KR102173932B1

KR102173932B1 - 각결막 장해의 치료제

Info

Publication number: KR102173932B1
Application number: KR1020157013042A
Authority: KR
Inventors: 가즈히로 기무라
Original assignee: 고쿠리츠다이가쿠호우진 야마구치 다이가쿠
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-07
Publication date: 2020-11-04
Also published as: CN105188753A; US20150290172A1; US20200345695A1; SG11201503612QA; CN109589324B; AU2013342882A1; CL2018001915A1; ZA201504065B; JP6744389B2; HK1219224A1; BR112015010428A2; WO2014073209A1; ES2834111T3; CA2890424C; RU2015121628A; JP2018030887A; US20230255937A1; EP2918290B1; AU2018217197A1; EP2918290A4

Abstract

새로운 각결막 장해의 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다. 이의 해결 수단으로서, RARγ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 각결막 장해의 치료제를 제공한다. 당해 치료제는, 각막 장해 모델에 있어서 우수한 개선 효과를 발휘하기 때문에, 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염, 드라이아이, 결막염, 만성 표층 각막염, 각막 미란, 천연성 각막 장해, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상륜부 각결막염, 사상 각결막염, 감염성 각막염, 비감염성 각막염, 감염성 결막염, 또는 비감염성 결막염 등의 각결막 장해의 치료제로서 유용하다. 또한, 각결막 장해에 수반되는 각막 반흔화나 결막 반흔화의 치료제로서 유용하다.

Description

각결막 장해의 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNCTIVE DISORDERS}

본 발명은, RARγ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 각결막 장해의 치료제에 관한 것이다.

각막은 안구 전면을 덮는 직경 1cm 정도의 투명한 무혈관 조직, 또한, 결막은 각막연보다 후방의 안구 표면과 안검의 이면을 덮고 있는 점막이며, 이들은 시각에 있어서 중요한 기능을 담당하고 있으며, 어떠한 장해가 일어나면 시기능(視機能)에 위중한 영향을 미치는 것이 알려져 있다. 각막 궤양, 각막염, 드라이아이 등의 다양한 질환에 의해 야기되는 각결막 장해는, 외적 장해 등, 어떠한 이유에 의해 발생한 장해의 수복이 지연되거나, 또는 장해가 천연(遷延)화된 것이다. 각막과 결막은 연결된 조직이기 때문에, 이들 질환에 의해 서로의 상피의 정상적인 구축에 악영향을 미치고, 또한, 각막실질(角膜實質)이나 내피의 구조나 기능까지 해하는 경우가 있다.

각막실질 조직을 구성하는 대표적인 기질 성분의 하나로서 콜라겐(특히 타입 I 콜라겐)이 알려져 있고, 각결막 장해에 기인하는 질환에 있어서는 기질 분해에 수반되는 기능 장해가 일어난다. 따라서, 콜라겐(특히 타입 I 콜라겐)의 분해를 억제하는 것은, 각결막 장해에 기인하는 질환에 대해 유효하다고 생각된다.

또한, 각결막 장해에 있어서는, 염증이 침정(沈靜)화된 후에 종종 형성되는 반흔 조직이 시기능을 장해하는 경우가 있다. 이로 인해, 상기의 콜라겐의 분해 억제와 같이, 콜라겐의 수축 억제가 가능하면, 반흔의 형성 및 수축(이하「반흔 형성」이라고 총칭한다)에 대해서도 유효하다고 생각된다.

특허문헌 1에는, 모든 트랜스-레티노산(이하, ATRA라고 하는 경우도 있다)이 각막 재생을 촉진시키는 것이 기재되어 있지만, 이의 작용은 약하고, 상세한 메커니즘도 밝혀져 있지 않다.

또한, ATRA는 레티노산 수용체(이하, RAR이라고 하는 경우도 있다)의 아고니스트이지만, RAR의 서브타입인 RARα, RARβ 및 RARγ에 대한 선택성을 갖지 않기 때문에, 각막 재생 작용에 대한 각 RAR 서브타입의 기여도 불명하다.

한편, RAR은, 염증, 면역 및 구조 세포와 같은 많은 세포이고, 증식, 형태 형성 및 분화 등의 다양한 작용에 관여하고 있으며, 또한, RAR 서브타입의 분포는, 포유 동물의 조직 및 기관에 따라 차가 있는 것이 확인되어 있다.

RAR의 작용에는, RARα에 의한 트리글리세리드 상승 등의 바람직하지 못한 작용도 있기 때문에, RAR의 아고니스트 활성을 갖는 화합물이 서브타입에 대한 특이성 또는 선택성을 갖는 것은, 부작용 리스크의 저감으로 이어지는 것이 기대된다.

이상으로부터, 강력한 각결막 장해 억제 작용을 갖고, 서브타입 선택성에 기초한 높은 안전성을 갖는, RAR 아고니스트가 요구되고 있다.

특허문헌 2 및 3에는, RAR 아고니스트인 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 및 이의 유도체가 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 2에는, (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}-비닐)벤조산이, 폐기종, 암, 및 피부 질환에 유용한 것이 기재되어 있고, 특허문헌 3에는, 신경성 동통에 유용한 것이 기재되어 있다.

그 이외에, 비특허문헌 1에는, RAR 아고니스트인 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산이, 폐암 세포의 아폽토시스를 유도하는 것이 기재되어 있다.

