiloaminową lub ewentualnie podstawiony fenyl, a R' oznacza atom wodoru lub alkil), -alkileno-C(O)R (gdzie R oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, hydroksyl, alkoksyl, grupę aminową, grupę monoalkiloaminową, grupę dialkiloaminową lub ewentualnie podstawiony fenyl) lub -S(O)nRd (gdzie n oznacza liczbę całkowitą 0 - 2, a Rd oznacza atom wodoru (n oznacza 0), alkil, chlorowcoalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupę aminową, grupę monoalkiloaminową, grupę dialkiloaminową lub hydroksyalkil). Konkretnie określenie heterocyklil obejmuje, lecz nie wyłącznie, tetrahydropiranyl, grupę piperydyno, N-metylopiperydyn-3-yl, grupę piperazyno, N-metylopirolidyn-3-yl, grupę 3-pirolidyno, grupę morfolino, grupę tiomorfolino, tiomorfolino-1-tlenek, tiomorfolino-1,1-ditlenek, pirolinyl, imidazolinyl i ich pochodne.
„Heterocykliloalkil oznacza grupę -RaRb, gdzie Ra oznacza alkilen, a Rb oznacza zdefiniowany powyżej heterocyklil, np. tetrahydropiran-2-ylometyl, 1,2- lub 3-piperydynylometyl, 1-piperazynylometyl,
4-metylopiperazyn-1-ylometyl itp.
„Hydroksyalkil oznacza zdefiniowaną tu grupę alkilową, podstawioną 1 lub większą liczbą hydroksyli, z tym, że ten sam atom węgla nie może mieć więcej niż jeden hydroksyl. Do reprezentatywnych przykładowych takich grup należą, lecz nie wyłącznie, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl,
1- (hydroksymetylo)-2-metylopropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyloetyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl i 2-(hydroksymetylo)-3-hydroksypropyl, korzystnie 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl i 1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetyl. Zatem określenie „hydroksyalkil stosowane jest w celu zdefiniowania podgrupy grup heteroalkilowych.
„Grupa odszczepiająca się ma typowe znaczenie przyjęte w chemii syntez organicznych, tj. oznacza atom lub grupę, którą można podstawić działając związkiem nukleofilowym, która obejmuje atom chlorowca (taki jak atom chloru, bromu i jodu), alkanosulfonyloksyl, arenosulfonyloksyl, alkilokarbonyloksyl (np. acetoksyl), arylokarbonyloksyl, mesyloksyl, tosyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, aryloksyl (np. 2,4-dinitrofenoksyl), metoksyl, grupę N,O-dimetylohydroksyloaminową itp.
„Grupa okso oznacza dwuwartościową grupę (C=O).
„Farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka oznacza zaróbkę użyteczną przy przygotowywaniu środka farmaceutycznego. Zaróbka jest ogólnie bezpieczna, nietoksyczna i nie jest niepożądana ani pod względem biologicznym ani pod każdym innym względem oraz obejmuje zaróbki dopuszczalne do stosowania do celów weterynaryjnych, jak również do stosowania do celów farmaceutycznych u ludzi. „Farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka, zastosowana w opisie i zastrzeżeniach, obejmuje zarówno jedną jak i więcej niż jedną taką zaróbkę.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku oznacza sól farmaceutycznie dopuszczalną i mającą pożądaną aktywność farmakologiczną związku macierzystego. Sole takie obejmują: (1) sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas 3-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 4-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-eno-1-karboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas t-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy i tym podobne kwasy; albo (2) sole utworzone gdy kwasowy proton obecny w macierzystym związku albo jest zastępowany jonem metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinowym; albo jest koordynowany zasadą organiczną, taką jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, trometamina, N-metyloglukamina i podobne zasady.
„Grupa zabezpieczająca oznacza grupę atomów, która po przyłączeniu do grupy reaktywnej w cząsteczce maskuje, zmniejsza lub uniemożliwia reaktywność. Przykładowe grupy zabezpieczające opisali T. W. Green i P. G. Futs w „Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, wydanie 2., 1991) i Harrison i in. w „Compendium of Synthetic Organic Methods, tomy 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Do przykładowych grup zabezpieczających grupę aminową należą, lecz nie wyłącznie, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), tert-butoksykarbonyl (Boc), trimetylosilil (TMS),
2- trimetylosililoetanosulfonyl (SES), trytyl i podstawiony trytyl, alliloksykarbonyl, 9-fluorenylometyloksykarbonyl (FMOC), nitroweratryloksykarbonyl (NVOC) itp. Do przykładowych grup zabezpieczających
PL 208 665 B1 grupę hydroksylową należą, lecz nie wyłącznie, te grupy, w których hydroksyl jest w postaci zaacylowanej albo w postaci zaalkilowanej, takiej jak benzyl i etery trytylowe jako również etery alkilowe, etery tetrahydropiranylowe, etery trialkilosililowe i etery allilowe.
Stosowane tu określenie „ssak obejmuje człowieka. Określenie „człowiek i „pacjent stosuje się zamiennie.
„Leczy się lub „leczenie rozedmy płuc, raka lub zaburzenia dermatologicznego obejmuje zapobieganie chorobie (tj. nie dopuszczenie do rozwoju co najmniej jednego objawu klinicznego choroby u ssaka, który może doświadczyć wystąpienia takiej choroby lub który może być predysponowany do zachorowania na nią, ale jeszcze nie doświadczył objawów tej choroby lub ich przejawów) hamowanie rozwoju choroby (tj. zahamowanie lub zmniejszenie rozwoju choroby lub co najmniej jednego z objawów klinicznych) oraz łagodzenie choroby (tj. powodowanie, by choroba lub co najmniej jeden z objawów klinicznych ustąpił). Zapobiegać oraz zapobieganie obejmuje podawanie zanim dojdzie do pojawienia się choroby lub zaburzenia.
„Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza taką ilość związku, która po podaniu ssakowi w celu leczenia choroby jest wystarczająca, by leczyć tę chorobę. „Terapeutycznie skuteczna ilość będzie zmieniać się w zależności od związku, choroby i jej ciężkości oraz wieku, wagi itp. leczonego ssaka.
Stosowane tu określenie „związki według wynalazku oznacza związki o ogólnym wzorze (VI), w tym, lecz nie wyłącznie, ujawnione tu konkretne związki w obrębie tego wzoru. Związki według wynalazku zostały zidentyfikowane tu poprzez podanie ich struktur chemicznych i/lub nazw chemicznych. W przypadku gdy związek jest określony poprzez strukturę chemiczną i nazwę chemiczną, które nie są tożsame, przyjmuje się, że struktura chemiczna określa dany związek. Związki według wynalazku mogą zawierać jedno centrum chiralne lub ich większą liczbę i/lub wiązania podwójne, a zatem mogą istnieć jako stereoizomery, takie jak izomery wiązania podwójnego (tj. izomery geometryczne), enancjomery lub diastereoizomery. Zgodnie z wynalazkiem wskazano tu struktury chemiczne, zatem związki według wynalazku obejmują wszystkie odpowiednie enancjomery i stereizomery związku, który jest postacią stereoizomerycznie czystą (np. geometrycznie czyste, enancjomerycznie czyste lub diastereoizomerycznie czyste) i mieszaniny enancjomeryczne i stereoizomeryczne. Enancjomeryczne i stereoizomeryczne mieszaniny można rozdzielać na poszczególne składowe enancjomery z zastosowaniem znanych technik rozdzielania lub syntezy z użyciem chiralnych związków.
Korzystne związki według wynalazku są agonistami RAR, zwłaszcza selektywnymi agonistami RAR γ i wiążą się z receptorem RAR γ co najmniej 5-krotnie lepiej niż z receptorem RAR α. Powinowactwo wiązania agonistów RAR zwykle wynosi mniej niż 10 μΜ, korzystnie niż 1 μΜ.
W poniższej tabeli 1 podano korzystne związki według wynalazku.
Tabela 1
Nr ku związ- Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
1 0 184,2-187,9
H3<\ CH,
H,C l CH, ,Ck CHJ
2 H,C\ ,CH, 0 αΛοη 436
H,C CH,
PL 208 665 B1
PL 208 665 B1
PL 208 665 B1
PL 208 665 B1
Nr ku związ- Wzó r strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
20 0 428
H3CX ch3 I Yy YU ΌΗ
.Y\Y
h3cz ch3 /N M ch3
21 O 422
h3c ch3 | ζΥΧ/ Y)h
h3c 1 /\n ch3 ch3
22 O 251,6-252,6
h3c ch3 I ΥΥΐΙ
h3c II ^ch3 \-YX ŃYN h3c
23 0 218,1-218,5
h3c z CH3 YXJ Y^OH
h3c ch3 \/syS \\ // N-N ^-ch3
24 O 177-177,5
ch3 I Y^Y γχγχ ΌΗ
h3c II ch3 N 0
PL 208 665 B1
Nr związku Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
25 H,C/ ch3 xx 1 Ο ΟΗ 462
ΧΥΧ 1 /XX
h3cz ch3 X/S^N. Τ N χΝ'Ν h3c
26 H,C. zCH3 χχ 1 0 ΟΗ 224,3-228,6
1 χΧΧ
i Χ/Ν= λ
h3c ch3 X Ν- >
27 H,C\ ch3 χΧχ^ 1 ο ΟΗ 244,7-245,2
^χχγ χχ
h3c 1 ch3 Ν, Xs-< S' 'Ν 1 ch3
28 0 144-145,3
H,Ck ch3 ζΧΧ I ΟΗ
Χ^Χχ^ Χ\Χ
h3c ch3 « Ν S' Ν J) ch3
29 H,Cx ch3 <Χχ^ 1 Ο OH 235,3-235,9
XXy ΧχΧ
h3c i ch3 ΨΛ Ν</
30 H,C, ch3 (ΧΧχ I Ο OH 181,5-182,5
Υ/Χ 1 ΧχΧ
II Χχ^χ
h3c CH3 Ν^/
PL 208 665 B1
PL 208 665 B1
Nr ku związ- Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
37 h3c x YY yy Ο Υιι MH+ = 407
| yy Y/
1 \y\y X^CH 3
H3C CHg OH
38 Ο MH+ = 443
h3c ch3 fYY- '''^ΟΗ
YvY /Y Λ-Ύ-Υ
H ^YY Y' ,C CH3 xt-N NY
ch3
39 Ο 415
H3Cx ,ch, y\ 1 ΟΗ
Y\Y> yy γΥΥ>
H3 Yyy c ch3 xY γ
40 0 215,8-217,5
ILC\ xCH, YY 1 ΟΗ
1 Yb
i YYy
h3c ch3 s~Y
41 h3c X YY /Y I Ο Υη 228-228,9
! /Y-
1 \YY γΤ
h3c ch3 ΝχΥ
PL 208 665 B1
Nr ku związ- Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
42 h3c ch3 1 -χΐ 0 OH 216,3-217,3
h3c ch3 AA
AA
ch3
43 h3c ch3 1 1 o oh 204,3-205,7
H3C 1 ch3 <AA I
AA
F
44 h3c ch3 AAx A^c- o oh 229,1-229,6
h3c ch3 As
46 h3c ch3 \Ά I 1 X/ 0 OH
h3c ch3
A' < n ' // N—'
PL 208 665 B1
PL 208 665 B1
Nr ku związ- Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
54 o 459
ch3 Xv- 1 ΌΗ
X^X χΧχ
LnA
h3c 'ch3 HL ΧθΗ 0
55 O 241,6-242
H3C ,CH, χ^^χ i 'OH
Χχχχχ 1 r^\
HC) ν/ΧΛ a\ '> X N
H3C ch3
130 0 521 (MH+)
H3Cs CH3 xv 1 ΌΙΙ
/X- /X
Ti /\ą 1
h3c Yh3 V-— \ Br
131 o 457 (MH+)
Ss''χ^ 1 'oh
1 χχΧΧ
II /N, K
132 O 429 (MH+)
H3C. ,ch3 1 ^OH
χ^Χτ XVX/
h3c ch3 X HCl
PL 208 665 B1
Nr związku Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
133 CH3 ch3 1 /UU O 'OH 233-233,5
ch3 ch3
134 h3c ch3 1 .γ/C O OH 506 (M-H+)
h3c ch3 U
\ Br
135 h3c ch3 [i I ^XJ XT-N o > 'OH 457 (MH+)
h3c ch3 o Me
136 h3c ch3 \Όγ· 1 -uzj o OH 430 (MH+)
h3c ch3 V
137 ch3 HO ch' ch3 1 1 ch3 /UC Co N 0 'OH 247,6-248,4
138 ch3 ch3 ch3 I i| AsA ch3 CJ C o 0 OH 434 (MH+)
PL 208 665 B1
Nr ku związ- Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
139 o 432 (MH+)
ch3 ch3 AAA' t OH
-yA \Y
1
> /AA A )
ch3 Χη,
0
140 o 443 (MH+)
H,Cx ch3 | Oh
/X As A
ΧΆγ 1
i .,N
h3c ch3 u-
141 O 443 (M-H)
H,C, CH3 axAx i Oh
X/ AsA
γΑγ
1 .γ
h3c ch3
142 o 445 (MH+)
H,C, ch3 AAa^ I Oh
-Y^ AsA
ΑΑγ
i /x. .N'NS
Ά n
h3c ch3
143 O 443 (MH+)
ch3 ch3 a>a oh
-yA \A
γΑγ I i| N ..Me
//-X Y
ch3 Ah3
Me
144 0 264,8-265,9
ch3 ,CH, AAA^ I Oh
OX X/ AA
ch3 Η ch3 '-O
PL 208 665 B1
Nr ku związ- Wzór strukturalny T.t. (°C) Jon mol. M+
145 ch3 CH3 YY I 0 Oh 447 (MH+)
HO^ 'γΥ
HO , ch3 1 ch3 Γ %
146 CH, fCH3 YY> i o oh 444 (M-H)+
\Ύγ 1 ΎχΥΧ
l
ch3 ch3 r o
147 H3Ck xCH, YY I o OH 457 (MH+)
XYY 1
h3c u ch3 V Me —Me
148 ch3 ch3 <Y 1 O 'OH 238,5-241,5
HO, γΥ
HO'^ Y<Yx
ch3 ch3
149 ch3 ch3 <Y II O OH 429 (MH+)
ch3 1 i| γη ch3 ΥγΝ Me
150 ch3 ch3 YY | o OH 428
ch3 1 Η ch3 _^Me Γ\
PL 208 665 B1
PL 208 665 B1
Wynalazek swoim zakresem obejmuje leczenie rozedmy płuc i związanych z nią zaburzeń, raka i zaburzeń dermatologicznych, korzystnie z jednoczesnym zmniejszaniem lub uniknięciem skutków szkodliwych związanych z naturalnymi i syntetycznymi 9 retinoidami podawanych w terapeutycznej ilości. Skutki szkodliwe związane z retinoidami stosowanymi w terapeutycznej ilości obejmują, lecz nie wyłącznie, skutki toksyczne hiperwitaminozy A, takie jak ból głowy, gorączkę, suchość skóry i błon, ból kości, mdłości i wymioty, zaburzenia psychiatryczne i zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego.
Wynalazek swoim zakresem obejmuje również zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia oraz profilaktyki pewnych przewlekłych obturacyjnych zaburzeń dróg oddechowych, zwłaszcza przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, w tym przewlekłego zapalenia oskrzeli, rozedmy płuc i astmy u ssaków, zwłaszcza u ludzi palących papierosy albo u tych, którzy je palili. W korzystnej postaci wynalazek dotyczy leczenia oraz profilaktyki rozedmy zrazikowej, rozedmy centralnej części zrazika i rozedmy międzyzrazikowej u ssaków poprzez podawanie terapeutycznie skutecznych dawek związków według wynalazku.
W jednej postaci wynalazek dotyczy zastosowania zwią zków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia oraz profilaktyki rozedmy płuc. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania środków
PL 208 665 B1 farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku do leczenia oraz profilaktyki rozedmy płuc. Dodatkowo wynalazek dotyczy zastosowania urządzeń do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej, urządzeń do wytwarzania aerozolu i rozpylaczy do dostarczania preparatów związków według wynalazku do płuc ssaka cierpiącego na rozedmę płuc lub ssaka z ryzykiem rozedmy płuc.
Wynalazek dotyczy zastosowania układowego jak również zastosowania miejscowego związków według wynalazku albo obu tych rodzajów zastosowania w połączeniu. Każde z tych zastosowań albo oba można osiągnąć na drodze podawania doustnego, dobłonowego lub pozajelitowego. Jak wspomniano powyżej wynalazek swym zakresem obejmuje urządzenia do dostarczania związków według wynalazku bezpośrednio do płuc, takie jak rozpylacz, inhalator oraz inne znane urządzenia do dostarczania.
W innym aspekcie wynalazek dotyczy środków farmaceutycznych do zapobiegania rozedmie płuc u człowieka z ryzykiem rozedmy płuc zawierających związek według wynalazku w ilości wystarczającej, by zapobiec rozedmie płuc, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
Związki według wynalazku oraz zawierające je środki farmaceutyczne można również stosować do wytwarzania leku do leczenia oraz profilaktyki raka. Dodatkowo wynalazek dotyczy zastosowania urządzeń do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej, urządzeń do wytwarzania aerozolu i rozpylaczy do podawania preparatów związków według wynalazku do płuc ssaka cierpiącego na raka lub z ryzykiem raka. Raki obejmują guzy lite, takie jak rak sutka, płuc, gruczołu krokowego i wątroby, białaczki promielocytowej, zmiany przedrakowe błony śluzowej w jamie ustnej, języka, krtani, przełyku, pęcherza, szyjki macicy i okrężnicy.
W innym aspekcie środki farmaceutyczne służące do zapobiegania rakowi u człowieka z ryzykiem raka, zawierają pewną ilość związku według wynalazku, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, przy czym ta ilość jest wystarczająca, by zapobiec rakowi.
Związki według wynalazku oraz zawierające je środki farmaceutyczne można również stosować do wytwarzania leku do leczenia oraz profilaktyki zaburzeń dermatologicznych. Zaburzenia dermatologiczne obejmują trądzik, łuszczycę, foto-uszkodzenia skóry i inne dermatozy którym towarzyszy rogowacenie. Ponadto zaburzenia dermatologiczne obejmują również gojenie się ran, takich jak rany po skaleczeniach, rany pooperacyjne, rany powstałe w wyniku oparzeń i inne rany związane z urazem skórnym.
W końcowym aspekcie wynalazek dotyczy środków farmaceutycznych do zapobiegania rozedmie płuc i człowieka z ryzykiem zaburzeń dermatologicznych zawierających pewną ilość związku według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, przy czym ilość ta jest wystarczająca, by zapobiec zaburzeniom dermatologicznym.
Zakresem wynalazku objęte jest również zastosowanie związków o wzorze VI do wytwarzania leków do leczenia oraz profilaktyki rozedmy płuc, raka i zaburzeń dermatologicznych. Wszystkie odniesienia w wynalazku do sposobu leczenia oraz profilaktyki powyżej wymienionych chorób dotyczą również zastosowania związków o wzorze VI do wytwarzania leków do leczenia oraz profilaktyki powyżej wymienionych chorób, które również stanowią część tego wynalazku.
Korzystnie terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku do leczenia rozedmy płuc wynosi od około 0,1 μg/dzień do około 30,0 mg/dzień, korzystniej od około 1,0 μg/dzień do około
1,0 mg/dzień. W jednej postaci zwłaszcza w przypadku podawania doustnego terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku wynosi od około 10,0 μg/dzień do około 30 mg/dzień, korzystnie od 30,0 μm/dzień do około 300 μg/dzień. W innej postaci zwłaszcza w przypadku podawania drogą inhalacji terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku wynosi od około 0,1 μg/dzień do około 100,0 μg/dzień, korzystniej od około 10,0 μg/dzień do około 100,0 μg/dzień, a najkorzystniej od około 1,0 μg/dzień do około 30,0 μg/dzień.
