KR20150119861A - 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제 - Google Patents

테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제 Download PDF

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사에 아카오
신지 요네다
고메이 오카베
도모미 고하라
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 식(1)로 표시되는 화합물, 그 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.

Description

테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제{AGENT FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES OF POSTERIOR PART OF THE EYE AND CONTAINING TETRAHYDROPYRANYL AMINO CYCLOPENTYLCARBONYL TETRAHYDROPYRIDOPYRIDINE DERIVATIVE AS ACTIVE COMPONENT}
본 발명은, 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
후안부 질환이란, 일반적으로 유리체, 망막, 맥락막, 강막 또는 시신경에서의 질환을 말하며, 이들 질환은, 신생 혈관 발현이나 혈관 투과성 항진과 깊게 관련되어 있다. 즉, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색증, 포도막염 등의 후안부 질환에 있어서는 신생 혈관 발현이나 혈관 투과성의 항진이 병태 형성 및 병태 진행의 주된 요인이며, 혈관 신생을 저해하는 것이나, 혈관 투과성 항진을 억제하는 것이 이들 질환의 치료에 유용한 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
한편, 케모카인(chemokine)은, 주로 생체 내의 면역 체계에 작용하는 생리 활성 단백질로서, 현재 50여종의 물질이 밝혀져 있고, 아미노산 배열상 공통의 시스테인의 구조적인 차를 근거로 하여, C, CC, CXC 및 CX3C의 4개로 분류된다. 각각의 케모카인은, GPCR(G protein-coupled receptor)에 결합하여 이들의 생리 작용을 나타내지만, 특히 CC 케모카인인 MCP-1이 결합하는 수용체를 CCR2라고 한다.
비특허문헌 3 및 비특허문헌 4에는, CCR2 수용체 안타고니스트인 RS-504393이 당뇨병 모델 마우스의 신장애나 엔도톡신 유발 폐장애에 대하여 보호 효과를 갖는 것이 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 1에는, CCR2 수용체 등의 케모카인 수용체의 활성을 조절하는 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체가 개시되고, 복수의 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체의 합성예가 기재되어 있다. 또한, 그 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체가, 염증성 및 면역 조절성의 장애 및 질환, 알레르기 질환, 아토피성 상태(알레르기성 비염, 피부염, 결막염 및 천식 등) 및 관절 류마티스 및 아테롬성 동맥 경화 등의 자기 면역 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 2에는, 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체의 하나인 ((1R, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3S, 4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민 숙신산염이 개시되고, CCR2 수용체 안타고니스트인 것이 나타나 있다.
그러나, 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체, 특히 식(1) :
Figure pct00001
로 표시되는 화합물, 그 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 후안부 질환에 미치는 영향에 관해서는, 특허문헌 1, 2, 비특허문헌 1, 2, 3 및 4에는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2003/092586호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제2005/044264호 팜플렛
비특허문헌 1 : 일안회지, 103, 923-947(1999) 비특허문헌 2 : 신도설 임상 안과 강좌 제5권 「망막 유리체 질환」, P.184-189, 232-237(2000) 비특허문헌 3 : Am. J. Physiol. Renal Physiol. 301 : F1358-1366(2011) 비특허문헌 4 : Respir. Physiol. Neurobiol. 170 : 253-259(2010)
본 발명의 과제는, 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자는, 테트라히드로피라닐 아미노 시클로펜틸카르보닐 테트라히드로피리도피리딘 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 새로운 후안부 질환의 예방 또는 치료제를 탐색하기 위해 예의 연구한 바, 식(1) :
Figure pct00002
로 표시되는 화합물, 그 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이, 망막이나 맥락막과 같은 후안부 조직에 있어서, 우수한 혈관 신생 저해 작용 및 혈관 투과성 항진 억제 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 이하에 관한 것이다.