또한, 특허문헌 4에는, RAR 아고니스트인 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산이 근 수복 또는 근 재생에 유용한 것이 기재되어 있다.

그러나, 어느 RAR 아고니스트에 관해서도 각결막 장해나 각결막 장해에 수반되는 반흔 형성에 대한 약리 작용에 관해서 검토한 보고는 없으며, 시사하는 문헌도 없다.

일본 공개특허공보 특개2009-235031호 국제공개 제2002/028810호 팜플렛 국제공개 제2008/057930호 팜플렛 일본 공개특허공보 특개2013-536855호

Sun SY et al., Cancer Research 62(8): 2430-2436(2002)

안질환, 특히 각결막 장해에 유효한 약물을 탐색하는 것은, 안(眼) 분야에 있어서 중요하고 흥미로운 과제이다. 본 발명의 과제는, 각결막 장해 억제 작용을 갖고, 서브타입 선택성에 기초한 높은 안전성을 갖는 치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는, 각결막 장해에 유효한 약물을 탐색하기 위해 예의 연구를 한 결과, RARγ 아고니스트인 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산(R667: 이하「RARγ 아고니스트 A」라고 하는 경우도 있다)이, 토끼 각막실질 세포나 결막하 선유아(線維芽)세포를 사용한 약리 시험에 있어서, 강력한 콜라겐 분해 억제 작용을 나타내고, 또한 유의한 콜라겐 수축 억제 작용도 나타냄으로써, 각결막 장해에 대해 우수한 개선 효과를 발휘하고, 더불어 각결막 장해에 수반되는 반흔 형성에도 우수한 개선 효과를 발휘하는 것을 밝혀내었다. 또한, 다른 RARγ 아고니스트인 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산(CD437: 이하「RARγ 아고니스트 B」라고 하는 경우도 있다)이나, 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산(BMS961: 이하「RARγ 아고니스트 C」라고 하는 경우도 있다)도, 토끼 각막실질 세포를 사용한 약리 시험에 있어서, 유의한 콜라겐 분해 억제 작용을 나타내는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, [1] RARγ 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 각결막 장해의 치료제나, [2] RARγ 아고니스트가, (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산, 또는 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산, 이의 에스테르 또는 이의 염인, 상기 [1]에 기재된 치료제나, [3] 각결막 장해가, 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염, 드라이아이, 결막염, 만성 표층 각막염, 각막 미란, 천연성 각막 장해, 점상 표층 각막증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상륜부 각결막염, 사상 각결막염, 감염성 각막염, 비감염성 각막염, 감염성 결막염, 비감염성 결막염, 각막 반흔화, 결막 반흔화로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 치료제나, [4] 투여 형태가 점안 투여 또는 경구 투여인, 상기 [1] 내지 [3] 중의 어느 하나에 기재된 치료제나, [5] 제형이, 점안제, 안연고, 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제 또는 캡슐제인, 상기 [1] 내지 [4] 중의 어느 하나에 기재된 치료제이다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제의 유효 성분인 RARγ 아고니스트는, 각결막에 있어서의 콜라겐 분해를 강력하게 억제함으로써, 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염, 건성안, 결막염, 만성 표층 각막염, 각막 미란, 지속성 각막 장해, 표층 점상 각막병증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 실모양 각결막염, 감염성 각막염, 비감염성 각막염, 감염성 결막염, 또는 비감염성 결막염 등의 각결막 장해의 치료제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 각결막 장해의 치료제의 유효 성분인 RARγ 아고니스트는, 각결막에 있어서의 콜라겐 수축을 강력하게 억제함으로써, 각결막 장해에 수반되는 각막 반흔화 또는 결막 반흔화의 치료제로서도 유용하다.

도 1은, RARγ 아고니스트 A(R667)의 농도(nM)와 콜라겐 분해(웰당 하이드록시프롤린 양(㎍))의 관계를 도시하는 그래프이다. 세로축은, 컨트롤인 하이드록시프롤린 양을 100으로 했을 때의 수치(%)를 나타낸다.
도 2는, 결막하 선유아세포를 사용한 경우의 RARγ 아고니스트 A(R667)의 농도(nM)와 콜라겐 수축(디쉬 중의 콜라겐 겔의 직경(mm))의 관계를 도시하는 그래프이다. 도면 중, 「★」는, 통계적으로 유의한 차(p<0.05)가 있음을 나타낸다.
도 3은, 각막실질 세포를 사용한 경우의 RARγ 아고니스트 A(R667)의 농도(μM)와 콜라겐 수축(디쉬 중의 콜라겐 겔의 직경(mm))의 관계를 도시하는 그래프이다. 도면 중, 「★」는, 통계적으로 유의한 차(p<0.05)가 있음을 나타낸다.
도 4는, 각막실질 세포를 사용한 경우의 RARγ 아고니스트 A(R667), RARγ 아고니스트 B(CD437), RARγ 아고니스트 C(BMS961)의 농도(nM)와 콜라겐 분해의 관계를 도시하는 그래프이다. 세로축은, RARγ 아고니스트 및 자극제를 가하고 있지 않은 경우의 웰당 하이드록시프롤린 양(㎍)을 1로 한 경우의, RARγ 아고니스트 및 자극제를 가한 경우의 웰당 하이드록시프롤린 양(㎍)의 비율(Ratio)을 나타낸다. 또한, 도면 중, 「★」는, 통계적으로 유의한 차(p<0.05)가 있음을 나타낸다.
도 5는, 각막실질 세포를 사용한 경우의 RARγ 아고니스트 A(R667)의 농도(μM)와 매트릭스메탈로프로테아제(MMP)의 발현 및 활성화와의 관계를 도시하는 도면이다. 도 5a 상단은 MMP-1, 도 5a 하단은 MMP-3, 도 5b는 MMP-2 및 MMP-9의 발현 및 활성화를 도시한다.
도 6은, 일본 백색종 웅성 토끼의 한쪽 눈의 각막실질 내에 리포폴리사카리드(LPS) 및 RARγ 아고니스트 A(R667)를 투입한 경우의 관찰 결과를 도시하는 도면이다. 상단(Vehicle)이 본 발명의 RARγ 아고니스트 A(R667)를 함유하지 않는 용액만을 투입한 결과, 하단(0.1% R667)이 RARγ 아고니스트 A(R667)를 함유한 용액을 투입한 결과이다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제로서는, RARγ 아고니스트를 유효 성분으로 하는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 RARγ 아고니스트란, RARα 수용체나 RARβ 수용체와 비교하여 RARγ 수용체에 유의적으로 결합하여, RARγ 수용체의 활성화를 촉진시킬 수 있는 화합물을 의미한다.

