BR112015029114B1

BR112015029114B1 - composição

Info

Publication number: BR112015029114B1
Application number: BR112015029114-7A
Authority: BR
Inventors: Kazuhiro Kimura
Original assignee: Yamaguchi University
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2014-05-21
Publication date: 2020-11-24
Also published as: CY1121036T1; DK3000466T3; MX362239B; RU2015154741A; BR112015029114A2; EP3000466B1; AU2014269762A1; US10702502B2; WO2014188716A1; ZA201508940B; CN105377258A; AU2014269762B2; RS58045B1; CA2913005A1; EP3446690B1; JP6407145B2; US11730718B2; BR112015029114A8; PL3000466T3; KR20160013075A

Abstract

COMPOSIÇÕES A presente invenção se refere ao problema de fornecer um inibidor de distúrbios retinocroidais, em particular, um inibidor de formação de cicatriz retinocroidal e atrofia retinocroidal em uma membrana epirretiniana, intrarretiniana ou sub-retiniana. Esse problema pode ser resolvido com o preparo de um inibidor de distúrbios retinocroidais que compreende, como um ingrediente ativo, o ácido (E)-4-(2-{3-[(lH-pirazol -l-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2- iljvinil) benzoico, um éster do mesmo ou um sal do mesmo. O inibidor de distúrbios retinocroidais pode inibir a atrofia do colágeno das células do epitélio do pigmento retinal, fibroblastos, células da glia e similares e, dessa forma, inibir distúrbios retinocroidais.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente invenção se refere a um inibidor de distúrbio retinocroidal que compreende ácido (E)-4-(2-{3-[(1H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil) benzoico, um éster do mesmo ou um sal do mesmo como um ingrediente eficaz.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[002] No Japão, onde a sociedade tem uma população idosa, é esperada que a razão de doenças vitreorretinianas, tais como retinopatia diabética, deslocamento da retina e degeneração macular relacionada à idade, aumentem como uma causa de cegueira. O prognóstico de tais doenças, que resultou em cegueira no passado, é aprimorado pelo desenvolvimento da operação vitreorretiniana e a introdução de biofarmacêuticos, tais como injeções intraoculares anti-VERF. Entretanto, fora os sintomas iniciais, o prognóstico de funções visuais não é favorável em diversos casos, em que os sintomas foram deixados sem tratamento por um longo período de tempo ou são recorrentes. Mesmo se a retinopexia for atingida por uma operação ou por neovascularização intraocular pode ser projetado o desaparecimento com um agente farmacêutico, conforme as funções fotorreceptoras diminuiriam se as células retinais já tivessem sofrido um dano secundário irreversível. Os olhos são órgãos para os quais a cura de ferimento poderia ser completamente sem sentido se as funções fotorreceptoras estivessem perdidas. Portanto, com o objetivo de manter as funções das retinas normais, é importante ∞mo uma inflamação oftálmica e a reação secundária que segue podem ser controladas com a menor quantidade de dano.

[003] Juntamente com a suavização ou progressão de uma inflamação oftálmica, uma cicatriz fibrótica retinocroidal é frequentemente formada em uma membrana epirretiniana, intrarretiniana ou sub-retiniana e emalguns casos leva a um distúrbio nas funções da célula fotorreceptora. O colágeno, que é um dos componentes das células epiteliais de pigmento retinal e de estroma, particularmente o colágeno do tipo I, é conhecido como um componente de célula representativo que constitui uma cicatriz fibrótica retinocroidal. A disfunção retinocroidal ocorre devido à formação e à atrofia de uma cicatriz fibrótica retinocroidal. Nesse sentido, é considerado eficaz contra os distúrbios retinocroidais para inibir a atrofia de colágeno, particularmente o colágeno do tipo I, de células epiteliais de pigmento retinal ou similares para impedir a deformação ou a desintegração de uma estrutura de membrana.