본 발명은 하기 식(1) :
Figure pct00003
로 표시되는 화합물, 그 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 식(1a) :
Figure pct00004
로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 식(1) 또는 (1a)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 숙신산염인 후안부 질환의 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서, 그 후안부 질환이, 유리체, 망막, 맥락막, 강막 또는 시신경에서의 질환인 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서, 그 후안부 질환이, CCR2 수용체가 관여하는 후안부 질환인 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서, 그 후안부 질환이, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 중심성 장액성 맥락 망막증, 중심성 삼출성 맥락 망막증, 폴립상 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생 혈관 황반증, 망막 동맥류, 망막 혈관종상 증식, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애 및 허혈성 시신경 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서, 그 후안부 질환이, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색증 및 포도막염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서, 투여 형태가, 점안 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 또는 경구 투여인 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서, 제형이, 점안제, 안연고, 삽입제, 첩부제, 주사제, 정제, 세립제 또는 캡슐제인 예방 또는 치료제이다.
또한, 본 발명은 이하에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 다른 양태는, 후안부 질환의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 상기 식(1)로 표시되는 화합물이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 후안부 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 식(1)로 표시되는 화합물의 사용이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 치료 유효량의 상기 식(1)로 표시되는 화합물 및 첨가제를 포함하는 후안부 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 후안부 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 상기 식(1)로 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
상기 식(1)로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 질환의 예방 또는 치료제는, 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
이하에, 본 발명에 관해 상세히 설명한다.
본 발명의 후안부 질환의 예방 또는 치료제에 포함되는 화합물은, 유기 합성 화학의 분야에서의 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예컨대, 국제 공개 제2003/092586호 팜플렛 및 국제 공개 제2005/044264호 팜플렛 등에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 그 화합물의 기하 이성체(시스-트랜스 이성체), 광학 이성체(에난티오머, 다이아스테레오머) 또는 호변 이성체는, 컬럼 크로마토그래피, HPLC 등의 통상의 방법에 의해 단리, 정제할 수도 있다.
본 발명의 후안부 질환의 예방 또는 치료제에 포함되는 화합물은, 식(1) :
Figure pct00005
로 표시되는 화합물, 그 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 식(1)로 표시되는 화합물에 기하 이성체(시스-트랜스 이성체), 광학 이성체(에난티오머, 다이아스테레오머) 또는 호변 이성체가 존재하는 경우는, 이들도 그 식(1)로 표시되는 화합물의 범위에 포함된다. 또한, 그 식(1)로 표시되는 화합물은, 그 기하 이성체(시스-트랜스 이성체), 광학 이성체(에난티오머, 다이아스테레오머) 및 호변 이성체의 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 이성체의 혼합물이어도 좋다.
상기 식(1)로 표시되는 화합물의 「약학적으로 허용되는 염」이란, 예컨대 무기산과의 염 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 무기산으로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 유기산으로는, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등을 들 수 있고, 숙신산이 바람직하다.
상기 식(1)로 표시되는 화합물은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
상기 식(1)로 표시되는 화합물에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명 화합물의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 따라, 결정형이 다양하게 변화하는 경우의 각 단계에서의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
이하, 상기 식(1)로 표시되는 화합물, 그 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 「본 발명 화합물(1)」이라고도 한다.
상기 식(1)로 표시되는 화합물의 예로는,
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((1R, 3R)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3R, 4R)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민,
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((1S, 3R)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3S, 4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민,
((1S, 3R)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3R, 4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민,
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((1S, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3S, 4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민,
((1S, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3R, 4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민,
((1S, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3R, 4R)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민, 및
((1S, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3S, 4R)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민
을 들 수 있다.
본 발명의 후안부 질환의 예방 또는 치료제에 포함되는 화합물은, 식(1a) :
Figure pct00006
로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
이하, 상기 식(1a)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 「본 발명 화합물(1a)」라고도 한다.