이러한 RARγ 아고니스트로서는, 이하의 화학식 I로 표시되는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산(R667)이나, 이하의 화학식 II로 표시되는 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산(CD437)이나, 이하의 화학식 III으로 표시되는 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산(BMS961)이나, 이하의 화학식 IV로 표시되는 (2E)-3-(4-카르복실페닐)-1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-프로펜-1-온 옥심(NRX204647: 이하「RARγ 아고니스트 D」라고 하는 경우도 있다)이나, 이하의 화학식 V로 표시되는 4-[7-(1-아다만틸)-6-하이드록시나프탈렌-2-일]벤조산(CD1530: 이하「RARγ 아고니스트 E」라고 하는 경우도 있다)이나, 이들 화합물(RARγ 아고니스트 A, B, C, D, E)의 에스테르나, 이들 화합물(RARγ 아고니스트 A, B, C, D, E)의 염 등을 예시할 수 있고, RARγ 아고니스트 A, RARγ 아고니스트 B, RARγ 아고니스트 C, 이들 화합물(RARγ 아고니스트 A, B, C)의 에스테르, 이들 화합물(RARγ 아고니스트 A, B, C)의 염을 매우 적합하게 예시할 수 있다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 V]

또한, 본 발명의 다른 양태로서는, 본 발명의 RARγ 아고니스트를 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는 각결막 장해의 치료 방법이나, 각결막 장해의 치료제로서 사용하기 위한 본 발명의 RARγ 아고니스트나, 본 발명의 RARγ 아고니스트의 각결막 장해의 치료제의 조제에 있어서의 사용을 들 수 있다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제의 유효 성분의 하나인, RARγ 아고니스트 A, 이의 에스테르 또는 이의 염은, 특허문헌 2에 기재된 공지의 화합물이며, 특허문헌 2에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있는 것 외에, 시판품을 구입할 수도 있다. 이러한 시판품으로서, Shanghai Haoyuan Chem express사 제조 상품명: 파로바로텐(palovarotene)을 예시할 수 있다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제의 유효 성분 중, RARγ 아고니스트 B는 비특허문헌 1 및 특허문헌 4에, RARγ 아고니스트 C는 특허문헌 4에, RARγ 아고니스트 D 및 E는 다음의 문헌(Shimono K. et al., Nat Med. 17(4): 454-460(2011))에 기재된 공지의 화합물이며, 이러한 화합물, 이의 에스테르 또는 이의 염은, 통상적인 방법에 준하여 제조할 수 있는 것 외에, 시판품을 구입할 수 있다. 시판품으로서, RARγ 아고니스트 B에 관해서는 어브캠사 제조 상품명: CD437(ab141305)이나, Tocris Bioscence사 제조 상품명: CD437을 예시할 수 있고, RARγ 아고니스트 C에 관해서는 Tocris Bioscence사 제조 상품명: BMS961을 예시할 수 있고, RARγ 아고니스트 E에 관해서는 Santa Cruz biotechnology사 제조: 상품명 CD1530이나, Tocris Bioscence사 제조 상품명: CD1530을 예시할 수 있다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제의 유효 성분인, 상기 RARγ 아고니스트 A, B, C, D, E의 에스테르에 있어서의 에스테르란, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소 등에 의한 반응에 의해 RARγ 아고니스트 A, B, C, D, E로 변환되는 에스테르이면 특별히 제한은 없으며, 이와 같은 에스테르로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올 또는 도데칸올 등의 1급 알코올과의 에스테르; 이소프로판올, s-부탄올 또는 1-에틸프로판올 등의 2급 알코올과의 에스테르; t-부탄올 또는 1-메틸-1-에틸프로판올 등의 3급 알코올과의 에스테르; 또는 2-아미노에탄올 등의 아미노알코올과의 에스테르 등이 열거된다.

상기의 에스테르는, 공지의 방법에 의해 상기 RARγ 아고니스트 A, B, C, D, E 또는 이의 합성 중간체로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제의 유효 성분인, 상기 RARγ 아고니스트 A, B, C, D, E의 염에 있어서의 염으로서는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없으며, 이러한 염에는, (1) 산 부가염으로서, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 글루탐산염 또는 아스파라긴산염 등의 유기산염, 또는 (2) 염기성 염으로서, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 금속염; 암모늄염 등의 무기염; 또는 트리에틸아민염 또는 구아니딘염 등의 유기 아민염 등이 열거된다.

