BRPI0709886A2

BRPI0709886A2 - processo para a preparaÇço de compostos retinàides

Info

Publication number: BRPI0709886A2
Application number: BRPI0709886-3A
Authority: BR
Inventors: Michael Martin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2011-07-26
Also published as: TW200812973A; CA2647275A1; JP2009531375A; CN101410379B; KR101026652B1; EP2004611A1; AU2007233868A1; CN101410379A; TWI333949B; MX2008012358A; KR20080104046A; US20070232810A1; WO2007113122A1

Abstract

<B>PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE COMPOSTOS RETINàIDES<D>A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um modulador de RAR de acordo com a fórmula <B>Ia ou Ib<D> compreendendo etapas de acoplamentos de Heck seqüênciais para elaborar a olefina dissubstituida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS RETINÓIDES".

A presente invenção refere-se a um processo catalisado por pa-ládio eficiente e conveniente para a preparação de novos compostos de re-tinóide de fórmula Ia e/ou Ib.

Os retinóides são análogos estruturais de vitamina A e incluemtanto compostos naturais quanto sintéticos. Compostos retinóides tais comotodos os ácido trans retinóico ("ATRA"), ácido 9-c/s-retinóico, ácido trans3,4- didesidroretinóico, ácido 4-oxo retinóico, ácido 13-c/s-retinóico e retinolsão Iigantes pleiotróficos que regulam um grande número de células infla-matórias, imunes e estruturais.

Os retinóides modulam proliferação de célula epitelial, morfogê-nese em pulmão e diferenciação através de uma série de receptores nuclea-res de hormônio que pertence à superfamília de receptor de esterói-de/tireóide. Os receptores de retinóide são classificados como receptores deácido retinóico (RAR) e receptores de retinóide X (RXR) cada um dos quaisconsiste em três subtipos distintos (α, β e γ). ATRA é o Iigante natural paraos receptores de ácido retinóico e liga-se com afinidade similar aos subtiposα, β e γ. Diversos agonistas de retinóide α, β e γ de RAR sintéticos foramtambém descritos na técnica (Veja, por exemplo, Belloni e outros, Patentedos Estados unidos Ng 5.962.508; Klaus e outros, Patente dos Estados uni-dos Nq 5.986.131; J.-M. Lapierre e outros, W002/28810).

Os retinóides possuem potencial significante no tratamento deproblemas de saúde sérios. Composto I e compostos relacionados mostra-ram ser agonistas de RARy específicos que são úteis no tratamento das do-enças mencionadas acima. Desta forma um processo eficiente para a pre-paração de Ia ou Ib é desejável.<formula>formula see original document page 3</formula>

1a: X4 = OEt

1b: X4 = OH

As rotinas sintéticas para compostos de retinóide foram revistas.(B. Dominguez e outros Org. Prep. Proceed. Int. 2003 35(3):239-306; Μ. I.Dawson e P. D. Hobbs, em "The Synthetic Chemistry of Retinoids", M. R.Spoon1 A. B. Roberts e D. S. Goodman (Eds.), The Retinoids: Biology,Chemistry atid Medicine, 2nd edition, Raven, N.Y. 1994, p. 5; R. S. H. Liu eA. Asato, Tetrahedron 1984 40:1931). Moduladores de receptor de retinóidecompreendem um grupo estruturalmente diverso de compostos; no entanto,olefinas, poliolefinas, bis-arila e ligações acetilênicas constituem um motivoestrutural comum. Conseqüentemente, reações de olefinação estabelecidasutilizando ilides de fosfônio (reação de Wittig), sais de fosfônio (reação deHorner-Wadsworth-Emmons), acoplamento de sulfona (síntese de olefina deJulia) são comumente usados em síntese de retinóide. Recentemente, rea-ções de acoplamento cruzado de Csp2-Csp2 e Csp2-Csp catalisadas pormetal de transição foram aplicadas à síntese de moduladores de retinóide.Variantes de acoplamentos cruzados catalisados por metal incluem o aco-plamento de Negishi, a reação de Stille, a reação de Suzuki e a reação de Heck.

Compostos de 1,2-bis-aril-eteno foram constatados possuírempropriedades úteis como agonistas de RAR seletivos. Entre este grupo deagonistas de RAR, ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-vinil]-benzóico (Ib) foi constatado ser um ago-nista seletivo de RARy particularmente útil. Uma síntese de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-vinil]-benzóico (Ia) foi descrita por J.-M. Lapierre e outros em W002/28810 publi-cado em 11 de abril de 2002 que utiliza um acoplamento de fosfonato paraintroduzir a E-oiefina (ESQUEMA A).

Esquema A

<formula>formula see original document page 4</formula>

Uma variante de acoplamentos mediados por paládio, a reaçãode Suzuki, foi empregada para elaborar a olefina E-dissubstituída na prepa-ração de ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-vinil]-benzóico (A. Torrado e outros, Synthesis 1995 285; ESQUEMA Β). A reaçãode Suzuki, no entanto, requer a seqüência de multietapa incluindo formaçãode um ácido borônico antes da etapa de acoplamento catalisado por paládio.

Esquema B

<formula>formula see original document page 4</formula>A reação de Heck (vide infra) foi utilizada para introduzir umsubstituinte de vinila em um anel aromático. M. Reetz e outros (Angew.Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37(4):481-483; W098/42664) descreveu a olefina-ção eficiente de 6-metóxi-2-bromo-naftaleno (C3) para produzir C4. S. Gib-son e outros {Chem. Commun. 2001 779-780) relataram complexos fosfapa-ladacíclicos que catalisam a mesma transformação. LaPierre e outros (su-pra) descrevem a olefinação de C1 com trimetoxissililetano para produzir onaftaleno de vinila C2.

