KR102303316B1 - 망막 맥락막 장해의 억제제 - Google Patents

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Abstract

망막 맥락막 장해의 억제제, 특히 망막상, 망막내, 또는 망막하 중 어느 하나의 조직에 있어서의 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축의 억제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 해결 수단으로서, (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 망막 맥락막 장해의 억제제를 작제한다. 이러한 망막 맥락막 장해의 억제제는, 망막 색소 상피 세포, 섬유아세포, 글리아 세포 등의 콜라겐 수축을 억제함으로써, 망막 맥락막 장해를 억제할 수 있다.

Description

망막 맥락막 장해의 억제제{INHIBITOR FOR RETINOCHOROIDAL DISORDERS}
본 발명은, (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 망막 맥락막 장해의 억제제에 관한 것이다.
고령화 사회를 맞이한 일본에 있어서, 당뇨병 망막증, 망막 박리, 가령 황반 변성 등의 망막 유리체 질환은, 앞으로도 실명 원인으로서 그 비율이 상승할 것으로 생각된다. 망막 유리체 수술의 발전이나 VERF 안내 주사 제제 등의 생물 제제의 도입에 의해, 이전에는 실명되었던 이들 질환의 예후가 개선되고 있다. 그러나, 초기 증례는 그렇다 하더라도, 장기간 방치·반복되는 등의 증증예의 시기능 예후는 아직 좋지 않다. 가령 수술에 의해 망막 복위가 수득되어도, 또한 약제에 의해 안내 신생 혈관의 소퇴(消退)를 도모할 수 있다고 해도, 망막 세포가 이미 불가역적인 2차적 손상(damage)을 받고 있으면, 시세포 기능이 저하된다. 눈은 가령 상처가 나아도, 시세포 기능이 소실되면 전혀 의미를 갖지 않는 기관이다. 따라서, 망막 기능을 정상적으로 유지하기 위해서는, 얼마나 적은 손상으로 안염증과 이에 이어지는 2차적 반응을 제어할 수 있는지가 중요하다.
안염증의 침정화 또는 진행에 따라, 종종 망막상, 망막내 또는 망막하 중 어느 하나의 조직에 있어서, 망막 맥락막 섬유성 반흔이 형성되어, 시세포 기능에 장해를 초래하는 경우가 있다. 망막 맥락막 섬유성 반흔을 구성하는 대표적인 세포 성분으로서 망막 색소 상피 세포 및 기질 성분의 하나인 콜라겐, 특히 타입 I 콜라겐이 알려져 있으며, 망막 맥락막 섬유성 반흔의 형성 및 수축에 의해 망막 맥락막 기능 장해가 발생한다. 그래서 망막 색소 상피 세포 등의 콜라겐, 특히 타입 I 콜라겐의 수축을 억제하여, 조직 구조의 변형이나 붕괴를 방지하는 것은 망막 맥락막 장해에 대해 유효한 것으로 생각된다.
지금까지, 레티노산 수용체(이하,「RAR」이라고도 한다)의 아고니스트(agonist)인 올 트랜스-레티노산 또는 4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모일]벤조산을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 망막증 또는 가령 황반 변성의 예방 및/또는 치료를 위한 의약이 개시되어 있지만(예를 들면, 특허문헌 1 참조), RAR의 서브 타입인 RARα, RARβ에 대한 선택성을 갖지 않기 때문에, 망막 기능 개선에 대한 각 RAR 서브 타입의 기여도 불명하다. 한편, RAR은, 염증, 면역 및 구조 세포와 같은 많은 세포에서, 증식, 형태 형성 및 분화 등의 다양한 작용에 관여하고 있으며, 또한, RAR 서브 타입의 분포는, 포유 동물의 조직 및 기관에 따라 차이가 있는 것이 확인되어 있다. RAR의 작용에는, RARα에 의한 트리글리세리드 상승 등의 바람직하지 못한 작용도 있기 때문에, RAR의 아고니스트 활성을 갖는 화합물이 서브 타입에 대한 특이성 또는 선택성을 갖는 것은, 부작용 리스크의 저감으로 이어지는 것이 기대된다. 이상으로부터, 강력한 망막 맥락막 장해 억제 작용을 가지며, 서브 타입 선택성에 기초하는 높은 안전성을 갖는 RAR 아고니스트가 요구되고 있다.
