CN101316584A - 用于预防及治疗由血管通透性亢进引起的眼病的医药 - Google Patents
用于预防及治疗由血管通透性亢进引起的眼病的医药 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101316584A CN101316584A CNA2006800443874A CN200680044387A CN101316584A CN 101316584 A CN101316584 A CN 101316584A CN A2006800443874 A CNA2006800443874 A CN A2006800443874A CN 200680044387 A CN200680044387 A CN 200680044387A CN 101316584 A CN101316584 A CN 101316584A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- biostearin
- medicine
- cell
- hyperfunction
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 9
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 19
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims abstract description 14
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 35
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 28
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 17
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 17
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 41
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 29
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 25
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 14
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 13
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 13
- -1 sulfur azepine Benzoic acid Chemical compound 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 7
- 230000004378 blood-retinal barrier Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 5
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RRUYWEMUWIRRNB-LURJTMIESA-N (2s)-6-amino-2-[carboxy(methyl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CCCCN RRUYWEMUWIRRNB-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 3
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 3
- 210000002189 macula lutea Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004155 blood-retinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 2
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000027380 protein glycosylation in Golgi Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical class CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- NGNVWCSFFIVLAR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropanal Chemical compound OCC(O)C=O.OCC(O)C=O NGNVWCSFFIVLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZYYVZYAZCMNPG-RQJHMYQMSA-N D-lysopine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](C)[NH2+][C@H](C([O-])=O)CCCC[NH3+] ZZYYVZYAZCMNPG-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066786 Diabetic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000053171 Glial Fibrillary Acidic Human genes 0.000 description 1
- 102000004216 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000722 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZZYYVZYAZCMNPG-UHFFFAOYSA-N Lysopine Natural products OC(=O)C(C)NC(C(O)=O)CCCCN ZZYYVZYAZCMNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ULWYIVYFPIPRRK-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=CC=C1.[S] Chemical compound N1C=CC=CC=C1.[S] ULWYIVYFPIPRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100269370 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AGE2 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- TTWKZIPPLKQMJA-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;formamide Chemical compound NC=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 TTWKZIPPLKQMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 101150082979 gdnf gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074869 marquis Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