[004] Até o presente momento, um medicamento para prevenção e/ou tratamento de retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada à idade que tem um agonista de um receptor de ácido retinoico (doravante, também denominado como "RAR"), ácido retinoico todo-trans ou ácido 4- [(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil) carbamoiljbenzoico, como um ingrediente eficaz (por exemplo, ver Literatura de Patente 1). Entretanto, visto que tal ingrediente eficaz não tem seletividade com relação a subtipos de RAR RARα e RARβ, a contribuição de cada subtipo de RAR para melhora na função retinal é desconhecida. Enquanto isso, RAR é envolvido em vários efeitos como crescimento, morfogênese e diferenciação em muitas células ∞mo células inflamatórias, células imunológicas e células estruturais. Adicionalmente, é verificado que há uma diferença na distribuição de subtipos de RAR dependendo da membrana ou órgão de um mamífero. Alguns dos efeitos de RAR são indesejáveis, como aumento em triglicerídeo devido a RARα. Portanto, a especificidade ou seletividade com relação a subtipos em compostos com atividade de agonista de RAR é esperada a levar a uma redução em risco de efeitos colaterais. Pelas razões acima, há uma demanda por agonistas de RAR, que têm um efeito forte de inibição de distúrbios retinocroidais e são altamente seguros ∞m base na seletividade de subtipo.

[005] Ácido (E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8- tetrametil- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil) benzoico é revelado como útil como um agonista seletivo de RARy contra enfisema pulmonar, câncer e dermatose (por exemplo, ver Literatura de Patente 2) e contra dor neurológica (por exemplo, ver Literatura de Patente 3). Entretanto, não há estudo que tenha examinado o efeito farmacológico de ácido (E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico, um éster do mesmo ou um sal do mesmo em distúrbios retinocroidais, particularmente a formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal, ou um documento que sugere tal efeito. LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTE [PTL 1] Publicação Doméstica de Publicação Internacional PCT ne 2007/037188. [PTL 2] Panfleto de Publicação Internacional ne WO 2002/028810. [PTL 3] Panfleto de Publicação Internacional n2 WO 2008/057930.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA DA TÉCNICA

[006] O objetivo da presente invenção é fornecer um inibidor de um distúrbio retinocroidal, particularmente um inibidor da formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal em membrana epirretiniana, intrarretiniana ou sub- retiniana.

SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA

[007] A procura por um fármaco que seja eficaz contra distúrbios oftálmicos, particularmente distúrbios retinocroidais em distúrbios vitreorretinianos, é um objetivo importante e de interesse no campo da oftalmologia. Após pesquisa diligente para encontrar um fármaco que é eficaz em inibição de distúrbios retinocroidais, particularmente a formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal, os inventores constataram que o agonista seletivo deRARy ácido (E)-4-(2-{3-[(1 Hψirazol-1-il)metil]-5,5 Aδ-tetrametil-S.ej.δ- tetrahidronaftaleno^-ilJvinilJbenzoico exerce um efeito excelente de melhora em inibição da formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal por testes farmacológicos ∞m uso de células epiteliais murinas de pigmento retinal, em que o ácido benzoico descrito acima exibiu um efeito de inibição de atrofia do colágeno e um efeito de inibição da formação e atrofia de cicatrizes sub- retinianas em camundongos para completar a presente invenção.

[008] Especificamente, a presente invenção é direcionada a [1] um inibidor de um distúrbio retinocroidal que compreende ácido (E)-4-(2-{3- [(1H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2- il}vinil)benzoico, um éster do mesmo ou um sal do mesmo como um ingrediente eficaz, [2] o inibidor de um distúrbio retinocroidal de [1] descrito acima, em que o ácido (E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico, o éster do mesmo ou o sal do mesmo é ácido (E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico ou um sal do mesmo, [3] o inibidor de um distúrbio retinocroidal de [1] ou [2] descritos acima, em que o distúrbio retinocroidal é a formação ou atrofia de uma cicatriz retinocroidal na membrana epirretiniana, intrarretiniana ou sub-retiniana, [4] o inibidor de um distúrbio retinocroidal de acordo com qualquer um dentre [1] a [3] descritos acima, em que uma forma de administração é administração instilativa ou administração oral, e [5] o inibidor de um distúrbio retinocroidal de acordo com qualquer um dentre [1] a [4] descritos acima, em que uma forma de dosagem é uma instilação, uma pomada oftálmica, uma injeção, uma pastilha, um grânulo, um grânulo fino, um pó ou uma cápsula.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[009] O ácido (E)-4-(2-{3-[( 1 H-pirazol-1 -il)metil]-5,5,8,8- tetrametil- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico, um éster do mesmo ou um sal domesmo, que é um ingrediente eficaz do inibidor de um distúrbio retinocroidal da presente invenção, é útil como um inibidor de distúrbios retinocroidais, particularmente como um inibidor da formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal, por inibição de atrofia do colágeno de uma célula epitelial de pigmento retinal, fibroblasto, célula da glia ou similares.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[010] [Figura 1] A Figura 1 é um gráfico que mostra a relação entre a concentração (pM) de ácido (E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico (doravante, também denominado como "ácido benzoico da invenção") e atrofia do colágeno (diâmetro (mm) de gel de colágeno na placa) quando se usam células epiteliais murinas de pigmento retinal, em que indica a presença de uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,05).