RARγ 선택적인 아고니스트로서는 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산이, 폐기종, 암, 및 피부 질환에 유용한 것(예를 들면, 특허문헌 2 참조)과, 신경성 동통에 유용한 것(예를 들면, 특허문헌 3 참조)이 개시되어 있다. 그러나, (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염에 관해서 망막 맥락막 장해, 특히 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축에 대한 약리 작용에 관해서 검토한 보고는 없으며, 시사하는 문헌도 없다.
일본 재공표특허공보 재표2007/037188호 국제공개 제2002-028810호 팜플렛 국제공개 제2008-057930호 팜플렛
본 발명의 과제는, 망막 맥락막 장해의 억제제, 특히 망막상, 망막내, 망막하 중 어느 하나의 조직에 있어서의 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축의 억제제를 제공하는 것에 있다.
안질환, 특히 망막 유리체 질환에 있어서의 망막 맥락막 장해에 유효한 약물을 탐색하는 것은, 안(眼) 분야에 있어서 중요하고 흥미로운 과제이다. 본 발명자는 망막 맥락막 장해, 특히 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축의 억제에 유효한 약물을 탐색하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, RARγ 선택적인 아고니스트인 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산이, 마우스 망막 색소 상피 세포를 사용한 약리 시험에 있어서, 콜라겐 수축 억제 작용을 나타내고, 또한, 마우스에 있어서 망막하 반흔 형성 및 수축의 억제 작용을 나타낸 점에서, 상기 벤조산은 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축의 억제에 대해 우수한 개선 효과를 발휘하는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, [1] (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 망막 맥락막 장해의 억제제나, [2] (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염이, (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산 또는 이의 염인, 상기 [1]에 기재된 망막 맥락막 장해의 억제제나, [3] 망막 맥락막 장해가, 망막상, 망막내, 또는 망막하 중 어느 하나의 조직에 있어서의 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 망막 맥락막 장해의 억제제나, [4] 투여 형태가 점안 투여 또는 경구 투여인, 상기 [1] 내지 [3] 중의 어느 한 항에 기재된 망막 맥락막 장해의 억제제나, [5] 제형이, 점안제, 안연고, 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제 또는 캡슐제인, 상기 [1] 내지 [4] 중의 어느 한 항에 기재된 망막 맥락막 장해의 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 억제제의 유효 성분인 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염은, 망막 색소 상피 세포, 섬유아세포, 글리아(glia) 세포 등의 콜라겐 수축을 억제함으로써, 망막 맥락막 장해의 억제제, 특히 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축의 억제제로서 유용하다.
도 1은, 마우스 망막 색소 상피 세포를 사용한 경우의 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산(이하,「본건 벤조산」이라고 하는 경우가 있다.)의 농도(μM)와 콜라겐 수축(디쉬 중의 콜라겐 겔의 직경(mm))의 관계를 도시하는 그래프이다. 도면 중,「*」는, 통계적으로 유의차(p<0.05)가 있는 것을 도시한다.