通过本发明,可提供一种用于预防和/或治疗由血管通透性亢进引起的眼部疾病的医药,其含有全反式视黄酸或4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]安息香酸等类维生素A作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗眼病的医药。具体而言,涉及一种含有RARα激动剂等类维生素A为有效成分,可有效用于预防和/或治疗由糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性症等由血管通透性亢进引起的眼病的医药。
背景技术
近年来,在日本的糖尿病患者据报道为600万人以上,并且患者人数正在增加。作为糖尿病的三大并发症之一的糖尿病性视网膜症是后天性失明的第一病因,据报道每年约有4000人因此而失明,不仅是内科、眼科的问题,也成为了很大的社会问题。糖尿病性视网膜症指视网膜发生毛细血管通透性亢进、毛细血管闭塞、血管新生并向病态发展,最终导致失明的一种视网膜血管病变。糖尿病性视网膜症从糖尿病发病开始缓慢发展,经过糖尿病发病10年至20年以后开始发作。
另外,在欧美由于年龄相关性黄斑变性(AMD)引起失明的比例占失明总数的第一位。该疾病的患者数近年来在日本国内也急剧的增加,成为了一大社会问题。AMD指由老年人的眼部黄斑引起的疾病,由视网膜色素上皮细胞、布鲁赫膜、脉络膜血管的年龄相关变化为基础而发病。AMD两眼同时发病并不罕见,另外,尤其是渗出型AMD很容易导致失明,且任何治疗都对其无效,成为了临床方面很大的问题。AMD的主要病态特征为由黄斑引起的脉络膜新生血管。但是,由于黄斑发生病变的特殊性,其病症多不适用于采用现有的激光凝固等治疗方法,尚无有效的治疗方法。
以上述为主要失明原因的眼部疾病的病态特征中,视网膜及脉络膜上的病态血管新生有很大程度的参与,而发生视网膜毛细血管的通透性亢进被认为是其最开始的初期变化。如果能预防该血管通透性亢进,即可推测能预防及/治疗糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性等病态的发展。
但是,多细胞生物的上皮细胞具有特殊的细胞间连接结构,构成了具有独立的内部环境的封闭腔。例如,心血管系统为血管内皮细胞包围构成的封闭腔,在消化道中粘膜上皮细胞隔绝身体内外。与此同时,由上皮细胞形成对身体内部环境和外部环境进行隔绝的屏障。上述屏障被称为血液组织屏障(Blood-tissue barrier(BTB)),具有将中枢神经、视网膜、精巢等特定器官与血液隔离开的作用。上述生物体屏障的自身由封闭细胞与细胞间隙(paracellular pathway)的紧密连接构成。
由于紧密连接作为生物体的屏障,对维持个体的稳定性起到了重要的作用,紧密连接的功能障碍与浮肿、黄疸、腹泻等疾病病态有着很深的关联(参照例如非专利文献1~3)。但是,现在并不十分清楚紧密连接的功能的调节机制,使用人体组织进行分析的报告更少。因此紧密连接的调节机制的探明及其对器官的特异性调节机制的研究,对疾病发病的控制有着直接的重要性。
多数以糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性为代表的眼部疾病,在病症初期开始多出现血液视网膜屏障(blood retinal barrier(BRB))的紧密连接功能降低,血管通透性上升。视网膜血液循环中有视网膜循环和脉络膜循环,分别都存在着屏障,其本质为血管内皮细胞的紧密连接。通过视网膜循环和脉络膜循环两者形成了BRB,维持视网膜的稳定性。在视网膜循环中,毛细血管内皮细胞形成了内侧血脑屏障(inner BRB(i-BRB))。尤其是i-BRB对维持视网膜内的稳定性起到了非常重要的作用,其破损将引起以视网膜浮肿为代表的各种眼部病变,导致糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性患者的视力降低或失明。
糖尿病中,伴随高血糖引起细胞因子表达异常、代谢异常、血流动态异常等互相关联和影响,引发了各种各样功能异常,而最终引起毛细血管的通透性亢进的原因为在视网膜上产生的血管内皮增殖因子(vascular endothelial growth factor(VEGF))。VEGF也称为血管通透性因子(vascular permeability factor(VPF)),不仅能促进血管新生,也是强力的血管通透性促进因子。i-BRB为在毛细血管间通过连续存在的紧密连接使毛细血管内皮细胞形成致密的细胞片层,具有神经胶质细胞包围在其外侧的特征性组织学结构(图1)。因此,该生物体单元内,可以想象由神经胶质细胞和血管内皮细胞构成的两者功能性的关联性的存在。实际上,众所周知VEGF的表达由高血糖、糖代谢异常、细胞因子表达异常、贫血或低氧诱发,而视网膜中的VEGF产生细胞主要为视网膜神经胶质细胞。
另外,在发生临床上明确的视网膜血管的内腔闭塞之前,将出现VEGF表达上升及由其引起的血管通透性亢进。因此,如果可以对神经胶质细胞的形状性质进行修饰,保存其正常的功能,即可针对作为糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性的初期变化的由血管内皮细胞的屏障功能降低引起的血管通透性亢进,确立使紧密连接功能恢复到正常状态的治疗方法,并可针对上述疾病提供有效的治疗方法。
至此,本发明人着眼于糖尿病性视网膜症等眼部疾病的血管通透性亢进的现象,为了探明血管内皮细胞的紧密连接的功能调节,使用形成构成与BRB极为类似的生物体单元的血脑屏障(blood brain barrier)的猪大脑皮质毛细血管内皮细胞、及分类为神经胶质细胞的星形细胞进行了研究。本发明人首先确立了猪脑血管内皮细胞的分离及培养方法,证明BBB构成血管内皮细胞的紧密连接功能受cAMP的控制(非专利文献4)。猪脑血管内皮细胞受到cAMP的作用时,作为紧密连接屏障功能的指标的跨上皮电阻(Transepithelial electrical resistance(TER))(屏障功能越高TER越高)上升3~4倍。并且发现,对于从神经胶质细胞分泌的神经细胞具有生存维持作用的神经胶质细胞株来源的神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)),使构成BBB的脑血管内皮细胞的紧密连接的屏障功能亢进(非专利文献5)。另外还发现,伴随BBB的成熟大脑皮质毛细血管上表达GDNF受体(GFRα1)(非专利文献6),并确认从视网膜神经胶质细胞也分泌GDNF(非专利文献7)。另外,还明确了GDNF使视网膜血管的屏障功能亢进的作用。
另外,本发明人,对于作为糖尿病性视网膜症等眼部疾病的初期变化的视网膜血管的通透性亢进的机理,着眼于AGE(advanced endglycation product,晚期糖基化终末产物),一方面研究了通过AGE促进视网膜神经胶质细胞的VEGF的分泌,另一方面确立了所谓内因性GDNF的表达减少的作业假说(非专利文献8)。AGE为因慢性高血糖引起的非酶反应合成的晚期糖基化终末产物,从其反应的性质上看,并不是单一物质而是含有多种物质。实际上,有报道称糖尿病患者的血清中至少存在5种AGE、及羧甲基赖氨酸(carboxymethyl-lysine(CML))、羧乙基赖氨酸(carboxymethyl-lysine(CEL))。对猪脑血管内皮细胞进行传代,以各种AGE进行处理,测定作为血管内皮细胞的屏障功能的指标的TER,结果无论是用任一种AGE处理,24小时后的TER与对照组并无显著性差别。