Esquema C

<formula>formula see original document page 5</formula>

O processo aqui reivindicado explora duas arilações de Heck seqüenciais para um composto de etano assimétrico que são realizadas emum vaso de reação único sem isolamento do derivado de estireno interme-diário. A formação de estilbenos de haletos de arila e eteno foi descrita (J. E.Plevyak e R. F. Heck, J. Org Chem. 1978 43(12):2454-2456). Acoplamentode dois haletos de bifenila com etileno para produzir tinturas de estilbenosimétrico foi descrito (J. Rümper e outros, Chemische Berichte/fíecueil 1997130(9): 1193-1195). Estes documentos descrevem acoplamento simétrico ouhaletos de arila e etileno resultando em um estilbeno simétrico. Ao contrário,a presente invenção descreve um processo permitindo incorporação desubstituintes dissimilares dentro de uma porção de etileno.

A presente invenção refere-se desta forma a um processo parapreparo de um composto de fórmula Ia compreendendo dois acoplamentosde olefina de Heck seqüenciais que podem ser realizados em um vaso semisolamento de um intermediário e que opcionalmente inclui a hidrólise de Iaa Ib compreendendo as etapas de:

<formula>formula see original document page 6</formula>

(i) exposição de uma solução de 3b, uma primeira base, umcomposto de paládio e opcionalmente um Iigante de fosfina em um solventeorgânico polar a etileno em uma temperatura e pressão suficientes para ini-ciar a substituição de substituinte de bromo com etileno e produzir 5;

(ii) contato da solução resultante contendo 5 com derivado deácido benzóico 4-substituído 4 em que X4 é OH ou C1-6 alcóxi, X5 é um grupode partida suscetível a deslocamento catalisado por paládio, opcionalmenteadicionando, independentemente um do outro, base adicional e/ou compos-to de paládio e/ou Iigante de fosfina, em uma temperatura suficiente parainiciar a substituição de substituinte de bromo com 5 e produzir Ia;

(iii) opcionalmente contato de Ia com uma fonte de hidróxido emum solvente orgânico opcionalmente contendo água, e isolamento do ácidocarboxílico cristalino Ib.

A frase "uma" ou "uma" entidade tal como usada aqui refere-sea uma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a umou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tais, os termos "u-ma" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser usados inter-cambiavelmente aqui.

"Opcional" ou "opcionalmente" quer dizer que um evento subse-qüentemente descrito ou circunstância pode mas não necessita ocorrer, eque a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre eexemplos em que ele não ocorre.Um processo eficiente compreendendo a preparação de Ia ou Ibe análogos relacionados foi identificado o qual compreende duas reações deacoplamento de Heck seqüenciais que podem ser realizadas sem isolamen-to de intermediários para produzir olefinas não simétricas de fórmula Ia oulb. O processo possui a vantagem incluída de que compostos que são mo-duladores de receptores de RAR potentes não são formados até a etapafinal na seqüência de reação o que limita exposição do trabalhador a com-postos farmacologicamente ativos potentes.

Esquema D

<formula>formula see original document page 7</formula>

R1 = alquenila, arila, alila, alquinila, benzila, hidrogênio, alcoxicarbonilmetila

R2 = alquila, alquenila, arila, CO2R', OR', SiR3, etc

X = iodeto, brometo, cloreto, triflato

A reação de Heck é de um modo geral definida como o acopla-mento de alquenila ou haletos de arila (sp2) ou triflatos com alquenos queformalmente resulta na substituição de um átomo de hidrogênio no acopla-mento de alqueno de parceiro por R1. A reação de Heck foi revista. (R. F.Heck in Organic Reactions, vol. 24 Malabar 1984; G. T. Crisp, Chem. Soe.Rev. 1998 27:427; S. Brãse e S. de Meijere, "Palladium-catalysed Couplingof Organic Halides to Alkenes-The Heck Reaction" in Metal-Catalyzed CrossCoupling Reactions, F. Diederich e P. J. Stang, Eds. Wiley-VCH, Weiheim1997 p.99-166).

A reação de Heck é catalisada por paládio. O estado de valênciada espécie catalítica ativa é assumido ser Pd(O) que pode ser produzido insitu por redução de uma espécie de Pd(II) com Iigantes de fosfina. Compos-tos de paládio relatados serem úteis na reação de Heck incluem, mas nãosão limitados a, Pd(II)(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(MeCN)2CI2,Pd(acac)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 e Pd em suportes sólidos. Embora o presen-te processo seja exemplificado com Pd(II)(OAc)2, aquele versado na técnicaapreciará que outros catalisadores de Pd possam ser substituídos com afas-tamento do espírito da invenção. O termo "composto de paládio" tal comousado aqui refere-se a um composto de paládio capaz de produção de umaespécie cataliticamente ativa que catalisa a substituição de um radical debromo-, iodo- ou trifluorossulfonilóxi com uma olefina. A espécie de paládiocataliticamente ativa geralmente tem sido Iigantes de fosfina. Trifenilfosfinaé usado comumente. O termo "ligante de fosfina" tal como usado aqui refe-re-se à triarila e triheteroarilfosfinas. O termo também refere-se a bidentadoque provou ser catalisadores eficazes incluindo, mas não limitado a, 1,2-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3-£>/s-(difenilfosfino)propano (dppp), 1,2-b/s-(difenilfosfino)butano (dppb) e 1,1'-i>/s-(difenilfosfino)ferroceno (pddf). O ter-mo "ligante de fosfina" também abrange trialquilfosfinas tais como tri(terc-butil)fosfina e outras mais que podem ser usadas vantajosamente em rea-ções de acoplamento catalisado por paládio. O composto de paládio usadoaqui pode conter Iigantes de fosfina coordenados ou um composto de palá-dio tal como Pd(0Ac)2 pode ser usado e Iigantes de fosfina adicionados se-paradamente. Cada rotina está dentro do escopo considerado da invenção.