Inny aspekt wynalazku dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia ssaka cierpiącego na rozedmę płuc, zawierającego pewną ilość związku według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, przy czym ilość związku jest wystarczająca, by łagodzić jeden z objawów rozedmy płuc. W jednej postaci rozedmę płuc stanowi rozedma zrazikowa, rozedma centralnej części zrazika i rozedma międzyzrazikowa. W korzystnej postaci ssakiem jest człowiek, korzystnie człowiek, który palił papierosy lub który je pali.
Do głównych objawów rozedmy płuc należą, lecz nie wyłącznie, chroniczne duszności, chroniczny kaszel, zabarwienie skóry spowodowane brakiem tlenu, duszności podczas niewielkiej aktywności fizycznej i sapanie. Dodatkowe objawy, które mogą być związane z rozedmą płuc obejmują, lecz
PL 208 665 B1 nie wyłącznie, nieprawidłowości w widzeniu, zawroty głowy, tymczasowy zanik oddychania, lęk, obrzmienie, znużenie, bezsenność i utrata pamięci.
Korzystniej środek farmaceutyczny zawiera związek według wynalazku w ilości od około 0,1 μg do około 30,0 mg, korzystniej od około 1,0 μg do około 1,0 mg, zaś najkorzystniej od około 100,0 μg do około 300,0 μg.
W jednej postaci farmaceutycznie dopuszczalny nośnik jest odpowiedni do zastosowania w urządzeniu do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej, rozpylaczu lub urządzeniu do wytwarzania aerozolu. W jednej korzystnej postaci farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi ciecz, taka jak woda, alkohol, glikol polietylenowy lub perfluorowęglowodór. W tej korzystnej postaci środek farmaceutyczny zawiera związek według wynalazku w ilości wynoszącej od około 0,1 μg do około 1,0 mg, korzystniej od około 1,0 μg do około 100,0 mg, a najkorzystniej od około 50,0 μg do około 150,0 μg.
W przykładowej postaci preparat stanowi środek farmaceutyczny związku według wynalazku. Korzystnie taki środek farmaceutyczny zawiera związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości wynoszącej od około 1,0 μg do około 10,0 mg, korzystniej od około 10,0 μg do około 1,0 μg, a najkorzystniej od około 50,0 μg do około 150,0 μg. W jednej korzystnej postaci farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę stanowi ciecz, taka jak woda, alkohol, glikol polietylenowy lub perfluorowęglowodór. W innej korzystnej postaci do preparatu dodaje się materiał wpływający na zmianę właściwości aerozolu preparatu. Korzystnie taki materiał stanowi alkohol, glikol, poliglikol lub kwas tłuszczowy.
W innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza środek farmaceutyczny, który zapobiega rozedmie płuc u człowieka z ryzykiem rozedmy płuc. Środek ten zawiera związek według wynalazku w ilości wystarczającej, by zapobiec rozedmie płuc i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku podawana w celu leczenia raka wynosi od około 50 μ/dzień do około 500 mg/dzień, korzystniej od około 300 μg/dzień do około 30 mg/dzień. W jednej postaci, zwłaszcza w przypadku podawania doustnego, terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku wynosi od około 3 mg/dzień do około 120 mg/dzień. W innej postaci zwłaszcza w przypadku podawania drogą inhalacji terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku wynosi od około 50 μg/dzień do około 500 μg/dzień, korzystniej od około 50 μg/dzień do około 150 μg/dzień.
W innej korzystnej postaci w celu podawania terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku stosuje się urządzenie do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej, rozpylacz lub urządzenie do wytwarzania aerozolu.
Inny aspekt wynalazku obejmuje środek farmaceutyczny do leczenia ssaka cierpiącego na raka, zawierający pewną ilość związku według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, przy czym ilość tego związku jest wystarczająca, by łagodzić jeden objaw raka. Korzystnie rak jest pochodzenia nabłonkowego i obejmuje, lecz nie wyłącznie, raka sutka, raka skóry, raka okrężnicy, nowotwory żołądka, raka krtani i raka płuc. W korzystnej postaci ssakiem jest człowiek.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera związek według wynalazku w ilości wynoszącej od około 250 μg do około 500 mg, korzystniej od około 2,5 mg do około 100 mg, najkorzystniej od około 10 mg do około 50 mg.
W jednej postaci farmaceutycznie dopuszczalny nośnik jest odpowiedni do zastosowania w urządzeniu do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej, rozpylaczu lub urządzeniu do wytwarzania aerozolu. W jednej korzystnej postaci farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi ciecz, taka jak woda, alkohol, glikol polietylenowy lub perfluorowęglowodór. W tej korzystnej postaci środek farmaceutyczny zawiera związek według wynalazku w ilości wynoszącej od około 50 μg do około 1,5 mg, korzystniej od około 150 μg do około 1,5 mg, a najkorzystniej 150 μg do około 300 μg.
W jednej postaci preparat jest dostarczany do płuc ssaka za pomocą rozpylacza. W drugiej postaci preparat jest dostarczany do płuc ssaka za pomocą urządzenia do wytwarzania aerozolu. W trzeciej postaci preparat jest dostarczany do płuc ssaka za pomocą urządzenia do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej.
W przykładowej postaci preparat stanowi środek farmaceutyczny związku według wynalazku.
Korzystnie taki środek farmaceutyczny zawiera związek według wynalazku w ilości wynoszącej od około μg do około 1,5 mg, korzystniej od około 50 μg do około1,5 μg, a najkorzystniej od około 100 μg do około 300 μg. W jednej korzystnej postaci farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę stanowi ciecz, taka jak woda, alkohol, glikol polietylenowy lub perfluorowęglowodór. W innej korzystnej postaci do prepaPL 208 665 B1 ratu dodaje się materiału wpływającego na zmianę właściwości aerozolu. Korzystnie taki materiał stanowi alkohol, glikol, poliglikol lub kwas tłuszczowy.
W korzystnej postaci ś rodki farmaceutyczne zawierają ce związek według wynalazku stosuje się w połączeniu z innymi terapiami. Te dodatkowe terapie obejmują , lecz nie wyłącznie, chemoterapię , napromieniowanie lub zabieg operacyjny.
Inny aspekt wynalazku dostarcza środek farmaceutyczny, który zapobiega rakowi u człowieka z ryzykiem raka. Ś rodek ten zawiera pewną ilość zwią zku wedł ug wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która to ilość jest wystarczająca dla zapobieżenia rakowi.
Korzystnie zaburzenia dermatologiczne obejmują, lecz nie wyłącznie, uszkodzenie skóry w wyniku działania światła i starzenia się, rany po zabiegach, rany powstałe w wyniku oparzeń, rany powstałe w wyniku urazu skórnego, trądzik i łuszczycę.
Korzystnie terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku do leczenia zaburzeń dermatologicznych wynosi od około 5 pg/dzień do około 50 mg/dzień, korzystniej od około 50 pg/dzień do około 5 mg/dzień. Preparaty do podawania miejscowego (na skórę) zwykle stanowią kremy, lotony lub maści zawierające od około 1% do 0,005%, korzystnie 0,5% do 0,01%, a najkorzystniej 0,05% do
0,01%.
Związki według wynalazku o wzorze (VI) można wytworzyć na drodze syntez chemicznych, które zostały zilustrowane schematami 1 - 7 i opisane w chemii (Douget i in., Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, (1999) i ujawnione tu dokumenty). Związki wyjściowe użyteczne do wytwarzania związków według wynalazku i ich związków pośrednich są dostępne w handlu albo można je wytworzyć zgodnie
grupę alkilotio, heteroaryl, heterocyklil, grupę aminową, grupę alkiloaminową itd. można wytworzyć sposobem opisanym na schemacie 1. Bromo-podstawione 5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleny 62 i odpowiednie 5- i 7-członowe pierścieniowe analogi można zsyntetyzować na drodze wielu znanych fachowcom sposobów. W korzystnej postaci w wyniku alkilowania Friedela-Craftsa 2-bromotoluenu 61 z użyciem 2,4-dichloro-2,4-dimetylopentanu, 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu lub 2,6-dichloro-2,6-dimetyloheptanu 60 otrzymuje się związki 62. Bromki arylu 62 można przeprowadzić w aldehydy 64 na drodze wymiany atom chlorowcametal (tj. z użyciem n-butylolitu) z wytworzeniem pośredniego związku litoorganicznego, na który następnie działa się N-formylopiperydyną. Alternatywnie aldehydy 63 można otrzymać poprzez przeprowadzenie bromków 62 (tj. z użyciem Cu(I)CN)
PL 208 665 B1 w zwią zek cyjanowy, który moż na zredukować (tj. z uż yciem wodorku diizobutyloglinu). Fachowcom znane są inne sposoby konwersji bromków 62 w aldehydy 63.
Aby otrzymać E olefiny 64 można zastosować olefinowanie Homera-Emmonsa aldehydów 63 z użyciem odpowiedniego estru, fosfonianu. Odpowiednie Z olefiny można wytworzyć na drodze typowych reakcji Wittiga, po których w razie konieczności prowadzi się oddzielanie. W wyniku bromowania związków 64 (tj. z użyciem N-bromosukcynoimidu, nadtlenku benzoilu i światła) otrzymuje się bromki benzylu 65. Bromki można podstawić działając związkami nukleofilowymi zawierającymi atom azotu, siarki lub tlenu, z wytworzeniem odpowiednio podstawionych estrów 66, które można hydrolizować (hydroliza kwasowa lub zasadowa), z wytworzeniem kwasów 67. Kwasy 67 można estryfikować z użyciem dobrze znanych sposobów, z wytworzeniem dużej liczby estrów.
syl, grupę alkilotio, heteroaryl, heterocyklil, grupę aminową, grupę alkiloaminową, itd. można wytworzyć sposobem opisanym na schemacie 2. Hydroksyalkilo-podstawione 5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleny 69 otrzymuje się z łatwością na drodze reakcji Friedela-Craftsa 2,4-dichloro-2,4-dimetylopentanu, 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu lub 2,6-dichloro-2,6-dimetylohe-ptanu 60 z hydroksyalkilobenzenem 68. W wyniku bromowania hydroksyalkilo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenów 69 otrzymuje się bromki arylu 70. Grupę hydroksylową w związku 70 można zabezpieczyć (tj. działając chlorkiem t-butylodimetylosililu i imidazolu), z wytworzeniem związków 71. Bromki 71 można przeprowadzić w aldehydy 72 w jednym etapie (tj. prowadząc wymianę atom chlorowca-metal z użyciem n-butylolitu, a następnie działając N-formylopiperydyną). Alternatywnie aldehydy 72 można wytworzyć z bromków 70 na drodze procedury dwuetapowej (tj. działając Cu(I)CN, z wytworzeniem nitrylu i prowadząc redukcję wodorkiem diizobutyloglinu). Fachowcom znane są inne sposoby prowadzenia konwersji bromków 70 w aldehydy 72.
PL 208 665 B1
W celu wytworzenia E olefin 74 mo ż na przeprowadzić olefinowanie Hornera-Emmonsa aldehydów 72 poprzez podziałanie odpowiednim estrem, fosfonianem. Grupę zabezpieczającą można usunąć ze związków 74 (tj. działając wodnym roztworem fluorku tetrabutyloamoniowego) z wytworzeniem alkoholi 76. W korzystnej postaci alkohole 76 można przeprowadzić na drodze reakcji Mitsonobu (tj. działając alkilotiolami, trifenylofosfiną i azodikarboksyłanem diizopropylu) w analogi tiolowe 78 (R oznacza grupę alkilotio). Alternatywnie grupę hydroksylową w związkach 76 można zaaktywować na drodze konwersji w mesylan (MsCl, Et3N), a następnie prowadząc reakcje podstawienia działając związkami nukleofiłowymi zawierającymi atom azotu lub tlenu, z wytworzeniem związków 78 (R oznacza alkoksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową itd.). Fachowcom znane są inne sposoby prowadzenia konwersji alkoholi 76 w związki według wynalazku. W celu wytworzenia związków 78 w postaci wolnych kwasów można zastosować hydrolizę estru.
schemacie 3. Bromo-podstawione 5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleny 62 opisane na schemacie 1 można przeprowadzić w bromoaldehydy 82 na drodze bromowania benzylowego z użyciem N-bromosukcynoimidu i nadtlenku benzoilu, z wytworzeniem związków 80, na które następnie działa się 2-nitropropanem i wodorkiem sodu.
W wyniku podziałania na bromoaldehyd 82 trimetylosililoacetylenem, dichlorobis(trifenylofosfina)palladem (II), jodkiem miedziawym i trietyloaminą otrzymuje się sililoacetylenowane związki 84. Po usunięciu grupy trimetylosililowej poprzez podziałanie zasadą otrzymuje się związek 86, który poddaje się reakcji z chlorowcowanymi związkami heteroaromatycznymi, dichlorobis(trifenylofosfina)palladem (II), jodkiem miedziawym i trietyloaminą, z wytworzeniem pośrednich acetylenowych związków heteroaromatycznych 88. W wyniku uwodorniania katalitycznego acetylenów 88 otrzymuje się nasycone pośrednie związki heteroaromatyczne 90. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa związku 90
PL 208 665 B1 z użyciem odpowiedniego estru, fosfonianu otrzymuje się E olefiny 92. Ester można następnie hydroli-
W przypadku związków o wzorze (VI), w którym Z oznacza acetylen, a L oznacza heteroaryl, przedstawionych na schemacie 3b, na związek pośredni 88 można podziałać w warunkach olefinowania Hornera-Emmonsa odpowiednim fosfonianem, z wytworzeniem E olefin, które następnie poddaje się hydrolizie i otrzymuje się analogi retinoidu 81.
W przypadku zwią zków o wzorze VI, w którym Z oznacza ugrupowanie olefiny, a L oznacza heteroaryl, na związek pośredni 82 można podziałać trans-1,2-bis(tri-n-butylostannylo)etylenem i tetrakis(trifenylofosfina)palladem w toluenie w trakcie ogrzewania w warunkach powrotu skroplin, a następnie w wyniku dodania związków chlorowco-heteroaromatycznych otrzymuje się olefinę 83. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa związku 83 odpowiednim estrem, fosfonianem, a następnie w wyniku prowadzenia hydrolizy otrzymuje się analogi retinoidowe 85. Alternatywnie dla R2 oznaczającego ugrupowanie winylosulfonu, w wyniku podziałania na związek pośredni 82 metylowinylosulfonem, tetrakis(trifenylofosfina)palladem i TEA w DMF otrzymuje się związek pośredni winylosulfon 87. W wyniku olefinowania, a następnie hydrolizy otrzymuje się analogi retinoidowe 89. Alternatywnie dla R2 oznaczającego ugrupowanie winylosulfonoamidu, w wyniku podziałania na związek pośredni 82 [difenylofosforylo)metylo]sulfonylokarbaminianem t-butylu i NaH w DMF otrzymuje się związek pośredni, winylosulfonoamid 91. W wyniku podziałania na związek 91 tributylostannylometanem i tetrakis(trifenylofosfina)palladem w dioksanie otrzymuje się pośredni związek hydroksymetylowy 93. W wyniku utleniania zwią zku 93 za pomocą 1,1,1-triacetoksy-1,1,1-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-onu, otrzymuje się aldehyd 95 i olefinowania, a następnie hydrolizy otrzymuje się analog retinoidowy 97.
PL 208 665 B1
w którym atom azotu jest przyłączony bezpoś rednio do pierś cienia aromatycznego lub ugrupowanie tio-heteroaromatyczne, w którym atom siarki jest przyłączony bezpośrednio do pierścienia aromatycznego, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 4. Fluoro-podstawione 5,5,8,8-teterametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleny 98 można wytworzyć na drodze reakcji Friedela-Craftsa 2,3-dichloro-2,5-dimetyloheksanu z 2-fluorotoluenem 96. Fluoroaldehydy 102 można wytworzyć na drodze bromowania benzylowego związku 98 z użyciem N-bromosukcynoimidu i nadtlenku benzoilu, z wytworzeniem związku 100, a następnie na drodze podziałania na bromek 100 anionem 2-nitropropanu. W wyniku bezpośredniego wyparcia grupy fluorowej w związku 102 cząsteczką związku heteroaromatycznego zawierającego atom azotu w warunkach zasadowych (węglan potasu) w aprotonowym rozpuszczalniku w trakcie ogrzewania, otrzymuje się związki pośrednie 104. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa związku 104 otrzymuje się związki pośrednie, estry 106, które następnie poddaje się hydrolizie i otrzymuje się produkty 108 zawierające pierścień aromatyczny podstawiony ugrupowaniem heteroaromatyczym zawierającym atom azotu.
Alternatywnie w wyniku podziałania na związki tio-heteroaromatyczne wodorkiem sodu w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, a następnie dodania fluoroaldehydu 102 otrzymuje się związki pośrednie 104 z ugrupowaniem tio-heteroaromatycznym bezpośrednio przyłączonym do pierścienia aromatycznego. Jak powyżej w wyniku olefinowania Homera-Emmonsa związku 104 otrzymuje się związek pośredni, ester 106, który następnie poddaje się hydrolizie i otrzymuje się produkty 108 zawierające pierścień aromatyczny podstawiony ugrupowaniem heteroaromatycznym zawierającym atom siarki.
PL 208 665 B1
lub aryl, można wytworzyć zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 5. Opisane wcześniej związki pośrednie, bromoaldehydy 84, można zabezpieczyć jako acetale 110. W wyniku podziałania na związki 110 odczynnikiem metaloorganicznym, takim jak n-BuLi, a następnie dodania heteroaryloaldehydów otrzymuje się alkohole 112. W wyniku hydrogenolizy katalitycznej z użyciem katalizatorów typu metale szlachetne w obecności wodoru usuwa się grupy zabezpieczające grupę hydroksylową i acetalową , z wytworzeniem aldehydu 114. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa z uż yciem odpowiedniego estru, fosfonianu, a następnie hydrolizy estru otrzymuje się związek 116.
Alternatywnie w wyniku podziałania na związek 84 odczynnikiem arylocynkowym w warunkach katalizy z użyciem katalizatora palladowego otrzymuje się aldehyd 114, w którym R oznacza podstawowy aryl, po usunięciu grupy acetalowej w warunkach kwasowych. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa związku 114 z użyciem odpowiedniego estru, fosfonianu, a następnie hydrolizy estru otrzymuje się związek 116.
Alternatywnie na pośredni dibromo-związek 80 można podziałać NaCN, a następnie prowadzić reakcję z heteroaromatycznym odczynnikiem metaloorganicznym, z wytworzeniem związku 111. W wyniku hydrolizy związku 111 do odpowiedniego kwasu, a następnie w wyniku dekarboksylacji otrzymuje się związek pośredni 113. W wyniku podwójnej reakcji Hecka, najpierw z trimetoksywinylosilanem, a następnie z 4-bromobenzoesanem metylu, po czym hydrolizy otrzymuje się analogi retinoidowe 116.
PL 208 665 B1
Związki 120, w których R12 oznacza heteroaryl lub aryl bezpośrednio przyłączone do pierścienia aromatycznego tetra-hydronaftalenu, można wytworzyć zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 6. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa związku 84 z użyciem odpowiedniego estru, fosfonianu, otrzymuje się bromek 118. Na związek 118 działa się heteroaryloboronianami lub aryloboronianami w obecności katalizatora palladowego otrzymuje się odpowiednie heteroarylo-podstawione analogi lub arylo-podstawione analogi, które poddaje się hydrolizie i otrzymuje związki 120 zawierające heteroaryl lub aryl bezpośrednio przyłączone do pierścienia aromatycznego.
