CN104981243A - 含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及眼后段疾病的预防或治疗剂，所述眼后段疾病的预防或治疗剂含有式(1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐作为有效成分。

Description

含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂。
背景技术
所谓眼后段疾病，通常是指玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜或视神经中的疾病，这些疾病与新生血管显现、血管透过性亢进紧密相关。即，对于老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎等眼后段疾病而言，新生血管显现和血管透过性的亢进是病态形成及病态发展的主要的要因，已知抑制血管新生、抑制血管透过性亢进对于这些疾病的治疗是有用的(非专利文献1、非专利文献2)。
另一方面，趋化因子(chemokine)是主要作用于生物体内的免疫体系的生理活性蛋白质，现今，已发现了50余种物质，其根据氨基酸序列上共有的半胱氨酸的结构上的差异被分为4类，即C、CC、CXC及CX3C。各个趋化因子与GPCR(G蛋白偶联受体，Gprotein-coupled receptor)结合从而呈现出它们的生理作用，特别地，将CC趋化因子MCP-1结合的受体称为CCR2。
非专利文献3和非专利文献4中公开了CCR2受体拮抗剂RS-504393对糖尿病模型小鼠的肾损伤和内毒素诱发的肺损伤具有保护效果。
此外，专利文献1中公开了调节CCR2受体等趋化因子受体的活性的四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物，记载了多个四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物的合成例。此外，还记载了该四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物对炎症性和免疫调节性的障碍和疾病、过敏性疾病、特应性状态(过敏性鼻炎、皮肤炎、结膜炎及哮喘等)以及风湿性关节炎和动脉粥样硬化等自身免疫性疾病的预防或治疗是有用的。
此外，专利文献2中公开了作为四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物之一的((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐，并且公开了其为CCR2受体拮抗剂。
但是，关于四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物、特别是下式(1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐对眼后段疾病产生的影响，专利文献1、2、非专利文献1、2、3及4中完全没有记载也没有暗示。
专利文献1：国际公开2003/092586号小册子
专利文献2：国际公开2005/044264号小册子
非专利文献1：日眼会誌(日眼会志)，103，923-947(1999)
非专利文献2：新図説臨床眼科講座第5巻「網膜硝子体疾患」(新图说临床眼科讲座第5卷“视网膜玻璃体疾病”)，P.184-189，232-237(2000)
非专利文献3：Am.J.Physiol.Renal Physiol.301:F1358-1366(2011)
非专利文献4：Respir.Physiol.Neurobiol.170:253-259(2010)
发明内容
本发明的课题在于提供含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂。
本申请的发明人为了探索含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物作为有效成分的新型眼后段疾病的预防或治疗剂而进行了深入研究，结果发现下式(1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐在视网膜、脉络膜等眼后段组织中具有优异的血管新生抑制作用及血管透过性亢进抑制作用，从而完成了本发明。
本发明涉及以下内容。
本发明为眼后段疾病的预防或治疗剂，其含有下式(1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐作为有效成分。
此外，本发明的其他实施方式为含有下式(1a)表示的化合物或其药学上容许的盐作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂。
此外，本发明的其他实施方式为，上式(1)或(1a)表示的化合物的药学上容许的盐为琥珀酸盐的眼后段疾病的预防或治疗剂。
此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜或视神经中的疾病。
此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为与CCR2受体有关的眼后段疾病。