본 발명에 있어서, 각결막 장해란, 누액 이상, 대사 이상, 외적 장해 등과 같은 다양한 요인에 의해 각막이나 결막이 장해를 받은 상태에 있는 것을 말하고, 예를 들면, 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염, 건성안, 결막염, 만성 표층 각막염, 각막 미란, 지속성 각막 장해, 표층 점상 각막병증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 실모양 각결막염, 감염성 각막염, 비감염성 각막염, 감염성 결막염, 비감염성 결막염 등이 열거되고, 콜라겐의 분해 억제 작용에 보다 우수한 개선 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명에서는, 각결막 장해에 수반되는 각막 반흔화(각막에서의 반흔 형성)나 결막 반흔화(결막에서의 반흔 형성)도 각결막 장해로서 열거되고, 콜라겐의 수축 억제 작용에 보다 우수한 개선 효과를 나타낸다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제는, 적당한 약리학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 제조되는, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 세립제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌제, 연고제(바람직하게는, 안연고), 로션, 흡입제 또는 주사제 등의 형태로, 경구, 또는 비경구(정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 경피 투여, 경기도 투여, 피내 투여 또는 피하 투여)로 투여할 수 있다.

이들 제제는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미교취제 또는 희석제 등의 첨가제를 사용하여, 주지의 방법으로 제조된다.

부형제는, 예를 들면, 유기계 부형제 또는 무기계 부형제가 열거된다. 유기계 부형제는, 예를 들면, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 또는 덱스트린 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 플루란 등이 열거된다. 무기계 부형제는, 예를 들면, 경질 무수규산; 또는 황산칼슘 등의 황산염 등이 열거된다.

활택제는, 예를 들면, 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 활석; 콜로이드실리카; 비즈왁스 또는 경랍 등의 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨 등의 황산염; 글리콜; 푸말산; 벤조산나트륨; D,L-류신; 라우릴황산나트륨; 무수규산 또는 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기의 부형제에 있어서의 전분 유도체 등이 열거된다.

결합제는, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 또는 상기의 부형제에서 나타낸 화합물 등이 열거된다.

붕괴제는, 예를 들면, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로스칼슘 등의 셀룰로스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸스타치 또는 카르복시메틸스타치나트륨 등의 화학 수식된 전분 또는 셀룰로스 유도체 등이 열거된다.

유화제는, 예를 들면, 벤토나이트 또는 비검 등의 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨 등의 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄 등의 양이온 계면활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르 등의 비이온 계면활성제 등이 열거된다.

안정제는, 예를 들면, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등의 파라하이드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀 또는 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수아세트산; 또는 소르빈산이 열거된다.

교미교취제는, 예를 들면, 사카린나트륨 또는 아스팔템 등의 감미료; 시트르산, 말산 또는 타르타르산 등의 산미료; 또는 멘톨, 레몬 추출액 또는 오렌지 추출액 등의 향료 등이 열거된다.

희석제는, 통상 희석제로서 사용되는 화합물이며, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 자당, 황산칼슘, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정성 셀룰로스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물 등이 열거된다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제는, 상기의 투여 제형에 더하여, 점안제도 열거된다. 첨가제로서, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 보존제(방부제) 등을 적당히 배합함으로써, 주지의 방법으로 제제화할 수 있다. 또한, pH 조절제, 증점제, 분산제 등을 첨가하여, 약물을 현탁화시킴으로써, 안정된 점안제를 수득할 수도 있다.

등장화제로서는, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨 또는 만니톨 등을 들 수 있다.

완충제로서는, 예를 들면, 인산, 인산염, 시트르산, 아세트산 또는 ε-아미노카프론산 등을 들 수 있다.

pH 조절제로서는, 예를 들면, 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕산, 붕사, 인산수소2나트륨, 인산2수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

가용화제로서는, 예를 들면, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 마크로골 4000 등을 들 수 있다.

증점제 및 분산제로서는, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스 등의 셀룰로스계 고분자; 폴리비닐알코올; 또는 폴리비닐피롤리돈 등을, 또한, 안정화제로서는, 예를 들면, 에데트산 또는 에데트산나트륨 등을 들 수 있다.

보존제(방부제)로서는, 예를 들면, 범용의 소르빈산, 소르빈산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤젠토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 또는 클로로부탄올 등이 열거되고, 이들 보존제를 조합하여 사용할 수도 있다.

점안제의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋지만, 4.0 내지 8.5로 설정하는 것이 바람직하다.

연고제(바람직하게는, 안연고)인 경우에는, 백색 바세린 또는 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 사용하여 조제할 수 있다.

본 발명의 각결막 장해의 치료제의 투여량은, 제형, 투여해야 하는 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적당히 변경할 수 있지만, 경구제의 경우, 일반적으로는, 성인에 대해 1일당 0.01 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 2500mg, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1000mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제의 경우에는, 0.000001 내지 10%(W/V), 바람직하게는 0.00001 내지 3%(W/V), 보다 바람직하게는 0.0001 내지 1%(W/V)의 유효 성분 농도의 것을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있으며, 안연고의 경우에는, 0.00001 내지 10%(W/W), 바람직하게는 0.0001 내지 3%(W/W), 보다 바람직하게는 0.001 내지 1%(W/W)의 유효 성분 농도의 것을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다.