-tetrametylo-3(2H)furanonu z toluenem. W wyniku redukcji i zabezpieczania z zastosowaniem standardowych odczynników otrzymuje się octan 124. W wyniku katalizowanego bis-palladem sprzęgania krzyżowego 4-bromobenzoesanu etylu i tri-metoksywinylosilanu otrzymuje się związek 126, który można przeprowadzić w bromek 128 na drodze bromowania wolnorodnikowego. Bromek 128 można bezpośrednio podstawić działając odpowiednim związkiem nukleofilowym i otrzymać związki, w których m oznacza 1 lub można z użyciem odpowiednich związków nukleofilowych nie zawierających heteroatomów otrzymać homologiczne związki, w których m oznacza liczbę większą niż 1.
PL 208 665 B1 3
Alternatywnie związki o wzorze (VI), w których R3 oznacza hydroksyl, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 8. Związek pośredni octan 124 można bromować, z wytworzeniem związku 166, na który następnie działa się anionem wytworzonym z 2-nitropropanu, i otrzymuje się aldehyd 168. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa otrzymuje się związek 170, a w wyniku sprzęgania Stille'go z hydroksymetylotributylocyną otrzymuje się związek 172. W wyniku bromowania NBS związku 172 otrzymuje się bromek 174. Bromek 174 można bezpośrednio podstawić działając odpowiednim związkiem nukleofilowym, z wytworzeniem związków, w których m oznacza 1 lub można z uż yciem odpowiednich zwią zków nukleofilowych nie zawierają cych heteroatomów otrzymać homologiczne związki, w których m oznacza liczbę większą niż 1.
Związki o wzorze (VI), w którym R oznacza grupę okso, można wytworzyć sposobami przedstawionymi na schematach 9 i 10. Ester, octan 126 rozszczepia się w warunkach zasadowych, a następnie ponownie przeprowadza w ester, z wytworzeniem związku 176 z użyciem trimetylosililodiazometanu. Związek 176 poddaje się utlenianiu z użyciem odczynnika Dessa-Martina i otrzymuje się keton 178, który można przeprowadzić w bromek 180 na drodze bromowania wolnorodnikowego. Bromek 180 można bezpośrednio podstawić działając odpowiednim związkiem nukleofilowym, z wytworzeniem związków, w których m oznacza 1 lub można z użyciem odpowiednich związków nukleofilowych nie zawierających heteroatomów otrzymać homologiczne związki, w których m oznacza liczbę
PL 208 665 B1 3
Alternatywnie związki o wzorze (VI), w którym R3 oznacza grupę okso, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 10. Aldehyd 168 można zabezpieczyć jako acetal 182 w wyniku podziałania glikolem etylenowym w warunkach katalizy kwasowej i octan rozszczepia się w warunkach zasadowych, z wytworzeniem alkoholu 184. W wyniku utleniania z użyciem odczynnika DessaMartina otrzymuje się keton 186 i acetal rozszczepia się w warunkach kwasowych, z wytworzeniem aldehydu 188. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa z użyciem odpowiedniego fosfonianu otrzymuje się związek 190, a w wyniku sprzęgania Stille'go z hydroksymetylotributylocyną otrzymuje się związek 192. W wyniku bromowania NBS otrzymuje się bromek 194, który można bezpośrednio podstawić działając odpowiednim związkiem nukleofilowym, z wytworzeniem związków, w których m oznacza 1 lub można z użyciem odpowiednich związków nukleofilowych nie zawierających heteroatomów otrzymać homologiczne związki, w których m oznacza liczbę większą niż 1.
przedstawionymi na schematach 11 i 12. W wyniku zmydlania związku pośredniego, octanu 124 w warunkach zasadowych otrzymuje się alkohol 196, a w wyniku dehydratacji po podziałaniu POCI3 i pirydyną otrzymuje się olefinę 198. W wyniku epoksydacji związku 198 z użyciem MCPBA otrzymuje się związek 200. Pierścień epoksydu można otworzyć w warunkach kwasowych, z wytworzeniem octanu trans-diolu, który można następnie poddać hydrolizie w warunkach zasadowych, z wytworzeniem trans-diolu 202. Diol zabezpiecza się jako ketal dimetylowy 204 z użyciem 2,2-dimetoksypropanu w warunkach kwasowych, po czym ketal przeprowadza się w aldehyd 206 w wyniku podziałania nbutylolitem i N-formylopiperydyną. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa aldehydu 206 z użyciem odpowiedniego fosfonianuotrzymuje się związek 208, który można przeprowadzić w bromek 210 na drodze bromowania wolnorodnikowego. Bromek 210 można bezpośrednio podstawić działając odpowiednim związkiem nukleofilowym, z wytworzeniem związków, w których m oznacza 1 lub można z użyciem odpowiednich związków nukleofilowych nie zawierających heteroatomów otrzymać homologiczne związki, w których m oznacza liczbę większą niż 1.
PL 208 665 B1
sposobem przedstawionym na schemacie 12. Na olefinę 198 można podziałać tetratlenkiem osmu i otrzymać cis-diol 212. Zwią zek 212 zabezpiecza się jako ketal 214, który nastę pnie przeprowadza się w aldehyd 216 w wyniku podziałania kolejno n-butylolitem i N-formylopiperydyną. W wyniku olefinowania Hornera-Emmonsa z użyciem odpowiedniego fosfonianu otrzymuje się związek 218, który odbezpiecza się i ponownie zabezpiecza się, z wytworzeniem bis-octanu 220 w wyniku podziałania bezwodnikiem octowym w pirydynie. Wolnorodnikowe bromowanie związku 220 prowadzi do otrzymania bromku 222, który można bezpośrednio podstawić działając odpowiednim związkiem nukleofilowym, z wytworzeniem związków, w których m oznacza 1 lub można z użyciem odpowiednich związków nukleofilowych nie zawierających heteroatomów otrzymać homologiczne związki, w których m oznacza liczbę większą niż 1.
Ujawnione tutaj związki według wynalazku są użyteczne do pobudzania napraw uszkodzonych pęcherzyków i tworzenia przegród pomiędzy pęcherzykami, a zatem można je stosować do wytwarzania leków do leczenia chorób płuc, takich jak rozedma płuc. Ponadto związki według wynalazku można stosować do wytwarzania leków do leczenia raka i chorób dermatologicznych.
Selektywność związku według wynalazku jako agonisty receptora kwasu retinowego można określić w znanych fachowcom próbach wiązania ligandu (Apfel i in., Proc. Natl. Acad. Sci., (1992), 89, 7129; Teng i in., J. Med. Chem., (1997), 40, 2445; Bryce i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5807900). Leczenie agonistami RAR, zwłaszcza agonistami RAR γ, może pobudzać naprawę macierzy pęcherzyków i tworzenie przegród pomiędzy pęcherzykami, co odgrywa istotną rolę w leczeniu rozedmy płuc. Korzystnie związki według wynalazku są selektywnymi agonistami receptora γ, wiążąc się z receptorem y z powinowactwem wynoszącym od około 25 nm do około 1000 nm, które wykazują od 5- do 10-krotnie większą selektywność w stosunku do receptora RAR α. Należy zauważyć, że agoniści RAR nieselektywni względem podtypu receptora γ, mogą być skuteczni w leczeniu rozedmy płuc. Transaktywację, czyli zdolność retinoidu do aktywowania transkrypcji genu, w przypadku gdy do inicjacji transkrypcji genu dochodzi w wyniku wiązania się ligandu z poszczególnym receptorem kwasu retinowego, będącym przedmiotem badań, można określić z zastosowaniem opisanych w literaturze sposobów (Apfel i in., Proc. Natl. Acad. Sci., (1992), 89, 7129; Bernard i in., Biochem. And Biophys. Res. Comm., (1992), 186, 977).
Przydatność związków według wynalazku do leczenia zaburzeń dermatologicznych wywołanych światłem lub starzeniem się oraz ich przydatność w gojeniu się ran można określić opisanymi w literaturze sposobami (Mustoe i in., Science 237, 1333 (1987); Sprugel i in., J. Pathol., 129, 601, (1987)). Opisane w literaturze sposoby można zastosować w celu określenia użyteczności związków według
PL 208 665 B1 wynalazku do leczenia zaburzeń dermatologicznych, takich jak trądzik lub łuszczyca (Boyd, Am. J. Med., 86, 568, (1989) i przytoczone tam odnośniki literaturowe; Doran i in., Methods in Enzymology, 190, 34, (1990)). Ostatecznie zdolność związków według wynalazku do leczenia raka można także określić opisanymi w literaturze sposobami (Sporn i in., Fed. Proc. (1976), 1332; Hong i in., „Retinoids and Human Cancer w The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts i D. S. Goodman (red.) Raven Press, New York, 1994, 597-630).
W przypadku leczenia oraz profilaktyki rozedmy płuc lub związanych z nią chorób, raka lub zaburzeń dermatologicznych związki według wynalazku można podawać lub stosować same, albo w połączeniu z innymi środkami. Związki według wynalazku można również podawać lub stosować same, w połączeniu z innymi farmaceutycznie czynnymi środkami, w tym z innymi związkami według wynalazku. Związek według wynalazku można podawać lub stosować jako taki lub w postaci środków farmaceutycznych. Konkretna postać preparatu farmaceutycznego będzie zależała od żądanej drogi podawania i postać taka będzie oczywista dla fachowców. W literaturze znanych jest wiele preparatów do podawania miejscowego lub układowego agonistów retinoidowych. Związek według wynalazku można formułować w dowolny z tych środków.
Środki farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można wytwarzać poprzez zwykłe mieszanie, rozpuszczanie, granulowanie, wytwarzanie drażetek, ucieranie, wytwarzanie emulsji, kapsułkowanie, osadzanie lub liofilizację. Środki farmaceutyczne można formułować w typowy sposób, z użyciem jednego lub większej liczby fizjologicznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników, zarobek lub substancji pomocniczych, które ułatwiają formułowanie związków według wynalazku w postać farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów. Właściwa postać preparatu zależy od wybranej drogi podawania.
W przypadku podawania miejscowego związek według wynalazku można formułować w postać roztworów, żeli, maści, kremów, suspensji, itp., postępowanie takie jest dobrze znane w literaturze.
Preparaty do podawania układowego obejmują preparaty przeznaczone do podawania drogą iniekcji, np. iniekcji podskórnej, dożylnej, domięśniowej, dooponowej lub śródotrzewnowej oraz preparaty przeznaczone do podawania transdermalnego, przez błony śluzowe, doustnie lub do płuc. Preparaty do podawania układowego można sporządzić w połączeniu z dalszym aktywnym środkiem, który polepsza klirens śluzowo-rzęskowy śluzu dróg oddechowych oraz zmniejsza lepkość śluzu. Te aktywne środki obejmują, lecz nie wyłącznie, blokery kanałów sodowych, antybiotyki, N-acetylocysteinę, homocysteine i fosfolipidy.
W przypadku iniekcji związek według wynalazku można formułować w postać wodnych roztworów, korzystnie w fizjologicznie zgodnych buforach, takich jak roztwór Hanks'a, roztwór Ringera, lub w buforze soli fizjologicznej. Roztwór moż e zawierać środki ułatwiające formułowanie, takie jak środki su-spendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące.
Alternatywnie związki według wynalazku mogą być w postaci proszku do roztwarzania przed użyciem z odpowiednim nośnikiem, np. jałową wolną od pirogenów wodą.
W przypadku podawania przez błony śluzowe w preparacie stosuje się środki penetrujące odpowiednie względem przenikanej bariery. Takie środki penetrujące są ogólnie znane w literaturze.
W przypadku podawania doustnego zwią zek wedł ug wynalazku moż na z ł atwością wytworzyć przez połączenie z dobrze znanymi w literaturze farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Takie nośniki umożliwiają formułowanie związków według wynalazku w tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, płyny, żele, syropy, zawiesiny, suspensje itp. przeznaczone do doustnego spożycia przez leczonego pacjenta. W przypadku doustnych stałych preparatów, takich jak proszki, kapsułki i tabletki, odpowiednie zarobki obejmują wypełniacze, np. cukry, takie jak laktoza, sacharoza, mannitol i sorbitol; preparaty celulozy, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia pszeniczna, skrobia ryżowa, skrobia ziemniaczana, żelatyna, żywica tragakantowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i/lub poliwinylopirolidon (PVP); środki ułatwiające granulowanie i środki wiążące. W razie potrzeby można dodać środki ułatwiające rozpad, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon, agar lub kwas alginowy albo jego sól, taką jak sól sodowa alginianu. W razie potrzeby stałe postaci podawane można powlec powłoczką z cukru, albo powłoczką jelitową standardowymi technikami. W literaturze opisano sposoby formułowania agonistów retinoidowych do podawania doustnego (patrz, np. preparat Accutane®, Physicians' Desk Reference wyd. 54, str. 2610, 2000).
W przypadku doustnych ciekłych preparatów, takich jak suspensje, eliksiry i roztwory, odpowiednie nośniki, zaróbki oraz rozcieńczalniki obejmują wodę, sól fizjologiczną, glikole alkilenowe (np.
glikol propylenowy), glikole polialkilenowe (np. glikol polietylenowy), oleje, alkohole, lekko kwaśne
PL 208 665 B1 bufory o pH 4-6 (np. octanowy, cytrynianowy, askorbinianowy od około 5,0 mM do około 50,0 mM) itp. Ponadto można dodać środki smakowo-zapachowe, środki konserwujące, środki barwiące, sole kwasów żółciowych, acylokarnityny itp.
Preparaty do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek, pastylek do ssania itp., które formułuje się w standardowy sposób.
W celu leczenia rozedmy płuc związki według wynalazku moż na również podawać bezpośrednio do płuc drogą inhalacji (patrz, np. Tong i in., zgłoszenie PCT, WO 97/39745; Clark i in., zgłoszenie PCT, WO 99/47196). W przypadku podawania na drodze inhalacji związek według wynalazku można dogodnie dostarczać do płuc za pomocą wielu różnych urządzeń. Przykładowo w celu dostarczenia związków według wynalazku bezpośrednio do płuc można zastosować inhalator odmierzający dawki („MDI) zawierający zbiorniki z propelantem o odpowiedniej niskiej temperaturze wrzenia, np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla oraz inny odpowiedni gaz. Inhalatory MDI można nabyć w handlu od wielu producentów, takich jak 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough i Vectura.
Alternatywnie w celu podawania związku według wynalazku do płuc można zastosować inhalator do suchych proszków (DPI) (patrz, np. Raleigh i in., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, (1999), 40, 397). W urządzeniach DPI zwykle wykorzystywany jest mechanizm, taki jak wypchnięcie gazu i utworzenie chmury suchego proszku wewnątrz pojemnika, który to proszek następnie może być inhalowany przez pacjenta. Urządzenia DPI są również dobrze znane w literaturze i można je nabyć od wielu producentów, do których należą, lecz nie wyłącznie, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose i Vectura. Popularną odmianę stanowi układ DPI do podawania wielu dawek („MDDPI), który umożliwia podawanie więcej niż jednej dawki terapeutycznej. Urządzenia MDDPI są do nabycia od firm, takich jak AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma i Vectura. Przykładowo można formułować kapsułki i wkłady żelatyny do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze zawierającym mieszaninę proszków związku według wynalazku i odpowiedniego proszkowego podłoża, takiego jak laktoza lub skrobia dla tych układów.
Inny typ urządzenia, który można wykorzystać do dostarczania związku według wynalazku do płuc stanowi urządzenie do rozpylania ciekłego preparatu dostarczane przez, np. Aradigm Corporation. Układy do rozpylania ciekłego preparatu są wyposażone w niezwykle małe końcówki wylotowe w postaci otworów do przeprowadzania ciekł ych preparatów leku w aerozol, który moż e być nastę pnie bezpośrednio wdychany do płuc.
W jednej z korzystnych postaci związek według wynalazku można dostarczać do płuc za pomocą urządzenia typu rozpylacz. Rozpylacze tworzą aerozole z ciekłych preparatów leku z wykorzystaniem, np. energii ultradźwięków, z wytworzeniem drobnych cząstek, które można z łatwością wdychać (patrz, np. Verschoyle i in., British J. Cancer, (1999), u, Suppl. 2,96). Do przykładowych rozpylaczy należą urządzenia dostarczane przez Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (patrz Armer i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5954047; van der Linden i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5950619; van der Linden i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5970974), Aventis i Batelle Pulmonary Therapeutics.
W innej korzystnej postaci zwią zek wedł ug wynalazku moż na dostarczać do pł uc za pomocą urządzenia do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej („EHD). W urządzeniach do wytwarzania aerozolu na drodze elektrohydrodynamicznej wykorzystuje się energię elektryczną w celu wytworzenia aerozolu z ciekłych roztworów lub suspensji leku (patrz, np. Noakes i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4765539; Coffee, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4962885; Coffee, zgłoszenie PCT, WO 94/12285; Coffee, zgłoszenie PCT, WO 94/14543; Coffee, zgłoszenie PCT, WO 95/26234, Coffee, zgłoszenie PCT, WO 95/26235, Coffee, zgłoszenie PCT, WO 95/32807). Elektrochemiczne właściwości związku według wynalazku w preparacie mogą być istotne w celu optymalizacji w przypadku podawania tego związku do płuc za pomocą urządzenia do wytwarzania aerozolu EHD i taką optymalizację fachowiec rutynowo przeprowadza. Urządzenia do wytwarzania aerozolu EHD mogą bardziej skutecznie dostarczać leki do płuc niż istniejące technologie dostarczania do płuc. Fachowcom będą znane inne sposoby podawania do płuc związku według wynalazku, które to sposoby są objęte zakresem tego wynalazku.
Ciekłe preparaty leku odpowiednie do zastosowania w urządzeniach typu rozpylacze (nebulizatorach), urządzeniach do rozpylania ciekłych preparatów i urządzenia do wytwarzania aerozolu EHD będą na ogół zawierać związek według wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi ciecz, taka jak alkohol, woda, glikol polietylePL 208 665 B1 nowy lub perfluorowęglowodór. W celu zmiany właściwości aerozolu roztworu lub suspensji związków według wynalazku można ewentualnie dodać inną substancję. Korzystnie substancję tę stanowi ciecz, taka jak alkohol, glikol, poliglikol lub kwas tłuszczowy. Fachowcom są znane inne sposoby formułowania ciekłych roztworów lub suspensji leku odpowiednich do zastosowania w urządzeniach do wytwarzania aerozolu (patrz, np. Biesalski, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5112598; Biesalski, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5556611).
Związek według wynalazku można również formułować w postać preparatów do podawania doodbytniczego lub dopochwowego, takich jak czopki lub wlewy retencyjne, np. zawierające typowe podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Oprócz opisanych powyżej preparatów związek według wynalazku można również formułować w postać preparatów typu depot. Takie preparaty o długotrwałym działaniu można podawać w postaci implantów (np. podskórnych lub domięśniowych) lub drogą iniekcji domięśniowej. Zatem przykładowo związek według wynalazku można formułować z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (np. w postaci emulsji w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi, albo ze słabo rozpuszczalnymi pochodnymi, np. słabo rozpuszczalną solą.
Alternatywnie można zastosować inne farmaceutyczne układy dostarczania. Liposomy i emulsje są dobrze znanymi przykładowymi nośnikami do dostarczania, które można stosować w celu dostarczania związku według wynalazku. Można również zastosować pewne organiczne rozpuszczalniki, takie jak dimetylosulfotlenek, jakkolwiek zwykle kosztem większej toksyczności. Związek według wynalazku można również dostarczać stosując układy o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej. W jednej postaci można zastosować pompę (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., (1987), u, 201; Buchwald i in., Surgery, (1980), u, 507; Saudek i in., N. Engl. J. Med., (1989), 321, 574). W innej postaci można zastosować materiały polimeryczne (patrz Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (red.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (red.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., (1983), 23, 61; patrz również Levy i in., Science (1985), 228, 190; During i in., Ann. Neuro., (1989), 25, 351; Howard i in., (1989), J. Neurosurg. 71, 105). W jeszcze innej postaci układ o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej można umieścić w pobliżu docelowego miejsca działania związku według wynalazku, np. w płucach, dzięki czemu można zastosować jedynie część dawki podawanej układowo (patrz, np. Goodson, w Medical Applications of Controlled Release, supra, tom 2, str. 115 (1984)). Można zastosować inny układ o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej (patrz, np. Langer, Science, (1990), 249, 1527).