另外一方面,对人脑星形细胞进行同样的处理时,加成有甘油醛(glyceraldehyde)的AGE(AGE-2)最大程度降低GDNF的表达,并使VEGF最大程度的亢进。AGE-2在体外可促进神经胶质细胞的VEGF表达,还有报道称将AGE-2注入大鼠的玻璃体或腹腔内,在体内也能以视网膜神经胶质细胞为中心亢进VEGF的表达。另外,在人糖尿病视网膜中的AGE-2和VEGF的免疫组织化学研究表明,AGE-2的沉积分布于在视网膜血管壁或视网膜周围的神经胶质细胞,其分布与VEGF蛋白质的表达类似,说明AGE-2的靶细胞为神经胶质细胞。
以上研究说明,糖尿病性视网膜症等病理状态中由BRB的紧密连接功能低下引起的毛细血管通透性亢进为,在慢性的高血糖状态下,非酶合成的数种AGE中,主要是AGE-2在被称作BBB的由血管内皮细胞和神经胶质细胞构成的生物体功能单元内靶向作用于神经胶质细胞,使控制血管通透性的GDNF和VEGF的表达发生变化而导致的结果(非专利文献8)。
本发明人说明了核内受体的配体的视黄酸(retinoic acid(RA))(非专利文献9)之一的全反式视黄酸(all-trans retinoic acid(atRA)),由RA特意性核内受体的类维生素A X受体(retinoid X receptor(RXR))/视黄酸受体(retinoic acid receptor(RAR))二倍体介导,在紧密连接的形成过程中是必须的,可通过转录水平的控制功能形成上皮细胞极性(非专利文献10)。不过,非专利文献10是对与视网膜细胞不同的细胞的研究,是对内胚叶分化中的F9细胞中的紧密连接及编码屏障的基因表达的研究。另外,非专利文献10说明了atRA直接对上皮细胞起作用,然而如以下所述,本发明的医药通过上皮细胞和神经胶质细胞之间的旁分泌的共同作用而具有功能,因此两者的作用机制完全不同。
另外,本发明人还公开了使atRA作用于肺部来源的血管内皮细胞处理,血管屏障功能亢进的现象(非专利文献11)。通过对肿瘤组织进行RA的给药引起从癌细胞分泌的VEGF的表达降低,结果观察到肿瘤血管新生障碍,另一方面通过阻断RA信号阻碍胎生中的新生血管。该事实说明,转录水平的RA信号对血管形成及血管功能具有重要作用。因此,可以推测由RA介导的信号转导通路作用于血管内皮细胞,与该紧密连接的功能具有某种功能性的关联。
但是,迄今为止,对于下述内容完全没有研究报道:在星形细胞和血管内皮细胞的共培养系统中,特定化合物引起的星形细胞的基因表达的变化旁分泌地作用而改变内皮血管细胞的通透性;以及在以链脲佐菌素化学性诱导发生糖尿病的小鼠模型中,上述特定化合物对初期糖尿病患病组及中期糖尿病患病组中显著性高血糖状态中的血管通透性的亢进有显著地抑制作用,其结果可有效用作糖尿病性视网膜症等预防治疗医药。
非专利文献1:“血液脏器屏障与疾病”,森道夫编著,疾病与细胞器,文光堂,PP.182-194,2002
非专利文献2:“‘すきま’的细胞生物学”-细胞间连接装置紧密连接与人类疾病-,札幌医学杂志,72,PP.1-7,2003
非专利文献3:Med.Electron Microsc.,36,PP.147-156,2003
非专利文献4:Exp.Cell.Res.,290,PP.275-288,2003
非专利文献5:Biochem.Biophys.Res.Commun.,261,pp.108-122,1999
非专利文献6:Am.J.Physiol.Cell Physiol.,279,C361-368,2000
非专利文献7:Cell Struct.Funct.,25,237-241,2000
非专利文献8:Biochem.Biophys.Res.Commun.,330,pp.361-366,2005
非专利文献9:FASEB J.,10,PP.940-954,1996
非专利文献10:Exp.Cell Res.,263,pp163-172,2001
非专利文献11:Exp.Cell Res.,222,pp269-274,1996
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题为,提供一种可预防和/或治疗血管通透性亢进引起的眼部疾病、例如糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性等眼部疾病的医药。
解决课题的方法
本发明人,对以链脲佐菌素化学性诱导发生糖尿病的小鼠模型,以作用于RARα受体的RARα激动剂等类维生素A进行给药,与医药非给药组比较,发现初期糖尿病患病组及中期糖尿病患病组中的高血糖状态中的血管通透性的亢进有显著性抑制作用。另外,本发明人还确认了类维生素A作为预防和/或治疗血管通透性亢进引起的眼部疾病、例如糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性等眼部疾病的医药的有效成分是非常有效的。本发明基于上述发现而完成。
也即,通过本发明,可提供一种用于预防和/或治疗血管通透性亢进引起的眼部疾病的医药,其含有类维生素A作为有效成分。
根据上述发明的优选的方案,可提供上述医药,其血管通透性亢进引起的眼部疾病为糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性。另外,还提供用于预防初期糖尿病或中期糖尿病中的糖尿病性视网膜症的上述医药;及用于预防糖尿病性视网膜症的前驱症状期的上述医药。
另外,根据本发明的其它优选方案,可提供上述医药,该类维生素A为全反式视黄酸;该类维生素A为非天然型类维生素A;该类维生素A为具有芳香环与芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A。
根据上述发明的其它优选方案,还可提供:该类维生素A为结合于视黄酸受体(RAR)·α亚型及β亚型的类维生素A的上述医药;该类维生素A为结合于类维生素AX受体(RXR)的类维生素A的上述医药;该类维生素A为具有苯基和安息香酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A的上述医药;该类维生素A为Am80(4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]安息香酸)或Am580(4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)甲酰胺]安息香酸)的上述医药;该类维生素A为以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂安息香酸为基本骨架的类维生素A的上述医药;该类维生素A为4-[2,3-(2,5-二甲基-2,5-己烷并)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11-基]安息香酸的上述医药;及该类维生素A为4-[5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基]吡咯-2-基]安息香酸的上述医药。
从其它观点出发,本发明还可提供一种方法,是用于上述医药的制造的上述类维生素A的使用、预防和/或治疗血管通透性亢进引起的眼部疾病、优选为糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性的治疗方法,其包含采用有效剂量的上述类维生素A对包括人的哺乳动物进行给药的步骤。
附图说明
[图1]表示毛细血管和神经胶质细胞构成的生物体功能单元的示意图。
[图2]表示人神经胶质瘤细胞中的atRA引起的GDNF表达的示意图。
[图3]表示用于测定使用血管内皮细胞和星形细胞的共培养系统的旁分泌作用的装置的简图。