이하, 실시예(시험예 및 제제예)를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(시험예) RARγ 아고니스트 A에 의한 정상 토끼 초대 각막실질 세포의 3차원 콜라겐 겔 분해 억제 시험

정상 토끼 각막 세포를 사용하여, Nishida 외의 방법(Investigative Ophthalmology & Visual Science 42: 1247-1253(2001))에 준하여, 3차원 콜라겐 겔 분해에 대한 피험 화합물의 억제 효과를 평가하였다.

정상 토끼 안구로부터 채취한 초대 각막실질 세포를 밀집 상태까지 증식시키고, 0.05% Trypsin-EDTA에 의해 배양 슬라이드로부터 박리하고, 무혈청 배지(제품 번호 11095; Gibco사 제조)에서 세정 후, 세포수를 카운트하였다. 수득된 초대 각막실질 세포를, 타입 I 콜라겐 용액인 Cellmatrix Type I-A(제품 번호 637-00653; 닛타젤라틴사 제조) 및 Reconstitution Buffer(제품 번호 635-00791; 닛타젤라틴사 제조)와 혼합하고, 24웰 플레이트에 최종 농도 1×10⁵cells/well이 되도록 분주하여 콜라겐 겔을 작제하였다.

겔화 후, MEM 배지에, RARγ 아고니스트 A(R667)의 디메틸설폭사이드 용액(R667 농도: 0.1nM, 1nM, 10nM, 100nM, 1000nM) 또는 컨트롤로서 RARγ 아고니스트 A를 함유하지 않는 디메틸설폭사이드 용액, 자극제로서 IL-1β(제품 번호 201-LB-005; R&D systems사 제조) 10ng(최종 농도 10ng/ml) 및 Plasminogen(제품 번호 P9156; Sigma사 제조) 60㎍(최종 농도 60㎍/ml)을 가하여, 앞서 조제한 콜라겐 겔에 중층하고, 배양(37℃, 5% CO₂ 조건 하)을 개시하였다.

배양 48시간 후, 상청을 한외 여과하고, 농염산 100㎕를 가하여 가온하고, 콜라겐의 가수 분해를 실시하였다. 가수 분해 후의 반응액을, 드라이 써모 유닛(DTU-2C, 타이텍사 제조) 및 에바포레이션헤드(E1-20, 타이텍사 제조)를 사용하여 질소 가스 분위기 하에서 건조시킨 후, 초순수 500㎕에 용해시켰다. 이 용해액 중의 콜라겐 분해 산물인 하이드록시프롤린 양을 Bergman 외의 방법(Analytical Chemistry 35(12): 1961-1965(1963)에 준하여 측정하고, RARγ 아고니스트 A의 콜라겐 분해 억제 작용을 평가하였다. 결과를 도 1에 도시한다.

본 시험에 있어서, RARγ 아고니스트 A는 용량 의존적으로 각결막에 있어서의 콜라겐 분해 억제 작용을 나타내었다.

(제제예)

(처방예 1) 점안제

100ml 중

RARγ 아고니스트 A 100mg

염화나트륨 800mg

폴리솔베이트 80 적량

인산수소2나트륨 적량

인산2수소나트륨 적량

멸균 정제수 적량

멸균 정제수에 RARγ 아고니스트 A 및 그 이외의 상기 성분을 가하고, 이들을 충분히 혼합하여 점안액을 조제한다. RARγ 아고니스트 A 등의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(W/V), 0.3%(W/V), 0.5%(W/V) 또는 1%(W/V)인 점안제를 조제할 수 있다.

(처방예 2) 안연고

100g 중

RARγ 아고니스트 A 0.3g

유동 파라핀 10.0g

백색 바세린 적량

균일하게 용융된 백색 바세린 및 유동 파라핀에, RARγ 아고니스트 A를 가하고, 이들을 충분히 혼합한 후에 서서히 냉각시킴으로써 안연고를 조제한다. RARγ 아고니스트 A 등의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(W/W), 0.1%(W/W), 0.5%(W/W) 또는 1%(W/W)의 안연고를 조제할 수 있다.

(처방예 3) 정제

100mg 중

RARγ 아고니스트 A 1mg

유당 66.4mg

옥수수 전분 20mg

카르복시메틸셀룰로스칼슘 6mg

하이드록시프로필셀룰로스 6mg

스테아르산마그네슘 0.6mg

RARγ 아고니스트 A, 옥수수 전분 및 유당을 혼합기 중에서 혼합하고, 이 혼합물에 카르복시메틸셀룰로스칼슘 및 하이드록시프로필셀룰로스를 가하여 조립(造粒)하고, 수득된 과립을 건조 후 정립(整粒)하고, 이 정립 과립에 스테아르산마그네슘을 가하여 혼합하고, 타정기로 타정한다. 또한, RARγ 아고니스트 A 등의 첨가량을 변경함으로써, 100mg 중의 함유량이 0.1mg, 10mg 또는 50mg의 정제를 조제할 수 있다.

실시예 2

(시험예) RARγ 아고니스트 A에 의한 정상 토끼 유래의 각종 초대 세포의 3차원 콜라겐 겔 수축 억제 시험

초대 결막하 선유아세포, 초대 각막실질 세포를 사용하여, Nishida 외의 방법에 준하여, 3차원 콜라겐 겔 수축에 대한 피험 화합물의 억제 효과를 평가하였다.