A utilidade da reação de Heck em síntese orgânica estimuloupesquisa extensiva para identificar bases, ligantes, aditivos e condições dereação que realçarão reatividade e regiosseletividade da reação. Bases que podem ser relatadas incluem, mas não são limitados a, TEA, etilenodiamina,DABCO e outras aminas secundárias e terciárias, K2CO3, Na2CO3, KOtBu,NaOAc, K2CO3, CaCO3 foram incorporadas dentro da mistura de reação. Afrase "primeira base" tal como usada aqui refere-se a uma base orgânica ouinorgânica que promove acoplamento catalisado por paládio incluindo, masnão limitado a, a lista acima mencionada. Sais de prata (I) e tálio (I) foramusados como aditivos na reação de Heck. Condições de transferência defase foram também vantajosamente adaptadas à reação de Heck (T. JefferyTetrahedron Lett. 1985 26: 2667-2670).

Uma ampla faixa de solventes pode ser usada para realizar areação de Heck incluindo DMF, DMA, NMP, MeCN, DMSO, MeOH, EtOH,terc-butanol, THF, dioxano, benzeno, tolueno, mesitileno, xileno, CHCI3 eDCE. A reação é mais comumente conduzida em solventes apróticos pola-res tais como os cinco primeiros exemplificados acima. E aparente no entan-to que uma ampla faixa de solventes sejam compatíveis com a reação deHeck e um aspecto determinante freqüentemente é solubilidade e a tempe-ratura requerida para efetuar a transformação. A frase "solvente orgânicopolar" tal como usada aqui refere-se a DMF, NMP1 DMSO1 DMA e MeCN.

O termo "solvente orgânico" refere-se ao solvente ou solventesusados na hidrólise do éster carboxílico. Aquele versado na técnica reco-nhecerá que muitos solventes podem ser usados incluindo solventes miscí-veis em água e imiscíveis em água. Hidróxidos de metal de álcali são co-mumente incluídos no meio de reação e muitas outras bases podem ser u-sadas igualmente. A escolha do primeiro solvente é primariamente um as-sunto de conveniência operacional e exemplos úteis incluem, mas não sãolimitados a, álcoois inferiores e álcoois inferiores aquosos. Em uma modali-dade da invenção, o primeiro solvente é uma solução de etanol e água.

A frase "primeiro solvente orgânico não-polar" refere-se a umsolvente adequado para a bromação de radical livre do substituinte de benzi-la. Solventes aceitáveis geralmente incluem halocarbonetos e hidrocarbone-tos; no entanto, aquele versado na técnica poderia facilmente confirmar aadequabilidade de outros solventes específicos que são inertes sob as con-dições de reação e também estão dentro do escopo da invenção. Solventescomumente usados incluem ciclohexano, tetracloreto de carbono e CF3-CeHs.

A frase "agente de bromação de radical livre" tal como usadaaqui refere-se a um reagente capaz de produção de radicais livres de bromo25 sob as condições de reação. Reagentes típicos que podem ser usados co-mo uma fonte para radicais livres de bromo incluem bromo, N-bromossucci-nimida e 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona. A frase "iniciadorde radical livre" tal como usada aqui refere-se a reagentes que podem gerarradicais livres de bromo sob condições de reação. Comumente iniciadores de radical livre incluem AIBN e 2,2'-azobis(2,4-dimetil-pentanonitrilo (Vazo®52). Luz pode também ser usada para iniciar a formação de radicais debromo e conseqüentemente está dentro do escopo da invenção.A frase "reagente de bromação eletrofílico" tal como usada aquirefere-se a um reagente que gere um átomo de bromo eletropositivo capazde bromação de um anel aromático. Bromo na presença de ácidos de Lewisou ácidos práticos é comumente como um reagente de bromação eletrofíli-co. A combinação de HBr e H2O2 resulta na produção in situ de Br2. Outrasfontes de bromo eletropositivas são bem-conhecidas na técnica e estão den-tro do escopo da invenção.

A frase "derivado de ácido benzóico 4-substituído" tal como u-sada aqui refere-se a um anel de benzeno substituído com um grupo de par-tida para ao ácido ou éster carboxílico que podem ser substituídos por etile-no sob as condições de acoplamento e que geralmente incluem halogênioou trifluorossulfonilóxi. O éster ou ácido podem ser substituídos por qualquergrupo que seja compatível com as condições de reação e que possam serfacilmente transformados dentro de um ácido ou éster carboxílico.

O termo "alquila" tal como usado aqui denota um resíduo de hi-drocarboneto monovalente saturado de cadeia não ramificada ou ramificadacontendo 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" denota umresíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6átomos de carbono. "Cm0 alquila" tal como usado aqui refere-se a uma al-quila composta de 1 a 10 carbonos. Exemplos de grupos alquila incluem,mas não são limitados a, grupos alquila inferior que incluem metila, etila,propila, /-propila, π-butila, /-butila, f-butila ou pentila, isopentila, neopentila,hexila, heptila, e octila.