W przypadku gdy związek według wynalazku ma kwasowy charakter, to może on stanowić składnik dowolnych z powyżej opisanych preparatów w postaci wolnego kwasu, farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, solwatu lub hydratu. Farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadniczo zachowują aktywność wolnego kwasu i można je wytworzyć na drodze reakcji z zasadami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują dowolne ze znanych odpowiednich soli kwasów retinowych znanych w literaturze do podawania ssakom. Farmaceutyczne sole są raczej lepiej rozpuszczalne w wodnych i innych rozpuszczalnikach protonowych niż odpowiednia postać wolnego kwasu. Podobnie związek według wynalazku może stanowić składnik dowolnych z powyżej opisanych preparatów w postaci solwatu, hydratu lub proleku. Korzystne proleki obejmują pochodne typu estrów ulegających hydrolizie, takich jak aromatyczne estry, estry benzylowe i estry niższych alkili, takich jak etyl, cyklopentyl itp. Inne proleki są znane fachowcom w dziedzinie farmacji.
Związek według wynalazku lub zawierające go środki na ogół będą stosowane w skutecznej ilości, aby osiągnąć zamierzony cel. Oczywiście zrozumiałe jest, że stosowana dawka będzie zależeć od sposobu podawania.
W celu leczenia lub profilaktyki rozedmy płuc, raka oraz zaburzeń dermatologicznych związki według wynalazku lub zawierające je środki podaje się lub stosuje w terapeutycznie skutecznej ilości. Wynalazek dostarcza szczegółowe ujawnienie terapeutycznie skutecznych ilości związków do podawania układowego.
Farmakokinetyczny profil związków według wynalazku jest możliwy do przewidzenia i można go opisać z zastosowaniem liniowej teorii farmakokinetyki. Co ważne fachowcy mogą z łatwością określić farmakokinetyczne właściwości związków według wynalazku u ludzi.
Fachowcy mogą określić zakres standardowych parametrów farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki związku według wynalazku z zastosowaniem znanych procedur (patrz, np. Khoo i in., J. Clin. Pharm., (1982), 22, 395; Colburn i in., J. Clin. Pharm, (1983), 23, 534; Colburn i in., Eur.
PL 208 665 B1
J. Clin. Pharm., (19), 23, 689). Fachowcy mogą również zmierzyć wartości tych parametrów farmakokinetycznych po podaniu wielu dawek z zastosowaniem opisanych w literaturze procedur, określając czy w tych warunkach dochodzi do wprowadzenia lub akumulacji związku według wynalazku (Brazzel i in., Eur. J. Clin. Pharm., (1983), 24, 695; Lucek i in., Clin. Pharmacokinetics, (1985), 10, 38). Fachowcy mogą oszacować odpowiednie poziomy dawek związków według wynalazku podawanego układowo wymagane do leczenia rozedmy płuc, raka lub zaburzeń dermatologicznych u ssaków (korzystnie u ludzi) z wykorzystaniem parametrów farmakokinetycznych określonych w powyższych procedurach razem z dawkami wyznaczonymi w modelu zwierzęcym.
Wielkości dawek i przerwy w dawkowaniu można dostosować indywidualnie, tak by zapewnić poziomy związku według wynalazku w osoczu wystarczające do utrzymania efektu terapeutycznego. Dawki podawane pacjentowi drogą iniekcji zwykle wynoszą od 0,1 μο do około 10,0 mg, korzystnie od około 1,0 μο do około 1,0 mg, korzystniej od około 100,0 μο do około 300,0 μο. Poziomy w surowicy terapeutycznie skuteczne leku można zapewnić podając dzienną pojedynczą dawkę lub dawki wielokrotne każdego dnia.
Ilość podawanego związku według wynalazku będzie oczywiście zależeć między innymi od czynników, takich jak leczony pacjent, waga pacjenta, ciężkość choroby, sposób podawania i ocena lekarza prowadzącego. Przykładowo dawkę można dostarczyć w postaci środka farmaceutycznego poprzez jednokrotne podanie, wielokrotne podawanie lub kontrolowane uwalnianie substancji lekowej. Dawkowanie można powtarzać od czasu do czasu, można podawać tylko ten związek albo w połączeniu z innymi lekami i podawanie będzie kontynuowane tak długo jak jest to wymagane w celu osiągnięcia leczenia rozedmy płuc.
Korzystnie terapeutycznie skuteczna dawka opisanego tutaj związku według wynalazku zapewniać będzie korzyść terapeutyczną bez powodowania znaczącej toksyczności. Toksyczność związków według wynalazku można określić z zastosowaniem standardowych procedur farmaceutycznych i fachowcy z łatwością mogą taką toksyczność określić. Indeks terapeutyczny stanowi stosunek dawek pomiędzy działaniem toksycznym i działaniem terapeutycznym. Związek według wynalazku będzie korzystnie wykazywał poszczególne wysokie indeksy terapeutyczne w leczeniu rozedmy płuc, raka oraz zaburzeń dermatologicznych w porównaniu z innymi agonistami retinoidowymi. Dawki związku według wynalazku będą korzystnie w zakresie stężeń w krążeniu odpowiadających skutecznej dawce z niewielką toksycznością lub nietoksycznej. Dawki mogą różnić się w tym zakresie w zależności od stosowanej postaci dawkowanej i drogi podawania. Lekarz prowadzący w świetle stanu pacjenta może wybrać konkretny preparat, drogę podawania i dawkę (patrz, np. Fingl i in., 1975, w: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, str. 1). Przykładowo terapeutycznie skuteczną dawkę związku według wynalazku można podawać doustnie albo bezpośrednio do płuc.
Wynalazek dodatkowo zdefiniowano w podanych poniżej przykładach, w których szczegółowo opisano wytwarzanie związków i środków według wynalazku.
P r z y k ł a d 1: Preparat do podawania doustnego zawierający związek według wynalazku
W tabeli 2 podano składniki do sporządzenia postaci dawkowanej tabletki zawierającej związek według wynalazku:
T a b e l a 2
Składnik Ilość na tabletkę (mg)
Związek według wynalazku 0,1 - 10,0
Laktoza 125,0
Skrobia kukurydziana 50
Stearynian magnezu 0,5
Sól sodowa kroskarmelozy 25
Substancję czynną (czyli związek według wynalazku) zmieszano z laktozą, aż do otrzymania jednolitej mieszaniny. Pozostałe składniki dokładnie połączono z mieszaniną laktozy, a następnie sprasowano w tabletki z pojedynczym nacięciem.
P r z y k ł a d 2: Preparat do podawania doustnego zawierający związek według wynalazku
Kapsułki zawierające związek według wynalazku odpowiednie do leczenia rozedmy płuc można otrzymać ze składników podanych w tabeli 3.
PL 208 665 B1
T a b e l a 3
Składnik Ilość na kapsułkę (mg)
Związek według wynalazku 0,1 - 5,0
Laktoza 148
Stearynian magnezu 2
Powyżej podane składniki dokładnie zmieszano i napełniono mieszaniną kapsułki żelatynowe o twardej osł once.
P r z y k ł a d 3: Preparat w postaci suspensji związku według wynalazku T a b e l a 4
Składnik Ilość
Związek według wynalazku 0,1 g - 1,0 g
Kwas fumarowy 0,5 g
Chlorek sodu 2,0 g
Metyloparaben 0,15 g
Propyloparaben 0,05 g
Cukier granulowany 25,5 g
Sorbitol (roztwór 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Substancja smakowo-zapachowa 0,035 ml
Substancja barwiąca 0,5 mg
Woda destylowana tyle ile potrzeba do 100 ml
Podane w powyższej tabeli 4 składniki zmieszano i otrzymano suspensję do podawania doustnego. P r z y k ł a d 4: Preparat do iniekcji zawierający związek według wynalazku T a b e l a 5
Składnik Ilość
Związek według wynalazku 0,02 g - 0,2 g
buforowy roztwór octanu sodu, 0,4 M 2,0 ml
Hcl (1N) lub NaOH (1N) ilość odpowiednia do dostosowania pH
Woda (destylowana) do 20 ML
Podane w powyższej tabeli 5 składniki zmieszano i otrzymano preparat do iniekcji. P r z y k ł a d 5: Preparat do iniekcji zawierający związek według wynalazku T a b e l a 6
Składnik Ilość (mg/ml)
Związek według wynalazku 2,0 - 20
Kwas cytrynowy 0,2
Cytrynian sodu 2,6
Chlorek benzalkoniowy 0,2
Sorbitol 35
Taurocholan lub glikocholan sodu 10
PL 208 665 B1
Powyżej podane składniki zmieszano i otrzymano preparat do iniekcji.
P r z y k ł a d 6: Preparat do podawania donosowego zawierający związek według wynalazku
T a b e l a 7
Składnik Ilość
Związek według wynalazku 0,2 g
Buforowy roztwór octanu sodu, 0,4 M 2,0 ml
HCl (1N) lub NaOH (1N) ilość odpowiednia do dostosowania pH
Woda (destylowana) do 20 ml
Powyżej podane składniki zmieszano i otrzymano suspensję do podawania donosowego. P r z y k ł a d 7: Preparat do inhalacji zawierający związek według wynalazku
T a b e l a 8
Składnik % wag.
Związek według wynalazku (stabilizowany tokoferolem) 1,0
1,1,2-T richlorotrifluoroetan 26,1
40% wag. Dichlorodifluorometanu i 60% wag. 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroetanu 72,0
Związek według wynalazku rozpuszczono dokładnie w 1,1,2-tricholoro-1,2,2-trifluoroetanie bez odparowywania żadnego rozpuszczalnika i otrzymany roztwór przesączono i przechowywano w szczelnie zamkniętym naczyniu. Otrzymany roztwór i propelent gazowy można wprowadzić do pojemnika aerozolowego do dozowania w udziałach procentowych podanych w tabeli 8 sposobami znanymi fachowcom. W celu dostarczenia odpowiedniej dawki związku według wynalazku można zastosować zawór odmierzający przeznaczony do odmierzania 100 pg - 300 pg na jedną rozpyloną porcję.
P r z y k ł a d 8: Preparat do inhalacji zawierający związek według wynalazku
T a b e l a 9
Składnik % wag.
Związek według wynalazku (stabilizowany tokoferolem) 0,5
Środek emulgujący (tj. Cremophor RH 40) 22,0
Glikol 1,2-propylenowy 2,0
Woda i gaz nośny do 100% wag.
Cremaphor RH 4 0 można nabyć od firmy BASF. Inne środki emulgujące oraz środki zwiększające rozpuszczalność są znane fachowcom i można je dodać do wodnego rozpuszczalnika zamiast Cremaphor RH 40. Związek według wynalazku, środek emulgujący, glikol 1,2-propylenowy i wodę zmieszano razem i otrzymano roztwór. Powyższy ciekły preparat można zastosować, np. w urządzeniu aerozolowym z gazem pod ciśnieniem z odpowiednim gazem nośnym (np. azotem lub ditlenkiem węgla).
P r z y k ł a d 9: Preparat do podawania za pomocą EHD zawierający związek według wynalazku
T a b e l a 10
Składnik % wag.
Związek według wynalazku (stabilizowany tokoferolem) 0,1
Środek emulgujący (tj. Cremophor RH 40) 10,0
Glikol polietylenowy 3,0
Woda 86,9
Związek według wynalazku, środek emulgujący, glikol polietylenowy i wodę zmieszano razem i otrzymano roztwór. Ciekły preparat można stosować w typowych, znanych w farmacji urządzeniach typu EHD.
PL 208 665 B1
P r z y k ł a d 10: Pomiar naprawy pęcherzyków w płucach szczurów poprzez podawanie związku według wynalazku
Oceniano wpływ związków według wynalazku na naprawę pęcherzyków płucnych w szczurzym modelu rozedmy płuc wywołanej elastazą (Massaro i in., Nature, 1997, tom 3, nr 6: 675; Massaro i innni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5998486). Korzystnie zwierz ę ta podzielono na leczone grupy po około 8 osobników. U samców szczura Sprague-Dawley wywoływano proces zapalny i uszkodzenie pęcherzyków w płucach poprzez jednokrotne zakropienie elastazy trzustkowej (pochodzenia wieprzowego, Calbiochem) w ilości 2 U/gram masy ciała.
Zwierzęta można leczyć podając związek według wynalazku przygotowany w roztworze Capmula w dogodnych zakresach dawek doustnych (korzystnie około 10,0 mg/kg - 0,0001 mg/kg) i związek zostanie podany doustnie raz dziennie począwszy od 21. dnia po wstrzyknięciu. Grupy kontrolne prowokowano elastazą, a 21 dni później podawano nośnik (roztwór Capmula) przez 14 dni. Zwierzęta uśmiercono 24 godziny po ostatniej dawce poprzez wykrwawienie podczas głębokiego znieczulenia. Krew zebrano w czasie wykrwawiania w celu analizy.
Płuca wypełniano 10% obojętną buforowaną formaliną (poprzez tchawicę) przez wkroplenie ze stałą szybkością (1 ml na 1 gram masy ciała na 1 min). Płuco wycięto i zanurzono w środku utrwalającym na 24 godziny przed dalszym działaniem. Dokonano pomiarów pęcherzyków w czterech obszarach płuca/szczura. Wartość średnia/grupę leczoną można określić poprzez zsumowanie średniej powierzchni pęcherzyków/szczura dla wszystkich ośmiu szczurów względem grupy, której podano elastazę+nośnik. W pewnych przypadkach zmienność pomiędzy szczurami w obrębie grupy leczonej była zbyt duża dla obliczenia średniej w przypadku grupy, która byłaby statystycznie znacząca. Do uzyskania 5 μm skrawków parafinowych wykorzystywano standardowe sposoby. Skrawki wybarwiono hematoksyliną i eozyną (HE). W celu ustalenia średniej wielkości pęcherzyków oraz liczby pęcherzyków płucnych prowadzono komputerową analizę morfometryczną.
Ilość trójglicerydów w osoczu szczura można określić poprzez przeprowadzenie znanych procedur. W skrócie trójglicerydy w osoczu można przeprowadzić w dihydroksyaceton i nadtlenek wodoru w wyniku podziałania na osocze kolejno lipazą i glicerokinazą zgodnie ze wskazówkami opisanymi przez producenta zestawu do trójglicerydów/GPO (Boehringer Mannheim nr 1488872). Ilość nadtlenku wodoru można określić kolorymetrycznie w urządzeniu Hitachi 911 Chemistry 7Analyzer. U szczurów normalny poziom trójglicerydów wynosi od około 75 mg/dl do około 175 mg/dl. Ilość trójglicerydów stanowi dogodny pomiar toksyczności.
W poniżej podanych przykładach opisano syntezę poszczególnych związków według wynalazku, w tym wiele związków podanych w tabeli 1.
P r z y k ł a d 11: Wytwarzanie (E)-4-[2-(3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Etap A: Wytwarzanie 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu
Do roztworu 100 g (684 mmoli) 2,5-dimetylo-2,5-heksanodiolu w 300 ml etanolu wprowadzono przez bełkotkę gazowy HCl w postaci pęcherzyków. Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano od temperatury pokojowej do temperatury 60°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni z lodem i wodą i białą substancję stałą odsączono. Substancję stałą przemyto wodą i zimnym etanolem, po czym wysuszono i otrzymano 65,2 g (65%) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu (M+ = 181).
Etap B: Wytwarzanie 2-bromo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
PL 208 665 B1
Do roztworu 20 g (117 mmoli) 2-bromotoluenu i 14,4 g (97,4 mmola) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu w 100 ml dichlorometanu dodano 1,56 g (16,9 mmola) chlorku glinu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 16 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 150 ml heksanu i dodano 100 ml 1N roztworu HCl. Warstwę organiczną rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano heksanem. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono poprzez przesączenie przez wkład z żelu krzemionkowego z elucją heksanem i otrzymano 23,9 g (87%) 2-bromo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w postaci substancji stałej, (t.t.: = 81,1-85°C).
Etap C: Wytwarzanie 2-formylo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Dodano 22,2 ml (35,2 mmola) n-butylolitu (1,6 M roztwór w heksanach). Po 1 godzinie do roztworu 5 g (17,8 mmola) 2-bromo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 50 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego na łaźni z suchym lodem i acetonem dodano roztworu 3,95 ml (35,5 mmola) N-formylopiperydyny. Po 30 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną rozdzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową (heksan-10% octan etylu/heksan) i otrzymano 3,5 g (85%) 2-formylo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (t.t.: 82,4-84,1°C).
Alternatywne wytwarzanie 2-formylo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do 22,7 g (80,7 mmola) 2-bromo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 270 ml N-metylopirolidyny dodano 28,9 g (322 mmole) cyjanku miedzi(I). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 175°C. Po 16 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i podziałano 400 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną przesączono i usunięto sole, substancje stałe wyekstrahowano gorącym octanem etylu. Połączone frakcje organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono przez elucję gradientową na wkładzie z żelu krzemionkowego (heksan-5% octan etylu/heksan) i otrzymano 18 g (95%) 2-cyjano-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 227).
Do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu 18,7 g (82,3 mmola) 2-cyjano-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 280 ml dichlorometanu dodano 123 ml (123 mmole) wodorku diizobutyloglinu (1,0M roztwór w toluenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano i pozostawiono celem stopniowego ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 30 ml kwasu octowego, a następnie 150 ml wody. Warstwę organiczną rozdzielono, rozcieńczono 200 ml heksanu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa 5-10% octan etylu/heksan) na żelu krzemionkowym i otrzymano 11,8 g (63%) 2-formylo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap D: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
PL 208 665 B1
Do roztworu 3,5 g (13,5 mmola) 4-metylokarboksylobenzylofosfonianu dimetylu w 80 ml toluenu w temperaturze 0°C dodano 7,6 ml (23 mmole) t-pentylanu potasu (Fluka Chemical Co.). Po 15 minutach dodano roztworu 2,3 g (10 mmoli) 2-formylo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 20 ml toluenu i mieszaninę reakcyjną mieszano pozostawiając ją do ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml 2n roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z 100 ml heksanu, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z 100 ml alkoholu metylowego i produkt odsączono i otrzymano 2,32 g (64%) 4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M+ = 362).
Etap E: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Mieszaninę 1,0 g (2,76 mmola) (E)-4-[2-(3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu, 0,64 g (3,6 mmola) N-bromosukcynoimidu i 0,033 g (0,13 mmola) nadtlenku benzoilu w 20 ml tetrachlorku węgla ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin lampą o dużym natężeniu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z alkoholem metylowym i otrzymano 0,88 g 4-[2-(3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (72%) (M+ = 440).
P r z y k ł a d 12: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego (6)
Mieszaninę 2,0 g (4,5 mmola) (E)-4-[2-(3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu i 0,65 g (9,5 mmola) pirazolu w 15 ml N-metylopirolidyny ogrzewano w temperaturze 100°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do solanki i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z heksanem i produkt odsączono, przemyto heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,6 g (83%) 4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M+ = 429).
Mieszaninę 27,6 g (64,4 mmola) 4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu i 97 ml (193 mmole) 2N roztworu wodorotlenku sodu w 300 ml alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 900 ml wody. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 2N roztworu HCl i produkt wyodrębniono poprzez odsączenie, przemyto wodą i pentanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 25,9 g (97%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 6 (t.t.: = 246,5-248°C).