此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜色素变性症、增殖性玻璃体视网膜病、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、视网膜色素上皮脱落、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多发性脉络膜炎、新生血管黄斑病、视网膜动脉瘤、视网膜血管瘤样增生、所述疾病导致的视神经损伤、青光眼导致的视神经损伤及缺血性视神经损伤组成的组中的至少1种。
此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞症及葡萄膜炎组成的组中的至少1种。
此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂，其给予方式为滴眼给予、玻璃体内给予、结膜下给予、结膜囊内给予、Tenon囊下给予或口服给予。
此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂，其剂型为滴眼剂、眼软膏、插入剂、贴剂、注射剂、片剂、细粒剂或胶囊剂。
本发明还涉及以下内容。
本发明的其他实施方式为用于在眼后段疾病的预防或治疗中使用的上式(1)表示的化合物。
此外，本发明的其他实施方式为上式(1)表示的化合物在制造用于预防或治疗眼后段疾病的药物中的应用。
此外，本发明的其他实施方式为用于预防或治疗眼后段疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的上式(1)表示的化合物和添加剂。
此外，本发明的其他实施方式为用于预防或治疗眼后段疾病的方法，所述方法包括给予有效量的上式(1)表示的化合物。
含有上式(1)表示的化合物作为有效成分的疾病的预防或治疗剂，作为眼后段疾病的预防或治疗剂是有用的。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明的眼后段疾病的预防或治疗剂中所包含的化合物，可按照有机合成化学领域中的通常的方法进行制造。例如，可按照国际公开2003/092586号小册子和国际公开2005/044264号小册子等中记载的方法进行制造。此外，该化合物的几何异构体(顺式-反式异构体)、光学异构体(对映异构体、非对映异构体)或互变异构体也可以通过柱色谱法、HPLC等通常的方法来分离、纯化。
本发明的眼后段疾病的预防或治疗剂中所包含的化合物为下式(1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐。
上式(1)表示的化合物存在几何异构体(顺式-反式异构体)、光学异构体(对映异构体、非对映异构体)或互变异构体时，这些异构体也包含在该式(1)表示的化合物的范围内。此外，该式(1)表示的化合物也可以是选自其几何异构体(顺式-反式异构体)、光学异构体(对映异构体、非对映异构体)及互变异构体中的1个或2个以上的异构体的混合物。
所谓上式(1)表示的化合物的“药学上容许的盐”，例如可举出与无机酸形成的盐或与有机酸形成的盐。作为无机酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。作为有机酸，例如可举出乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(Pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等，优选琥珀酸。
上式(1)表示的化合物可以为水合物或溶剂合物的形态。
上式(1)表示的化合物存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)时，这些多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明化合物的范围内。这里，所谓多晶型组(多晶型体系)，是指根据这些结晶的制造、结晶、保存等的条件及状态(需要说明的是，该状态中也包括制剂化后的状态)，晶型发生各种变化时各阶段的晶型及该过程整体。
以下，亦将上式(1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐称为“本发明化合物(1)”。
作为上式(1)表示的化合物的例子，可举出：
((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1R,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1R,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1R,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1R,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1S,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1S,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1S,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1S,3R)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1S,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1S,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、