O termo "alcóxi" tal como usado aqui quer dizer um grupo -O-alquila, em que alquila é tal como definida acima tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, /-propilóxi, n-butilóxi, /-butilóxi, f-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindoseus isômeros. "Alcóxi inferior" tal como usado aqui denota um grupo alcóxicom um grupo "alquila inferior" tal como previamente definido. "Cmo alcóxi"tal como usado aqui refere-se a uma -O-alquila em que alquila é C1-10. Otermo álcool inferior refere-se a um composto de R-OH em que R é alquilainferior tal como aqui definido.

O termo "ácido carboxílico" tal como usado aqui refere-se a umcomposto R-C(=0)0H onde R é um grupo alquila tal como aqui definido.

O termo "segunda base" tal como usado aqui refere-se a umabase que é usada para capturar HBr formado pelo deslocamento do brome-to benzílico com pirazol. Muitas bases são usadas para estes propósitosincluindo bases de amina tais como fosfatos de metal de álcali (incluindofosfatos de metal de mono-, di- e tri-álcali), TEA1 DABCO, DIPEA e piridina,carbonatos de metal de álcali ou alcalino e carbonato de hidrogênio e carbo-xilatos de metal alcalino ou de álcali e todas as variantes estão dentro doescopo da invenção.

Em uma modalidade da presente invenção, nesse aspecto éfornecido um processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ibempregando reações de Heck seqüenciais compreendendo as etapas de: (/)exposição de uma solução de brometo de arila 3b, opcionalmente como umsal de adição de ácido, uma primeira base, um composto de paládio e op-cionalmente um Iigante de fosfina em um solvente orgânico polar a etilenoem uma temperatura e pressão suficientes para iniciar a substituição desubstituinte de bromo com etileno e para produzir 5 em uma primeira reaçãode Heck e subseqüentemente (/'/) contato da solução resultante contendo 5com um derivado de ácido benzóico 4-substituído 4 em que X4 é OH ou Ci-6alcóxi e X5 é um grupo de partida suscetível a deslocamento catalisado porpaládio. Na presente modalidade o éster é opcionalmente hidrolisado aoácido carboxílico correspondente Ib por contato de Ia com uma fonte de hi-dróxido em um solvente orgânico opcionalmente contendo água para produ-zir o ácido carboxílico cristalino Ib. Embora seja vantajoso usar a solução de5 obtida da primeira reação de Heck diretamente na segunda reação deHeck, aquele versado na técnica claramente reconheceria que o estirenointermediário pode ser isolado sem afastamento do espírito da invenção.

Nesta e nas outras modalidades, base adicional e/ou compostode paládio e/ou Iigante de fosfina podem ser adicionados antes da segundareação de Heck para realizar taxas de reação satisfatórias. Tipicamente osreagentes adicionados são os mesmos tal como aqueles usados inicialmen-te, no entanto, reagentes alternativos que incluem-se no escopo da inven-ção podem ser adicionados. Similarmente a temperatura e pressão de etile-no podem ser ajustadas para iniciar e manter a substituição de substituintede bromo com 5 para produzir Ia em uma segunda reação de Heck. Em to-das as modalidades, o éster inicialmente formado, por exemplo, Ia é opcio-nalmente hidrolisado ao ácido carboxílico correspondente por contato doéster com uma fonte de hidróxido em um solvente orgânico opcionalmentecontendo água. Hidrólise de ésteres é uma transformação de rotina em sín-tese orgânica e muitas condições alternativas existem que estão dentro doescopo da invenção.

Em outra modalidade da presente invenção, nesse aspecto éfornecido um processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ibcompreendendo as etapas de: (i) exposição de uma solução de um sal debrometo de arila 3b, uma amina terciária, Pd(II)(OAc)2 e tris-(o-tolil)fosfiη aem um solvente orgânico polar a etileno em uma temperatura e pressão su-ficientes para iniciar a substituição de substituinte de bromo com etileno eproduzir estireno 5 em uma primeira reação de Heck e subseqüentemente(ii) contato da solução resultante contendo 5 com um derivado de ácidobenzóico 4-substituído 4 em que X4 é um alcóxi inferior e X5 é bromo, iodoou trifluorossulfonilóxi. Amina terciária adicional, Pd(II)(OAc)2 e tris-{o-tolil)fosfina são opcionalmente adicionados antes da segunda reação deHeck e a temperatura e pressão de etileno são mantidas em um nível sufici-ente para iniciar a substituição de substituinte de bromo ou iodo com 5 paraproduzir estilbeno Ia. Nesta modalidade, o éster é opcionalmente hidrolisadoao ácido carboxílico correspondente Ib por contato de Ia com uma fonte dehidróxido em um álcool inferior e/ou solvente de éter opcionalmente conten-do água para produzir o ácido carboxílico cristalino Ib.

Em uma modalidade relacionada, o derivado de ácido benzóico4-substituído esterificado na segunda reação de Heck é um éster de ácido4-bromobenzóico.

Em outra modalidade da presente invenção, nesse aspecto éfornecido um processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ibcompreendendo as etapas de: (i) exposição de uma solução do sal de tosila-to de 3b, PcI(II)(OAc)2, fr7s-(o-tolil)fosfina e TEA em NMP a etileno em umatemperatura e pressão suficientes para iniciar a substituição de substituintede bromo com etileno e produzir 5 e subseqüentemente (/'/) contato da solu-ção resultante contendo 5 com p-bromo-benzoato de etila. TEA adicional, ouuma base equivalente, Pd(II)(OAc)2 e f/7s-(o-tolil)fosfina podem opcional-mente ser adicionados antes da segunda reação de Heck e a temperatura émantida em um nível suficiente para iniciar a substituição do substituinte debromo com 5 para produzir Ia. O éster é opcionalmente hidrolisado ao ácidocarboxílico correspondente Ib por contato de Ia com NaOH em um EtOHaquoso para produzir o ácido carboxílico cristalino Ib.