본 발명의 후안부 질환의 예방 또는 치료제에 포함되는 화합물은, 식(1b) :
Figure pct00007
로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
상기 식(1b)로 표시되는 화합물은, 식(1a)로 표시되는 화합물의 숙신산염이며, 이것을 이하 「본 발명 화합물(1b)」라고도 한다.
또, 식(1b)로 표시되는 화합물은, ((1R, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3S, 4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민 숙신산염이라고도 한다.
또, 이하, 식(1) 또는 식(1a)로 표시되는 화합물 또는 이들의 염, 및 식(1b)로 표시되는 화합물을 총칭하여 「본 발명 화합물」이라고도 한다.
본 발명에 있어서, 후안부 질환이란, 유리체, 망막, 맥락막, 강막 또는 시신경에서의 질환이다. 후안부 질환으로는, 예컨대, CCR2 수용체가 관여하는 후안부 질환을 들 수 있다. 또한, 후안부 질환으로는, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 중심성 장액성 맥락 망막증, 중심성 삼출성 맥락 망막증, 폴립상 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생 혈관 황반증, 망막 동맥류, 망막 혈관종상 증식, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애 및 허혈성 시신경 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색증 및 포도막염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 특히 바람직하다.
본 발명 화합물은, 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 첨가제를 가하고, 단독 제제 또는 배합 제제로서 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 후안부 질환의 예방 또는 치료제는, 본 발명 화합물 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있지만, 안지오텐신 수용체 브로커를 함유하지 않는 것도 하나의 양태이고, 또한, 본 발명 화합물을 유일한 유효 성분으로서 함유하는 것도 하나의 양태이다.
본 발명 화합물은, 후안부 질환의 치료에 사용하는 경우, 환자에 대하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 투여 형태로는, 경구 투여, 눈에 대한 국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 경피 투여 등을 들 수 있다. 본 발명 화합물을 눈에 국소 투여할 때에 이용되는 바람직한 제형으로는, 점안제 또는 안연고제가 이용되고, 또는 주사제, 특히 결막하 투여제, 테논낭하 투여제 또는 유리체내 투여제가 이용된다. 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 필요에 따라서, 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께, 투여에 적합한 제형으로 제제화된다. 경구 투여에 적합한 제형으로는, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제형으로는, 예컨대, 주사제, 점안제, 안연고, 첩부제, 겔, 삽입제 등을 들 수 있다. 이들은 그 분야에서 범용되고 있는 통상의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 또한 본 발명의 치료 효과의 지속 작용을 보다 유효하게 살리기 위해, 안내 임플란트용 제제나 마이크로스페어 등의 DDS화된 제제로 해도 좋다.
예컨대, 정제는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제, 교미제 등을 적절하게 선택하여 이용하여 조제할 수 있다. 부형제로는, 예컨대, 젖당, 포도당, D-만니톨, 무수인산수소칼슘, 전분, 자당 등을 들 수 있다. 붕괴제로는, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 알파화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 결합제로는, 예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 전분, 부분 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 함수 이산화규소, 경화유 등을 들 수 있다. 코팅제로는, 예컨대 정제 백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 교미제로는, 예컨대 시트르산, 아스파탐, 아스코르브산, 멘톨 등을 들 수 있다.
주사제는, 등장화제, 완충화제, 계면 활성제, 증점제 등을 필요에 따라서 선택하여 이용하여 조제할 수 있다. 등장화제로는, 예컨대 염화나트륨 등을 들 수 있다. 완충화제로는, 예컨대 인산나트륨 등을 들 수 있다. 계면 활성제로는, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 등을 들 수 있다. 증점제로는, 예컨대 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
점안제는, 등장화제, 완충화제, 계면 활성제, 안정화제, 방부제 등으로부터 필요에 따라서 선택하여 이용하여 조제할 수 있고, pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내이면 되지만, 통상 4∼8의 범위 내가 바람직하다. 등장화제로는, 예컨대 염화나트륨, 농(濃)글리세린 등을 들 수 있다. 완충화제로는, 예컨대 인산나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다. 계면 활성제로는, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 예컨대 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등을 들 수 있다. 방부제로는, 예컨대 염화벤잘코늄, 파라벤 등을 들 수 있다.