[图4]说明全反式视黄酸(atRA)引起的血管内皮细胞的屏障功能的修饰作用的示意图。
[图5]显示本发明的化合物具有与atRA同样的屏障功能的示意图。
[图6]表示本发明的化合物引起的GDNF表达亢进的示意图。
[图7]表示atRA和Am580抑制AGE-2引起的GDNF表达减少的示意图。
[图8]表示atRA引起的经过修饰的星形细胞来源的GDNF使血管内皮细胞的屏障功能发生变化的示意图。
[图9]显示糖尿病小鼠模型中本发明的化合物的作用的示意图。
具体实施方式
本说明书中,类维生素A是全反式视黄酸(all-trans retinoic acid(atRA))或用于发挥9-顺式-视黄酸的生理作用与必要的受体结合而发挥与视黄酸类似或其一部分作用的化合物,指至少具有1种以上的类维生素A样作用、例如细胞分化作用、细胞增殖促进作用、及生命维持作用等1种以上的作用的化合物。是否属于类维生素A,可通过H.deThe,A.Dejean:“Retinoids:10years on.”,Basel,Karger,1991,PP.2-9中记载的方法容易的判定。
另外,类维生素A通常具有与视黄酸受体(RAR)结合的性质,根据情况与RAR结合的同时还具有与RXR结合的性质,作为本发明的医药的有效成分使用的类维生素A优选与RAR的α亚型结合显示激动剂活性。是否是RAR的α亚型的激动剂的判定,可根据上述文献记载的有关视黄酸受体亚型的激动剂的方法容易的确认。
作为本发明的医药的有效成分,可以使用天然型类维生素A或非天然型类维生素A中的任一种,优选为天然型类维生素A中的全反式视黄酸,也可以使用非天然的类维生素A。非天然的类维生素A可使用例如具有芳香环与芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A。
更具体而言,非天然的类维生素A可使用下述通式表示的类维生素A:B-X-A(式中,B表示也可具有取代基的芳香族基团、X表示连接基团、A表示也可具有取代基团的羧酸取代芳香族基团或环庚三烯酚酮基团)。
B表示的芳香基团优选为也可具有取代基的苯基。苯基上的取代基的种类、个数、取代位置并无特别限定。苯基上的取代基可使用例如低级烷基(本说明书中的低级指碳原子数1~6个左右,优选为碳原子数为1~4个)。低级烷基优选为直链或支链的烷基,更具体而言,可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基等。而苯基上的取代基可举出例如甲氧基等低级烷氧基、卤素原子(卤素原子指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的任一种)、例如三甲基甲硅烷基等低级烷基取代的甲硅烷基等。苯基优选例如由2~4个低级烷基取代的苯基、或1~2个三低级烷基甲硅烷基取代的苯基等、更优选2~4个烷基取代的苯基、或2个三甲基甲硅烷基取代的苯基等。
苯基上取代的2个低级烷基相邻的时侯,上述2个低级烷基可一同与其结合的苯基的环构成碳原子一起形成1个或2个5元环或6元环,优选形成1个。如上述形成的环可以是饱和也可以是不饱和的,环上也可以被1或2个低级烷基、例如甲基或乙基等取代。上述形成的环上优选被2~4个甲基,更优选被4个甲基所取代。例如,优选苯环上取代的2个相邻的低级烷基一起构成5,6,7,8-四氢萘环或5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘环等。作为B表示的芳香族基团,也可使用芳香族杂环。上述例子还可列举出B为也可具有取代基的苯并呋喃基,优选为苯并呋喃-2-基,特别优选B为4,7-二甲基苯并呋喃-2-基的类维生素A。
A表示的羧酸取代芳香族基团可使用羧酸取代苯基或羧酸取代杂环基等,优选为4-羧酸苯基。A为构成羧酸取代杂环基的杂环羧酸时,例如可举出嘧啶-5-羧酸等。另外,A表示的环庚三烯酚酮基优选为环庚三烯酚酮-5-基。上述羧酸取代芳香基团或环庚三烯酚酮基团的环上也可存在1个以上其它取代基。
X表示的连接基团的种类并无特别限定,例如可列举出-NHCO-、-CONH-、-N(RA)-(RA为低级烷基,例如环丙甲基等)、或-C(RB)(RC)-(RB及RC分别独立表示氢原子或低级烷基等)。X也可为2价的芳香族基团。例如可举出X为吡咯二基的情况等。另外,X表示的连接基团和B表示的芳香基团也可连接形成环结构。作为其例子可举出B-X-A表示的类维生素A由基本骨架为二苯并[b,f][1,4]硫氮杂安息香酸或二苯并[b,f][1,4]二氮杂安息香酸构成的情况。需要说明的是,本说明书中的“基本骨架”的用语指用于1或2以上的任意的取代基结合的主要的化学结构。
优选的类维生素A可使用天然型类维生素A中的全反式视黄酸、及非天然的类维生素A,例如以苯基取代的氨基甲酰基安息香酸、或苯基取代甲酰胺安息香酸为基本骨架的类维生素A。以苯基取代的氨基甲酰基安息香酸或苯基取代甲酰胺安息香酸为基本骨架的类维生素A已知有很多种类。以苯基取代的氨基甲酰基安息香酸为基本骨架的类维生素A的代表例子可举出Am80(参照4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]安息香酸,Hashimoto,Y.,Cell Struct.Funet.,16,PP.113-123,1991;Hashimoto,Y.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,166,pp.1300-1307,1990),以苯基取代的甲酰胺安息香酸为基本骨架的类维生素A的代表例子可举出Tac101(4-[(3,5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]安息香酸,J.Med.Chem.,33,PP.1430-1437,1990)。
优选的类维生素A可举出具有例如下式表示的结构的化合物:
[式1]
(式中R1、R2、R3、R4及R5分别独立的表示氢原子、低级烷基、或低级烷基取代的甲硅烷基,R1、R2、R3、R4及R5中相邻的任意两个基团为低级烷基时,它们一起可以与其结合的苯环上的碳原子一同构成5元环或6元环(该环也可以具有1或2个以上的烷基)、X1表示-CONH-或-NHCO-)。
上述通式(1)中,R1、R2、R3、R4及R5表示的低级烷基,可以使用碳原子数为1~6个左右,优选碳原子数为1~4个的直链或支链烷基。例如可使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基等。上述低级烷基上也可以存在1或2个以上的任意取代基。取代基可列举出羟基、低级烷氧基、卤素原子等。R1、R2、R3、R4及R5表示的低级烷基取代硅烷基可列举出三甲基甲硅烷基。
选自R1、R2、R3、R4及R5中的相邻的两个低级烷基可一起与其结合的苯环上的碳原子一同构成1个或2个,优选为1个5元环或6元环。如此形成的环可以为饱和、部分饱和、或芳香族中的任一种,环上也可以有1或2个以上的烷基。作为可以取代环上的烷基,可以使用碳原子数为1~6个左右,优选碳原子数为1~4个的直链或支链烷基。例如可使用甲基、乙基等,优选由2~4个甲基、更优选为4个甲基所取代。例如,优选通过R2和R3取代的苯环与R2和R3形成5,6,7,8-四氢萘环或5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘环等。