Em outra modalidade da presente invenção, nesse aspecto éfornecido um processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ibempregando duas reações de Heck seqüenciais compreendendo as etapas(i) contato de uma solução de 2b em um solvente orgânico não-polar comum reagente de bromação de radical livre e um iniciador de radical livre emuma temperatura suficiente para iniciar a bromação de substituinte de metilabenzílica para produzir uma solução de 3a, (ii) contato da referida soluçãode 3a com pirazol e opcionalmente uma segunda base capaz de captura debrometo de hidrogênio, (iii) divisão da solução resultante entre água e tolue-no e isolamento de 3b como um sal de adição de ácido ou uma base livre e(iV) exposição de uma solução de 3b, opcionalmente como um sal de adiçãode ácido, uma primeira base, um composto de paládio e opcionalmente umIigante de fosfina em um solvente orgânico polar a etileno em uma tempera-tura e pressão suficientes para iniciar a substituição de substituinte de bro- mo com etileno e produzir 5 em uma primeira reação de Heck e subseqüen-temente (v) contato da solução resultante contendo 5 com um derivado deácido benzóico 4-substituído 4 em que X4 é alcóxi inferior e X5 é um grupode partida suscetível a deslocamento catalisado por paládio. Base adicionale/ou composto de paládio e/ou Iigante de fosfina podem ser adicionadosantes da segunda reação de Heck e a temperatura é mantida em um nívelsuficiente para iniciar a substituição de substituinte de bromo com 5 paraproduzir Ia em uma segunda reação de Heck. O éster é opcionalmente hi-drolisado ao ácido carboxílico correspondente Ib por contato de Ia com umafonte de hidróxido em um solvente de álcool inferior e/ou éter, opcionalmen-te contendo água, para produzir o ácido carboxílico cristalino Ib. Emboraseja vantajoso usar a solução de 5 obtida da primeira reação de Heck dire-tamente na segunda reação de Heck1 o estireno pode ser isolado sem afas-tamento do espírito da invenção.

Em outra modalidade da presente invenção, nesse aspecto éfornecido um processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ibempregando duas reações de Heck seqüenciais compreendendo as etapas(i) contato de uma solução de 2b em ciclohexano com 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona e 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo emuma temperatura suficiente para iniciar a bromação de substituinte de metilabenzílica para produzir uma solução de 3a, (ii) contato da referida soluçãode 3a com pirazol e fosfato de potássio tribásico, (iii) divisão da solução re-sultante entre água e tolueno e isolamento de 3b como um sal de adição deácido ou como uma base livre, (iv) exposição de uma solução de 3b, TEA,Pd(II)(OAc)2 e ír/'s(o-tolil)fosfina em NMP a etileno em uma temperatura epressão suficientes para iniciar a substituição de substituinte de bromo cometileno e produzir 5 em uma primeira reação de Heck e subseqüentemente(v) contato da solução resultante contendo 5 com etila ácido p-bromo-benzóico. TEA adicional, Pd(II)(OAc)2 e ír/s(o-tolil)fosfina podem ser adicio-nados antes da segunda reação de Heck e a temperatura e pressão de eti-leno são mantidas em um nível suficiente para iniciar a substituição de subs-tituinte de bromo com 5 para produzir estilbeno Ia em uma segunda reaçãode Heck. Na presente modalidade, o éster é opcionalmente hidrolisado aoácido carboxílico correspondente Ib por contato de Ia com NaOH em EtOHaquoso para produzir o ácido carboxílico cristalino Ib.

Em outra modalidade da presente invenção, nesse aspecto éfornecido um processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ibempregando duas reações de Heck seqüenciais compreendendo as etapas(i) contato de uma solução de 2,5-dimetil-2,5-dihidróxi-hexano (1a) e toluenocom HCI aquoso e isolamento de 2,5-dimetil-2,5-dicloro-hexano (1b), (ii)contato de uma solução de 1b e tolueno com um ácido de Lewis e isolamen-to de 2a, (iii) contato de uma solução de 2a e um ácido carboxílico com umreagente de bromação eletrofílico para produzir 2b que é opcionalmente iso-lado, (iv) contato de uma solução de 2b e um solvente orgânico não-polarcom um reagente de bromação de radical livre e um iniciador de radical livreem uma temperatura suficiente para iniciar a bromação de substituinte demetila benzílica para produzir uma solução de 3a, (v) contato da referidasolução de 3a com pirazol e opcionalmente uma segunda base capaz decaptura de HBr, {vi) divisão da solução resultante entre água e tolueno eisolamento de 3b como um sal de adição de ácido ou uma base livre, {vii)exposição de uma solução de 3b, opcionalmente como um sal de adição deácido, uma primeira base, um composto de paládio e opcionalmente um Ii-gante de fosfina em um solvente orgânico polar a etileno em uma tempera-tura e pressão suficientes para iniciar a substituição de substituinte de bro-mo com etileno e produzir 5 em uma primeira reação de Heck e subseqüen-temente (vi) contato da solução resultante contendo 5 com um derivado deácido benzóico 4-substituído 4 em que X4 é alcóxi inferior e X5 é um grupode partida suscetível a deslocamento catalisado por paládio.