안연고는, 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다.
삽입제는, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 본 화합물과 함께 분쇄 혼합하고, 이 분말을 압축 성형함으로써 조제할 수 있고, 필요에 따라서, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제를 이용할 수 있다.
안내 임플란트용 제제는, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산ㆍ글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 이용하여 조제할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 안구 용적, 의사의 판단 등에 따라서 적절하게 바꿀 수 있지만, 경구 투여의 경우, 일반적으로는 성인에 대하여 1일당 0.01∼10000 mg, 바람직하게는 0.1∼5000 mg, 보다 바람직하게는 0.5∼2500 mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있고, 주사제의 경우, 일반적으로는 성인에 대하여 0.0001∼2000 mg를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제 또는 삽입제의 경우에는, 0.000001∼10%(w/v), 바람직하게는 0.00001∼1%(w/v), 보다 바람직하게는 0.0001∼0.1%(w/v)의 유효 성분 농도인 것을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다. 또한, 첩부제의 경우는, 성인에 대하여 0.0001∼2000 mg를 함유하는 첩부제를 첩부할 수 있고, 안내 임플란트용 제제의 경우는, 성인에 대하여 0.0001∼2000 mg 함유하는 안내 임플란트용 제제를 안내에 임플란트할 수 있다.
실시예
이하에, 약리 시험의 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[약리 시험 1]
레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 40(2), 459-466(1999))을 이용하여, 본 발명 화합물의 유용성을 평가했다.
(크립톤 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델 동물의 제작 방법)
래트에 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ml/kg을 근육내 투여하여 전신 마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동(散瞳)시킨 후, 크립톤 레이저광 응고 장치에 의해 광응고를 행했다. 광응고는, 안저후 국부에 있어서, 굵은 망막 혈관을 피하고, 촛점을 망막 심층에 맞춰 1안에 관해 8개소 산재형으로 실시했다(응고 조건 : 스폿 사이즈 100 ㎛, 출력 100 mW, 응고 시간 0.1초). 광응고후 안저 촬영을 행하여, 레이저 조사 부위를 확인했다.
(시험 화합물)
본 약리 시험에서는, 본 발명 화합물로서, 국제 공개 제2003/092586호 팜플렛 및 국제 공개 제2005/044264호 팜플렛에 기재된 합성 방법에 준하여 합성한 화합물을 사용했다(이하, 사용한 화합물을 「화합물 A」라고도 함).
화합물 A는, 식(A) :
Figure pct00008
로 표시되는 화합물이다.
즉, 화합물(A)는, 식(1b) :
Figure pct00009
로 표시되는 화합물[((1R, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3S, 4S)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민 숙신산염] 및 식(1b') :
Figure pct00010
로 표시되는 화합물[((1R, 3S)-3-이소프로필-3-{[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]카르보닐}시클로펜틸)[(3R, 4R)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일]아민 숙신산염]의 혼합비가 1:1인 다이아스테레오머 혼합물이다.
(약물 투여 방법)
화합물 A를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 0.4, 1.2, 4 및 12 mg/ml이 되도록 혼합하고, 2, 6, 20 및 60 mg/kg의 용량으로 화합물 A 함유 투여액을 광응고 수술일로부터 수술일을 포함해서 7일간 1일 2회 경구 투여했다. 또, 기제 투여군에는 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액을 동일하게 투여했다.