실시예 1과 같이, 초대 결막하 선유아세포를 증식시키고 배양 슬라이드로부터 박리하고, 세정 후, 세포 현탁액을 작제하였다. 수득된 현탁액(1.1×10⁷cells/ml MEM)과, 타입 I 콜라겐 용액(5mg/ml)과, 10×MEM과, Reconstitution Buffer와, 물을, 0.2:7:1:1:1.8(용량비)로 얼음 위에서 혼합하고, 이 혼합액 0.5ml을 1% BAS로 코팅한 배양 디쉬에 파종하고, 37℃에서 1시간 인큐베이션하여 콜라겐 겔을 작제하였다.

이어서, RARγ 아고니스트 A를 1nM, 10nM, 100nM의 각 농도로, 그리고 TGF-β1(R&D systems사 제조)을 일정량(1ng/ml)으로 첨가한 무혈청 배지 0.5ml을 상기 겔 위에 각각 가하고, 약제 무첨가의 무혈청 배지를 가한 것과 함께, 이어서 37℃에서 인큐베이션하고, 24시간 경과 후로부터 겔의 직경을 측정하였다. 48시간 경과 후의 겔의 직경의 측정 결과를 도 2에 도시한다.

초대 각막실질 세포에 관해서도, 초대 결막하 선유아세포와 같이 하여 겔의 직경을 측정하였다. 결과를 도 3에 도시한다.

도 2, 도 3으로부터, RARγ 아고니스트 A는, 콜라겐 분해뿐만 아니라, 결막하 선유아세포, 각막실질 세포를 사용한, TGF에 의한 콜라겐 겔 수축도 억제하는 것을 알 수 있다. 이러한 것은, RARγ 아고니스트 A가 콜라겐의 턴오버에 기여하여, 안조직에서의 염증, 출혈, 감염, 수술, 외상 등의 나중에 일어나는 조직 리모델링, 즉, 선유화나 반흔화를 억제하는 작용이 있는 것을 나타내고 있다.

실시예 3

(시험예) RARγ 아고니스트 A, B 또는 C에 의한 정상 토끼 유래의 초대 각막실질 세포의 3차원 콜라겐 겔 분해 억제 시험

초대 각막실질 세포를 사용하여, Nishida 외의 방법에 준하여, 실시예 1과 같은 방법으로 3차원 콜라겐 겔 분해에 대한 피험 화합물의 억제 효과를 평가하였다.

실시예 1과 같이, 초대 각막실질 세포를 증식시키고 배양 슬라이드로부터 박리하고, 세정 후, 세포 현탁액을 작제하였다. 수득된 현탁액(1.1×10⁷cells/ml MEM)과, 타입 I 콜라겐 용액(5mg/ml)과, 10×MEM과, Reconstitution Buffer와, 물을, 0.2:7:1:1:1.8(용량비)로 얼음 위에서 혼합하고, 이 혼합액 0.5ml를 1% BAS로 코팅한 배양 디쉬에 파종하고, 37℃에서 1시간 인큐베이션하여 콜라겐 겔을 작제하였다.

겔화 후, MEM 배지에, RARγ 아고니스트 A(R667)의 디메틸설폭사이드 용액(1nM), RARγ 아고니스트 B(CD437)의 디메틸설폭사이드 용액(1nM, 10nM), RARγ 아고니스트 C(BMS961)의 디메틸설폭사이드 용액(10nM) 또는 컨트롤로서 RARγ 아고니스트를 함유하지 않는 디메틸설폭사이드 용액, 자극제로서 IL-1β(제품 번호 201-LB-005; R&D systems사 제조) 10ng(최종 농도 10ng/ml) 및 Plasminogen(제품 번호 P9156; 시그마알드리치사 제조) 60㎍(최종 농도 60㎍/ml)을 가하여, 앞서 조제한 콜라겐 겔에 중층하고, 배양(37℃, 5% CO₂ 조건 하)을 개시하였다.

배양 48시간 후, 실시예 1과 같은 방법으로 콜라겐의 가수분해, 콜라겐 분해산물인 하이드록시프롤린 양의 측정을 실시하여, 각각의 RARγ 아고니스트의 콜라겐 분해 억제 작용을 평가하였다. 결과를 도 4에 도시한다.

본 시험에 있어서, RARγ 아고니스트 A뿐만 아니라 RARγ 아고니스트 B, C도, 각결막에 있어서의 콜라겐 분해 억제 작용을 나타내었다.

실시예 4

(시험예) RARγ 아고니스트 A에 의한 MMP-1,2,3 및 9의 발현 및 활성화의 억제 시험

단백질 분해 효소인 매트릭스메탈로프로테아제(MMP)의 분비, 발현이 타입 I 콜라겐의 분해에 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다. 그래서, RARγ 아고니스트 A에 의한 MMP-1,2,3 및 9의 발현 및 활성화의 억제에 관해서 조사하였다.

정상 토끼 안구로부터 채취한 초대 각막실질 세포를 무혈청 MEM 배지에서 24시간 배양을 실시하였다. 수득된 배양액에, RARγ 아고니스트 A(R667)(R667 농도: 1×10^-6μM, 1×10^-5μM, 1×10^-4μM, 1×10^-3μM, 1×10^-2μM)를 첨가하여 전처리를 12시간 실시하였다. 포지티브 컨트롤로서는, 합성 스테로이드인 덱사메사손(Dex) 10nM을 첨가하여 마찬가지로 전처리를 실시하였다. 이어서, IL-1β(0.1ng/ml)를 첨가하여 자극하고, 다시 24시간 후, 상청을 회수하였다. 회수한 배양액은 이하의 웨스턴 블롯 해석 및 젤라틴 자이모그래피 해석에 사용하였다.