도 2는, 마우스의 망막하 반흔 모델 제작에 있어서, 본건 벤조산을 주입한 경우의 망막하 반흔 형성의 억제 효과를 조사한 결과를 도시하는 도면이다. 도 2A는, 마크로파지 및 본건 벤조산 50㎍의 주입으로부터 7일후에 망막하를 관찰한 결과를 도시하고, 도 2B는, 마크로파지 및 본건 벤조산 1㎍, 5㎍, 50㎍을 주입한 경우에 있어서의, 주입으로부터 7일후에 망막하의 반흔 영역을 측정한 결과를 도시한다. 도면 중,「*」는, 통계적으로 유의차(p<0.05)가 있는 것을 나타낸다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 억제제로서는, 이하의 화학식 I로 표시되는 본건 벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로 하는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 본건 벤조산 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 것이 바람직하며, 또한, 본 발명의 다른 형태로서는, 본건 벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염을 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 망막 맥락막 장해의 치료 방법이나, 망막 맥락막 장해의 억제제로서 사용하기 위한 본건 벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염이나, 본건 벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염의, 망막 맥락막 장해의 억제제의 조제에 있어서의 사용을 들 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112015122154432-pct00001
본 발명에 있어서, 망막 맥락막 장해란, 망막이나 맥락막에 있어서의 시세포, 신경절 세포, 망막 색소 상피 세포 및 상기 각 세포로 구성된 조직에 손상이 발생하고, 최종적으로는 세포사나 조직 기능 장해를 초래하여, 시력이나 시야 등의 시기능에 이상을 초래한 상태에 있는 것을 말하고, 예를 들면, 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축이나, 당뇨병 망막증, 가령 황반 변성증, 망막 박리, 증식 유리체 망막증, 포도막염, 안감염증, 미숙아 망막증, 신생 혈관 황반증, 망막 맥락막염 등의 망막 유리체 질환을 적합하게 예시할 수 있고, 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축을 특히 적합하게 예시할 수 있다.
본 발명에 있어서, 망막 맥락막 반흔이란, 안염증의 침정화 또는 진행에 따라, 망막상, 망막내 및 망막하의 손상 부위에서 발생한 섬유성 결합 조직, 바람직하게는 망막하의 손상 부위에서 발생한 섬유성 결합 조직이며, 주로 망막 색소 상피 세포, 섬유아세포, 글리아 세포 등과 콜라겐을 비롯한 세포외 매트릭스로 구성된 조직이다. 또한, 상기 망막상이란 망막면 위를 말하고, 망막하란, 망막과 맥락막 사이, 맥락막내 및 맥락막하를 말한다. 또한, 망막 맥락막 반흔의 형성이란, 안염증의 침정화 또는 진행에 따라, 망막상, 망막내 및 망막하의 손상 부위에서 섬유성 결합 조직이 형성되는 것을 말하고, 망막 맥락막 반흔의 수축이란, 형성된 망막 맥락막 반흔이 치유될 때에, 망막 맥락막 반흔 주변의 조직을 끌어당겨 수축하는 것을 말한다. 이러한 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축은 일련적으로 발생하고, 이 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축을 억제함으로써, 망막 맥락막 반흔의 황반부 및 주변 조직의 변형이 발생하여 망막 맥락막 기능에 장해가 발생하는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 치료제의 유효 성분인 본건 벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염은, 상기 특허문헌 2에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있는 것 외에, 시판품을 구입할 수도 있다. 이러한 시판품으로서, Shanghai Haoyuan Chemexpress사 제조 상품명: 파로바로텐을 예시할 수 있다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 치료제의 유효 성분인 본건 벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염에 있어서의 에스테르로서는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소 등에 의한 반응에 의해 본건 벤조산으로 변환되는 에스테르이면 특별히 제한은 없으며, 이러한 에스테르로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올 또는 도데칸올 등의 1급 알코올과의 에스테르; 이소프로판올, s-부탄올 또는 1-에틸프로판올 등의 2급 알코올과의 에스테르; t-부탄올 또는 1-메틸-1-에틸프로판올 등의 3급 알코올과의 에스테르; 또는 2-아미노에탄올 등의 아미노알코올과의 에스테르 등을 적합하게 들 수 있다.