其它优选的类维生素A可举出例如B-X-A表示的类维生素A的基本骨架为二苯并[b,f][1,4]硫氮杂安息香酸或二苯并[b,f][1,4]二氮杂安息香酸的类维生素A。该类类维生素A的其中一例在例如特开平10-59951号公报中记载。作为该类类维生素A特别优选的例子,可举出例如HX630(4-[2,3-(2,5-二甲基-2,5-己烷并)二苯并[b,f][1,4]-硫氮杂-11-基]安息香酸)。另外,X为-N(RA)-、B为芳香族杂环羧酸的类维生素A时,可举出例如2-[2-(N-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基-N-环丙甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸等。而X为2价芳香族类维生素A时可举出例如4-[5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]安息香酸。A为环庚三烯酚酮基团的化合物时,可举出例如5-[[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基]甲酰胺]环庚三烯酚酮等。
作为特别优选的类维生素A,可列举出Am80(4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]安息香酸)或Am580(4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)甲酰胺]安息香酸)。
也可以使用上述类维生素A的盐作为本发明的医药的有效成分。也可以使用例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐等金属盐、铵盐或三乙胺盐或乙醇胺盐等有机胺盐等生理学上允许的盐作为本发明的医药的有效成分。还可以使用上述类维生素A的前药作为本发明的医药的有效成分。前药指哺乳动物经口服或非口服给药后,在身体内,优选在血液中发生水解等变化生成类维生素A或其盐的化合物或其盐类。例如,已知有很多对具有羧基、氨基、或羟基等的医药进行前药化的方法,本领域人员可以选择适当的方法。类维生素A或其盐的前药的种类并无特别限定,在类维生素A具有羧基的时候,可举出例如将该羧基变为烷氧基羰基的前药。优选的例子可举出甲氧基羰基或乙氧基羰基等酯化合物。
上述类维生素A根据取代基的种类的不同,有1或2个以上手性碳时,基于上述手性碳的任意的光学异构体、光学异构体的任意混合物、外消旋体、基于两个以上手性碳的非对映异构体、非对映异构体的任意混合物等中的任意一种都可以被用作本发明的医药的有效成分。另外,还可使用基于双键的顺或反式结构的几何异构体、及几何异构体的任意混合物、游离化合物或盐形态的化合物的任意水合物或溶剂合物作为本发明的医药的有效成分。
本发明的医药可用于预防和/或治疗血管通透性亢进引起的眼部疾病。血管通透性亢进引起的代表性的眼部疾病可举出糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性。本发明的医药通过抑制上述疾病中的血管通透性亢进,可预防疾病的发病,和/或减轻乃至缓解上述疾病的症状,或抑制症状的发展。
本发明的医药含有1种或2种以上选自上述类维生素A及其盐、及其水合物及溶剂合物作为有效成分。组合2种以上的不同的类维生素A通过给药得到其优选的有效性。本发明的医药可以上述物质本身进行给药,优选通过本领域人员熟知的方法以能够制造得到的经口服或非经口服的医药组合物形式进行给药。
作为适用于口服给药的医药可举出例如片剂、胶囊剂、微粒剂、颗粒剂、散剂、液体剂、及糖浆剂等;适用于非口服给药的医药可举出例如注射剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、乳膏剂、眼软膏剂、及贴剂等。也可组合2种以上的医药进行使用。本发明的医药优选的形态,除了口服给药用医药组合物,可举出滴眼剂或眼内注射剂等非口服给药用医药组合物。
上述的医药组合物可添加药理学及制剂学上允许的1种或2种以上的制剂用添加物而制造。制剂用添加物可举出例如赋形剂、崩解剂及崩解辅助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基剂、溶解剂及溶解辅助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、喷射剂、及粘着剂等,并无特别限定。
例如,在片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服给药用医药组合物的制造中,可根据必要使用乳糖或结晶纤维素、淀粉等赋形剂,硬脂酸镁、高岭土等润滑剂,羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂,羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙甲基纤维素等崩解剂,羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂等。在滴眼剂的制造中,可根据需要使用氯化钠、氯化钾、浓甘油等等渗剂,磷酸钠、醋酸钠、硼酸、单乙醇胺等缓冲剂,柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂,苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂,聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂,稀盐酸、氢氧化钠等pH调节剂等。滴眼剂的pH值并无特别限定,但优选在眼科用制剂允许的范围内,例如4~8的范围。
本发明的医药的给药量并无特别限定,可根据患者的症状、年龄、体重等条件或给药方法及有效成分的种类等适当的选择。例如,在口服给药时以每日0.01~1000mg,优选为0.1~100mg分1次或数次进行给药。滴眼等局部给药的时候,可以例如0.001~5质量%、优选为0.001~2质量%左右的浓度的制剂以1日1次或数次进行局部给药。需要说明的是,上述给药量为举例用,可进行适当的增减。
实施例
以下,通过实施例对本发明进行更具体的说明,但本发明的范围并不受下述实施例的任何限制。
实施例1:全反式视黄酸对GDNF的调节控制
通常在星形细胞的体外研究中,使用细胞的选择是重要的问题。从人脑分离的星形细胞可从美国细胞库或研究会等渠道获得,但从具有更进一步分化形态的神经系统细胞的第一代培养的性质上看,其细胞增殖缓慢,不适用于基因表达等分析。因此,本发明人使用了人神经胶质瘤细胞的U373MG细胞进行实验,该细胞中作为向星形细胞分化的标记已知的GFAP(glial fibrillary acidic protein,神经胶质纤维酸性蛋白)为阳性,且作为细胞系具有稳定的性质。U373MG细胞可以从市场上容易的购得。
对U373MG细胞进行高密度培养,以10nM或100nM全反式视黄酸(atRA)处理,从细胞中提取mRNA进行定量的RT-PCR后,通过DNA印迹法对基因表达的变化进行分析及定量。逆转录反应使用Invitrogen制造的试剂盒,根据制造商的说明配制试剂,在42℃下反应30分钟,在96℃下进行5分钟逆转录酶的灭活反应后用于PCR实验。PCR实验中,根据制造商的说明混合配制TaKaRa制的各试剂,进行以下反应。
1)94℃,30秒
2)94℃,15秒
3)52℃,15秒
4)72℃,30秒
5)重复从2)到4)步的反应32次
6)72℃,7分钟
将该最终产物用于DNA印迹法。结果在图2中表示。
图2表示3小时或24小时后基因表达的变化,可以清楚的看到随着全反式视黄酸(atRA)的浓度的增高,GDNF mRNA水平的表达上升。该上升经3小时到达平台水平。为实现可信的基因表达变化的定量化,同时显示作为内标物的GAPDH(glyceraldehydes-3-phosphatedehydrogenase,甘油醛-3-磷酸脱氢酶)。
迄今为止,含有atRA的类维生素A的研究的潜在问题之一是,观察通过类维生素A引起的生物体反应时,使用了生理学浓度的数百、数千乃至数万倍的药理学浓度的类维生素A。如果在长期暴露于高浓度的类维生素A的情况下观察生物体的反应,该状况很难被认为是生理学的反应。而本发明者的实验系统中,在与人血液中的atRA浓度近似的浓度范围内进行实验,更加真实的再现了生理学环境。