(웨스턴 블롯 해석)

회수한 배양액의 상청을, 10% 폴리아크릴아미드 겔을 사용한 SDS-PAGE로 전개한 후, 분리한 단백질을 니트로셀룰로스막에 전사하였다. 이어서, 니트로셀룰로스막의 비특이적 부위를 블록하고, 항인간 MMP-1 항체(R&D systems사 제조), 항래트 MMP-3 항체(다이이치파인케미칼사 제조)에서 4℃, 24시간 인큐베이트하고, ECL(등록 상표) 시약(GE·헬스케어사 제조)을 사용하여 검출하였다.

결과를 도 5a에 도시한다. 비활성형의 Pro-MMP-1, Pro-MMP-3과 활성형의 MMP-1, MMP-3의 어느 것도 RARγ 아고니스트 A의 농도 의존적으로 밴드가 감약되어 있고, RARγ 아고니스트 A는 농도 의존적으로 MMP-1, MMP-3의 발현 및 활성화를 억제하는 것이 밝혀졌다.

(젤라틴 자이모그래피 해석)

회수한 배양액의 상청을 0.1%의 젤라틴을 함유하는 10% 폴리아크릴아미드 겔을 사용한 SDS-PAGE로 전개한 후, 2.5% Triton X-100 함유하는 TBS 용액으로 실온에서 1시간 인큐베이트하였다. 인큐베이트 후의 겔을 쿠마시 브릴리언트블루(와코쥰야쿠고교사 제조)의 용액으로 염색하고, 5% 메탄올 7.5% 아세트산 용액(나카라이테스크사 제조)으로 탈색하였다.

결과를 도 5b에 도시한다. 비활성형의 Pro-MMP-2, Pro-MMP-9와 활성형의 MMP-2, MMP-9의 어느 것도 RARγ 아고니스트 A의 농도 의존적으로 밴드가 감약되어 있고, RARγ 아고니스트 A는 농도 의존적으로 MMP-2, MMP-9의 발현 및 활성화를 억제하는 것이 밝혀졌다.

실시예 5

(시험예) RARγ 아고니스트 A에 의한 각막 혼탁, 궤양 형성의 억제 시험

일본 백색종 웅성 토끼(체중 2.5-3.5kg, 27마리)에 대해 케타민 및 크실라진 혼합 용액의 근육내 투여에 의해 전신 마비를 실시하였다. 이어서, 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액에 의해 국소 마취를 실시하였다. 또한, 한쪽 눈의 각막실질 내에 1% LPS(시그마알드리치사 제조)를 30㎕ 주입하였다. 또한, 반대 눈에는 주입하지 않았다.

상기 LPS를 주입한 토끼에 대해, LPS 주입 당일에는 주입 후에 2회, 이후 10일후까지는 1일 4회, 마이크로피펫을 사용하여, RARγ 아고니스트 A(R667: 0.1%, 24mM)를 함유하는 0.1% PBS/0.1% porysorbate 80 용액을 50㎕ 점안 투여하였다. 컨트롤로서, RARγ 아고니스트 A를 함유하지 않는 0.1% PBS/0.1% porysorbate 80 용액(Vehicle)을 마찬가지로 투여하였다. RARγ 아고니스트 A를 투여한 경우, 및 컨트롤의 대표예를 도 6에 도시한다.

도 6 중, 상단의 컨트롤(Vehicle)에서는 각막 혼탁, 궤양 형성이 관찰되었지만, 하단의 RARγ 아고니스트 A를 투여한 경우(0.1% R667)에는 각막 혼탁, 궤양 형성이 관찰되지 않으며, RARγ 아고니스트 A는 각막 혼탁, 궤양 형성을 억제하는 것이 밝혀졌다.

산업상의 이용가능성

본 발명의 각결막 장해의 치료제의 유효 성분인, RARγ 아고니스트는, 콜라겐 분해를 강력하게 억제함으로써, 각막 궤양, 각막 상피 박리, 각막염, 건성안, 결막염, 만성 표층 각막염, 각막 미란, 지속성 각막 장해, 표층 점상 각막병증, 각막 상피 결손, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 실모양 각결막염, 감염성 각막염, 비감염성 각막염, 감염성 결막염, 또는 비감염성 결막염 등의 각결막 장해의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 콜라겐 수축을 강력하게 억제함으로써, 각결막 장해에 수반되는 각막 반흔화나 결막 반흔화의 치료제로서 유용하다.