상기의 에스테르는, 공지의 방법에 의해 본건 벤조산 또는 이의 합성 중간체로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 억제제의 유효 성분인 본건 벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염에 있어서의 염으로서는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없으며, 이러한 염에는, (1) 산부가염으로서, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 마론산염, 석신산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 글루탐산염 또는 아스파라긴산염 등의 유기산염, 또는 (2) 염기성 염으로서, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 금속염; 암모늄염 등의 무기염; 또는 트리에틸아민염 또는 구아니딘염 등의 유기 아민염 등을 적합하게 들 수 있다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 억제제는, 적절한 약리학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 제조되는, 연고제(바람직하게는, 안연고), 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 흡입제, 시럽제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 경피흡수제, 좌제, 로션 등의 형태로, 경구, 또는 비경구(정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 경피 투여, 경기도 투여, 피내 투여 또는 피하 투여)로 투여할 수 있다. 이들 제제는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제 또는 희석제 등의 첨가제를 사용하여, 주지의 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들면, 유기계 부형제 또는 무기계 부형제를 들 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들면, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 또는 덱스트린 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 플루란 등을 들 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들면, 경질 무수규산; 또는 황산칼슘 등의 황산염 등을 들 수 있다.
활택제는, 예를 들면, 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 활석; 콜로이드성 실리카; 비즈왁스 또는 경랍 등의 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨 등의 황산염; 글리콜; 푸말산; 벤조산나트륨; D,L-류신; 라우릴황산나트륨; 무수규산 또는 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기의 부형제에 있어서의 전분 유도체 등을 들 수 있다.
결합제는, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 또는 상기의 부형제에서 나타낸 화합물 등을 들 수 있다.
붕괴제는, 예를 들면, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로스칼슘 등의 셀룰로스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸 전분(starch) 또는 카르복시메틸 전분 나트륨 등의 화학 수식된 전분 또는 셀룰로스 유도체 등을 들 수 있다.
유화제는, 예를 들면, 벤토나이트 또는 비검(veegum) 등의 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨 등의 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄 등의 양이온 계면활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르 등의 비이온 계면활성제 등을 들 수 있다.
안정제는, 예를 들면, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등의 파라하이드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀 또는 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수 아세트산; 또는 소르빈산을 들 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들면, 사카린나트륨 또는 아스파르템 등의 감미료; 시트르산, 말산 또는 타르타르산 등의 산미료; 또는 멘톨, 레몬 추출액 또는 오렌지 추출액 등의 향료 등을 들 수 있다.
희석제는, 통상 희석제로서 사용되는 화합물이며, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 자당, 황산칼슘, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정성 셀룰로스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
연고제(바람직하게는, 안연고)의 경우에는, 백색 바세린 또는 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 억제제는, 상기의 투여 제형에 추가하여, 점안제도 들 수 있고, 상기 점안제는 점안 투여할 수 있다. 첨가제로서, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 보존제(방부제) 등을 적절히 배합함으로써, 주지의 방법으로 제제화할 수 있다. 또한, pH 조절제, 증점제, 분산제 등을 첨가하고, 약물을 현탁화시킴으로써, 안정한 점안제를 수득할 수 있다.
등장화제로서는, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨 또는 만니톨 등을 들 수 있다.
완충제로서는, 예를 들면, 인산, 인산염, 시트르산, 아세트산 또는 ε-아미노카프론산 등을 들 수 있다.
pH 조절제로서는, 예를 들면, 염산, 시트르산, 말산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕산, 붕사, 인산수소2나트륨, 인산2수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.
가용화제로서는, 예를 들면, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 마크로골 4000 등을 들 수 있다.
증점제 및 분산제로서는, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스 등의 셀룰로스계 고분자; 폴리비닐알코올; 또는 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고, 또한, 안정화제로서는, 예를 들면, 에데트산 또는 에데트산나트륨 등을 들 수 있다.
보존제(방부제)로서는, 예를 들면, 범용의 소르빈산, 소르빈산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 또는 클로로부탄올 등을 들 수 있고, 이들 보존제를 조합하여 사용할 수도 있다.