(평가 방법)
광응고후 7일째, 래트에 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ml/kg을 근육내 투여하여 전신 마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시킨 후, 10% 플루오레세인 용액 0.1 ml를 음경 정맥으로부터 주입하여 형광 안저 조영을 행했다. 형광 안저 조영에서, 형광 누출이 보이지 않은 스폿을 음성(혈관 신생 없음), 형광 누출이 보인 스폿을 양성으로 판단했다. 또한, 약간의 형광 누출이 보이는 광응고 부위는, 그것이 2개소 존재했을 때에 양성(혈관 신생 있음)으로 판정했다. 그 후, 식 1에 따라서, 레이저 조사 8개소의 스폿에 대한 양성 스폿수로부터 맥락막 혈관 신생 발생율(%)을 산출하고, 식 2에 따라서, 평가 약물의 억제율(%)을 산출했다. 화합물 A의 결과를 표 1에 나타낸다. 또 각 투여군의 예수는 7 또는 8이다.
[식 1] :
맥락막 혈관 신생 발생율(%)=(양성 스폿수/전체 광응고 부위수)×100
[식 2] :
억제율(%)={(A0-AX)/A0}×100
A0 : 기제 투여군의 맥락막 혈관 신생 발생율
AX : 약물 투여군의 맥락막 혈관 신생 발생율
Figure pct00011
표 1에서 분명한 바와 같이, 화합물 A가, 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델 동물에 있어서 맥락막 혈관 신생을 저해하는 것이 나타났다. 이상의 결과에서, 본 발명 화합물이, 맥락막에 있어서 우수한 혈관 신생 저해 작용을 가지며, 가령 황반 변성(특히 삼출형 가령 황반 변성) 등의 혈관 신생이 관여하는 맥락막 질환에 대하여 현저한 예방 또는 치료 효과를 갖는 것이 나타났다.
[약리 시험 2]
트롬빈은, 유리체내 투여에 의해 망막 혈관에서의 혈전 형성을 유발하는 것이 보고되어 있고(일안 회지 1989; 93 : 978-985), 망막 혈관 장애(혈관 폐색)를 수반하는 병태(예컨대, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 등)의 모델로서 범용되고 있다. 따라서, 트롬빈 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델을 이용하여, 본 발명 화합물의 유용성을 평가했다.
(트롬빈 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델의 제작 방법)
래트에 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ml/kg을 근육내 투여하여 전신 마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시켰다. 그 후, 수정체 및 망막을 손상하지 않도록 32G 침을 이용하여, 유리체내에 트롬빈(600 U/ml)을 5 μL 주입했다. 정상군의 래트에는 트롬빈 대신에 PBS(인산 완충액)을 투여했다.
(약물 투여 방법)
화합물 A를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 1.2 mg/ml이 되도록 용해하여 화합물 A 용액을 조제했다. 6 mg/kg의 용량으로 화합물 A 용액을 트롬빈 유리체내 투여 30분전, 6시간 후 및 20시간 후에 경구 투여했다. 또, 기제 투여군에는 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액을 동일하게 투여했다. 또한, 비교예로서 이용한 CCR2 수용체 안타고니스트인 N-[4-(3,4-디클로로벤즈아미도)벤질]-N,N-디메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)암모늄 클로라이드(이하, 「화합물 B」라고도 함) 및 2(S)-[1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2(E)-프로펜오일]피페리딘-4-일]-2-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]에탄올(이하, 「화합물 C」라고도 함)은 각각 국제 공개 제2009/055516호 팜플렛 및 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008; 18 : 6468에 기재된 합성 방법에 따라서 합성했다. 화합물 B 및 화합물 C는 5% 크레모포어 및 10% 디메틸술폭시드를 함유하는 인산 완충액과 혼합한 후, 복강내 투여했다.