Em outra modalidade da presente invenção, nesse aspecto éfornecido um processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ibempregando duas reações de Heck seqüenciais compreendendo as etapas(i) contato de uma solução de 2,5-dimetil-2,5-dihidróxi-hexano (1a) em tolu-eno com ácido clorídrico aquoso e isolamento de 2,5-dimetil-2,5-dicloro-hexano (1b), (ii) contato de uma solução de 1b em um tolueno com AICI3 eisolamento de 2a, (iii) contato de uma solução de 2a com bromo para produ-zir 2b que é opcionalmente isolado, (iv) contato de uma solução de 2b emciclohexano com uma 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona e 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo em uma temperatura suficiente para iniciar abromação de substituinte de metila benzílica para produzir uma solução de3a, {v) contato da referida solução de 3a com pirazol e fosfato de potássiotribásico {vi) divisão da solução resultante entre água e tolueno e isolamentode 3b como um sal de adição de ácido ou uma base livre, {vii) exposição deuma solução de 3b, opcionalmente como um sal de adição de ácido, TEA1Pd(II)(OAc)2 e tris-(o-tolil)fosfina em um NMP a etileno em uma temperaturae pressão de etileno suficientes para iniciar a substituição de substituinte debromo com etileno e para produzir 5 em uma primeira reação de Heck esubseqüentemente {viii) contato da solução resultante contendo 5 com ump-bromo-benzoato de etila. TEA adicional, Pd(II)(OAc)2 e tris-{o-tolil)fosfinapodem ser opcionalmente adicionados antes de a segunda reação de Hecke a temperatura é mantida em um nível suficiente para iniciar a substituiçãode substituinte de bromo com 5 para produzir Ia em uma segunda reação deHeck. Na presente modalidade, o éster é opcionalmente hidrolisado ao áci-do carboxílico correspondente Ib por contato de Ia com NaOH e EtOH aquo-so para produzir o ácido carboxílico cristalino Ib.

Abreviações comumente usadas incluem: acetila (Ac), terc-butoxicarbonila (Boc), benzila (Bn), butila (Bu), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano(DABCO), dibenzilidenoacetona (dba), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometa-no (DCM), di-iso-propiletilamina (DIPEA), acetamida de Ν,Ν-dimetila (DMA),4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), sulfóxidode dimetila (DMSO), (difenilfosfino)-etano (dppe), (difenilfosfino)ferroceno(dppf), etila (Et), acetato de etila (EtOAc), etanol (EtOH), éter de dietila(Et20), ácido acético (HOAc), cromatografia líquida de alta pressão (HPLC),metanol (MeOH), ponto de fusão (mp), metila (Me), acetonitrilo (MeCN), es-pectro de massa (ms), éter de í-butila de metila (MTBE), N-metil-pirrolidona(NMP), dicromato de piridínio (PDC), fenila (Ph), propila (Pr), iso-propila (/-Pr), libras por polegada ao quadrado (psi), piridina (pir), temperatura ambi-ente (rt ou RT), trietilamina (TEA ou Et3N), ácido trifluoroacético (TFA), cro-matografia de camada 1,1'-t»/s-fina (TLC), tetrahidrofurano (THF), monohi-drato de ácido p-toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), ^Me-C6H4SO2- outosila (Ts). Nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (/?), iso(/'-), secundário {sec-), terciário {terc-) e neo possui seu significado habitualquando usados com uma porção alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, No-menciature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

O seguinte exemplo ilustra o processo descrito aqui. Este exem-pio é fornecido para permitir aqueles versados na técnica entender mais cla-ramente e praticar a presente invenção e ele não deve ser considerado co-mo limitação do escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrati-vo e representante desta.

Exemplo 1

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Etapa A - Um reator revestido com vidro de 378,54 L (100 ga-lões) foi carregado com 1a (CAS Reg. Νς 110-03-2, 18,1 Kg), tolueno (30,4Kg) e HCI a 37% (225 Kg). A mistura bifásica foi agitada durante a noite emRT. Depois de drenagem da camada inferior, a solução de tolueno foi adi-cionada a AICI3 (1,23 Kg) durante 1 h. A mistura foi envelhecida em 60°Cdurante 2 h. Uma solução de HCI aquosa (2,93 Kg de HCI a 37% diluídoscom 7,07 Kg de água) foi adicionada à mistura de reação e a camada inferi-or descartada. A camada orgânica foi lavada com água adicional (5,07 L), asfases separadas e o tolueno foi removido por destilação a vácuo e substituí-do com ácido propiônico (20,42 Kg). A solução foi além disso concentradaaté que menos do que 0,1% de tolueno sobre. Ácido propiônico adicional(6,17 Kg), H20 (12,3 L) e Hbr a 48% (19,9 Kg) foram adicionados seguidopor H202 a 30% adicionado durante 1 h enquanto mantendo a temperaturainterna entre 50 a 60°C. A reação foi agitada durante 1 h depois que a adi-ção foi concluída então a temperatura foi elevada a 80°C durante uma horaadicional. A reação foi extinguida com solução de sulfeto de sódio (2 Kg deNa2SO3 e 19,3 Kg de H2O) seguido por uma H2O adicional (72 L). A misturaresultante foi envelhecida durante a noite em 20°C então filtrada para pro-duzir para fornecer 28,6 Kg (82% de rendimento para as 3 etapas) de 2b.<formula>formula see original document page 18</formula>