점안제의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위내에 있으면 되는데, 4.0 내지 8.5로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명의 망막 맥락막 장해의 억제제의 투여량은, 제형, 투여해야 하는 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절히 변경할 수 있지만, 경구제의 경우, 일반적으로는, 성인에 대해 1일당 0.01 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 2500mg, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1000mg를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제의 경우에는, 0.000001 내지 10%(W/V), 바람직하게는 0.00001 내지 3%(W/V), 보다 바람직하게는 0.0001 내지 1%(W/V)의 유효 성분 농도의 것을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있고, 안연고의 경우에는, 0.00001 내지 10%(W/W), 바람직하게는 0.0001 내지 3%(W/V), 보다 바람직하게는 0.001 내지 1%(W/W)의 유효 성분 농도의 것을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다.
이하, 실시예(시험예 및 처방예)를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(마우스 망막 색소 상피 세포의 3차원 콜라겐 겔 수축 억제 시험)
마우스 망막 색소 상피 세포를 사용하여, Nishida 등의 방법(Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 1247-1253(2001))에 준하여, 3차원 콜라겐 겔 수축에 대한 피험 화합물의 억제 효과를 평가하였다. 마우스 안구로부터 망막 색소 상피 세포를 포함하는, 망막하의 시트상의 색소 상피 세포를 채취하여, 초기 배양하였다. 배양한 세포를 0.05% 트립신-EDTA에 의해 배양 슬라이드로부터 박리하여 회수하고, 혈청 없는 배지(MEM: 제품 번호 11095; Gibco사 제조)로 2회 세정후, 혈청 없는 배지를 가하여 세포 현탁액을 작제하였다. 타입 I 콜라겐(3mg/ml; 제품 번호 637-00653; 닛타젤라틴사 제조), 10×MEM, reconstitution buffer(제품 번호 635-00791; 닛타젤라틴사 제조), 세포 현탁액(1.1×107cells/ml in MEM)과 물을, 용량비 7:1:1:0.2:1.8로 얼음 위에서 혼합하였다. 이 혼합액(0.5ml)을 1% BSA로 코트한 배양 디쉬에 파종하고, 37℃에서 1시간 인큐베이션하여 콜라겐 겔을 작제하였다. 이어서, TGF-β2(R&D사 제조) 1ng/ml 및 본건 벤조산을 0, 0.01, 0.1, 1μM 첨가한 혈청 없는 배지를 콜라겐 겔 위에 각각 0.5ml 가하고 37℃에서 인큐베이트하여, 겔의 직경을 24시간 후에 측정하였다. 대조군으로서 혈청 없는 배지만을 0.5ml 가하고 마찬가지로 인큐베이트하였다. 결과를 도 1에 도시한다.
(결과)
도 1로부터, 본건 벤조산은, 마우스 망막 색소 상피 세포를 사용한, TGF에 의한 콜라겐 겔 수축을 억제하는 것을 알 수 있다. 이것은, 본건 벤조산이 콜라겐의 턴오버에 기여하여, 망막 맥락막 장해의 억제에 유효하고, 안조직에서의 염증, 출혈, 감염, 수술, 외상 등의 후에 일어나는 조직 리모델링, 즉, 망막 조직 섬유화, 망막 맥락막 반흔 형성 및 수축을 억제하는 작용이 있다는 것을 나타내고 있다.
실시예 2
(마우스의 망막하 반흔 형성의 억제 시험)
마우스의 망막하 반흔 모델을 제작함으로써, 본건 벤조산이 망막하 반흔 형성의 억제 효과를 갖는지를 조사하였다. 마우스에 있어서의 망막하 반흔 모델은, Young-joon 등의 방법(Investigative Ophthalmology & Visual Science, 52 6089-6095(2001)에 준하여 이하에 나타내는 방법으로 제작하였다.