实施例2
在例1中,随着atRA浓度的上升GDNF的表达也上升(浓度依赖性),为了探讨该变化是否具有生理反应,进行了与血管内皮细胞的共培养。如图3所示,构成了使用穿透型孔(Transwell)的双重室(doublechamber)。如图3所示,在外侧腔(outer chamber)内培养作为效应细胞的U373MG细胞(星形细胞),以atRA处理后进一步培养24小时。在另外准备的内侧室(inner chamber)内培养从牛脑中获得的血管内皮细胞,事先形成一层致密的细胞片层。
合并U373MG细胞的外侧室与内管内皮细胞的内侧室开始共培养,评价作为血管内皮细胞的连接功能的屏障功能。通过对2种细胞同时进行增殖培养,明确了相互细胞的功能的关联性。本实施例中,对于因星形细胞的影响引起的血管内皮细胞功能的变化,以血管内皮细胞的内外的电阻的差、或以进入内侧室的标记物质(14C标记)向外侧室的移动度作为血管通透性指标进行了评价。移动的放射性物质的活性以dpm(disintegrations per minutes,每分钟分解量)表示。
如图4所示,以电阻为指标测定屏障功能的TER(Transepithelialelectrical resistance,跨细胞上皮电阻值:屏障功能越高TER越高)中,在与以atRA处理的U373MG细胞共培养中血管内皮细胞的屏障功能亢进(*p<0.05)。另一方面,血管内皮细胞的通透性以放射性标记的菊粉及甘露醇2种物质进行研究时,对分子量大的菊粉(5kDa)和分子量小的甘露糖(182Da)两者的通透性显著性地抑制(*p<0.05)。从例2的结果可知,因atRA引起的星形细胞的基因表达的变化旁分泌性地作用,可足以使血管内皮细胞的通透性发生变化。
实施例3
从例2中与血管内皮细胞进行共培养的结果可知,因atRA引起的GDNF的表达上升对于血管内皮细胞的功能已判明。在预备实验的结果中,已经确认Am580与atRA同样的浓度相关性且时间相关性诱导GDNFmRNA的表达(参照下面的图6)。例2中使用的血管内皮细胞为从牛脑中获得的第一代培养细胞株,具有可在试管内重现更接近身体内状况的优点。但是,第一代培养细胞株,与所谓的细胞系(cell line)不同,分裂次数有限制,分裂速度缓慢,也具有不适合用于反复验证所必需的实验系统的另一面。因此,使用了最适合评价屏障功能的,且已经广泛应用于实验系统中具有实际成绩的来源于狗的肾小管细胞的MDCK(Madin Darby Canine Kidney)细胞(可在市场上容易的购得),以和实施例2同样的参数评价合成类维生素A的效果。其结果在图5中表示。图5中的实验组如下所述。
1.非处理组
2.atRA(RARα激动剂)
3.Am80(RARα激动剂)
4.Am580(RARα激动剂)
图5中,非处理组(对照组)被定义为1,将其相对的差异进行图表化。在TER中,Am580比atRA更有效果,比Am80具有更进一步的效果(*p<0.05)。而以具有两种大小各异的分子量的标记物质(菊粉和甘露糖)评价细胞间的通透性时,证明了对于具有两种分子量的物质,Am580可最有效的抑制细胞间的物质的通过。
实施例4
实施例1及2中,使用具有星形细胞的形态和性质的细胞系U373MG细胞,以实现实验的简化,但在体外实验系统中,细胞系往往会无法完全保留原来的形态性质,经传代而发生形态和性质的变化。因此,对使用了人类星形细胞,是否可以观察到类维生素A引起的GDNF的表达亢进进行了研究。此处使用的星形细胞为从人脑分离的第一代培养细胞,由美国的CAMBREX公司购入。上述方法具有可在更接近生物体环境下进行观察的优点。结果在下述图6所表示。
从图6可知,atRA及Am580使GDNF的表达显著性亢进。相反,强力血管通透性亢进因子的VEGF的表达在处理组中被抑制。处理组的血管通透性抑制的程度,可以规定通透性的2个因子的相对量、也即通透性抑制因子的GDNF的表达值,除以通透性亢进因子VEGF的表达值得到的数值表示。此时,将各个非处理组的表达值作为内部对照,处理组的表达量通过凝胶上的浓度及面积求得。atRA及Am580处理组中,同时观察到两者都具有3倍左右血管通透性抑制的优越性。Am80也显示同样的作用效果。在图6中实验组如下所述,上图表示凝胶照片,下图为将其定量化并使相对量的差异可视化的图。
1.未处理组
2.atRA
3.Am580
图7为确认糖尿病中经atRA引起的GDNF表达亢进具有生理学作用的图。人星形细胞中,使用AGE-2单独,或AGE-2和atRA或Am580之间的组合进行处理,以和图6同样的方法研究GDNF的表达的变化。AGE2为已确认在糖尿病患者的血中上升的糖化产物,如非专利文献6所述,是抑制GDNF表达的物质。通过该实验,确认AGE-2引起的GDNF的表达抑制效果,被atRA及Am580在mRNA及蛋白水平上强力阻碍(**,p<0.001)。从上述结果可知,糖尿病状态中的因AGE引起的血管通透性增高可以使用上述类维生素A进行抑制。图7中,左图为RT-PCR法,右图表示对细胞培养液中的GDNF蛋白定量化的ELISA(酶联免疫测定法)法的结果。
已知血管内皮细胞也具有类维生素A受体,因此也考虑了在共培养中细胞培养液中包含的atRA直接作用于血管内皮细胞的可能性。其中,在星形细胞不存在的情况下直接以GDNF重组蛋白作用于血管内皮细胞时,发生了TER的上升和通透性降低(*p<0.05),但以atRA作用时并未观察到上述变化(图8)。从该结果可知,使血管内皮细胞的屏障功能改变的原因是受到atRA修饰的表达的星形细胞来源的GDNF,GDNF显示出旁分泌的作用。另外,上述结果也支持由神经胶质细胞和血管内皮细胞构成的生物体单元的概念。
例5:糖尿病模型小鼠的的确认实验
对雄性5~6周岁的C57/BL6小鼠给予链脲佐菌素,使用化学方法对模型小鼠诱发糖尿病。对该糖尿病小鼠进行类维生素A给药评价治疗效果。使用未诱发糖尿病的小鼠作为对照组用于参考。
结果在图9中表示。实验组为以下所述。
实验组:
1.未诱发糖尿病组(对照组)
2.糖尿病组(非治疗组)
3.糖尿病组(atRA治疗组)
4.糖尿病组(Am580治疗组)
5.糖尿病组(Am80治疗组)
糖尿病的发病通过定期测定尿糖,在所有的小鼠呈强阳性的时刻测定血糖来进行。使用糖尿病患病期为4周~6周的小鼠。在考虑小鼠的寿命的计算中,患病期4周对应的是相当于人类5年的患病期,6周对应7~10年的患病期。将小鼠分为上述4组进行治疗。治疗通过以atRA(1mg/kg)、Am580(3.75mg/kg)、Am80(4.5mg/kg)的剂量,隔日以4天时间进行腹腔内给药进行。在处死前给予足量的全身麻醉药,以50mg/kg的FITC葡聚糖(Mw,4000Da)经下腔静脉注入。测定眼内的FITC作为通透性的指标,通过以心室血液中含有的FITC的量进行标准化使给药量的潜在差异最小化。
评价作为生物体参数的血糖值(BS)及尿糖值(US)。BS及US在糖尿病组中显示出显著性高值(*p<0.05,**p<0.01)与人类糖尿病中出现的变化非常一致。atRA给药组与非给药组相比确认具有显著性US低值。
通过眼内FTIC量的定量研究通透性,医药给药组与非给药组比较在初期糖尿病患病组和中期糖尿病患病组中显著性抑制在高血糖状态下的血管通透性亢进。中期糖尿病患病组中该效果很明确,Am580比atRA更有效(*p<0.05,**p<0.01)。上述药理学效果可由初期和中期的患病组合计的数据(4+6周)得知。该理由推测为,在生物体内Am580比atRA在血液中更为稳定,可比较长时间的维持药理学的有效血浓度。RARα受体本身已经公知,只要是本领域专业人员可以容易的制备以RARα受体为标靶的RARα激动剂,可按照与上述确认具体效果的化合物同样的方法用作本发明中的糖尿病性视网膜症等眼部疾病的治疗剂。