[011] [Figura 2] A Figura 2 é um gráfico que mostra os resultados de estudo do efeito de inibição de formação de cicatriz sub-retiniana quando o ácido benzoico da invenção é injetado em produção de modelo de cicatriz sub- retiniana murina. A Figura 2A mostra os resultados de observação sub-retiniana após 7 dias a partir da injeção de 50 pg do ácido benzoico da presente invenção e macrófagos. A Figura 2B mostra os resultados de medição de uma região de cicatriz sub-retiniana após 7 dias a partir da injeção quando se injeta 1 pg, 5pg ou 50pg do ácido benzoico da invenção e macrófagos, em que ** indica a presença de uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,05).

DESCRIÇÃO DAS REALIZAÇÕES

[012] O inibidor de um distúrbio retinocroidal da presente invenção não é particularmente limitado e pode ser qualquer inibidor que tem o ácido benzoico da invenção representado pela seguinte fórmula (I), um éster do mesmo ou um sal do mesmo como o ingrediente eficaz. Entretanto, o ácido benzoico da invenção ou um sal do mesmo é preferido como um ingredienteeficaz. Adicionalmente, outras realizações da presente invenção incluem: o método de tratamento de um distúrbio retinocroidal distinguido pela administração de ácido benzoico da invenção, um éster do mesmo ou um sal do mesmo a um indivíduo; o ácido benzoico da invenção, um éster do mesmo ou um sal do mesmo para uso como um inibidor de um distúrbio retinocroidal; e uso do ácido benzoico da invenção, um éster do mesmo ou um sal do mesmo na preparação de um inibidor de um distúrbio retinocroidal.[PRODUTO QUÍMICO 1]

[013] Na presente invenção, um distúrbio retinocroidal se refere a uma condição em que um ferimento ocorre a uma célula fotorreceptora, célula ganglionar, célula epitelial de pigmento retinal ou membrana composta de cada uma das células descritas acima na retina ou coroide, levando, por fim, à morte celular ou disfunção da membrana que causa distúrbio na função visual como visão ou campo de visão. Um distúrbio retinocroidal é exemplificado de modo adequado por formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal e distúrbios vitreorretinianos ∞mo retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade, deslocamento da retina, vitreorretinopatia proliferativa, uveíte, infecção ocular, retinopatia de prematuridade, maculopatia neovascular e retinocoroidite. Um distúrbio retinocroidal é particularmente exemplificado de modo adequado por formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal.

[014] Na presente invencao, uma cicatriz retinocrodal e uma membrana conjuntiva fibrosa que ocorre em um local de ferimento epirretiniano, intrarretiniano ou sub-retiniano com a suavização ou progressão de uma inflamação oftálmica, preferencialmente uma membrana conjuntiva fibrosa que ocorre em um local de ferimento sub-retiniano, e é principalmente uma membrana composta por uma célula epitelial de pigmento retinal, fibroblasto, célula da glia ou similares com matriz extracelular que inclui colágeno. Adicionalmente, o local epirretiniano descrito acima se refere a uma superfície retinal, local sub-retiniano se refere a entre a retina e coroide, dentro da coroide e sob a coroide. Adicionalmente, a formação de uma cicatriz retinocroidal se refere à formação de uma membrana conjuntiva fibrosa em um local de ferimento epirretiniano, intrarretiniano ou sub-retiniano com a suavização ou progressão de uma inflamação oftálmica. A atrofia de uma cicatriz retinocroidal se refere à atrofia por uma cicatriz retinocroidal formada ao puxar a membrana na periferia da mesma mediante cura. Tal formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal ocorre em série. É possível impedir que a membrana periférica e a área macular de uma cicatriz retinocroidal se deformem para causar um distúrbio na função retinocroidal por inibição da formação e atrofia da cicatriz retinocroidal.