Zastosowawszy opisaną w powyższym przykładzie procedurę, lecz z zastąpieniem pirazolu pirolem, 4-metylopirazolem, 1,2,4-triazolem, morfoliną, 2-pirolidonem, 3,5-dimetylopirazolem, 5-walerola50
PL 208 665 B1 ktonem, 2-metyloimidazolem i 4-metyloimidazolem otrzymano odpowiednio kwas 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo] benzoesowy 7, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(4-metylopirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 20, kwas 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-[1,2,4]triazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo]benzoesowy 39, kwas 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-morfolin-4-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 138, kwas 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-oksopirolidyn-1-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 139, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3,5-dimetylopirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 143, kwas 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-oksopiperydyn-1-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 146, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 149 i kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(4-metyloimidazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 150.
P r z y k ł a d 13: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(3-butylotiometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Roztwór 445 mg (1 mmol) 4-[(E)-2-(3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu, 418 mg (3 mmole) węglanu potasu i 180 mg (2 mmole) 1-butanotiolu w 10 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 40 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym rozcieńczono wodą. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% octan etylu/heksan) i otrzymano 263 mg (58%) 4-[(E)-2-(3-butylotiometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu.
Powyższy związek roztworzono w 10 ml alkoholu metylowego i 5 ml 1N LiOH i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono solanką i zakwaszono z użyciem stężonego roztworu HCl. Mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym i frakcję organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 200 mg (78%) kwasu 4-[(E)-2-(3-butylotiometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego (M+ = 456).
Zastosowawszy opisaną w powyższym przykładzie procedurę, lecz z zastąpieniem 1-butanotiolu furfurylomerkaptanem, 1-merkapto-2,3-propanodiolem, 1-merkapto-2-metylobutanem, cyklopentylomerkaptanem, izopropylomerkaptanem, izobutylomerkaptanem, 3-metylobutylomerkaptanem, 2-dietyloaminoetylomerkaptanem, 2-cykloheksyloaminoetylomerkaptanem, 2-merkaptopirymidyną, propylomerkaptanem, 4-metylo-4H-1,2,4-triazolo-3-tiolem, 5-metylo-1,3,4-tiadiazolo-2-1iolem, 5-merkapto-1-metylotetrazolem, 2-merkapto-1-metyloimidazolem, 2-merkaptotiazoliną i 2-merkaptobenzotiazolem i otrzymano odpowiednio związek 8, 9, 3, 4, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 32, 34 i 35.
P r z y k ł a d 14: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[3-(2-metoksyetoksymetylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Do mieszaniny 63 mg (1,57 mmola) wodorku sodu w 5 ml tetrahydrofuranu dodano 110 mg (1,47 mmola) 2-metoksyetanolu, a następnie 16 mg (0,098 mmola) jodku potasu. Mieszaninę reakcyjPL 208 665 B1 ną ochłodzono do temperatury -30°C i dodano roztworu 434 mg (0,98 mmola) 4-[(E)-2-(3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (13% octan etylu/heksan).
Powyżej otrzymany produkt roztworzono w 10 ml alkoholu metylowego i 5 ml 1N roztworu LiOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i eterem etylowym, po czym zakwaszono stężonym roztworem HCl. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano (octan etylu/heksan) i otrzymano 50 mg (12%) kwasu 4-{(E)-2-[3-(2-metoksyetoksymetylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylojbenzoesowego, związku 5 (t.t.: = 55,9-58,2°C).
P r z y k ł a d 15: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie 2-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 14 g (103 mmole) 3-fenylo-1-propanolu i 18,2 g (123 mmole) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu w 100 ml dichlorometanu dodano 15 g (113 mmoli) chlorku glinu. Po dodaniu chlorku glinu mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 100 ml wody, a następnie 100 ml 1N roztworu HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, przesączono przez wkład Celite i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym i połączone frakcje organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksan) i otrzymano 13,45 g (53%) 2-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap B: Wytwarzanie 2-bromo-3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 12,3 g (4 9,8 mmola) 2-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 100 ml tetrachlorku węgla w temperaturze 0°C dodano sproszkowanego żelaza w śladowej ilości, a następnie roztworu 8,76 g (54,8 mmola) bromu w 80 ml tetrachlorku węgla. Po 4,5 godzinie w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i mieszaninę
PL 208 665 B1 wyekstrahowano dichlorometanem. Frakcję organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksan) i otrzymano 10,2 g (63%) 2-bromo-3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ 324).
Etap C: Wytwarzanie 2-bromo-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 10,2 g (31,55 mmola) 2-bromo-3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 80 ml dimetyloformamidu dodano 9,4 6 g (13 8,8 mmola) imidazolu i 10,46 g (69,4 mmola) chlorku t-butylodimetylosililu. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym i przemyto 1N wodnym roztworem chlorku amonu i solanką. Frakcję organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa, 1-2% octan etylu/heksan) i otrzymano 9,17 g (66%) 2-bromo-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap D: Wytwarzanie 2-cyjano-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 9,0 g (20,5 mmola) 2-bromo-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 70 ml N-metylopirolidyny dodano 7,36 g (82 mmole) cyjanku miedzi (I) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 175°C. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 10% wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Otrzymane sole usunięto poprzez odsączenie i przemyto gorącym octanem etylu. Przesącz wyekstrahowano octanem etylu i połączone frakcje organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa, 3-25% octan etylu/heksan) i otrzymano 4,8 g (61%) 2-cyjano-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap E: Wytwarzanie 2-formylo-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 4,6 g (11,9 mmola) 2-cyjano-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 40 ml dichlorometanu w temperaturze -78°C dodano 17,9 ml (17,9 mmola) wodorku diizobutyloglinu (1,0 M roztwór w toluenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano i powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach wkroplono kwas octowy, a następnie dodano wody i dichlorometanu. Frakcję organiczną rozdzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa, 4-25% octan etylu/heksan) i otrzymano 2,48 g (53%) 2-formylo-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 389).
Alternatywne wytwarzanie 2-formylo-3-(3-t-butylodimetylosililoksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
PL 208 665 B1
Do roztworu 14 g (32 mmole) 2-bromo-3-(3-t-butylodimetylosililoksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 200 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C dodano przez strzykawkę 24,9 ml (64 mmole) n-BuLi (2,5M roztwór w heksanie) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tych warunkach przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano poprzez dodanie roztworu 7 ml (64 mmole) N-formylopiperydyny w 10 ml suchego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór mieszano przez dodatkowe 30 minut, po czym dodano 100 ml roztworu NH4CI. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa, 30% octan etylu/heksany) i otrzymano 11,1 g (90%) 2-formylo-3-(3-t-butylodimetylosililoksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 386).
Etap F: Wytwarzanie 4-{(E)-2-[3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu
Do suspensji 0,85 g (21,3 mmola) 2-formylo-3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 20 ml dimetylosulfotlenku w temperaturze 0°C dodano roztworu 6,25 g (21,8 mmola) 4-metylokarboksylobenzylofosfonianu dimetylu w 20 ml dimetylosulfotlenku. Po 2 godzinach dodano roztworu 4 g (10,4 mmola) w 10 ml dimetylosulfotlenku. Po 3,5 godzinie mieszaninę reakcyjną wylano na lód. Roztwór wodny zakwaszono z użyciem 1N roztworu HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przez krótki wkład z żelu krzemionkowego (4% octan etylu/heksan) i otrzymano 4,22 g (78%) 4-{(E)-2-[3-(3-t-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu (t.t.: = 73,2-76,5°C).
Etap G: Wytwarzanie 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu
Do roztworu 4,0 g (7,7 mmola) 4-{(E)-2-[3-(3-1-butylodimetylosiloksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu w 20 ml tetrahydrofuranu dodano roztworu 8 ml (8,08 mmola) fluorku tetrabutyloamoniowego (1,0M roztwór w tetrahydrofuranie). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i otrzymano 2,67 g (85%) 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu (t.t.: = 109-115,5°C).
Etap H: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
PL 208 665 B1
Do roztworu 27,0 g (0,66 mmola) 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu w 10 ml alkoholu metylowego dodano 5 ml 1N roztworu LiOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono eterem dietylowym i zakwaszono stężonym HCl. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono poprzez krystalizację (heksan/octan etylu) i otrzymano 200 mg (76%) kwasu 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego, związku 12 (t.t.: = 212,8-213,2°C).
Zastosowawszy procedurę opisaną powyżej w przykładzie lecz z zastąpieniem 3-hydroksypropylobenzenu 2-hydroksyetylobenzenem otrzymano kwas 4-{(E)-2-[3-(2-hydroksyetylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 31.
P r z y k ł a d 16: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[3-(3-metoksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Do 390 mg (0,96 mmola) 4-[(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu w 5 ml dimetyloformamidu dodano 480 mg (4,78 mmola) jodku metylu w temperaturze 0°C i dodano 38 mg (0,96 mmola) wodorku sodu (60% dyspersja olejowa). Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i wyekstrahowano dichlorometanem. Frakcję organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (6% octan etylu/heksan) i otrzymano 200 mg produktu. Produkt ten roztworzono w 10 ml alkoholu metylowego i 5 ml 1N roztworu LiOH i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i zakwaszono stężonym HCl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu, frakcje organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksan/0,5% kwasu octowego) i otrzymano 100 mg kwasu 4-{(E)-2-[3-(3-metoksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego, związku 11.
Zastosowawszy procedurę opisaną powyżej w przykładzie lecz z zastąpieniem jodku metylu jodkiem etylu otrzymano kwas 4-{(E)-2-[3-(3-etoksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy, związek 10.
P r z y k ł a d 17: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(pirymidyn-2-ylotiopropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
PL 208 665 B1
Mieszaninę 250 mg (0,62 mmola) 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo]benzoesanu metylu, 1 ml (4,9 mmola) azodikarboksylanu diizopropylu, 1,3 g (4,9 mmola) trifenylofosfiny i 550 mg (4,9 mmola) 2-merkaptopirymidyny w 10 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej. Po 48 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do solanki i wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty organiczne przemyto solanką , wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksan).
Oczyszczony produkt roztworzono w 20 ml alkoholu metylowego i 10 ml 1N roztworu LiOH i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór zakwaszono z użyciem kwasu octowego, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa, 10-20% octan etylu/heksan) i produkt rekrystalizowano (octan etylu/heksan) i otrzymano 160 mg (55%) kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(pirymidyn-1-ylotiopropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego, związku 24 (t.t.: = 177-177,5°C).
Zastosowawszy procedurę opisaną powyżej lecz z zastąpieniem 2-merkaptopirymidyny 5-metylo-1,3,4-tiadiazolo-2-tiolem otrzymano kwas 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametylo-3-[3-(5-metylo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilosulfanylo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo}winylo)benzoesowy, związek 28.
Zastosowawszy procedurę opisaną powyżej lecz z zastąpieniem (E)-4-[2-(3-{3-hydroksypropylo}-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (E)-4-[2-(3-{2-hydroksyetylo}-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanem metylu otrzymano kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(pirymidyn-2-ylotiometylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy, związek 26 i kwas 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametylo-3-[3-(5-metylo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilosulfanylo)etylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo}winylo)benzoesowy, związek 27.
P r z y k ł a d 18: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3-pirazol-1-ilopropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Do roztworu 210 mg (0,54 mmola) 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu w 20 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodano 0,22 ml (1,62 mmola) trietyloaminy i 0,083 ml (1,1 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 3 godzinach w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Frakcję organiczną rozdzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii z użyciem krótkiego wkładu z żelu krzemionkowego. Do mieszaniny produktu w 5 ml tetrahydrofuranu dodano mieszaninę 65 mg (0,25 mmola) eteru 18-koronowego-6 i 28 mg (0,27 mmola) t-butanolanu potasu w 5 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej przez noc. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną rozdzielono, przemyto solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (25% octan etylu/heksan). Oczyszczony produkt rozpuszczono w 10 ml alkoholu metylowego i 5 ml 1N roztworu LiOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i zakwaszono 1N roztworem HCl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% alkohol metylowy/dichlorometan) i otrzymano 84 mg (24%) kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3-pirazol-1-ilopropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego, związku 30 (t.t.: = 181,5-182,5°C).
PL 208 665 B1
Zastosowawszy procedurę opisaną powyżej w przykładzie lecz z zastąpieniem pirazolu pirolem,
3- aminopropanem, 4-bromopirazolem, 3-metylopirazolem, 4-metylopirazolem i tetrazolem otrzymano odpowiednio kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3-pirol-1-ilopropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 36, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3-propyloaminopropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy 33, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[3-(4-bromopirazol-1-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 130, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[3-(3-metylopirazol-1-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 131, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[3-(4-metylopirazol-1-ilo)propylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 135, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3-tetrazol-3-ilo)propylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 141 i kwas 4-{(E)-2[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3-tetrazol-1-ilo)propylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 142.
Zastosowawszy procedurę opisaną powyżej w przykładzie lecz z zastąpieniem 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu metylu
4- {(E)-2-[3-(2-hydroksyetylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanem metylu użyciem pirazolu, 4-metylopirazolu, 4-bromopirazolu, imidazolu, triazolu, 3-metylopirazolu i 3,5-dimetylopirazolu otrzymano odpowiednio kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-pirazol-1-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 29, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[2-(4-metylopirazol-1-ilo)etylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 38, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[2-(4-bromopirazol-1-ilo)etylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 134, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[2-(imdazol-1-ilo)etylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 132, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-[1,2,4]triazol-1-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 136, kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[2-(3-metylopirazol-1-ilo)etylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 140 i kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-[2-(3,5-dimetylopirazol-1-ilo)etylo]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy 147.
P r z y k ł a d 19: Wytwarzanie 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Etap A
Do roztworu 12,0 g (281 mmoli) 2-bromo-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronafta- lenu w 84 ml tetrachlorku węgla dodano 7,59 g (42,7 mmola) N-bromosukcynoimidu i 0,310 g (1,28 mmola) nadtlenku benzoilu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 minut, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Do ochłodzonego roztworu dodano 170 ml eteru naftowego i roztwór przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 17,3 g
2- bromo-3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, który użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap B
W 50 ml etanolu rozpuszczono 0,981 g (42,7 mmola) sodu. Do tego roztworu dodano 4,94 g (55,5 mmola) 2-nitropropanu, a następnie 17,3 g (42,7 mmola) surowego 2-bromo-3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 75 ml etanolu. Po 8 godzinach mieszaninę tę zatężono pod próżnią, a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto kolejno 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową (1-2% octan etylu/heksan) i otrzymano 7,63 g (61%)
3- bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t.: = 113,9-114,3°C).
P r z y k ł a d 20: Wytwarzanie 3-(2-trimetylosililoetynylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
PL 208 665 B1
Roztwór 6,97 g (23,6 mmola) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 4,66 g (47,4 mmola) trimetylosililoacetylenu, 700 mg (0,997 mmola) dichlorobis(trifenylofosfina)palladu(II), 350 mg (1,84 mmola) jodku miedziawego i 3,60 g (35,5 mmola) trietyloaminy w 95 ml dimetyloformamidu ogrzewano do temperatury 45°C przez 2,5 godziny, ochłodzono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono poprzez przesączenie przez wkład z żelu krzemionkowego z elucją 10% octan etylu/heksan i otrzymano 7,23 g (98%) 3-(2-trimetylosililoetynylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t.: = 78,4 - 82,0°C).
P r z y k ł a d 21: Wytwarzanie 3-etynylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Do roztworu 7,21 g (23,1 mmola) 3-(2-trimetylosililoetynylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu w 150 ml metanolu dodano 6,38 g (46,2 mmola) węglanu potasu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (3% octan etylu/heksan) i otrzymano 4,04 g (73%) 3-etynylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t.: = 94,0-94,6°C).
P r z y k ł a d 22: Kwas 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((pirymidyn-2-ylo)etynylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy
Etap A: Wytwarzanie 5,5,8,8-tetrametylo-3-pirymidyn-2-yloetynylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Roztwór 0,400 g (1,66 mmola) 3-etynylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,278 g (1,75 mmola) 2-bromopirymidyny, 0,053 g (0,075 mmola) dichlorobis(trifenylofosfina)palladu (II), 0,026 g (0,14 mmola) jodku miedziawego i 0,253 g (2,50 mmola) trietyloaminy w 12 ml dimetyloformamidu ogrzewano do temperatury 45°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (25% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,372 g (70%) 5,5,8,8-tetrametylo-3-pirymidyn-2-yloetynylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+ = 318).
Etap B: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((pirymidyn-2-ylo)etynylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
PL 208 665 B1
Do suspensj i 0,057 g (1,43 mmola) 60% NaH w 1,5 ml tetrahydrofuranu dodano 0,180 g (0,70 mmola) estru metylowego kwasu 4-(dimetoksyfosforylometylo)benzoesowego w 2,5 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 20 minutach powoli dodano 0,182 g (0,57 mmola) 3-((pirymidyn-2-ylo)etynylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu w 3 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie i 20 minutach reakcj ę przerwano poprzez dodanie 6 ml 1M roztworu kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 40% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,055 g (21%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((pirymidyn-2 -ylo)etynylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M+1 =451).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((pirymidyn-2-ylo)etynylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Roztwór 0,055 g (0,123 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((pirymidyn-2-ylo)etynylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo] benzoesanu metylu w 2,5 ml 1M roztworu LiOH i 5 ml alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 55 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono z użyciem 4 ml 1M roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym, przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,054 g (99%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((pirymidyn-2-ylo)etynylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego 159 (M+ = 436).
P r z y k ł a d 23: Wytwarzanie 5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-pirymidyn-2-yloetylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Do roztworu 0,362 g (1,14 mmola) 3-(2-(2-pirymidylo)etynylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu w 20 ml etanolu dodano 0,060 g 10% palladu na węglu i suspensję wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa (40 funtów/cal2) przez 3 godziny. Otrzymany roztwór przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,251 g (68%) 3-(2-(2-pirymidylo)etylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t.: = 78,0-84,5°C).
PL 208 665 B1
W wyniku zastą pienia 2-bromopirydyny 2-bromotiazolem otrzymano 2-formylo-3-[2-(tiazol-2-ilo)etylo]-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
P r z y k ł a d 24: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-tiazol-2-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-tiazol-2-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu
W temperaturze 0°C na 0,3M roztwór w tetrahydrofuranie 229 mg (0,699 mmola) 2-formylo-3-[2-(tiazol-2-ilo)etylo]-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i 202 mg (0,706 mmola) 4-karboetoksybenzylofosfonianu dietylu podziałano 30 mg (0,768 mmola, 60% wag. w oleju mineralnym) NaH w 5 mg porcjach w cią gu 10 minut. Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano go przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną następnie wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość roztarto z metanolem i otrzymano 278 mg (86%) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-tiazol-2-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu.
Etap B: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-tiazol-2-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Zawiesinę zawierającą 278 mg (0, 604 mmola) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-tiazol-2-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu w 2,3 ml etanolu i 1,7 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu mieszano przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Otrzymany osad wyekstrahowano kilka razy octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość (95 mg) następnie rozpuszczono w dichlorometanie i wytrącono osad poprzez dodanie nadmiaru heksanu, w wyniku czego otrzymano 25 mg (10%) kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-tiazol-2-iloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego 40 (t.t.: = 215,8-217,5°C, M+ = 446).
P r z y k ł a d 25: Wytwarzanie 2-fluoro-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 15 g (136 mmoli) 2-fluorotoluenu i 24,9 g (136 mmoli) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu w 120 ml dichlorometanu dodano 1,82 g (13,6 mmola) chlorku glinu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 5% wodnego roztworu HCl. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy heksan i wodę. Fazę wodną przemyto raz heksanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 25,8 g (86%) 2-fluoro-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (t.t.: 90,0-91,8°C).