(마우스에 있어서의 망막하 반흔 모델의 작제)
우선, 마우스 C57BL/6(SLC사로부터 구입)의 안저 후극부에, 1개소 레이저 조사(0.05초, 200mW, 532nm)를 실시하여, 브루흐(Bruch) 막을 파괴하였다. 이것에 의해, 맥락막으로부터의 염증 세포 침윤을 가능하게 함과 동시에, 망막하에 에어버블을 생성시켰다.
다음에, 모양체 편평부로부터 33G 바늘을 찔러 넣고, 망막하에 4×107ml의 티오글리콜레이트 유도 복강 마크로파지 0.5μl, 및 본건 벤조산 1㎍, 5㎍, 또는 50㎍을 주입하였다. 대조군으로서는 본건 벤조산 주입 없음(0㎍)으로 하였다.
상기 마크로파지 및 본건 벤조산의 주입으로부터 7일후에 망막하를 관찰함과 동시에, 망막하 반흔 영역을 측정하였다. 결과를 도 2에 도시한다.
(결과)
도 2A에 도시하는 바와 같이, 본건 벤조산을 50㎍ 주입한 경우에는, 대조군과 비교하여 반흔의 형성이 억제되어 있었다. 또한, 도 2B에 도시하는 바와 같이, 본건 벤조산의 주입량이 증가함에 따라, 반흔 영역(섬유화 영역)이 좁아지고 있으며, 본건 벤조산에 의해 망막하 반흔의 형성 및 수축을 억제 가능한 것이 밝혀졌다.
실시예 3
[처방예]
(처방예 1) 점안제
100ml 중
본건 벤조산 100mg
염화나트륨 800mg
폴리솔베이트 80 적량
인산수소2나트륨 적량
인산2수소나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 본건 벤조산 및 그 이외의 상기 성분을 가하고, 이들을 충분히 혼합하여 점안액을 조제한다. 본건 벤조산 등의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(W/V), 0.3%(W/V), 0.5%(W/V) 또는 1%(W/V)의 점안제를 조제할 수 있다.
(처방예 2) 안연고
100g 중
본건 벤조산 0.3g
유동 파라핀 10.0g
백색 바세린 적량
균일하게 용융된 백색 바세린 및 유동 파라핀에, 본건 벤조산을 가하고, 이들을 충분히 혼합한 후에 서서히 냉각시킴으로써 안연고를 조제하였다. 본건 벤조산 등의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(W/W), 0.1%(W/W), 0.5%(W/W) 또는 1%(W/W)인 안연고를 조제할 수 있다.
(처방예 3) 정제
100mg 중
본건 벤조산 1mg
유당 66.4mg
옥수수 전분 20mg
카르복시메틸셀룰로스칼슘 6mg
하이드록시프로필셀룰로스 6mg
스테아르산마그네슘 0.6mg
본건 벤조산, 옥수수 전분 및 유당을 혼합기 중에서 혼합하고, 이의 혼합물에 카르복시메틸셀룰로스칼슘 및 하이드록시프로필셀룰로스를 가하여 조립(造組)하고, 수득된 과립을 건조 후 정립(整粒)하고, 그 정립 과립에 스테아르산마그네슘을 가하여 혼합하고, 타정기로 타정한다. 또한, 본건 벤조산 등의 첨가량을 변경함으로써, 100mg 중의 함유량이 0.1mg, 10mg 또는 50mg인 정제를 조제할 수 있다.
산업상의 이용가능성
본 발명의 망막 맥락막 장해의 억제제의 유효 성분인 (E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산, 이의 에스테르 또는 이들의 염은, 망막 맥락막에 있어서의 망막 색소 상피 세포, 섬유아세포, 글리아 세포 등에 있어서의 콜라겐 수축을 강력하게 억제함으로써, 망막 맥락막 장해의 억제제, 특히 망막 맥락막 반흔의 형성 및 수축의 억제제로서 유용하다.