(평가 방법)
트롬빈 유리체내 투여의 24시간 후에, 래트를 방혈 치사시킨 후, 래트의 안구를 혈액이 혼입되지 않도록 적출했다. 안구 적출후, 시신경 유두 부근에 수술용 메스를 이용하여 작게 절개하여, 신속하게 유리체를 채취했다. 채취한 유리체를 정제수로 적절하게 희석하여, Bradford법에 의해 단백 농도를 측정했다. 이와 같이 측정한 유리체 단백 농도를 망막 혈관 투과성의 지표로 했다. 그 후, 식 3에 따라서, 트롬빈이 일으키는 망막 혈관 투과성 항진에 대한 평가 약물의 억제율(%)을 산출했다. 화합물 A, B 및 C의 결과를 표 2에 나타낸다. 또, 각 투여군의 예수는 1군당 7 또는 8이며, 그 평균치를 억제율 산출에 이용했다.
[식 3]
망막 혈관 투과성 억제율(%)={(PY-PZ)/(PY-PX)}×100
PX : 정상군(무처치)의 유리체 중 단백 농도
PY : 트롬빈 유리체내 투여+기제 투여군의 유리체 중 단백 농도
PZ : 트롬빈 유리체내 투여+약물 투여군의 유리체 중 단백 농도
Figure pct00012
표 2에서 분명한 바와 같이, 화합물 A가, 트롬빈 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델에 있어서 망막 혈관 투과성 항진을 억제하는 것이 나타났다. 이상의 결과에서, 본 발명 화합물이, 망막 혈관 투과성 항진에 대하여 우수한 억제 효과를 가지며, 망막 혈관 투과성 항진을 수반하는 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 후안부 질환에 대하여 현저한 예방 또는 개선 효과를 갖는 것이 나타났다.
[약리 시험 3]
TNFα는, 증식 당뇨병 망막증이나 망막 정맥 폐색증의 유리체에 있어서 발현이 증대되는 것이 보고되어 있는 시토킨이며(Eye 2006; 20 : 1366-1369, Jpn. J. Ophthalmol. 2011; 55 : 256-63), 스트렙토조신 유발 당뇨병 모델에 있어서는 망막 혈관의 투과성 항진이나 병리 조직학적 변화를 통해 당뇨병 망막증의 발증 및 진전에 관여하는 것이 보고되어 있다(Mol. Vis. 2009; 15 : 1418-1428). 따라서, TNFα 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델을 이용하여, 화합물 A, 화합물 A의 다이아스테레오머 I 및 화합물 A의 다이아스테레오머 II의 유용성을 평가했다.
(TNFα 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델의 제작 방법)
래트에 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ml/kg을 근육내 투여하여 전신 마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시켰다. 그 후, 수정체 및 망막을 손상하지 않도록 32G 침을 이용하여, 유리체 내에 TNFα(10 μg/ml)를 5 μL 주입했다. 정상군의 래트에는 TNFα 대신에 PBS(인산 완충액)을 투여했다.
(약물 투여 방법)
화합물 A를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 2 및 20 mg/ml이 되도록 용해하여 화합물 A 용액을 조제했다. 10 및 100 mg/kg의 용량으로 화합물 A 용액을 TNFα 유리체내 투여 30분전, 6시간 후 및 20시간 후에 경구 투여했다. 또한, 화합물 A의 다이아스테레오머 I 및 화합물 A의 다이아스테레오머 II도 동일하게 조제하여 투여했다. 또, 기제 투여군에는 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액을 동일하게 투여했다.
또한, CCR2 수용체 안타고니스트인 RS-504393은, Tocris Bioscience사로부터 구입한 것을 이용하여, 3 및 30 mg/kg의 용량으로 동일하게 경구 투여했다.
(평가 방법)
TNFα 유리체내 투여의 24시간 후에, 래트를 방혈 치사시킨 후, 래트의 안구를 혈액이 혼입되지 않도록 적출했다. 안구 적출후, 시신경 유두 부근에 수술용 메스를 이용하여 작게 절개하여, 신속하게 유리체를 채취했다. 채취한 유리체를 정제수로 적절하게 희석하여, Bradford법에 의해 단백 농도를 측정했다. 이와 같이 측정한 유리체 단백 농도를 망막 혈관 투과성의 지표로 했다. 그 후, 식 4에 따라서, TNFα가 일으키는 망막 혈관 투과성 항진에 대한 평가 약물의 억제율(%)을 산출했다. 화합물 A, 화합물 A의 다이아스테레오머 I, 화합물 A의 다이아스테레오머 II 및 RS-504393의 결과를 표 3에 나타낸다. 또, 각 투여군의 예수는 1군당 7 또는 8이며, 그 평균치를 억제율 산출에 이용했다.