((1S,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺、及
((1S,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺。
本发明的眼后段疾病的预防或治疗剂中所包含的化合物优选为下式(1a)表示的化合物或其药学上容许的盐。
以下，亦将上式(1a)表示的化合物或其药学上容许的盐称为“本发明化合物(1a)”。
本发明的眼后段疾病的预防或治疗剂中所包含的化合物特别优选为下式(1b)表示的化合物。
上式(1b)表示的化合物为式(1a)表示的化合物的琥珀酸盐，以下亦将其称为“本发明化合物(1b)”。
需要说明的是，式(1b)表示的化合物亦称为((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐。
需要说明的是，以下亦将式(1)或式(1a)表示的化合物或它们的盐、及式(1b)表示的化合物统称为“本发明化合物”。
本发明中，眼后段疾病是指玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜或视神经中的疾病。作为眼后段疾病，例如可举出与CCR2受体有关的眼后段疾病。此外，作为眼后段疾病，优选为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜色素变性症、增殖性玻璃体视网膜病、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、视网膜色素上皮脱落、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多发性脉络膜炎、新生血管黄斑病、视网膜动脉瘤、视网膜血管瘤样增生、所述疾病导致的视神经损伤、青光眼导致的视神经损伤及缺血性视神经损伤组成的组中的至少1种，特别优选为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞症及葡萄膜炎组成的组中的至少1种。
对于本发明化合物而言，可根据需要加入药学上容许的添加剂，采用作为单独制剂或配合制剂所广泛应用的技术进行制剂化。
此外，本发明的眼后段疾病的预防或治疗剂也可以含有本发明化合物以外的有效成分，不含血管紧张素受体阻断剂也是一种实施方式，此外，含有本发明化合物作为唯一的有效成分也是一种实施方式。
将本发明化合物用于眼后段疾病的治疗时，可以口服地或非口服地给予至患者，作为给予方式，可举出口服给予、对眼的局部给予(滴眼给予、结膜囊内给予、玻璃体内给予、结膜下给予、Tenon囊下给予等)、静脉内给予、经皮给予等。作为将本发明化合物局部给予至眼时可使用的优选剂型，可使用滴眼剂或眼软膏剂，或者可使用注射剂、尤其是结膜下给予剂、Tenon囊给予剂或玻璃体内给予剂。含有本发明化合物作为有效成分的制剂，可根据需要与药学上容许的添加剂一同制剂化为适于给予的剂型。作为适于口服给予的剂型，例如可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，作为适于非口服给予的剂型，例如可举出注射剂、滴眼剂、眼软膏、贴剂、凝胶、插入剂等。上述剂型可采用该领域中广泛应用的通常的技术进行制备。进而，为了更有效地发挥本发明的治疗效果的持续作用，也可以制成眼内植入(implant)用制剂、微球等DDS化的制剂。
例如，片剂可适宜地选择使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、矫味剂等进行制备。作为赋形剂，例如可举出乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等。作为崩解剂，例如可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、淀粉、部分α化淀粉、低取代羟丙基纤维素等。作为粘合剂，例如可举出羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。作为润滑剂，例如可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、含水二氧化硅、氢化油等。作为包衣剂，例如可举出精制白糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。作为矫味剂，例如可举出柠檬酸、阿斯巴甜、抗坏血酸、薄荷醇等。
注射剂可根据需要选择使用等渗剂、缓冲剂、表面活性剂、增稠剂等进行制备。作为等渗剂，例如可举出氯化钠等。作为缓冲剂，例如可举出磷酸钠等。作为表面活性剂，例如可举出聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等。作为增稠剂，例如可举出甲基纤维素等。