P r z y k ł a d 26: Wytwarzanie 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Etap A
PL 208 665 B1
Do roztworu 10,0 g (45,4 mmola) 2-fluoro-3-metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 91 ml tetrachlorku węgla dodano 8,48 g (47,7 mmola) n-bromosukcynoimidu i 0,33 0 g (1,36 mmola) nadtlenku benzoilu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 35 minut, po czym ochłodzono go do temperatury pokojowej. Dodano 200 ml eteru naftowego i roztwór przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 16,9 g 2-fluoro-3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, który użyto beż dalszego oczyszczania.
Etap B
Do roztworu wytworzonego poprzez rozpuszczenie 1,04 g (45,4 mmola) sodu w 60 ml etanolu dodano 5,26 g (59,0 mmoli) 2-nitropropanu. Otrzymany roztwór dodano do roztworu 16,9 g (45,4 mmola) surowego 2-fluoro-3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 60 ml etanolu. Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1% octan etylu/heksan) i otrzymano 6,17 g (58%) 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t.: = 119,4-120,0°C).
P r z y k ł a d 27: Wytwarzanie 5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Roztwór 0,200 g (0,845 mmola) 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,058 g (0,854 mmola) pirazolu i 0,130 g (0,939 mmola) węglanu potasu w 2 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano do temperatury 95°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,101 g (42%) 5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t.: 95,7-97,6°C).
W wyniku reakcji olefinowania Hornera-Emmonsa, a następnie zmydlania estru otrzymano kwas
4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(pirazol-1-ilo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy, związek 156 (MH+ = 401).
W wyniku zastąpienia pirazolu 3-metylopirazolem otrzymano kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(3-metylopirazol-1-ilo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy, związek 157 (MH+ = 415).
P r z y k ł a d 28: Wytwarzanie 5,5,8,8-tetrametylo-3-(pirymidyn-2-ylotio)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Do roztworu 0,479 g (4,27 mmola) 2-merkaptopirymidyny w 11 ml dimetyloformamidu dodano 0,108 g (4,27 mmola) 95% wodorku sodu. Po 20 minutach dodano 1,00 g (4,2 7 mmola) 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (15% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,219 g (16%)
PL 208 665 B1
5,5,8,8-tetrametylo-3-(pirymidyn-2-ylotio)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (t.t.: = 143,2-145,8°C). W wyniku reakcji olefinowania Hornera-Emmonsa, a następnie zmydlania estru otrzymano kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(merkaptopirymidyn-2-ylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy, związek 155, (t.t.: = 283-283,5°C). W wyniku zastąpienia 2-merkaptopirymidyny 2-merkaptotiazolem otrzymano kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(merkaptotiazol-2-ilo)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy, związek 154 (MH+ = 450).
P r z y k ł a d 29: Wytwarzanie 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 1,8 g (6,3 mmola) 2-formylo-3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 70 ml benzenu dodano 3,5 ml glikolu etylenowego (63 mmole), a następnie monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (180 mg, 0,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 3 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy eter i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę eterową przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem 1,4% octanu etylu na wkładzie Biotage 40M SiO2 i otrzymano 1,5 g (72%) 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w postaci krystalicznej substancji stałej.
P r z y k ł a d 30: Wytwarzanie 2-formylo-3-[(tiofen-2-ylo)metylo]-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
W temperaturze -78°C do roztworu w tetrahydrofuranie (3,0 ml) 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (253 mg, 0,75 mmola) dodano n-BuLi (1,6M roztwór w heksanie, 0,49 ml). Mieszanina reakcyjna stopniowo zgęstniała w ciągu 45 minut. Do powyższej zawiesiny wkroplono roztwór tiofeno-2-karboksyaldehydu (0,09 ml, 0,94 mmola) w tetrahydrofuranie (0,75 ml). Mieszanina reakcyjna gwałtownie stała się jednorodna i mieszano ją w temperaturze -78°C przez 45 minut. Dodano nasyconego roztworu chlorku amonu i octanu etylu i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (15% octan etylu/heksan) i otrzymano 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-[1-hydroksy-1-(tiofen-2-ylo)metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen w postaci woskowatej substancji stałej (190 mg, 67%).
Otrzymany powyżej alkohol rozpuszczono w 7 ml octanu etylu i dodano 75 mg 10% Pd/C, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru przez około 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej (10% octan etylu/heksan) i otrzymano bezpośrednio
2-formylo-3-[(tiofen-2-ylo)metylo]-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (94 mg, 62%).
P r z y k ł a d 31: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-tiofen-2-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
W wyniku reakcji olefinowania Hornera-Emmonsa (zgodnie z procedurą z przykładu) 2-formylo3-[(tiofen-2-ylo)metylo]-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (94 mg, 0,3 mmola), a następnie hydrolizy estru (zgodnie z procedurą z przykładu) (E)-4-{2-[3-((tiofen-2-ylo)metylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu (53 mg, 0,11 mmola) otrzymano
PL 208 665 B1 kwas 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-tiofen-2-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy, związek 44 (30 mg, 63%) w postaci białej krystalicznej substancji stałej (t.t.: = 229,1-229,6°C).
P r z y k ł a d 32: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(4-metylobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Do mieszaniny 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (250 mg, 0,74 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (21 mg, 0,018 mmola) w atmosferze argonu dodano 0,5M roztworu w tetrahydrofuranie chlorku 4-metylobenzylocynkowego (7,3 ml, 3,68 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc i rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór chlorku amonu i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej na żelu krzemionkowym (5% octan etylu/heksan) i otrzymano 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-(4-metylobenzylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen w postaci białej krystalicznej substancji stałej (240 mg, 89%).
Na roztwór otrzymanego powyżej acetalu (240 mg, 0,66 mmola) w 3 ml tetrahydrofuranu podziałano 2 ml 1M roztworu HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez półtorej godziny, po czym rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór chlorku amonu i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano
2- formylo-3-(4-metylobenzylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen w postaci klarownego oleju, który powoli wykrystalizował po odstaniu (210 mg, 99%).
W wyniku reakcji olefinowania Hornera-Emmonsa (zgodnie z procedurą z przykładu) 2-formylo3- (4-metylobenzylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (210 mg, 0,65 mmola), a następnie hydrolizy estru (zgodnie z procedurą z przykładu) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(4-metylobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu otrzymano kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(4-metylobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy (185 mg, 64%), związek 42, w postaci białej krystalicznej substancji stałej (t.t.: = 216,3-217,3°C (CH2Cl2/heksan).
P r z y k ł a d 33: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2,4-difluorobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Do mieszaniny 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (250 mg, 0,74 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (21 mg, 0,018 mmola) w atmosferze argonu dodano 0,5M roztworu w tetrahydrofuranie chlorku 2,4-difluorobenzylocynkowego (7,3 ml, 3,68 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc i rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór chlorku amonu i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej na żelu krzemionkowym (5% octan etylu/heksan) i otrzymano 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-(2,4-difluorobenzylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen w postaci białej krystalicznej substancji stałej (245 mg, 96%).
Na roztwór powyżej otrzymanego acetalu (245 mg, 0,71 mmola) w 3 ml tetrahydrofuranu podziałano 2 ml 1M roztworu HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez półtorej godziny, po czym rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór chlorku amonu i octan etylu. WarPL 208 665 B1 stwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2-formylo-3-(2,4-difluorobenzylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen w postaci klarownego oleju (23 9 mg, 97%).
W wyniku reakcji olefinowania Hornera-Emmonsa (zgodnie z procedurą z przykł adu) 2-formylo3-(4-metylobenzylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (239 mg, 0,69 mmola), a następnie hydrolizy estru (zgodnie z procedurą z przykładu) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2,4-difluorobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu otrzymano kwas 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2,4-difluorobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy (230 mg, 72%), związek 43, w postaci białej krystalicznej substancji stałej (t.t.: = 204,3-205,7°C), która rekrystalizowała z (mieszaniny CH2Cl2/heksan).
P r z y k ł a d 34: Wytwarzanie kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(tiofen-3-ylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
W temperaturze 0°C na 0,3M roztwór w tetrahydrofuranie 1,832 g (6,21 mmola) 2-formylo-3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftylenu i 4-karboetoksybenzylofosfonianu dietylu podziałano 301 mg (7,51 mmola, 60% wag. w oleju mineralnym) NaH w 30 mg porcjach w ciągu 10 minut. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość roztarto z metanolem i otrzymano 1,334 g (50%)
4-[(E)-2-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu.
Do roztworu 375 mg (0,825 mmola) 4-[(E)-2-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu i 48 mg (0,0413 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) w 17 ml toluenu dodano 158 mg kwasu 3-tiofenoboronowego (Aldrich) w 5 ml etanolu, a następnie 8,5 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, po czym rozcień czono ją octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 504 mg surowej pozostałości. Surową mieszaninę oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej na żelu krzemionkowym (2% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 160 mg (44%) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(tiofen-3-ylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu.
Zawiesinę 160 mg (0, 359 mmola) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(tiofen-3-ylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-ylo]winylo}benzoesanu etylu, 1,5 ml etanolu i 1 ml 2M wodnego roztworu NaOH mieszano przez 16 godzin, po czym całość zobojętniono z użyciem chlorku amonu i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 115 mg surowej pozostałości. Pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej na żelu krzemionkowym (10% MeOHdichlorometan) i otrzymano 42 mg kwasu 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(tiofen-3-ylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylojbenzoesowego, związku 48.
P r z y k ł a d 35: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ylometylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
PL 208 665 B1
Etap A: Wytwarzanie 1,1,4,4,7-pentamentylo-2-tetralonu
Do roztworu 20 g (140,6 mmola) dihydro-2,2,5,5-tetrametylo-3(2H)-furanonu w 240 ml toluenu, ochłodzonego na łaźni z lodem i wodą, dodano 38,4 g (288 mmoli) chlorku glinu w porcjach w ciągu 15 minut. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną ostrożnie wylano na lód i otrzymany wodny roztwór wyekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja heksanem) i otrzymano 26 g (86%) 1,1,4,4,7-pentamentylo-2-tetralonu (M+ = 216).
Etap B: Wytwarzanie 3-metylo-6-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8 -tetrahydronaftalenu
Do roztworu 10 g (46,2 mmola) 1,1,4,4,7-pentamentylo-2-tetralonu w 100 ml alkoholu etylowego dodano 7 g (185 mmoli) borowodorku sodu w porcjach w ciągu 15 minut. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa 5-10% octan etylu/heksan), a następnie poddano krystalizacji z heksanu i otrzymano 4 g (40%) 3-metylo-6-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 218).
Etap C: Wytwarzanie 2-bromo-3-metylo-6-acetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 4 g (18,3 mmola) 3-metylo-6-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 20 ml kwasu octowego wkroplono 3,25 g (20,15 mmola) bromu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do solanki i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa heksan-15% octan etylu/heksan) i otrzymano 6 g (97%) 2-bromo-3-metylo-6-acetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 338).
Etap D: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu
PL 208 665 B1
Mieszaninę 1 g (3 mmole) 2-bromo-3-metylo-6-acetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, 0,68 ml (4,42 mmola) trimetoksywinylosilanu, 0,12 g (0,53 mmola), 0,36 g tri-o-tolilofosfiny (1,2 mmola) i 0,82 ml trietyloaminy (5,9 mmola) w 10 ml N-metylopirolidyny ogrzewano w temperaturze 90°C. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 0,57 ml (3,5 mmola) 4-bromobenzoesanu etylu, 0,82 ml trietyloaminy (5,9 mmola) i 5 ml (5 mmoli) fluorku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzano do temperatury 90°C. Po dwóch i pół godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do solanki i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa 2-5% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,2 g (20%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu (M+ = 434).
Etap E: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu
Roztwór 0,68 g (1,57 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu, 0,36 g (2,03 mmola) N-bromosukcynoimidu i 0,019 g (0,078 mmola) nadtlenku benzoilu w 15 ml tetrachlorku węgla ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-5% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,45 g (56%) 4-t(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu (M+ = 512).
Etap F: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu
Roztwór 0,45 g (0,88 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu i 0,24 g (3,5 mmola) pirazolu w 15 ml N-metylopirolidyny ogrzano do temperatury 100°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do solanki i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-16% octan etylu/heksan) i otrzymano 32 g (73%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu (M+ = 500).
Etap G: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
PL 208 665 B1
Mieszaninę 0,32 g (0,64 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu w 10 ml 1N roztworu LiOH i 20 ml alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono z użyciem 2N roztworu HCl. Roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowała z mieszaniny octan etylu/heksan i otrzymano 0,22 g (82%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 55 (t.t. : = 241,6-242,0°C) .
P r z y k ł a d 36: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie 7-acetoksy-3-bromo-2-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Mieszaninę 7-acetoksy-3-bromo-2,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu zawierającą niewielką ilość 2-des-bromo-pochodnej (10 g, 29,5 mmola) rozpuszczono w tetrachlorku węgla. Dodano N-bromosukcynoimidu (5,25 g, 29,5 mmola, rekrystalizowanego z wody) i roztwór ogrzano do temperatury 50°C. Dodano nadtlenku benzoilu (0,36 g, 1,47 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w trakcie napromieniowywania lampą wolframową. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC (SiO2, 5% octan etylu/heksany) i dodano w sumie 0,15 g dodatkową ilość N-bromosukcynoimidu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano półstałą pozostałość. W wyniku chromatografii (SiO2, 5% octan etylu/heksany) otrzymano olej (9,85 g), który stanowił nierozdzieloną mieszaninę 7-acetoksy-3-bromo-2-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i odpowiedniej 3-des-bromo-pochodnej, mieszaninę tę użyto bezpośrednio do dalszej reakcji.
Etap B: Wytwarzanie 7-acetoksy-3-bromo-2-formylo-5,5,-8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaf-
PL 208 665 B1
Do roztworu metanolanu sodu (7 ml, 30,6 mmola, 25% wag. roztwór w metanolu) rozcieńczonego 7 ml metanolu dodano roztworu 2-nitropropanu (3,63 ml, 35,33 mmola) w 3 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i w trakcie mieszania powoli dodano roztworu produktu, mieszaniny (9,85 g) otrzymanej w powyższej reakcji w 84 ml metanolu. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC (SiO2, 5% octan etylu/heksany) i stwierdzono zajście reakcji do końca po 5 godzinach w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono pomi ę dzy octan etylu i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, w wyniku czego otrzymano gę sty olej, który oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, 2-5% octan etylu/heksan) i otrzymano 7-acetoksy-3-bromo-2-formylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (3 g, 36%) w postaci klarownego oleju, który powoli się zestalił po odstaniu.
Etap C: Wytwarzanie 7-acetoksy-3-bromo-2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
0,849 mmola) z powyższej reakcji rozpuszczono w 2 ml benzenu. Dodano glikolu etylenowego (0,104 ml, 1,87 mmola) i monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (0,024 g, 0,127 mmola). Kolbę reakcyjną wyposażono w nasadkę Dean-Starka i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kilka godzin. Po stwierdzeniu metodą TLC zajście reakcji do końca (SiO2, 20% octan etylu/heksany) dodano dichlorometanu (25 ml) i roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 7-acetoksy-3-bromo-2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen w postaci oleistej pozostał oś ci, który uż yto bezpoś rednio w nastę pnym etapie.
Etap D: Wytwarzanie 3-bromo-2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-7-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-
furanu/metanolu i dodano powoli roztworu LiOH (0,17 g, 4 mmole) w 2 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Odczyn fazy wodnej doprowadzono do wartości pH 6 za pomocą 1M roztworu HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-bromo-2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-7-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (0,29 g, 96%) w postaci pozostałości o konsystencji piany.
Etap E: Wytwarzanie 3-bromo-2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Powyższy alkohol (0,29 g, 0,816 mmola) rozpuszczono w 16 ml dichlorometanu. Dodano nadjodanu Dessa-Martina (0,38 g, 0,9 mmola, Lancaster). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez
PL 208 665 B1 godzinę i poddano obróbce poprzez wlanie do nasyconego roztworu wodorowę glanu sodu i 1M roztworu tiosiarczanu sodu. Tę mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem i połączone warstwy organiczne przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii (SiO2, 20% octan etylu/heksany) i otrzymano 3-bromo-2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (200 mg, 69%) w postaci klarownego oleju.
Etap F: Wytwarzanie 3-bromo-2-formylo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Powyższy keton rozpuszczono w około 5 ml tetrahydrofuranu i dodano 0,75 ml 3M roztworu HCl. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-bromo-2-formylo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen w postaci substancji stałej, który użyto bezpośrednio w następnej reakcji.
Etap G: Wytwarzanie (E)-4-[2-(3-bromo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu
Do powyższego aldehydu (0,19 g, 0,612 mmola) w 3 ml tetrahydrofuranu dodano 4-(dietoksyfosforylometylo)benzoesanu etylu (0,275 g, 0,919 mmola). Otrzymany roztwór ochłodzono w mieszaninie lód/woda i dodano NaH (0,029 g, 0,73 mmola, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjną mieszano umożliwiając, by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej przez 2,5 godziny. Stwierdzono metodą TLC zajście reakcji do końca (SiO2, 20% octan etylu/heksany) i mieszaninę rozdzielono pomiędzy 1M roztwór HCl i octan etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano do uzyskania piany i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksany) i otrzymano (E)-4-[2-(3-bromo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesan etylu (230 mg, 82%).
Etap H: Wytwarzanie (E)-4-[2-(3-hydroksymetylo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu
Powyższy bromo-ester (0,23 g, 0,5 mmola) rozpuszczono w 2 ml bezwodnego 1,4-dioksanu i dodano hydroksymetylotributylocyny (241 mg, 0,75 mmola, źródło: Seitz, D. E. i in., Synth. Comm.
1983, 13 (2), 129; Kosugi, M. i in., Chem. Lett. 1985, 997) w trakcie przepuszczania przez mieszaninę reakcyjną argonu. Dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,043 g, 0,038 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin
PL 208 665 B1 przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze raz octanem etylu.
Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (25% octan etylu/heksan) i otrzymano (E)-4-[2-(3-hydroksymetylo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesan etylu (150 mg, 73%).
Etap I: Wytwarzanie 4-[2-(3-bromometylo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu
Powyższy hydroksymetylo-związek (0,15 g, 0,368 mmola) rozpuszczono w 4 ml dichlorometanu i poddano działaniu trifenylofosfiny (0,11 g, 0,42 mmola) i N-bromosukcynoimidu (0,076 g, 0,42 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie zatężono, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji piany, którą poddano chromatografii (SiO2, 25% octan etylu/heksany) i otrzymano 4-[2-(3-bromometylo-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesan etylu (130 mg, 75%) w postaci oleju.
Etap J: Wytwarzanie (E)-4-[2-(3-(pirazol-1-ilometylo)-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu
Do roztworu eteru 18-koronowego-6 (0,092 g, 0,35 mmola) i t-butanolanu potasu (0,04 g, 0,36 mmola) w 2 ml tetrahydrofuranu dodano pirazolu (0,024 g, 0,346 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i w ciągu 5 minut wkroplono roztwór powyższego bromometylo-związku (0,13 g, 0,277 mmola) w 1 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i roztwór chlorku amonu. Warstwę w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość poddano chromatografii (SiO2, 30% octan etylu/heksany) i otrzymano (E)-4-[2-(3-(pirazol-1-ilometylo)-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesan etylu (120 mg, 94%).
Etap K: Wytwarzanie kwasu (E)-4-[2-(3-(pirazol-1-ilometylo)-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
PL 208 665 B1
Do roztworu powyższego estru (0,12 g, 0,262 mmola) w 4 ml etanolu powoli dodano roztworu LiOH (0,055 g, 1,3 mmola) w 0,65 ml wody. Mętną mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 50°C, po czym mieszanina stała się jednorodna. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej i podziałano 1,1 ml 1M roztworu HCl. Wyodrębniono białą substancję stałą i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Substancję stałą odsączono, przemyto mieszaniną 20% etanol/woda i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano kwas (E)-4-[2-(3-(pirazol-1-ilometylo)-7-okso-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy (71 mg, 63%) 144 w postaci białej substancji stałej, M-H = 427; t.t.: = 264,8-265,9°C.