[식 4]
망막 혈관 투과성 억제율(%)={(PY-PZ)/(PY-PX)}×100
PX : 정상군(무처치)의 유리체 중 단백 농도
PY : TNFα 유리체내 투여+기제 투여군의 유리체 중 단백 농도
PZ : TNFα 유리체내 투여+약물 투여군의 유리체 중 단백 농도
Figure pct00013
표 3에서 분명한 바와 같이, 화합물 A, 화합물 A의 다이아스테레오머 I 및 화합물 A의 다이아스테레오머 II가, TNFα 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델에 있어서 망막 혈관 투과성 항진을 억제하는 것이 나타났다. 이상의 결과에서, 본 발명 화합물이, 망막 혈관 투과성 항진에 대하여 우수한 억제 효과를 가지며, 망막 혈관 투과성 항진을 수반하는 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 후안부 질환에 대하여 현저한 예방 또는 개선 효과를 갖는 것이 나타났다.
또, 화합물 A의 다이아스테레오머 I 및 화합물 A의 다이아스테레오머 II는, 국제 공개 제2003/092586호 팜플렛 및 국제 공개 제2005/044264호 팜플렛에 기재된 합성 방법에 준하여 합성했다. 이하에 나타내는 분석 조건으로, 화합물 A의 다이아스테레오머 I의 유지 시간은 6.6분이고, 화합물 A의 다이아스테레오머 II의 유지 시간은 10.9분이었다.
<분석 조건>
컬럼 : Chiralpak AD-H(4.6×250 mm)
이동상 : (헥산 중 0.1% 이소프로필아민) : EtOH=80:20
유속 : 1.0 mL/min
UV : 215 nm
온도 : 25℃
[약리 시험 4]
화합물 A의 국소 투여에서의 유효성을 검토하기 위해, TNFα 유발 망막 혈관 투과성 항진 모델에 대한 화합물 A의 유리체내 투여의 효과를 검토했다.
(TNFα 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델의 제작 방법)
약리 시험 3과 동일한 순서에 의해 모델을 작성했다.
(약물 투여 방법)
화합물 A를 디메틸술폭시드와 PLA0020의 4:1 혼합액에 40 mg/ml이 되도록 용해하여 화합물 A 용액을 조제했다. 100 μg/안(眼)의 용량으로 화합물 A 용액을 TNFα 유리체내 투여의 직후에 유리체내 투여했다. 또, 기제 투여군에는 디메틸술폭시드와 PLA0020의 4:1 혼합액을 동일하게 투여했다.
(평가 방법)
TNFα 유리체내 투여의 24시간 후에, 래트를 방혈 치사시킨 후, 래트의 안구를 혈액이 혼입되지 않도록 적출했다. 안구 적출후, 시신경 유두 부근에 수술용 메스를 이용하여 작게 절개하여, 신속하게 유리체를 채취했다. 채취한 유리체를 정제수로 적절하게 희석하여, Bradford법에 의해 단백 농도를 측정했다. 이와 같이 측정한 유리체 단백 농도를 망막 혈관 투과성의 지표로 했다. 그 후, 식 4에 따라서, TNFα가 일으키는 망막 혈관 투과성 항진에 대한 평가 약물의 억제율(%)을 산출했다. 화합물 A의 결과를 표 4에 나타낸다. 또 각 투여군의 예수는 1군당 7이며, 그 평균치를 억제율 산출에 이용했다.