产业实用性
本发明的医药可用于预防和/或治疗由血管通透性亢进引起的眼部疾病、例如糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性等眼部疾病。
Claims (12)
1.一种用于预防和/或治疗由血管通透性亢进引起的眼部疾病的医药,其特征为其含有类维生素A作为有效成分。
2.如权利要求1所述的医药,其特征为由血管通透性亢进引起的眼部疾病为糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性。
3.如权利要求2所述的医药,其特征为用于初期糖尿病或中期糖尿病中的糖尿病性视网膜症的预防。
4.如权利要求2所述的医药,其特征为用于预防糖尿病性视网膜症的前驱症状期。
5.如权利要求1~4中任一项所述的医药,其特征为类维生素A为全反式视黄酸。
6.如权利要求1~4中任一项所述的医药,其特征为类维生素A为非天然型类维生素A
7.如权利要求6所述的医药,其特征为类维生素A为具有芳香环与芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A。
8.如权利要求1~4中任一项所述的医药,其特征为类维生素A为与视黄酸受体(RAR)α亚型及β亚型结合的类维生素A。
9.如权利要求1~4中任一项所述的医药,其特征为类维生素A为与类维生素A X受体(RXR)结合的类维生素A。
10.如权利要求1~4中任一项所述的医药,其特征为类维生素A为Am80或Am580,Am80的结构为4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]安息香酸,Am580的结构为4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)甲酰胺]安息香酸。
11.用于制造权利要求1~4中任一项所述的医药的类维生素A的用途。
12.一种预防和/或治疗由血管通透性亢进引起的眼部疾病的方法,其特征为包含使用有效剂量的上述类维生素A对哺乳类动物进行给药的步骤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP280166/2005 | 2005-09-27 | ||
JP2005280166 | 2005-09-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101316584A true CN101316584A (zh) | 2008-12-03 |
Family
ID=37899615
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800443874A Pending CN101316584A (zh) | 2005-09-27 | 2006-09-25 | 用于预防及治疗由血管通透性亢进引起的眼病的医药 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090281184A1 (zh) |
EP (1) | EP1938815A1 (zh) |
JP (1) | JPWO2007037188A1 (zh) |
CN (1) | CN101316584A (zh) |
WO (1) | WO2007037188A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009035673A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Trustees Of Columbia University In The City Of Newyork | Compositions and methods for treating macular degeneration |
EP2785178B1 (en) * | 2011-12-01 | 2019-05-01 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
US9492431B2 (en) | 2012-11-08 | 2016-11-15 | Yamaguchi University | Therapeutic agent for keratoconjunctive disorders |
EP2969031A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-08 | Avisenna Cosmetics LLC | Topical compositions for reducing aging effects |
BR112015029114B1 (pt) * | 2013-05-22 | 2020-11-24 | Yamaguchi University | composição |
WO2017210792A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Clementia Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating heterotopic ossification |
US10980778B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-04-20 | Clementia Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating multiple osteochondroma (MO) |
JP7163288B2 (ja) * | 2017-07-04 | 2022-10-31 | 第一三共株式会社 | 視細胞変性を伴う網膜変性疾患用薬 |
WO2020138011A1 (ja) * | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 第一三共株式会社 | 縮環構造を有するテレフタル酸誘導体 |
EP3881840A1 (en) * | 2020-03-19 | 2021-09-22 | Insusense ApS | Sortilin antagonists for use inthe treatment of diabetic retinopathy |
CN112390731B (zh) * | 2020-11-16 | 2022-11-25 | 成都大学 | 一种具有多靶点的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2735367B1 (fr) * | 1995-06-19 | 1997-07-18 | Cird Galderma | Utilisation de ligands specifiques des recepteurs rxrs |
JP3865829B2 (ja) | 1995-09-21 | 2007-01-10 | 株式会社医薬分子設計研究所 | レチノイド作用増強性化合物 |
FR2752734B1 (fr) * | 1996-09-02 | 1998-11-06 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides pour la preparation d'un medicament destine a traiter les affections liees a une surexpression de vegf |