[015] O ácido benzoico da invenção, um éster do mesmo ou um sal do mesmo, que é um ingrediente eficaz do agente terapêutico de um distúrbio retinocroidal da presente invenção, pode ser fabricado de acordo com o método descrito na Literatura de Patente 2 descrita acima ou adquirida como um produto comercialmente disponível. Exemplos de tais produtos comercialmente disponíveis incluem nome de produto: palovaroteno fabricado por Shanghai Haoyuan Chemexpress.

[016] Ésteres no ácido benzoico da invenção, um éster do mesmo ou um sal do mesmo, que é um ingrediente eficaz do agente terapêutico de um distúrbio retinocroidal da presente invenção, não são particularmente limitados e podem ser qualquer éster convertidos ao ácido benzoico da invenção em umareação por uma enzima ou similares sob condições fisiológicas in vivo. Exemplos de tais ésteres incluem: ésteres gerados por reação com um álcool primário, como metanol, etanol, propanol, hexanol, dodecanal ou similares; ésteres gerados por reação com um álcool secundário como isopropanol, s-butanol, 1- etilpropanol ou similares; ésteres gerados por reação com um álcool terciário como t-butanol, 1-metil-1-etilpropanol ou similares; e ésteres gerados por reação com um aminoálcool ∞mo 2-aminoetanol ou similares.

[017] Os ésteres descritos acima podem ser fabricados por um método conhecido do ácido benzoico da invenção ou um intermediário durante a síntese do mesmo.

[018] Sais no ácido benzoico da invenção, um éster do mesmo ou um sal do mesmo, que é um ingrediente eficaz do inibidor de um distúrbio retinocroidal da presente invenção, não são particularmente limitados e podem ser quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem (1) como um sal de adição de ácido, sais de ácido inorgânico como cloridrato, sal de ácido bromídrico, sal de ácido hidroiódico, sal de ácido nítrico, sal de ácido sulfúrico, sal ácido fosfórico e similares; e sais de ácido orgânico como sal de ácido acético, sal de ácido trifluoroacético, sal de ácido benzoico, sal de ácido oxálico, sal de ácido malônico, sal de ácido succínico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido tartárico, sal de ácido cítrico, sal de ácido metanossulfônico, sal de ácido etanossulfônico, sal de ácido trifluorometanossulfônico, sal de ácido benzenossulfônico, sal de ácido p- toluenossulfônico, sal de ácido glutâmico, sal de ácido aspártico e similares e (2) como um sal básico, sais metálicos como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sais inorgânicos ∞mo sal de amónio e similares; e sais de amina orgânica como sal de trietilamina, sal de guanidina e similares.

[019] pode ser administrado oralmente ou de modo parenteral (administração intravenosa, administração intramuscular, administração intraperitoneal, administração percutânea, administração intratraqueal, administração intracutânea, ou administração subcutânea) em uma forma de uma pomada (preferencialmente pomada oftálmica), injeção, pastilha, grânulo, grânulo fino, pó, cápsula, inalante, xarope, pílula, formulação líquida, suspensão, emulsão, agente de absorção percutânea, supositório ou loção fabricada por mistura em um aditivo farmacologicamente aceitável adequado. Essas formulações são fabricadas por um método bem conhecido por uso de um aditivo como um excipiente, lubrificante, agente de ligação, desintegrador, emulsificante, estabilizador, agente flavorizante ou diluente.

[020] Exemplos de excipientes incluem excipientes orgânicos e excipientes inorgânicos. Exemplos de excipientes orgânicos incluem: derivados de açúcar como lactose, sacarose, glicose, manitol, sorbitol e similares; derivados de amido como amido de milho, amido de batata, o-amido, dextrina e similares; derivados de celulose como celulose cristalina e similares; goma arábica; dextrano; pululano e similares. Exemplos de excipientes inorgânicos incluem: ácido silícico anidro leve; e sais de ácido sulfúrico como sulfato de cálcio e similares.