滴眼剂可根据需要选择使用等渗剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定剂、防腐剂等来进行制备，pH只要在眼科制剂容许的范围内即可，但通常优选在4～8的范围内。作为等渗剂，例如可举出氯化钠、浓甘油等。作为缓冲剂，例如可举出磷酸钠、乙酸钠等。作为表面活性剂，可举出聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯(polyoxyl 40 stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。作为稳定剂，例如可举出柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等。作为防腐剂，例如可举出苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等。
眼软膏可使用白凡士林、液体石蜡等广泛使用的基剂进行制备。
插入剂可如下进行制备，即，将生物降解性聚合物、例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸等生物降解性聚合物与本发明化合物一同粉碎混合，将该粉末压缩成型；根据需要，可以使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂。
眼内植入用制剂可使用生物降解性聚合物、例如聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸·羟基乙酸共聚物、羟丙基纤维素等生物降解性聚合物进行制备。
本发明化合物的给予量可根据剂型、应给予的患者的症状的轻重、年龄、体重、眼球容积、医生的判断等适当地改变，口服给予时，通常可以对成人每1日一次或分数次给予0.01～10000mg、优选0.1～5000mg、更优选0.5～2500mg；注射剂的情况下，通常可以对成人一次或分数次给予0.0001～2000mg。此外，滴眼剂或插入剂的情况下，可以1日一次或数次给予有效成分浓度为0.000001～10％(w/v)、优选为0.00001～1％(w/v)、更优选为0.0001～0.1％(w/v)的制剂。进而，贴剂的情况下，可以对成人贴附含有0.0001～2000mg本发明化合物的贴剂，眼内植入用制剂的情况下，可以在成人眼内植入含有0.0001～2000mg本发明化合物的眼内植入用制剂。
实施例
以下示出药理试验的结果及制剂例，但这些例子是用于更好地理解本发明的，并不限定本发明的范围。
[药理试验1]
使用激光诱导大鼠脉络膜血管新生模型(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,40(2),459-466(1999))，评价了本发明化合物的有用性。
(氪激光诱导大鼠脉络膜血管新生模型动物的制作方法)
以1ml/kg的量对大鼠肌肉内给予5％(W/V)盐酸氯胺酮注射液及2％盐酸赛拉嗪注射液的混合液(7：1)，将其全身麻醉，向眼内滴入0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液，使其散瞳后，利用氪激光光凝固装置进行光凝固。光凝固如下进行：在眼底后局部处，避开粗的视网膜血管，使焦点对准视网膜深层，每眼8处，呈散在状实施(凝固条件：点尺寸100μm，输出功率100mW，凝固时间0.1秒)。光凝固后，进行眼底照相，确认激光照射部位。
(试验化合物)
本药理试验中，作为本发明化合物，使用了按照国际公开2003/092586号小册子及国际公开2005/044264号小册子中记载的合成方法合成的化合物(以下，亦将所使用的化合物称为“化合物A”)。
化合物A为下式(A)表示的化合物。
即，化合物(A)是下式(1b)表示的化合物[((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐]及下式(1b’)表示的化合物[((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐]的混合比为1：1的非对映异构体混合物。
(药物给予方法)
将化合物A混合在1％(W/V)甲基纤维素液(使甲基纤维素溶解于精制水中进行制备)中使其成为0.4、1.2、4及12mg/ml，在从光凝固手术日开始包括手术日的7天期间，以2、6、20及60mg/kg的用量1日2次口服给予含有化合物A的给予液。需要说明的是，对基剂给予组同样地给予1％(W/V)甲基纤维素液。
(评价方法)
在光凝固后第7日，以1ml/kg的量对大鼠肌肉内给予5％(W/V)盐酸氯胺酮注射液及2％盐酸赛拉嗪注射液的混合液(7：1)，将其全身麻醉，向眼内滴入0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液，使其散瞳后，从阴茎静脉注入0.1ml的10％荧光素溶液，进行荧光眼底造影。通过荧光眼底造影，将没有观察到荧光渗漏的点判断为阴性(无血管新生)，将观察到了荧光渗漏的点判断为阳性。此外，存在两处可观察到若干的荧光渗漏的光凝固部位时，判定为阳性(有血管新生)。然后，按照式1，从相对于8处激光照射的点而言的阳性点数算出脉络膜血管新生发生率(％)，按照式2算出评价药物的抑制率(％)。化合物A的结果示于表1。需要说明的是，各给予组的例数为7或8例。
式1：