AU744475B2 (en) * | 1997-04-24 | 2002-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for use in modulating expression of matrix metalloproteinase genes |
JP4204657B2 (ja) * | 1997-12-05 | 2009-01-07 | 有限会社ケムフィズ | 糖尿病の予防・治療剤 |
JP4693247B2 (ja) * | 1999-04-28 | 2011-06-01 | 有限会社ケムフィズ | 複素環カルボン酸誘導体 |
US7259187B2 (en) * | 2000-12-26 | 2007-08-21 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Tropolone derivatives |
ITRM20010464A1 (it) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica. |
IL161327A0 (en) * | 2001-11-09 | 2004-09-27 | Eyetech Pharmaceuticals | Methods for treating ocular neovascular diseases |
GB0308335D0 (en) * | 2003-04-10 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2004296748B2 (en) * | 2003-12-02 | 2010-12-23 | Allergan, Inc. | Prevention and/or reduction of photoreceptor degeneration with retinoids |
JP4737084B2 (ja) * | 2004-03-12 | 2011-07-27 | 堺化学工業株式会社 | アミド化合物、医薬組成物及びrxr機能調節剤 |
-
2006
- 2006-09-25 JP JP2007537599A patent/JPWO2007037188A1/ja active Pending
- 2006-09-25 US US12/088,154 patent/US20090281184A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-25 WO PCT/JP2006/318919 patent/WO2007037188A1/ja active Application Filing
- 2006-09-25 EP EP06810487A patent/EP1938815A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-25 CN CNA2006800443874A patent/CN101316584A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2007037188A1 (ja) | 2009-04-09 |
WO2007037188A1 (ja) | 2007-04-05 |
EP1938815A1 (en) | 2008-07-02 |
US20090281184A1 (en) | 2009-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101316584A (zh) | 用于预防及治疗由血管通透性亢进引起的眼病的医药 | |
Yoon et al. | Mitochondrial dynamics in diabetes | |
TWI396532B (zh) | 用視黃基衍生物治療眼疾之方法及組合物 | |
Galloway et al. | Mitochondrial morphology—emerging role in bioenergetics | |
US20200368228A1 (en) | Pyrazine-containing compound | |
JP6300856B2 (ja) | ゼブラフィッシュモデルを用いることにより薬物をスクリーニングする方法、及びこの方法によりスクリーニングされた化合物 | |
CN108135907A (zh) | 氘化化合物和其用途 | |
CN105189452B (zh) | 苯基亚甲基胍衍生物以及其用于蛋白质错误折叠疾病的治疗用途 | |
TW200916472A (en) | Sirtuin modulating compounds | |
CN102724978A (zh) | 用于治疗或预防炎症或能量代谢/产生相关疾病的PPARδ配体的用途 | |
JP6403240B2 (ja) | シータデフェンシンによる炎症性プロテアーゼの遮断 | |
CN107206009A (zh) | 用于治疗视觉障碍的组合物和方法 | |
JP5274431B2 (ja) | Tie2活性化剤、血管の成熟化、正常化又は安定化剤、リンパ管安定化剤並びにしわ防止・改善剤及びむくみ改善・予防剤 | |
JP7296472B2 (ja) | プリドピジンを使用したミトコンドリア関連疾患および障害(それらの症状を含む)の治療 | |
Iester | Brinzolamide ophthalmic suspension: a review of its pharmacology and use in the treatment of open angle glaucoma and ocular hypertension | |
CN110177463B (zh) | 2-羟基苄胺在治疗和预防肺动脉高压中的应用 | |
Reina-Torres et al. | Aqueous humor outflow requires active cellular metabolism in mice | |
Torring et al. | The vasodilating effect of acetazolamide and dorzolamide involves mechanisms other than carbonic anhydrase inhibition | |
Ju et al. | Verteporfin-mediated on/off photoswitching functions synergistically to treat choroidal vascular diseases | |
Chern et al. | Prostaglandin-based rAAV-mediated glaucoma gene therapy in Brown Norway rats | |
CN102046168A (zh) | 用于治疗眼部病症的pai-1表达和活性抑制剂 | |
Holló et al. | Brinzolamide/timolol fixed combination: a new ocular suspension for the treatment of open-angle glaucoma and ocular hypertension | |
Andrés-Guerrero et al. | Nitric oxide-donating compounds for IOP lowering in glaucoma | |
CN101588798A (zh) | 用于治疗眼部病症的pai-1结合分子 | |
WO2019031425A1 (ja) | 運動ニューロン疾患治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20081203 |