Claims

각결막 장해를 갖는 대상체에서 반흔 형성을 감소시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 반흔 형성을 감소시키기에 유효한 양의 RARγ 아고니스트 또는 이의 염을 포함하며, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 각결막 장해가 각막 궤양, 각막염, 건성안(dry eye), 결막염, 지속성 각막 장해(persistent corneal disorder), 표층 점상 각막병증(superficial punctate keratopathy), 결막 상피 결손(conjunctival epithelial defect), 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 상윤부 각결막염(superior limbic keratoconjunctivitis), 실모양 각결막염(filamentary keratoconjunctivitis), 각막 반흔화(corneal cicatrization) 및 결막 반흔화(conjunctival cicatrization)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
각막 궤양, 각막염, 건성안, 결막염, 지속성 각막 장해, 표층 점상 각막병증, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 및 실모양 각결막염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 각결막 장해의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 콜라겐 분해를 억제함으로써 각막 궤양, 각막염, 건성안, 결막염, 지속성 각막 장해, 표층 점상 각막병증, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염 및 실모양 각결막염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 각결막 장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 콜라겐 분해를 억제하기에 유효한 양의 RARγ 아고니스트 또는 이의 염을 포함하며, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667), 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산 (CD437), 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산 (BMS961) 또는 이들의 염인, 약제학적 조성물.
각막 반흔화 및 결막 반흔화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 각결막 장해의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 콜라겐 수축을 억제함으로써 각막 반흔화 및 결막 반흔화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 각결막 장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 콜라겐 수축을 억제하기에 유효한 양의 RARγ 아고니스트 또는 이의 염을 포함하며, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이들의 염인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 각결막 장해가 건성안인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 각결막 장해가 건성 각결막염인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 각결막 장해가 각막 궤양인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 각결막 장해가 결막염인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 각결막 장해가 각막 반흔화인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 각결막 장해가 결막 반흔화인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 각막염이 만성 표층 각막염, 감염성 각막염 또는 비감염성 각막염인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 결막염이 감염성 결막염 또는 비감염성 결막염인, 약제학적 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 지속성 각막 장해가 각막 상피 박리, 각막 미란 또는 각막 상피 결손인, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 각결막 장해가 건성안이고, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 각결막 장해가 각막 궤양이고, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 각결막 장해가 결막염이고, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
대상체의 결막 및/또는 각막 상의 반흔 형성을 감소시키기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 반흔 형성을 감소시키기에 유효한 양의 RARγ 아고니스트 또는 이의 염을 포함하고, 상기 결막 및/또는 각막 상의 반흔 형성은 외상에 의해 야기되며,
상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 외상이 수술인, 약제학적 조성물.
건성안 또는 반흔 형성의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에서의 건성안 또는 반흔 형성을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 상기 건성안 또는 반흔 형성을 예방 또는 치료하기에 유효한 양의 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체에서 건성안을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체의 눈에서의 반흔 형성을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 조성물이 대상체의 결막 및/또는 각막 상의 반흔 형성을 예방 또는 감소시키기 위한 것인, 약제학적 조성물.
결막염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 결막염을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 상기 결막염을 예방 또는 치료하기에 유효한 양의 RARγ 아고니스트 또는 이의 염을 포함하고, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667), 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산 (CD437), 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산 (BMS961), 또는 이들의 염인, 약제학적 조성물.
각막 궤양의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 각막 궤양을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 상기 각막 궤양을 예방 또는 치료하기에 유효한 양의 RARγ 아고니스트 또는 이의 염을 포함하고,
상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667), 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산 (CD437), 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산 (BMS961), 또는 이들의 염인, 약제학적 조성물.
제24항에 있어서, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염이고, 상기 조성물은 각막 혼탁을 억제하는 것인, 약제학적 조성물.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염이고, 상기 조성물은 각막 손상 또는 반흔형성을 억제하는 것인, 약제학적 조성물.
제3항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RARγ 아고니스트는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 (R667) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
제3항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RARγ 아고니스트는 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프탈렌산 (CD437) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
제3항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RARγ 아고니스트는 3-플루오로-4-[2-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세틸아미노]벤조산 (BMS961) 또는 이의 염인, 약제학적 조성물.
제1항, 제3항, 제4항, 제17항, 제19항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경기도, 피내, 피하 투여, 또는 점안에 의해 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항, 제3항, 제4항, 제17항, 제19항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 세립제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌제, 연고제, 로션, 흡입제, 주사제, 또는 점안제의 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물이 안연고, 유제 또는 점안제인, 약제학적 조성물.
제32항에 있어서, 상기 조성물이 가용화제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(polyoxyethylene hydrogenated castor oil) 및 마크로골 4000으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제34항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80인, 약제학적 조성물.
제32항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 안연고 중의 상기 RARγ 아고니스트의 농도가 0.00001% 내지 10%(w/v)인, 약제학적 조성물.
제36항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 안연고 중의 상기 RARγ 아고니스트의 농도가 0.0001% 내지 3%(w/v)인, 약제학적 조성물.
제37항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 안연고 중의 상기 RARγ 아고니스트의 농도가 0.001% 내지 1%(w/v)인, 약제학적 조성물.
제31항에 있어서, 상기 조성물이 액제의 형태인, 약제학적 조성물.
제39항에 있어서, 상기 액제가 가용화제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제40항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 및 마크로골 4000으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제41항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80인, 약제학적 조성물.
제39항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 액제 중의 상기 RARγ 아고니스트의 농도가 0.000001% 내지 10%(w/v)인, 약제학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 액제 중의 상기 RARγ 아고니스트의 농도가 0.00001% 내지 3%(w/v)인, 약제학적 조성물.
제44항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 액제 중의 상기 RARγ 아고니스트의 농도가 0.0001% 내지 1%(w/v)인, 약제학적 조성물.
제1항, 제3항, 제4항, 제17항, 제19항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체에게 1일 1회 이상의 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제30항에 있어서, 상기 조성물이 점안에 의해 투여되는, 약제학적 조성물.