[021] Exemplos de lubrificantes incluem: ácido esteárico; sais metálicos de ácido esteárico como estearato de cálcio, estearato de magnésio e similares; talco; sílica coloidal; cera como cera de abelha, espermacete e similares; ácido bórico; ácido adípico; sais de ácido sulfúrico como sulfato de sódio e similares; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio; D,L-Leucina, lauril sulfato de sódio; ácidos silícicos como sílica e hidrato de ácido silícico; e os derivados de amido e similares para os excipientes descritos acima.

[022] Exemplos de agentes de ligação incluem celulose hidroxipropílica, polivinilpirrolidona, macrogol e os compostos descritos acimamostrados para excipientes.

[023] Exemplos de desintegradores incluem: derivados de celulose como celulose hidroxipropílica com um grau baixo de substituições, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, e carboximetilcelulose de cálcio reticulada internamente e similares; polivinilpirrolidona reticulada; e derivados de amido ou celulose quimicamente modificados ou similares como carboximetilamido e carboximetilamido de sódio e similares.

[024] Exemplos de emulsificantes incluem: argila coloidal como bentonita e goma veegum e similares; tensoativos aniônicos como lauril sulfato de sódio e similares; tensoativos catiônicos como cloreto de benzalcônio e similares; e tensoativos não iônicos e similares como éter de alquila de polioxietileno, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano e éster de ácido graxo de sacarose e similares.

[025] Exemplos de estabilizadores incluem: ésteres de ácido para- hidroxibenzoico como metilparabeno, propilparabeno e similares; álcoois como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico e similares; cloreto de benzalcônio; fenois como fenol e cresol e similares; timerosal; anidrido acético; e ácido sórbico.

[026] Exemplos de agentes flavorizantes incluem: adoçantes como sacarina sódica e aspartame e similares; acidulantes ∞mo ácido cítrico, ácido málico e ácido tartárico e similares; e flavorizantes como mentol, extrato de limão e extrato de laranja e similares.

[027] Diluentes são geralmente ∞mpostos usados como um diluente. Exemplos dos mesmos incluem lactose, manitol, glicose, sacarose, sulfato de cálcio, celulose hidroxipropílica, celulose microcristalina, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, amido, polivinilpirrolidona, misturas dos mesmos e similares.

[028] Para pomadas (pomadas preferencialmente oftálmicas),uma base comumente usada como vaselina branca ou parafina líquida ou similares pode ser usada para preparação.

[029] O inibidor de um distúrbio retinocroidal da presente invenção inclui aqueles em uma forma de instilação em adição às formas de dosagem descritas acima.A instilação descrita acima pode ser administrada de modo instilativo. O agente pode ser formulado com um método bem conhecido por mesclagem de modo adequado de um agente isotonizante, tampão, regulador de pH, solubilizante, espessante, estabilizador, preservativo (antisséptico) ou similares como um aditivo. Adicionalmente, também é possível obter uma instilação estável ao adicionar um regulador de pH, espessante, dispersante ou similares para preparar uma suspensão de um fármaco.

[030] Exemplos de agentes isotonizantes incluem glicerina, propilenoglicol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sorbitol, manitol e similares.

[031] Exemplos de tampões incluem ácido fosfórico, fosfato, ácido cítrico, ácido acético, ácido ε-aminocaproico e similares.

[032] Exemplos de reguladores de pH incluem ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ácido bórico, bórax, fosfato de hidrogênio dissódico, dihidrogenofosfato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e similares.

[033] Exemplos de solubilizantes incluem polissorbato 80, óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno 60, macrogol 4000 e similares.

[034] Exemplos de espessantes e dispersantes incluem: polímeros de celulose ramo metilcelulose hidroxipropílica, celulose hidroxipropílica e similares; álcoois polivinílicos; polivinilpirrolidona e similares. Adicionalmente, exemplos de estabilizadores incluem ácido edético, edetato de sódio e similares.