Claims (35)

  1. 팔로바로텐((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산) 또는 이의 염을 반흔 형성 또는 위축(atrophy)을 감소시키기에 유효한 양으로 포함하는, 망막 맥락막 장애를 갖는 대상체에서 반흔 형성 또는 위축을 예방하거나 감소시키기 위한, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반흔이 망막상(epiretinal), 망막내(intraretinal) 및/또는 망막하(subretinal) 부위에서의 결합 조직인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반흔이 망막 색소 상피 조직, 섬유아세포 조직, 글리아(glia) 조직, 시세포 및/또는 신경절 세포를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 팔로바로텐((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산) 또는 이의 염을 망막 및/또는 맥락막 조직 손상을 예방하거나 감소시키기에 유효한 양으로 포함하는, 망막 맥락막 장애를 갖는 대상체에서 망막 및/또는 맥락막 조직 손상을 예방하거나 감소시키기 위한, 약제학적 조성물.
  5. 팔로바로텐((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산) 또는 이의 염을 콜라겐 위축 및/또는 콜라겐 수축을 억제하기에 유효한 양으로 포함하는, 망막 맥락막 장애를 갖는 대상체에서 콜라겐 위축 및/또는 콜라겐 수축을 억제함으로써 반흔 형성 또는 위축을 예방하거나 감소시키기 위한, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 콜라겐 위축 및/또는 콜라겐 수축이 망막상, 망막내, 및/또는 망막하 부위에 존재하는, 약제학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 콜라겐 위축 및/또는 콜라겐 수축이 망막 색소 상피 조직, 섬유아세포 조직, 및/또는 글리아 조직, 시세포 및/또는 신경절 세포에 존재하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 맥락막 장애가 유리체망막 질환(vitreoretinal disease)인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유리체망막 질환이 당뇨병성 망막증, 연령 관련 황반 변성, 망막 박리, 증식성 유리체 망막증, 포도막염, 안감염증, 미숙아 망막증, 신생 혈관 황반증, 또는 망막 맥락막염인, 약제학적 조성물.
  10. 팔로바로텐((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산) 또는 이의 염을 반흔 형성을 예방하거나 감소시키기에 유효한 양으로 포함하는, 대상체의 망막 및/또는 맥락막 상의 반흔 형성을 예방하거나 감소시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 망막 및/또는 맥락막 상의 반흔 형성은 안 조직에서의 염증, 출혈, 감염, 또는 수술에 의해 야기된 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 망막 및/또는 맥락막 상의 상기 반흔 형성이 수술에 의해 야기된 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 기관내, 피내, 피하, 또는 점안 투여를 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 연고제, 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 흡입제, 시럽제, 환제, 액제 제형, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌제, 로션제, 또는 점안제의 형태인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 연고제가 안 연고인, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 안 연고 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.00001% 내지 10%(w/w)인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 안 연고 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.0001% 내지 3%(w/w)인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 안 연고 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.001% 내지 1%(w/w)인, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 안 연고 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.05%(w/w), 0.1%(w/w), 0.5%(w/w) 또는 1%(w/w)인, 약제학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 안 연고가 가용화제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 및 마크로골 4000으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80인, 약제학적 조성물.
  22. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 점안제의 형태인, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 점안제 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.000001% 내지 10%(w/v)인, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 점안제 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.00001% 내지 3%(w/v)인, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 점안제 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.0001% 내지 1%(w/v)인, 약제학적 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 점안제 중의 상기 팔로바로텐의 농도가 0.05%(w/v), 0.3%(w/v), 0.5%(w/v) 또는 1%(w/v)인, 약제학적 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 상기 점안제가 가용화제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 및 마크로골 4000으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리솔베이트 80인, 약제학적 조성물.
  30. 제12항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여를 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화된 상기 팔로바로텐의 양이 0.01 내지 5000mg인, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화된 상기 팔로바로텐의 양이 0.1 내지 2500mg인, 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화된 상기 팔로바로텐의 양이 0.5 내지 1000mg인, 약제학적 조성물.
  34. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주사제의 형태인, 약제학적 조성물.
  35. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 매일 1회 이상의 용량의 투여를 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
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