P r z y k ł a d 37: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-keto-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Suspensję 6 g (13,8 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu etylu otrzymanego w przykładzie 35, w etapie D mieszano z 30 ml 1N roztworu LiOH i 30 ml MeOH w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po półtorej godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono z użyciem 2N roztworu HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego 3,5 g (70%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego.
Etap B: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Do mieszaniny 3,4 g (9,3 mmola) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)winylo]benzoesowego w 100 ml mieszaniny 1:1 MeOH/CH2Cl2 dodano 5,4 ml 2M roztworu (11,2 mmola) trimetylosililodiazometanu w temperaturze pokojowej. Po pół godzinie dodano dodatkową ilość 5,4 ml trimetylosililodiazometanu. Po 16 godzinach dodano 0,5 ml kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i frakcję organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym.
PL 208 665 B1
W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-15% octan etylu/heksan) otrzymano 1,8 g (51%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M+ = 378).
Etap C: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Do roztworu 1,6 g (4,2 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej dodano 1,97 g (4,65 mmola) nadjodanu Dessa-Martina. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wlano do solanki i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Frakcję organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-8% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymano 1,45 g (92%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M+ = 376).
Etap D: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Do roztworu 1,4 g (3,7 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu i 0,86 g (4,8 mmola) N-bromosukcynoimidu w 50 ml tetrachlorku węgla dodano 45 mg (0,19 mmola) nadtlenku benzoilu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie dodano dalszą porcję 45 mg nadtlenku benzoilu i 25 ml tetrachlorku węgla. Po 3 godzinach w sumie dodano 0,2 g N-bromosukcynoimidu. Po 6 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (heksan8% octan etylu/heksan) otrzymano 1,0 g (59%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu.
Etap E: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Roztwór 1,0 g (2,2 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu i 0,6 g (8,8 mmola) pirazolu w 15 ml N-metylopirolidyny ogrzewano w temperaturze 100°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do solanki, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i wysuszono nad
PL 208 665 B1 siarczanem sodu. Roztwór organiczny zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-18% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymano 0,71 g (73%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (MH+ = 443).
Mieszaninę 0,7 g (1,58 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu w 40 ml MeOH i 20 ml 1N roztworu LiOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór wodny zakwaszono z użyciem 2N roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, 10-30% octan etylu/heksan z 0,2% kwasem octowym) i poddano rekrystalizacji (octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymano 100 mg (15%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 133 (t.t.: = 233-233,5°C).
P r z y k ł a d 38: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-trans-dihydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie 2-bromo-3-metylo-6-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Mieszaninę 20 g (59 mmoli) 2-bromo-3-metylo-6-acetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i 177 ml 1N roztworu LiOH i 350 ml alkoholu metylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zakwaszono z użyciem 2n roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, 5-20% octan etylu/heksan) i otrzymano 15,3 g (87%) 2-bromo-3-metylo-6-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap B: Wytwarzanie 2-bromo-3,5,5,8,8-pentametylo-5, 8-dihydronaftalenu
Do roztworu 15,3 g (51,5 mmola) 2-bromo-3-metylo-6-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 120 ml pirydyny dodano 17,9 ml (192 mmole) tlenochlorku fosforu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 100°C. Po 6 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i w trakcie mieszania ostrożnie wylano na lód. Po 1 godzinie mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, przemyto 2N roztworem HCl i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii grawitacyjnej (elucja
PL 208 665 B1 gradientowa, heksan-10% octan etylu/heksan) i otrzymano 12,5 g (87%) 2-bromo-3,5,5,8,8-pentametylo-5,8-dihydronaftalenu.
Etap C: Wytwarzanie 4-bromo-2,2,5,7,7-pentametylo-1a,2,7,7a-tetrahydro-1-oksacyklopropa[b]naftalenu
Do roztworu 10 g (35,8 mmola) 2-bromo-3,5,5,8,8-pentametylo-5,8-dihydronaftalenu w 300 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodano 12,4 g (35,8 mmola) kwasu metachloronadbenzoesowego w porcjach przez 20 minut. W godzinę po dodaniu mieszaninę reakcyjną przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-10% octan etylu/heksan) otrzymano 9 g (85%) 4-bromo-2,2,5,7,7-pentametylo-1a,2,7,7a-tetrahydro-1-oksacyklopropa[b]naftalenu.
Etap D: Wytwarzanie 2-bromo-3-metylo-6,7-dihydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Roztwór 2,0 g (6,8 mmola) 4-bromo-2,2,5,7,7-pentametylo-1a,2,7,7a-tetrahydro-1-oksacyklopropa[b]naftalenu w 20 ml kwasu octowego i 0,2 ml H2SO4 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po pół godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozpuszczono w 40 ml alkoholu metylowego i dodano 20 ml 1N roztworu LiOH. Roztwór reakcyjny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 2n roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, po czym zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-20% octan etylu/heksan) i otrzymano 1,2 g (56%) 2-bromo-3-metylo-6,7-dihydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap E: Wytwarzanie 6-bromo-2,2,4,4,7,9,9-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksolu
Do suspensji 1,0 g (3,2 mmola) 2-bromo-3-metylo-6,7-dihydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 30 ml 2,2-dimetoksypropanu dodano 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-5% octan etylu), w wyniku czego otrzymano 1,2 g (97%) 6-bromo-2,2,4,4,7,9,9-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksolu.
Etap F: Wytwarzanie 2,2,4,4,7,9,9-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksolo-6-karbaldehydu
PL 208 665 B1
Do roztworu 3,8 g (10,8 mmola) 6-bromo-2,2,4,4,7,9,9-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksolu w 50 ml THF w temperaturze -78°C dodano 13,5 ml 1, 6M roztworu (21,5 mmola) n-BuLi. Po 1 godzinie dodano roztworu 2,4 ml (21,5 mmola) N-formylopiperydyny w 10 ml THF. Po półtorej godzinie dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, całość ogrzano do temperatury pokojowej, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-3% octan etylu/heksan) wyodrębniono 2,1 g (64%) 2,2,-4,4,7,9,9-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksolo-6-karbaldehydu (M+ = 302).
Etap G: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego
Do roztworu 2,0 g (6,6 mmola) 2,2,4,4,7,9,9-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksolo-6-karbaldehydu i 2,2 g (8,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-(dimetoksyfosforylometylo)benzoesowego w 50 ml toluenu w temperaturze 0°C dodano 5,6 ml 1,7M roztworu (8,6 mmola) t-pentanolanu potasu w toluenie. Po półtorej godzinie mieszaninę wlano do solanki, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-2% octan etylu/heksan) otrzymano 2,5 g (87%) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego.
Etap H: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(7-bromometylo-2,2,4,4,7,9,9)-heksametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego
Roztwór 2,4 g (5,5 mmola) estru metylowego kwasu 4-[2-(2,2,4,4,7,9,9)-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego, 1,47 g (8,28 mmola) N-bromosukcynoimidu i 67 mg (0,28 mmola) nadtlenku benzoilu w 50 ml CCI4 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po dwóch godzinach dodano dodatkową ilość 34 mg (0,14 mmola) nadtlenku benzoilu. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-3% octan etylu/heksan) i otrzymano 1,7 g estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(7-bromometylo-2,2,4,4,7,9,9)-heksametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego.
Etap I: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-heksametylo-7-pirazol-1-ilometylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego
PL 208 665 B1
Roztwór 17 0 mg (0,33 mmola) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(7-bromometylo-2,2,4,4,7,9,9)-heksametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego i 47 mg (0,7 mmola) pirazolu w 10 ml NMP ogrzewano w temperaturze 100°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do solanki, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-15% octan etylu/heksan) i otrzymano 75 mg (45) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-heksametylo-7 -pirazol-1-ilometylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego.
Etap J: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-trans-dihydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Mieszaninę 75 mg (0,15 mmola) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-heksametylo-7-pirazol-1-ilometylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]trans-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego w 10 ml 1N roztworu HCl i 10 ml THF mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, wyekstrahowano octanem etylu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i roztworzono w 20 ml alkoholu metylowego i 10 ml LiOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 2N roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 60 mg (90%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-trans-dihydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 145 (MH+ = 447).
P r z y k ł a d 39: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-cis-dihydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie 2-bromo-cis-6,7-dihydroksy-3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 9,41 g (33,7 mmola) 2-bromo-3,5,5,8,8-pentametylo-5,8-dihydronaftalenu w 110 ml pirydyny dodano 8,65 g (34,0 mmole) tetratlenku osmu w atmosferze azotu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin dodano 17,3 g (166 mmoli) wodorosiarczynu sodu w 110 ml wody. Po 2 godzinach otrzymany roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną przemyto wodą, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzuto76
PL 208 665 B1 wej z elucją 30% octan etylu/heksan i otrzymano 7,97 g (75%) 2-bromo-cis-6,7-dihydroksy-3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w postaci białej substancji stałej (M+ = 312).
Etap B: Wytwarzanie acetonidu 2-bromo-cis-6,7-dihydroksy-3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Roztwór 7,73 g (24,7 mmola) 2-bromo-cis-6,7-dihydroksy-3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i 445 mg (2,39 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml 2,2-dimetoksypropanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Po ochłodzeniu otrzymany roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i rozcieńczony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym wodorowęglanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 9,10 g acetonidu 2-bromo-cis-6,7-dihydroksy-3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+ = 352), który użyto beż dalszego oczyszczania.
Etap C: Wytwarzanie acetonidu 3-metylo-cis-6,7-dihydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Do roztworu w temperaturze -78°C 9,04 g (25,6 mmola) acetonidu 2-bromo-cis-6,7-dihydroksy -3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 110 ml tetrahydrofuranu dodano 32,0 ml (51,1 mmola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanach. Po 1 godzinie w temperaturze -78°C dodano 5,79 g (51,1 mmola) 1-formylopiperydyny. Po 20 minutach w temperaturze -78°C otrzymaną mieszaninę zadano wodą. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją 5% octan etylu/heksan i otrzymano 5,65 g (73%) acetonidu 3-bromo-cis-6,7-dihydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (MH+ = 303).
Etap D: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-cis-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego
Do roztworu 5,3 g (17,5 mmola) 2,2,4,4,7,9,9-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-cis-dioksolo-6-karbaldehydu i 5,9 g (22,8 mmola) estru metylowego kwasu 4-(dime-toksyfosforylometylo)benzoesowego w 50 ml toluenu w temperaturze 0°C dodano 13,4 ml 1,7M roztworu (22,2 mmola) t-pentanolanu potasu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wlano do solanki, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-15% octan etylu/heksan) i otrzymano 6,0 g (79%) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-cis-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego.
Etap E: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
PL 208 665 B1
Mieszaninę 4,7 g (10,8 mmola) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-heptametylo-3a,4,9,9a-tetrahydronafto[2.3-d][1.3]-cis-dioksol-6-ilo)winylo]benzoesowego w 50 ml THF i 50 ml 1N roztworu HCl mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 50 ml pirydyny i dodano 5 ml (53 mmoli) bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 60°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochł odzono do temperatury pokojowej, rozcie ńczono wod ą i wyekstrahowano octanem etylu. Frakcję organiczną przemyto 2n roztworem HCl i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymano 5,2 g (100%) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego.
Etap F: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Roztwór 5,2 g (10,8 mmola) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-metylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,-7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego i 2,4 g (13,3 mmola) N-bromosukcynoimidu i 124 mg (0,5 mmola) nadtlenku benzoilu w 50 ml tetrachlorku węgla ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 5 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz przemyto 10% wodnym roztworem wodorosiarczynu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymano 4,0 g (66%) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo) winylo]benzoesowego.
Etap G: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Do roztworu 730 mg (2,76 mmola) eteru 18-koronowego-6 i 338 mg (3 mmole) t-butanolanu potasu w 30 ml THF dodano 205 mg (3 mmole) pirazolu. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór 1,4 g (2,5 mmola) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-bromometylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego w 20 ml THF. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do solanki, wyekstrahowano octa78
PL 208 665 B1 nem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, heksan-30% octan etylu/heksan) i otrzymano 1,05 g (77%) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-cis-diacetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego.
Etap H: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-cis-dihydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Mieszaninę 1,0 g (2,2 mmola) estru metylowego kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-cis-di-acetoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego w 20 ml alkoholu metylowego i 10 ml 1N roztworu LiOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1 godzinie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zakwaszono z użyciem 2n roztworu HCl, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa, 20-60% octan etylu/heksan z 0,2% kwasem octowym) i otrzymano 560 mg kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-6,7-cis-dihydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 148 (t.t.: = 238,3-241,5°C).
P r z y k ł a d 40: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie 3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Roztwór 0,874 g (2,96 mmola) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 1,886 g (3,11 mmola) trans-1,2-bis-(tri-n-butylostannylo)etylenu i 0,068 g (0,059 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu w 20 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze argonu przez 1,75 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono nieznacznie i dodano 0,518 g (3,26 mmola) 2-bromo-pirymidyny i 0,068 g (0,059 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu w 3,5 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zadano 5% roztworem fluorku potasu i rozcieńczono octanem etylu. Dwie fazy mieszano intensywnie przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa 20% octan etylu/heksan-25% octan etylu/heksan)
PL 208 665 B1 i otrzymano 0,254 g (27%) 3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+1 = 321).
Etap B: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Do suspensji 0,079 g (1,98 mmola) 60% NaH w 1,5 ml tetrahydrofuranu dodano 0,248 g (0,96 mmola) estru metylowego kwasu 4-(dimetoksyfosforylometylo)benzoesowego w 2,5 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i 20 minut. Dodano 0,254 g (0,79 mmola) 3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu w 3 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 17 godzinach reakcję przerwano poprzez dodanie 5 ml 1M roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 30% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,180 g (50%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M+1 = 453).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Roztwór 0,180 g (0,40 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu w 5 ml 1M roztworu LiOH i 10 ml alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 50 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono z użyciem 1M roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym, przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,160 g (91%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-(pirymidyn-2-ylo)winylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 160 (M-1= 437).
P r z y k ł a d 41: Wytwarzanie 5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-tiazol-2-ilowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Roztwór 0,147 g (0,498 mmola) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,302 g (0,498 mmola) trans-1,2-bis-(tri-n-butylostannylo)etylenu i 0,012 g (0,00996 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) w 5 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono i dodano 0,082 g (0,498 mmola) 2-bromotiazolu i 0,012 g (0,00996 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0). Całość mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny
PL 208 665 B1 i w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano 20 ml 5% wodnego roztworu fluorku potasu i 15 ml octanu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano intensywnie przez 2 godziny i przesączono przez celite. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją 15% octan etylu/heksan i otrzymano 0,065 g (40%) 5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-tiazol-2-ilowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+H = 326).
P r z y k ł a d 42: Wytwarzanie kwasu (E)-4-{2-[3-((tiofen-3-ylo)oksometylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowego
Roztwór 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-[(tiofen-3-ylo)hydroksymetylo]-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (1,31 g, 3,86 mmola) [wytworzonego z 3-bromo-2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i 3-tiofenokarboksyaldehydu zgodnie ze sposobem uprzednio opisanym w przypadku wytwarzania 2-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-[(tiofen-2-ylo)hydroksymetylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu] w 13 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzono do temperatury 0°C i w ciągu 3 minut dodano nadjodanu Dessa-Martina (1,80 g, 4,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Mętny roztwór rozcieńczono 200 ml dichlorometanu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość tę następnie rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano intensywnie w trakcie dodawania 10 ml 1N wodnego roztworu HCl. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i wysuszono pod próżnią. Rozdzielanie prowadzono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową od 2% octan etylu/heksany do 8% octan etylu/heksany i otrzymano 2-formylo-[3-((tiofen-3-ylo)oksometylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (386 mg).
Zastosowawszy standardowe procedury prowadzenia reakcji Hornera-Emmonsa/hydrolizy 2-formylo-[3-((tiofen-3-ylo)oksometylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen przeprowadzono w kwas (E)-4-{2-[3-((tiofen-3-ylo)oksometylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]winylo}benzoesowy, związek 151, w postaci białej substancji stałej, M+ = 444.
P r z y k ł a d 43: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-metylosulfonylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Etap A: Wytwarzanie 3-((E)-2-metylosulfonylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
PL 208 665 B1
Roztwór 0,537 g (1,82 mmola) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu, 0,579 g (5,46 mmola) sulfonu metylowowinylowego, 0,191 g (0,27 mmola) tetrakis-(trifenylofosfina)palladu i 5,23 g (51,7 mmola) trietyloaminy w 12 ml dimetyloformamidu ogrzano do temperatury 100°C w atmosferze argonu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próż nią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 25% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,359 g (62%) 3-(2-metylosulfonylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu (M+1 = 321).
Etap B: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-metylosulfonylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Do suspensji 0,065 g (1,63 mmola) 60% NaH w 1,5 ml tetrahydrofuranu dodano 0,205 g (0,79 mmola) estru metylowego kwasu 4-(dimetoksyfosforylometylo)benzoesowego w 2,5 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut. Dodano 0,209 g (0,65 mmola) 3-(2-metylosulfonylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu w 2 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach reakcję przerwano poprzez dodanie 4 ml 1M roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 30% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,085 g (29%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-metylosulfonylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M+1 = 453).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-metylosulfonylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Roztwór 0,085 g (0,18 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-metylosulfonylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu w 5 ml 1M roztworu LiOH i 10 ml alkoholu etylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono z użyciem 1M roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym, przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 50% octan etylu/heksan + 0,5% kwas octowy) i otrzymano 0,013 g (15%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-metylosulfonylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 161 (M-1 = 437).
P r z y k ł a d 44: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
PL 208 665 B1
Etap A: Wytwarzanie 2-bromo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do roztworu 0,943 g (2,39 mmola) [(difenylofosforylo)metylo]sulfonylokarbaminianu t-butylu w 6 ml dimetyloformamidu w temperaturze 0°C dodano 0,133 g (5,25 mmola) 95% roztworu wodorku sodu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 15 minutach dodano 0,704 g (2,39 mmola) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu w 5 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 18 godzin otrzymany roztwór rozdzielono pomiędzy 5% wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 10 ml dichlorometanu i 5 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i odparowano razem z toluenem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 25% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,417 g (47%) 2-bromo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M+Na = 3 96).
Etap B: Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Roztwór 0,412 g (1,11 mmola) 2-bromo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalelenu, 0,533 g (1,66 mmola) tributylostannylometanolu i 0,060 g tetrakis(trifenylofosfina)palladu w 10 ml 1,4-dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3,5 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 45% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,162 g (45%) 2-hydroksymetylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (M-H = 322).
Etap C: Wytwarzanie 3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu
Do suspensji 0,155 g (0,479 mmola) 2-hydroksymetylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 4 ml dichlorometanie dodano 0,225 g (0,527 mmola) 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzodioksol-3(1H)-onu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3,5 godzinie roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 30% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,117 g (76%) 3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu M+H = 322).
PL 208 665 B1
Etap D: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Do suspensji 0,036 g (0,90 mmola) 60% NaH w 1,5 ml tetrahydrofuranu dodano 0,114 g (0,44 mmola) estru metylowego kwasu 4-(dimetoksyfosforylometylo)benzoesowego w 2,5 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut. Dodano 0,117 g (0,36 mmola) 3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehydu w 2 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 17 godzinach reakcję przerwano poprzez dodanie 2 ml 1M roztworu kwasu chlorowodorowego, odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 7 z użyciem nasyconego wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja 35% octan etylu/heksan) i otrzymano 0,015 g (9%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu (M-1 = 452).