Etapa B - Um reator revestido com vidro de 378,54 L (100 ga-lões) foi carregado com 2b (28 Kg), 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (22,83 Kg), 2,2,-azobis(2,4-dimetil-pentanonitrilo) (Vazo® 52, E.I.DuPont de Nemours) (481 g) e ciclohexano (151 Kg). A mistura foi aqueci-da a 55°C resultando em uma exoterma lentà com a temperatura elevando a65°C. Depois de 1 h em 65°C a reação foi extinguida com solução aquosade sulfeto de sódio (19,3 Kg Na2SO3 em 166L de H2O). A camada aquosafoi drenada e a camada orgânica lavada com água (100 L). O ciclohexanofoi removido por destilação na pressão atmosférica e substituído com NMP(75 Kg). A solução resultante foi transferida a uma mistura seca de pirazol(6,83 Kg) e K3PO4 (21 Kg). NMP adicional (18 Kg) foi adicionado e a misturafoi aquecida a entre 105 e 120°C durante 2,5 horas. A solução foi transferidadentro de 150 L de água. Tolueno (98 Kg) e água adicional (26 L) foram adi-cionados e as camadas foram separadas depois de envelhecimento durantea noite. A camada aquosa foi novamente extraída com tolueno (52 Kg) e asfrações de tolueno combinadas foram lavadas duas vezes com água (100L). A solução de tolueno resultante foi adicionada a p-Ts0H.H20 (16 Kg).Tolueno adicional (33 Kg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 58°C atéque a solução estivesse homogênea. A mistura foi resfriada a cerca de 45°Conde cristais primários aparecem e então a 10°C. A suspensão resultante foifiltrada e lavada com tolueno adicional (39 Kg). O produto bruto (37 Kg) foisuspenso em tolueno (250 Kg), NaOH aquoso (9 Kg de NaOH a 50% e 46Kg de H2O) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40°C. A camada aquo-sa foi removida e a solução de tolueno foi lavada com H2O (50 L). A soluçãode tolueno resultante foi adicionada a carbono (2 Kg) e envelhecida durantediversas horas antes de filtragem através de uma almofada de CELITE® (5Kg). A massa é lavada com tolueno adicional (30 Kg) e os filtrados de tolue-no combinados foram adicionados a uma solução de p-Ts0H.H20 em Me-OH (13,57 Kg de p-Ts0H.H20 e 25 Kg de MeOH). Cerca de 50 Kg do MeOHforam removidos por destilação e a solução restante foi resfriada lentamentea 5°C e envelhecida durante a noite. Filtragem, lavagem com tolueno(50 Kg) e secagem a vácuo (forno a vácuo a 50°C com sangria de nitrogê-nio) produziram 24 Kg (total de 46%) do sal de tosilato de 3b.

<formula>formula see original document page 19</formula>

Etapa C - Uma solução de matéria-prima do sal de tosilato de 3b(24 Kg), TEA (16 Kg), Pd(0Ac)2 (24,1 g), tri-o-tolilfosfina (72 g) e NMP (73Kg) foi preparada e degaseificada com 3 ciclos de vácuo/nitrogênio. Esta solução de matéria-prima é estável se protegida de calor e oxigênio durantepelo menos 1 semana. Em seis ciclos sucessivos um sexto da solução dematéria-prima foi introduzido dentro de um reator de pressão (disco de ex-plosão de 21,09 kg/cm2) e etileno foi introduzido a 10,54 kg/cm2. A tempera-tura foi elevada a 120°C enquanto a pressão interna é elevada a 14,06kg/cm2 por etileno adicional. Depois de 3 horas, a temperatura foi diminuídaa 80°C e etileno foi vazado. A suspensão resultante foi transferida a um va-so de manutenção. Depois que todos os seis ciclos são concluídos, as sus-pensões combinadas foram carregadas com Pd(OAc)2 adicional (24 g), tri-o-tolilfosfina (72 g), e TEA (5,6 Kg). À mistura foi adicionado p-bromo-benzoato de etila e a temperatura foi elevada a 105°C. A reação foi agitadadurante 5 horas, resfriada e dividida entre ciclohexano (150 Kg) e água (70L). A camada de água foi retirada e a solução de ciclohexano lavada duasvezes com água (2 χ 60 L). Depois que a maior parte do ciclohexano foi re-movida por destilação atmosférica, água (120 L) foi adicionada e o ciclohe-xano restante removido por destilação. Ao resíduo foram adicionados etanol(140 Kg), H2O (35 L) e NaOH a 50% (24 Kg) e a mistura aquecida em reflu-xo durante 14 horas. A temperatura foi diminuída a 60°C e a mistura filtradaatravés de uma almofada de CELITE® (3 Kg). A massa foi lavada duas ve-zes com uma mistura de 1:1 (v:v) de água para etanol (2 χ 26 Kg). O volumedo etanol foi removido por destilação em pressão atmosférica. H2SO4 foiintroduzido (20 Kg) seguido por THF (178 Kg) e as camadas foram deixadasseparar depois de mistura completa. A camada aquosa inferior foi drenada ea solução de THF foi clarificada por filtragem. O THF foi removido por desti-lação em pressão atmosférica e substituído com acetato de n-butila (total de140 Kg) em uma taxa que o volume permaneceu relativamente constante. Oácido Ib cristalizado durante a substituição de solvente. A temperatura foireduzida a 10°C e a mistura envelhecida durante a noite. O material foi filtradoe lavado com acetato de n-butila (21 Kg) para produzir 15 Kg (78%) de Ib.