Figure pct00014
표 4에서 분명한 바와 같이, 화합물 A가, TNFα 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델에 있어서, 유리체내 투여로 망막 혈관 투과성 항진을 억제하는 것이 나타났다. 이상의 결과에서, 본 발명 화합물은 전신 투여뿐만 아니라, 안국소에 대한 투여에 있어서도 망막 질환에 대하여 유효한 것이 나타났다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
처방예 1 점안제
100 ml 중
본 발명 화합물 10 mg
염화나트륨 900 mg
폴리솔베이트 80 적량
인산수소이나트륨 적량
인산이수소나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 본 발명 화합물 및 그 이외의 상기 성분을 더하고, 이들을 충분히 혼합하여 점안액을 조제한다. 본 발명 화합물의 첨가량을 바꾸는 것에 의해, 농도가 0.05%(w/v)∼1%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.
처방예 2 안연고
100 g 중
본 발명 화합물 0.3 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 바셀린 적량
균일하게 용융한 백색 바셀린 및 유동 파라핀에 본 발명 화합물을 더하고, 이들을 충분히 혼합한 후에 서서히 냉각시킴으로써 안연고를 조제한다. 본 발명 화합물의 첨가량을 바꾸는 것에 의해, 농도가 0.05%(w/v)∼1%(w/w)인 안연고를 조제할 수 있다.
처방예 3 정제
100 mg 중
본 발명 화합물 1 mg
젖당 66.4 mg
옥수수 전분 20 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 6 mg
스테아르산마그네슘 0.6 mg
본 발명 화합물, 젖당을 혼합기 내에서 혼합하고, 그 혼합물에 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 히드록시프로필셀룰로오스를 더하여 조립하고, 얻어진 과립을 건조후 정립하고, 그 정립한 과립에 스테아르산마그네슘을 더하여 혼합하고, 타정기로 타정한다. 또한, 본 발명 화합물, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 히드록시프로필셀룰로오스의 첨가량을 적절하게 바꾸는 것에 의해, 100 mg 중의 본 발명 화합물의 함유량이 0.1 mg∼50 mg의 정제를 조제할 수 있다.
처방예 4 주사제 또는 유리체내 투여제
10 ml 중
본 발명 화합물 10 mg
염화나트륨 90 mg
폴리솔베이트 80 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 본 발명 화합물 및 그 이외의 상기 성분을 더하여, 충분히 혼합하고 용해 또는 현탁하여 주사제를 조제한다. 본 발명 화합물 및 그 이외의 상기 성분의 첨가량을 적절하게 바꾸는 것에 의해, 10 ml 중의 본 발명 화합물의 함유량이 2 mg∼200 mg인 주사제를 조제할 수 있다. 이와 같이 하여 조제한 주사제는 안내 투여를 위한 주사제, 예컨대 유리체내 투여제로서 투여할 수 있다.

Claims (9)

  1. 식(1) :
    Figure pct00015

    로 표시되는 화합물, 그 에난티오머 또는 다이아스테레오머, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 식(1)로 표시되는 화합물이 식(1a) :
    Figure pct00016

    로 표시되는 화합물인 예방 또는 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식(1) 또는 식(1a)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 숙신산염인 예방 또는 치료제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 후안부 질환이, 유리체, 망막, 맥락막, 강막 또는 시신경에서의 질환인 예방 또는 치료제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 후안부 질환이, CCR2 수용체가 관여하는 후안부 질환인 예방 또는 치료제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 후안부 질환이, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 중심성 장액성 맥락 망막증, 중심성 삼출성 맥락 망막증, 폴립상 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생 혈관 황반증, 망막 동맥류, 망막 혈관종상 증식, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애 및 허혈성 시신경 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 후안부 질환이, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색증 및 포도막염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가, 점안 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 또는 경구 투여인 예방 또는 치료제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이, 점안제, 안연고, 삽입제, 첩부제, 주사제, 정제, 세립제 또는 캡슐제인 예방 또는 치료제.
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