Etap E: Wytwarzanie kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,6,-7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Roztwór 0,015 g (0,034 mmola) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu w 0,5 ml 1M roztworu LiOH i 1 ml alkoholu etylowego ogrzano do temperatury 60°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono z użyciem 1M roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w octanie etylu i przesączono przez filtr 4 μm. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano 0,012 g (82%) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-((E)-2-sulfonoamidylowinylo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego, związku 162 (M-1 = 438).
P r z y k ł a d 45: Wytwarzanie 4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirymidyn-2-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Etap A: Wytwarzanie 2-bromo-3-cyjanometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
PL 208 665 B1
Mieszaninę 14,2 g (39,4 mmola) 2-bromo-3-bromometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (patrz przykład 5.21, etap A wytwarzania), 6,15 g (39,4 mmola) cyjanku tetraetyloamoniowego w 50 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej. Po 48 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do solanki i dodano 50 ml 2N roztworu kwasu HCl. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono (MgSO4), zatężono do sucha i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% octan etylu/heksan) i otrzymano 9,2 g (75%) 2-bromo-3-cyjanometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap B: Wytwarzanie 2-bromo-3-[1,1-(2-pirymidynylo)cyjano]metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Do zawiesiny 1,5 g (65,6 mmola) wodorku sodu w 80 ml DMF w łaźni z lodem i wodą dodano roztworu 9,2 g (29,1 mmola) 2-bromo-3-cyjanometylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 20 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie dodano roztworu 10,4 g (65,6 mmola) 2-bromopirymidyny w 20 ml DMF. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lodu i wody, zobojętniono z użyciem 2N roztworu HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (15% octan etylu/heksan) i otrzymano 5,5 g (47%) 2-bromo-3-[1,1-(2-pirymidynylo)cyjano]metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap C: Wytwarzanie 2-bromo-3-(2-pirymidynylo)metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu
Mieszaninę 5,5 g (14,3 mmola) 2-bromo-3-[1,1-(2-pirymidynylo)cyjano]metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, 40 ml stężonego roztworu HCl, 20 ml kwasu octowego i 20 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 15 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano na lód, dodano solanki, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (20% octan etylu/heksan) i otrzymano 2,8 g (54%) 2-bromo-3-(2-pirymidynylo)metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu.
Etap D: Wytwarzanie 4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirymidyn-2-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu
Mieszaninę 200 mg (0,55 mmola) 2-bromo-3-(2-pirymidynylo)metylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu, 106 mg (0,72 mmola) winylotrimetylosilanu i 150 μl (1,1 mmola) w 30 ml NMP umieszczono w atmosferze argonu i dodano 64 mg (0,22 mmola) tri-o-tolilofosfiny i 24 mg (0,11 mmola) octanu palladu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 90°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 64 mg (0,22 mmola) tri-o-tolilofosfiny, 24 mg octanu palladu, 106 μl (0,66 mmola) 4-bromobenzoesanu etylu i 900 μl (0,93 mmola) fluorku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do solanki, wyekstrahowano octanem etylu,
PL 208 665 B1 wysuszono (MgSO4), zatężono do sucha i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (30% octan etylu/heksan) i otrzymano 38 mg (15%) 4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirymidyn-2-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu metylu. W wyniku zmydlania estru otrzymano kwas 4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirymidyn-2-ylometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowy (MH+ = 427).
P r z y k ł a d 46: Wytwarzanie 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu glicerolu
Do 200 mg (0,48 mmola) kwasu 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego w 30 ml benzenu dodano 0,17 ml (1,9 mmola) chlorku oksalilu i jedną kroplę diizopropyloaminy. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano dodatkową ilość benzenu i mieszaninę zatężono ponownie. Chlorek kwasowy roztworzono w benzenie i dodano do mieszaniny 0,3 ml (2,4 mmola) solketalu, 293 mg (2,4 mmola) DMAP i 0,14 ml (1 mmol) TEA w benzenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 8 godzinach reakcję przerwano poprzez dodanie 1N roztworu HCl, rozcieńczono solanką, warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (25% octan etylu/heksan). Oczyszczony produkt roztworzono w mieszaninie 1:1 chlorku metylenu i THF i podziałano nadmiarem p-TsOH w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% MeOH/CH2Cl2), w wyniku czego otrzymano 62 mg (27%) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pirazol-1-ilometylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesanu glicerolu, związku 164 (MH+ = 489).
P r z y k ł a d 47: Wytwarzanie estru 2,3-dihydroksypropylowego kwasu 4-[(E)-2-(3-heksylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)winylo]benzoesowego
Kwas 4-[(E)-2-(3-heksylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)winylo]benzoesowy (100 mg) rozpuszczono w benzenie (2,5 ml). Do tego roztworu dodano chlorku oksalilu (44 pil) i dimetyloformamidu (5 pl) i zaobserwowano gwałtowne wydzielanie się gazu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę dodano trietyloaminy (70 pl), a następnie roztworu N,N-dimetyloaminopirydyny (147 mg) i solketalu (149 pl) w benzenie (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 1M roztworu kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano eterem etylowym (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą, solanką, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/10% octan etylu) i otrzymano 97 mg estru 2,2,4-trimetylo-1,3-dioksalan-4-ylowego kwasu 4-[(E)-2-(3-heksylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)winylo]benzoesowego w postaci klarownej substancji szklistej. Ester rozpuszczono w dichlorometanie (4 ml) i dodano monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (60 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą, 10% roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią. Surowy żółty olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, CH2Cl2/6% roztwór MeOH) i otrzymano 49 mg estru 2,3-dihydroksypropylowego kwasu
PL 208 665 B1 (E)-2-(3-heksylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)winylo]benzoesowego, związku 56, w postaci klarownej substancji szklistej z wydajnoś cią 42%, (M+ = 492).
P r z y k ł a d 48: Powinowactwo wiązania się do receptora retinoidowego Selektywność związków według wynalazku jako agonistów w stosunku do RARa określono w próbach wią zania ligandu opisanych przez C. Apfela i in. w Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992). Poniżej podano dane uzyskane dla wybranych związków z tabeli 1.
Nr związku IC50 nM (α/β/γ)
1 3600/1600/1700
2 1000/320/190
3 200/100/260
7 260/140/17
8 810/450/26
11 1800/1400/210
15 1000/1000/1800
20 950/620/670
25 190/100/230
Zastrzeżenia patentowe

Claims (31)

1. Związki retinoidowe o wzorze strukturalnym (VI):
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie:
n oznacza liczbę całkowitą 0 - 2;
R1 oznacza -C(=O)-R9;
R9 oznacza hydroksyl lub alkoksy; a
R2 oznacza:
(a) grupę - (CR10R11)m-Yp-R12; gdzie m oznacza liczbę całkowitą 1 - 10; p oznacza 0 lub 1;
R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, hydroksyl lub hydroksyalkil;
Y oznacza -O-, -S(O)q- lub -NR13-; a q oznacza liczbę całkowitą 0 - 2; a R13 oznacza atom wodoru lub alkil;
R12 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, acyl, alkoksykarbonyl, karbamoil, podstawiony cykloalkil, heteroalkil, heteroalkilo-podstawiony cykloalkil, hetero-podstawiony cykloalkil, hetero-podstawiony cykloalkiloalkil, heterocyklil lub heterocykliloalkil;
z tym, że gdy p oznacza 0, wówczas R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru lub alkil;
(b) heteroaryl;
(c) -Z-L; gdzie:
Z oznacza -CR14=CR15-, -C C-, -O-, -NR16-, -C(=O) lub -S(O)q-;
14 15 16
R14, R15 i R16 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil; a
L oznacza heteroaryl, heteroaryloalkil lub heteroalkil, (d) -CR14=CR15-L1, gdzie L1 oznacza S(O)2R17 lub SO2NR18R19, gdzie R17 oznacza alkil, a
R18 i R19 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil;
PL 208 665 B1 3 każdy z R3 niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl lub grupę okso; a t oznacza 1 lub 2 w przypadku gdy n = 1 lub 2, a t oznacza 1 w przypadku gdy n = 0.
3
2. Zwią zki wedł ug zastrz. 1, w których n oznacza 1, a R oznacza atom wodoru.
3. Zwią zki wedł ug zastrz. 1, w których R9 oznacza hydroksyl.
4. Związki według zastrz. 1 albo 3, w których R2 oznacza -(CR10R11)m-Yp-R12.
10 11
5. Zwią zki wedł ug zastrz. 4, w których R i R oznaczają atomy wodoru.
6. Zwią zki wedł ug zastrz. 4, w których m oznacza 1-4.
7. Zwią zki wedł ug zastrz. 4, w których p oznacza 1.
8. Zwią zki wedł ug zastrz. 4, w których p oznacza 0.
10 11
9. Związki według zastrz. 4, w których m oznacza 1, p oznacza 1, a R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil.
10. Związki według zastrz. 1 o wzorach:
11. Związki według zastrz. 1, w których Y oznacza -S(O)q-, a q oznacza liczbę całkowitą 0 - 2.
12. Związki według zastrz. 11 o wzorach:
PL 208 665 B1
13. Związki według zastrz. 11 o wzorach:
14. Związki według zastrz. 4, w których m oznacza 3, p oznacza 1, a R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil.
15. Związki według zastrz. 14 o wzorach:
17. Związki według zastrz. 14 o wzorach:
18. Związki według zastrz. 4, w których m oznacza 2, p oznacza 1, a R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil.
PL 208 665 B1
19. Związek według zastrz. 18 o wzorze:
czają atom wodoru lub alkil.
23. Związki według zastrz. 1, w których R oznacza heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocyklil lub heterocykliloalkil.
24. Związki według zastrz. 1 albo 23 o wzorach:
PL 208 665 B1 cykloalkil.
27. Związki według zastrz. 1 albo 26 o wzorach:
28. Związki według zastrz. 1 o wzorach:
PL 208 665 B1
-heteroalkil.
32. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
34. Związki o wzorze (VI) zdefiniowane w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
35. Zastosowanie związków o wzorze (VI) zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia dróg oddechowych.
36. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym zaburzenie dróg oddechowych stanowi przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP).
37. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym zaburzenie dróg oddechowych stanowi rozedma płuc.
38. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym lek dostarcza się poprzez podawanie doustne.
39. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym leczenie obejmuje jedną lub wiele dodatkowych terapii.
PL 208 665 B1
40. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i w razie potrzeby farmaceutyczny, obojętny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (VI) zdefiniowany w zastrz. 1 w farmaceutycznie skutecznej ilości.
41. Sposób wytwarzania związków o wzorze (VI)
1 2 10 11 12 w którym n i t oznaczają 1, R1 oznacza CO2H lub CO2-alkil, R2 oznacza grupę -(CR10R11)m-R12, w której R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, hydroksyl lub hydroksyalkil, R12 oznacza heteroaryl, R3 oznacza atom wodoru, zaś m oznacza liczbę całkowitą 1-10, znamienny tym, że na związek o wzorze (VII) w którym G oznacza grupę odszczepiającą się, związkiem nukleofilowym R12-H; a gdy R1 oznacza CO2-alkil, prowadzi się następnie hydrolizę z użyciem zasady.
PL362671A 2000-10-02 2001-09-24 Związki retinoidowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków retinoidowych PL208665B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23745900P 2000-10-02 2000-10-02
PCT/EP2001/011017 WO2002028810A2 (en) 2000-10-02 2001-09-24 Retinoids for the treatment of emphysema

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362671A1 PL362671A1 (pl) 2004-11-02
PL208665B1 true PL208665B1 (pl) 2011-05-31

Family

ID=22893812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362671A PL208665B1 (pl) 2000-10-02 2001-09-24 Związki retinoidowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków retinoidowych

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6777418B2 (pl)
EP (1) EP1324970B1 (pl)
JP (1) JP4118675B2 (pl)
KR (1) KR100682144B1 (pl)
CN (1) CN1321101C (pl)
AR (1) AR034156A1 (pl)
AT (1) ATE413375T1 (pl)
AU (2) AU2001289913B2 (pl)
BR (1) BRPI0114344B8 (pl)
CA (1) CA2422805C (pl)
CY (1) CY1109045T1 (pl)
CZ (1) CZ307141B6 (pl)
DE (1) DE60136477D1 (pl)
DK (1) DK1324970T3 (pl)
EC (1) ECSP034518A (pl)
ES (1) ES2316471T3 (pl)
GT (1) GT200100199A (pl)
HK (1) HK1061229A1 (pl)
HR (1) HRP20030230B1 (pl)
HU (1) HU230063B1 (pl)
IL (2) IL154810A0 (pl)
JO (1) JO2434B1 (pl)
MA (1) MA26950A1 (pl)
MX (1) MXPA03002861A (pl)
MY (1) MY137435A (pl)
NO (1) NO329113B1 (pl)
NZ (1) NZ524603A (pl)
PA (1) PA8529701A1 (pl)
PL (1) PL208665B1 (pl)
PT (1) PT1324970E (pl)
RS (1) RS50354B (pl)
RU (1) RU2282616C2 (pl)
SI (1) SI1324970T1 (pl)
TW (1) TWI304805B (pl)
WO (1) WO2002028810A2 (pl)
ZA (1) ZA200301978B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236301A1 (en) * 2001-12-19 2003-12-25 Bob Sanders Liposomal delivery of vitamin E based compounds
MXPA06007255A (es) 2003-12-26 2006-08-18 Allergan Inc Oximas de chalcona disubstituidas que tienen actividad antagonista de los receptores retinoides rar?.
US7476673B2 (en) * 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
GB2411115A (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Medical Res Council Retinoic acid antagonists for the treatment of oesophageal disorders
WO2005087219A1 (ja) * 2004-03-10 2005-09-22 Research Foundation Itsuu Laboratory 記憶固定促進剤
AU2007233868A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing retinoid compounds
US20100076037A1 (en) * 2006-11-02 2010-03-25 Chiang Lillian W Methods of Treating Neuropathic Pain with Agonists of PPAR-gamma
TW201500053A (zh) * 2008-08-27 2015-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 用於治療肺部疾病之藥劑（二）
WO2012030919A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Thomas Jefferson University Composition and method for muscle repair and regeneration
KR102173932B1 (ko) * 2012-11-08 2020-11-04 고쿠리츠다이가쿠호우진 야마구치 다이가쿠 각결막 장해의 치료제
MX362239B (es) 2013-05-22 2019-01-09 Univ Yamaguchi Uso del a´cido (e)-4-(2-{3-[ (1h-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}vinil)benzoico en el tratamiento de trastornos retinocoroidales.
EP3009435B1 (en) * 2014-10-15 2016-08-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Apixaban glycol esters as key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban
EP3380086B1 (en) 2015-11-25 2021-10-13 IO Therapeutics, Inc. Cyp26-resistant rar-alpha selective agonists in the treatment of cancer
IL263440B (en) 2016-06-08 2022-09-01 Clementia Pharmaceuticals Inc Methods for the treatment of heterotopic aggravation
CN109310763B (zh) 2016-06-10 2022-10-21 Io治疗公司 用于癌症免疫疗法的受体选择性类视黄醇和rexinoid化合物和免疫调节剂
KR20180036522A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 (주)나노믹스 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법
US10980778B2 (en) 2016-11-16 2021-04-20 Clementia Pharmaceuticals Inc. Methods for treating multiple osteochondroma (MO)
EP3650448A4 (en) 2017-07-06 2021-03-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. INDOLE-FORMAMIDE, PROCESS OF PREPARATION AND USE IN MEDICINE
AU2018301830B2 (en) 2017-07-13 2021-08-26 Io Therapeutics, Inc. Immunomodulatory retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
JP2020532537A (ja) 2017-08-31 2020-11-12 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド がん免疫治療法のための免疫調節物質と併せたｒａｒ選択的アゴニスト
WO2023097259A1 (en) * 2021-11-23 2023-06-01 Io Therapeutics, Inc. METHODS OF USING RARγ AGONISTS FOR CANCER TREATMENT
CN115073394A (zh) * 2022-06-29 2022-09-20 上海中医药大学 一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
PT678086E (pt) * 1993-01-11 2000-05-31 Ligand Pharm Inc Compostos com selectividade para receptores de retinoides x
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
AU2823395A (en) 1994-06-07 1996-01-04 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
US5750515A (en) 1995-04-10 1998-05-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer metastasis inhibitor
US5965606A (en) * 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
FR2746098B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2753091B1 (fr) 1996-09-09 2001-03-16 Oreal Utilisation d'un agoniste des recepteurs des retinoides de type rxr pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US5998486A (en) * 1997-07-08 1999-12-07 Georgetown University School Of Medicine Treatment of emphysema with retinoic acid or other retinoids by inducing formation of gas-exchange units (alveoli)
TWI281911B (en) * 2000-04-04 2007-06-01 Allergan Inc Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ307141B6 (cs) 2018-01-31
HU230063B1 (hu) 2015-06-29
HUP0303006A3 (en) 2004-03-01
ZA200301978B (en) 2004-06-25
US20020082265A1 (en) 2002-06-27
IL154810A (en) 2010-11-30
HRP20030230B1 (en) 2011-06-30
ECSP034518A (es) 2003-04-25
WO2002028810A3 (en) 2002-09-26
PT1324970E (pt) 2009-01-02
SI1324970T1 (sl) 2009-02-28
CA2422805C (en) 2010-09-14
PL362671A1 (pl) 2004-11-02
HUP0303006A2 (hu) 2003-12-29
WO2002028810A2 (en) 2002-04-11
RS50354B (sr) 2009-11-10
BRPI0114344B1 (pt) 2018-07-17
YU24403A (sh) 2006-08-17
AU8991301A (en) 2002-04-15
PA8529701A1 (es) 2002-07-30
KR100682144B1 (ko) 2007-02-28
JO2434B1 (en) 2008-04-17
CA2422805A1 (en) 2002-04-11
AR034156A1 (es) 2004-02-04
CY1109045T1 (el) 2014-07-02
HK1061229A1 (en) 2004-09-10
GT200100199A (es) 2002-05-23
BRPI0114344B8 (pt) 2021-05-25
EP1324970A2 (en) 2003-07-09
MXPA03002861A (es) 2003-07-14
IL154810A0 (en) 2003-10-31
AU2001289913B2 (en) 2006-08-17
DK1324970T3 (da) 2009-01-05
NO20031480D0 (no) 2003-04-01
ES2316471T3 (es) 2009-04-16
ATE413375T1 (de) 2008-11-15
EP1324970B1 (en) 2008-11-05
MA26950A1 (fr) 2004-12-20
CN1468207A (zh) 2004-01-14
NO20031480L (no) 2003-05-20
CN1321101C (zh) 2007-06-13
MY137435A (en) 2009-01-30
TWI304805B (en) 2009-01-01
CZ20031216A3 (cs) 2003-10-15
US6777418B2 (en) 2004-08-17
AU2001289913A2 (en) 2002-04-15
JP4118675B2 (ja) 2008-07-16
HRP20030230A2 (en) 2005-02-28
BR0114344A (pt) 2003-07-01
NO329113B1 (no) 2010-08-30
NZ524603A (en) 2004-10-29
DE60136477D1 (de) 2008-12-18
JP2004510728A (ja) 2004-04-08
RU2282616C2 (ru) 2006-08-27
KR20030036879A (ko) 2003-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208665B1 (pl) Związki retinoidowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków retinoidowych
AU2001289913A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
CA2458266C (en) Substituted urea retinoid agonists ii
AU2002340886A1 (en) Substituted urea retinoid agonists II
AU2002363170B2 (en) Heterocyclic retinoid compounds
EP1935869A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
AU2002363170A1 (en) Heterocyclic retinoid compounds