Os aspectos descritos na descrição antecedente, ou nas seguin-tes reivindicações, expressados em suas formas específicas ou em termosde um método para desempenho da função descrita, ou um método ou pro-cesso para obtenção do resultado descrito, quando apropriado, podem, se-paradamente, ou em qualquer combinação de tais aspectos, ser utilizadospara realização da invenção em diversas formas desta.

A invenção antecedente foi descrita em maiores detalhes a títulode ilustração e exemplo, para os propósitos de clareza e entendimento. Seráóbvio para aquele de versatilidade na técnica que mudanças e modificaçõespodem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexadas. Poresse motivo, deve ser entendido que a descrição acima pretende ser ilustra-tiva e não restritiva. O escopo da invenção deve, por esse motivo, ser de-terminado não com referência à descrição acima, mas deve ao invés serdeterminado com referência às seguintes reivindicações anexadas, juntocom o escopo completo de equivalentes ao qual tais reivindicações são inti-tuladas.

Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadosneste pedido são por meio deste incorporados por referência em sua totali-dade para todos os propósitos no mesmo nível como se cada patente indivi-dual, pedido de patente ou publicação fosse assim individualmente denotado.

Claims

1. Processo para preparo de um composto de fórmula Ia ou Ib<formula>formula see original document page 21</formula>compreendendo as etapas de:(/) exposição de uma solução de 3b,<formula>formula see original document page 21</formula>em que R é Br, sal de tosilatouma primeira base, um composto de paládio e opcionalmenteum Iigante de fosfina em um solvente orgânico polar a etileno em uma tem-peratura e pressão suficientes para iniciar a substituição de substituinte debromo com etileno e produzir 5<formula>formula see original document page 21</formula>em que R é-CH=CH2;(ii) contato da solução resultante contendo 5 com derivado deácido benzóico 4-substituído 4<formula>formula see original document page 21</formula>em que X4 é OH ou C1-6alcóxi, X5 é um grupo de partida suscetível a deslo-camento catalisado por paládio,opcionalmente adicionando independentemente um do outrobase adicional e/ou composto de paládio e/ou Iigante de fosfina, em umatemperatura suficiente para iniciar a substituição de substituinte de bromocom 5 e produzir Ia;(iii) opcionalmente contato de Ia com uma fonte de hidróxido emum solvente orgânico opcionalmente contendo água, e isolamento do ácidocarboxílico cristalino Ib.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida primeira base é uma amina terciária, o referido composto de paládio éPd(ll)(OAc)2, o referido Iigante de fosfina é tris-(o-tolil)fosfina, o referido sol-vente orgânico é um álcool inferior e/ou um éter e o referido derivado de á-cido benzóico 4-substituído é um p-bromo-benzoato de alquila, p-iodo-benzoato de alquila ou p-trifluorometanossulfonilóxi-benzoato de alquila.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a referidaprimeira base é trietilamina, o referido derivado de ácido benzóico 4-substituído é p-bromo-benzoato de etila, o referido solvente orgânico é eta-nol aquoso e o referido solvente orgânico polar é N-metil-pirrolidona.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, o referido proces-so também compreendendo as etapas de:(i) contato de uma solução de 2b<formula>formula see original document page 22</formula>em que X3 é Hem um solvente orgânico não-polar com um reagente de broma-ção de radical livre, um iniciador de radical livre, em uma temperatura sufici-ente para iniciar a bromação de substituinte de metila benzílica para produziruma solução de 3a<formula>formula see original document page 23</formula>em que X3 é -C2H3N2como um sal de adição de ácido ou uma base livre.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a referidaprimeira base é uma trietilamina, o referido composto de paládio éPd(II)(OAc)2, ó referido Iigante de fosfina é fr/s-(o-tolil)fosfina, o referido sol-vente orgânico é etanol aquoso, o referido derivado de ácido benzóico 4-substituído é p-bromo-benzoato de etila, o referido solvente orgânico polar éN-metil-pirrolidona, o referido solvente orgânico não-polar é ciclohexano, oreferido reagente de bromação de radical livre é 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona, o referido iniciador de radical livre é 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo e a referida segunda base é fosfato de potássio tribásico.

6. Processo de acordo com a reivindicação 4 o referido processotambém compreendendo as etapas de(i) contato de uma solução de 2,5-dimetil-2,5-dihidróxi-hexano (1a)<formula>formula see original document page 23</formula>em que X1 é hidróxi e tolueno com ácido clorídrico aquoso e isolamento de-2,5-dimetil-2,5-dicloro-hexano (1 b)<formula>formula see original document page 24</formula>em que X1 é Cl;-1b(ii) contato de uma solução de 1b e tolueno com um ácido deLewis e isolamento de 2a<formula>formula see original document page 24</formula>(iii) contato de uma solução de 2a e um ácido carboxílico comum reagente de bromação eletrofílico para produzir 2b<formula>formula see original document page 24</formula>em que X2 é Brque é opcionalmente isolado.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a referidaprimeira base é uma trietilamina, o referido composto de paládio éPd(II)(OAc)2, o referido Iigante de fosfina é fr/s-( o-to I i I )f osf i η a, o referido pri-meiro solvente orgânico é um álcool inferior e THF, o referido derivado deácido benzóico 4-substituído é p-bromo-benzoato de etila, o referido solven-te orgânico polar é N-metil-pirrolidona, o referido primeiro solvente orgâniconão-polar é ciclohexano, o referido agente de bromação de radical livre é-1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona, a referida segunda base éfosfato de potássio tribásico, o referido ácido de Lewis é AICI3, o referidoácido carboxílico é ácido propiônico e o referido agente de bromação eletro- fílico é peróxido de hidrogênio e brometo de hidrogênio.