[035] Exemplos de preservativos (antissépticos) incluem ácido sórbico comumente usado, sorbato de potássio, cloreto de benzalcônio, cloretode benzetônio, parahidroxibenzoato de metila, parahidroxibenzoato de propila, clorobutanol e similares. Também é possível usar esses preservativos em combinação.

[036] Uma instilação pode ter qualquer pH dentro de uma faixa aceitável para uma formulação oftálmica, mas o pH é desejavelmente definido como 4,0 a 8,5.

[037] A dosagem do inibidor para um distúrbio retinocroidal da presente invenção pode ser mudada de modo apropriado de acordo com a forma de dosagem, severidade de sintomas de um paciente ao qual o agente deve ser administrado, idade, peso, avaliação de um doutor ou similares. Para agentes orais, é geralmente possível administrar 0,01 a 5.000 mg, preferencial mente 0,1 a 2.500 mg, e mais preferencialmente 0,5 a 1.000 mg por dia para um adulto em uma ou diversas doses. Para instilações, é possível administrar as mesmas com uma concentração de ingrediente eficaz de 0,000001 a 10% (W/V), preferencialmente 0,00001 a 3% (W/V) e mais preferencialmente 0,0001 a 1% (W/V) em uma ou diversas doses diárias. Para pomadas oftálmicas, é possível administrar as mesmas com uma concentração de ingrediente eficaz de 0,00001 a 10% (W/W), preferencialmente 0,0001 a 3% (W/W) e mais preferencialmente 0,001 a 1% (W/W) em uma ou diversas doses diárias.

[038] Mais adiante, a presente invenção é ilustrada em detalhes adicionais enquanto fornece Exemplos (Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação de Fármaco).Entretanto, o escopo da presente invenção não é limitado aos mesmos.

EXEMPLO 1(TESTE DE INIBIÇÃO DE ATROFIA DE GEL DE COLÁGENO TRIDIMENSIONAL EM CÉLULA EPITELIAL MURINADE PIGMENTO RETINAL)

[039] Células epiteliais murinas de pigmento retinal foram usadas para avaliar o efeito de inibição de um composto testado em atrofia de gel decolágeno tridimensional de acordo com o método de Nishida et al (Investigative Ophthalmology & Visual Science 42: 1247 a 1253 (2001)). Uma célula epitelial de pigmento similar à folha sub-retiniana que compreende uma célula epitelial de pigmento retinal de um globo ocular de camundongo foi coletada e cultivada em cultura primária. A célula cultivada foi separada e coletada de uma lâmina de cultura com Tripsina-EDTA a 0,05%. Após lavar duas vezes em um meio livre de soro (MEM: número de produto 11095; Gibco), um meio livre de soro foi adicionado para fazer uma suspensão de célula. O colágeno tipo I (3 mg/ml: número de produto 637-00653; Nitta Gelatin Inc.), 10 x MEM, tampão de reconstituição (número de produto 635-00791; Nitta Gelatin Inc.), suspensão de célula (1,1 x io7 células/ml em MEM) e água foram misturados em gelo na razão de volume de 7:1:1:0.2:1.8. Uma placa de cultura revestida com BSA a 1% foi inoculada com a mistura (0,5 ml), que foi incubada durante uma hora a 37°C para fazer um gel de colágeno. Então, 0,5 ml de cada um dos meios livres de soro, aos quais 1 ng/ml de TGF-β2 (R&D) e 0, 0,01, 0,1, ou 1 pM do ácido benzoico da invenção foram adicionados, foram adicionados em géis de colágeno e incubados a 37°C. O diâmetro de géis foi medido após 24 horas. Como um controle, 0,5 ml de apenas um meio livre de soro foi adicionado e incubado de modo similar. Os resultados são mostrados na Figura 1.

RESULTADOS

[040] Pode ser visto a partir da Figura 1 que o ácido benzoico da invenção pode inibir atrofia do colágeno devido a TGF quando se usam células epiteliais murinas de pigmento retinal. Isso demonstra que o ácido benzoico da invenção contribui para renovação de colágeno e é eficaz na inibição de distúrbios retinocroidais e tem um efeito de inibição de remodelação de membrana que ocorre após inflamação, hemorragia, infecção, cirurgia, ou ferimento em uma membrana oftálmica, isto é, fibrilação de membrana retinal, formação de cicatriz retinocroidal e atrofia.