脉络膜血管新生发生率(％)＝(阳性点数/光凝固部位总数)×100
式2：
抑制率(％)＝{(A0-AX)/A0}×100
A0：基剂给予组的脉络膜血管新生发生率
AX：药物给予组的脉络膜血管新生发生率
表1
组构成 抑制率(％)
化合物A 2mg/kg 32.8
化合物A 6mg/kg 39.5
化合物A 20mg/kg 52.9
化合物A 60mg/kg 62.7
由表1明确可知，化合物A在激光诱导大鼠脉络膜血管新生模型动物中抑制脉络膜血管新生。以上结果表明，本发明化合物在脉络膜中具有优异的血管新生抑制作用，对老年黄斑变性(特别是渗出型老年黄斑变性)等与血管新生有关的脉络膜疾病具有显著的预防或治疗效果。
[药理试验2]
有报道称凝血酶通过玻璃体内给予可诱发视网膜血管中的血栓形成(日眼会志1989；93：978-985)，其作为伴随视网膜血管损伤(血管阻塞)的病态(例如，糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症等)的模型被广泛应用。因此，使用凝血酶诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型评价本发明化合物的有用性。
(凝血酶诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型的制作方法)
以1ml/kg的量对大鼠肌肉内给予5％(W/V)盐酸氯胺酮注射液及2％盐酸赛拉嗪注射液的混合液(7：1)，将其全身麻醉，向眼中滴入0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液，使其散瞳。然后，使用32G针以不伤及水晶体和视网膜的方式向玻璃体内注入5μL凝血酶(600U/ml)。向正常组的大鼠给予PBS(磷酸缓冲液)以代替凝血酶。
(药物给予方法)
将化合物A溶解于1％(W/V)甲基纤维素液(使甲基纤维素溶解于精制水中进行制备)中使其成为1.2mg/ml，制备化合物A溶液。在向玻璃体内给予凝血酶30分钟前、6小时后及20小时后，以6mg/kg的用量口服给予化合物A溶液。需要说明的是，对基剂给予组同样地给予1％(W/V)甲基纤维素液。此外，作为比较例使用的CCR2受体拮抗剂N-[4-(3,4-二氯苯甲酰氨基)苄基]-N,N-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基)氯化铵(以下，亦称为“化合物B”。)及2(S)-[1-[3-(3,5-二氟苯基)-2(E)-丙烯酰基]哌啶-4-基]-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]乙醇(以下，亦称为“化合物C”。)，分别按照国际公开2009/055516号小册子及Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18:6468中记载的合成方法进行了合成。将化合物B及化合物C与含有5％Cremophor及10％二甲基亚砜的磷酸缓冲液混合后，进行腹腔内给予。
(评价方法)
在向玻璃体内给予凝血酶24小时后，将大鼠放血致死，然后，不混入血液地摘除大鼠的眼球。摘除眼球后，使用手术刀在视神经乳头附近切开小口，迅速取出玻璃体。将取出的玻璃体用精制水适当稀释，利用Bradford法测定蛋白质浓度。将如上所述测定得到的玻璃体蛋白质浓度作为视网膜血管透过性的指标。然后，按照式3算出评价药物对凝血酶引起的视网膜血管透过性亢进的抑制率(％)。化合物A、B及C的结果示于表2。需要说明的是，各给予组的例数为每组7或8例，将其平均值用于抑制率计算。
式3
视网膜血管透过性抑制率(％)＝{(PY-PZ)/(PY-PX)}×100
PX：正常组(未处置)的玻璃体中蛋白质浓度
PY：凝血酶玻璃体内给予+基剂给予组的玻璃体中蛋白质浓度
PZ：凝血酶玻璃体内给予+药物给予组的玻璃体中蛋白质浓度
表2
组构成 抑制率(％)
化合物A 6mg/kg 15
化合物B 10mg/kg －13
化合物C 10mg/kg －1
由表2明确可知，化合物A在凝血酶诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型中抑制视网膜血管透过性亢进。以上结果表明，本发明化合物对视网膜血管透过性亢进具有优异的抑制效果，对伴随视网膜血管透过性亢进的糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿等眼后段疾病具有显著的预防或改善效果。
[药理试验3]
TNFα是已被报道在增殖性糖尿病视网膜病、视网膜静脉阻塞症的玻璃体中表达增加的细胞因子(Eye 2006；20：1366-1369、Jpn.J.Ophthalmol.2011；55：256-63)，有报道称在链脲菌素诱发糖尿病模型中，TNFα通过视网膜血管的透过性亢进、病理组织学变化而参与糖尿病视网膜病的发病及进展(Mol.Vis.2009,15:1418-1428)。因此，使用TNFα诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型评价化合物A、化合物A的非对映异构体I及化合物A的非对映异构体II的有用性。
(TNFα诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型的制作方法)