EXEMPLO 2(TESTE EM INIBIÇÃO DE FORMAÇÃO DE CICATRIZ Murina Sub-retinlana)

[041] Um modelo de cicatriz murina sub-retiniana foi produzido para analisar se o ácido benzoico da invenção tem ou não um efeito de inibição de formação de cicatriz sub-retiniana.Um modelo de cicatriz sub-retiniana em um camundongo foi produzido pelo método mostrado abaixo de acordo com o método de Young-joon et al (Investigative Ophthalmology & Visual Science, 52, 6089 a 6095(2001)).

(PRODUÇÃO DE MODELO DE CICATRIZ MURINA SUB-RETINIANA)

[042] Em primeiro lugar, laser foi irradiado (0,05 segundos, 200 mW, 532 nm) em uma localização no polo posterior de fundo do olho de camundongo C57BL/6 (adquirido a partir de SLC) para destruir a membrana de Bruch, que possibilitou infiltração de células inflamatórias da coroide assim como criação de bolhas de ar de modo sub-retiniano.

[043] Uma agulha 33G foi então inserida a partir da pars plana. 0,5 pi de macrófago peritoneal elicitado de tioglicolato a 4 x 107 ml e 1 pg, 5 pg ou 50 pg do ácido benzoico da invenção foram injetados de modo sub-retiniano. Para o controle, o ácido benzoico da invenção não foi injetado (0 pg).

[044] A área sub-retiniana foi observada e a região de cicatriz sub- retiniana foi medida 7 dias após injeção do macrófago e o ácido benzoico da invenção descrito acima. Os resultados são mostrados na Figura 2.

RESULTADOS

[045] Conforme mostrado na Figura 2A, a formação de uma cicatriz foi inibida quando 50 pg do ácido benzoico da invenção foi injetado em comparação ao controle. Adicionalmente, conforme mostrado naFigura 2B, a região de cicatriz (região de fibrilação) se torna estreita ao passo que a quantidade de injeção do ácido benzoico da invenção aumenta. Portanto, foi revelado que a formação e atrofia de cicatrizes sub-retinianas podem ser inibidaspelo ácido benzoico da invenção. EXEMPLO 3 EXEMPLO DE FORMULAÇÃO DE FÁRMACO (EXEMPLO DE FORMULAÇÃO DE FÁRMACO 1) INSTILAÇÃO Em 100 ml Ácido benzoico da invenção 100 mg 800 mg de cloreto de sódio Quantidade apropriada de polissorbato Quantidade apropriada de fosfato de hidrogênio dissódico Quantidade apropriada de dihidrogenofosfato de sódio Quantidade apropriada de água purificada estéril

[046] O ácido benzoico da invenção e os outros componentes descritos acima foram adicionados à água purificada estéril.A solução é misturada cuidadosamente para preparar uma instilação. É possível preparar uma instilação com uma concentração de 0,05% (W/V), 0,3% (W/V), 0,5% (W/V) ou 1% (W/V) por mudança da quantidade do ácido benzoico da invenção ou similares que são adicionados. (EXEMPLO DE FORMULAÇÃO DE FÁRMACO 2) POMADA OFTÁLMICA Em 100 g Ácido benzoico da invenção 0,3 g 10,0 g de parafina líquida Quantidade apropriada de vaselina branca

[047] O ácido benzoico da invenção é adicionado à vaselina branca fundida de modo homogêneo e parafina líquida. A mistura é misturada cuidadosamente e então resfriada gradualmente para preparar uma pomada oftálmica. É possível preparar uma pomada oftálmica com uma concentração de 0,05% (W/W), 0,1% (W/W), 0,5% (W/W) ou 1% (W/W) por mudança da quantidade do ácido benzoico da invenção ou similares que são adicionados. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO DE FÁRMACO 3) PASTILHA Em 100 mg Ácido benzoico da invenção 1 mg 66,4 mg de lactose 20 mg de amido de milho carboximetilcelulose de cálcio 6 mg 6 mg de celulose hidroxipropílica 0,6 mg de estereato de magnésio

[048] O ácido benzoico da invenção, amido de milho e lactose são misturados em um misturador, carboximetilcelulose de cálcio e celulose hidroxipropílica são adicionados à mistura para granulação. O tamanho de partícula dos grânulos resultantes é ajustado após secagem. Estearato de magnésio é adicionado e misturado com os grânulos ajustados e a mistura é feita em pastilhas com uma máquina de formação de pastilhas. Adicionalmente, é possível preparar pastilhas com o teor de 0,1 mg, 10 mg ou 50 mg em 100 mg por mudança da quantidade do ácido benzoico da invenção ou similares que são adicionados.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[049] O ácido (E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1 -il)metil]-5,5,8,8- tetrametil- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico, um éster do mesmo ou um sal do mesmo, que é um ingrediente eficaz do inibidor de um distúrbio retinocroidal da presente invenção, é útil como um inibidor de distúrbios retinocroidais, particularmente como um inibidor da formação e atrofia de uma cicatrizretinocroidal, por inibição forte de contração do colágeno em uma célula epitelial de pigmento retinal, fibroblasto, célula da glia ou similares no retinocoroide.

Claims

1.COMPOSIÇÃO, para inibir a formação de cicatriz ou atrofia em um paciente que possui um distúrbio retinocroidal, caracterizada por compreender palovarotene (ácido (E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1 -il)metil]-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil) benzoico, ou um sal do mesmo, para inibir a formação de cicatriz ou atrofia no distúrbio retinocroidal.

2.COMPOSIÇÃO,deacordocoma reivindicação 1,caracterizada por ser para inibir a formação de cicatriz.

3.COMPOSIÇÃO,deacordocomqualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada por: (a) a cicatriz ser um tecido conjuntivo fibroso ocorrendo em um sítio de ferimento preretinal, intraretinal e/ou subretinal, ∞m a progressão para uma inflamação oftalmológica.

4.COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela cicatriz compreender uma célula epitelial pigmentar da retina com uma matrix extracelular que inclui colágeno.

5.COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para a prevenção da deformação ou desintegração da estrutura de um tecido.

6.COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para a inibição da formação e atrofia de uma cicatriz retinocroidal no tecido preretinal, intraretinal e/ou subretinal.

7.COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para a inibição da atrofia de colágeno, e em que a atrofia de colágeno é em uma célula epitelial pigmentar da retina, um fibroblasto, e/ou uma célula glial.

8.COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo distúrbio retinocroidal ser uma doençavitreoretinal, preferivelmente em que dita doença vitreoretinal é retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade, deslocamento da retina, vitreorretinopatia proliferativa, uveíte, infecção ocular, retinopatia de prematuridade, maculopatia neovascular e retinocoroidite.

9.COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para a inibição da remodelação de um tecido que ocorre após a inflamação, hemorragia, infecção, sirugia, ou ferimento em um tecido oftalmológico.

10.COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser formulada para administração oral, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, percutânea, intratraqueal, intracutânea, subcutânea ou por instilação.

11.COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pela composição estar sob a forma de uma pomada, injeção, tablete, grânulo, grânulo fino, pó, cápsula, inalante, xarope, pílula, formulação líquida, suspensão, emulsão, agente de absorção percutânea, supositório, loção ou instilação.

12.COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pela dita pomada ser uma pomada oftalmológica, preferivelmente, em que a concentração de palovarotene, ou um sal do mesmo na pomada oftalmológica é de 0,00001% a 10% (p/p), de 0,0001% a 3% (p/p), ou de 0,001% a 1 % (p/p).

13.COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por ser formulada para administração por instilação, prefererivelmente em que a concentração de dito palovarotene, ou sal do mesmo na instilação é de 0,000001% a 10% (p/v), de 0,00001% a 3% (p/v), de 0,0001% a 1 % (p/v).

14.COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada por ser formulada para administração oral, preferivelmente em que a quantidade de dito palovarotene, ou um sal do mesmo é de 0,01 a 5.000 mg, de 0,1 a 2.500 mg, ou de 0.5 a 1.000 mg.

15.COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por ser formulada para administração em uma ou mais doses diárias.