以1ml/kg的量对大鼠肌肉内给予5％(W/V)盐酸氯胺酮注射液及2％盐酸赛拉嗪注射液的混合液(7：1)，将其全身麻醉，向眼内滴入0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液，使其散瞳。然后，使用32G针以不伤及水晶体和视网膜的方式向玻璃体内注入5μL的TNFα(10μg/ml)。向正常组的大鼠给予PBS(磷酸缓冲液)以代替TNFα。
(药物给予方法)
将化合物A溶解于1％(W/V)甲基纤维素液(使甲基纤维素溶解于精制水中进行制备)中使其成为2及20mg/ml，制备化合物A溶液。在向玻璃体内给予TNFα30分钟前、6小时后及20小时后，以10及100mg/kg的用量口服给予化合物A溶液。此外，化合物A的非对映异构体I及化合物A的非对映异构体II也同样地进行制备、给予。需要说明的是，对基剂给予组同样地给予1％(W/V)甲基纤维素液。
此外，使用从Tocris Bioscience公司购买的CCR2受体拮抗剂RS-504393，以3及30mg/kg的用量同样地口服给予。
(评价方法)
在向玻璃体内给予TNFα24小时后，将大鼠放血致死，然后，不混入血液地摘除大鼠的眼球。摘除眼球后，使用手术刀在视神经乳头附近切开小口，迅速取出玻璃体。将取出的玻璃体用精制水适当稀释，利用Bradford法测定蛋白质浓度。将如上所述测定得到的玻璃体蛋白质浓度作为视网膜血管透过性的指标。然后，按照式4算出评价药物对TNFα引起的视网膜血管透过性亢进的抑制率(％)。化合物A、化合物A的非对映异构体I、化合物A的非对映异构体II及RS-504393的结果示于表3。需要说明的是，各给予组的例数为每组7或8例，将其平均值用于抑制率计算。
式4
视网膜血管透过性抑制率(％)＝{(PY-PZ)/(PY-PX)}×100
PX：正常组(未处置)的玻璃体中蛋白质浓度
PY：TNFα玻璃体内给予+基剂给予组的玻璃体中蛋白质浓度
PZ：TNFα玻璃体内给予+药物给予组的玻璃体中蛋白质浓度
表3
组构成 抑制率(％)
化合物A 10mg/kg 63
100mg/kg 88
化合物A的非对映异构体I 10mg/kg 70
100mg/kg 81
化合物A的非对映异构体II 10mg/kg 54
100mg/kg 84
RS-5043933mg/kg 18
30mg/kg －13
由表3明确可知，化合物A、化合物A的非对映异构体I及化合物A的非对映异构体II在TNFα诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型中抑制视网膜血管透过性亢进。以上结果表明，本发明化合物对视网膜血管透过性亢进具有优异的抑制效果，对伴随视网膜血管透过性亢进的糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿等眼后段疾病具有显著的预防或改善效果。
需要说明的是，按照国际公开2003/092586号小册子及国际公开2005/044264号小册子中记载的合成方法合成了化合物A的非对映异构体I及化合物A的非对映异构体II。在如下所示的分析条件下，化合物A的非对映异构体I的保留时间为6.6分钟，化合物A的非对映异构体II的保留时间为10.9分钟。
＜分析条件＞
色谱柱：Chiralpak AD-H(4.6×250mm)
流动相：(0.1％异丙胺的己烷溶液)：乙醇＝80：20
流速：1.0mL/min
UV：215nm
温度：25℃
[药理试验4]
为了研究化合物A局部给予时的有效性，研究化合物的玻璃体内给予对ATNFα诱发视网膜血管透过性亢进模型的效果。
(TNFα诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型的制作方法)
按照与药理试验3同样的步骤制作模型。
(药物给予方法)
将化合物A溶解于二甲基亚砜与PLA0020的4：1混合液中使其成为40mg/ml，制备化合物A溶液。在向玻璃体内给予TNFα后立即以100μg/眼的用量向玻璃体内给予化合物A溶液。需要说明的是，向基剂给予组同样地给予二甲基亚砜与PLA0020的4：1混合液。
(评价方法)
在向玻璃体内给予TNFα24小时后，将大鼠放血致死，然后，不混入血液地摘除大鼠的眼球。摘除眼球后，使用手术刀在视神经乳头附近切开小口，迅速取出玻璃体。将取出的玻璃体用精制水适当稀释，利用Bradford法测定蛋白质浓度。将如上所述测定得到的玻璃体蛋白质浓度作为视网膜血管透过性的指标。然后，按照式4算出评价药物对TNFα引起的视网膜血管透过性亢进的抑制率(％)。化合物A的结果示于表4。需要说明的是，各给予组的例数为每组7例，将其平均值用于抑制率计算。
表4
组构成 抑制率(％)
化合物A 100μg/眼 61
由表4明确可知，就化合物A而言，在TNFα诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型中，通过玻璃体内给予可抑制视网膜血管透过性亢进。以上结果表明，本发明化合物不仅在全身给予时对视网膜疾病有效，在对眼局部给予时也对视网膜疾病有效。
[制剂例]
给出制剂例更具体地说明本发明的药剂，但本发明并不仅限于这些制剂例。
处方例1滴眼剂
100ml中
本发明化合物  10mg
氯化钠  900mg
聚山梨酸酯80  适量
磷酸氢二钠  适量
磷酸二氢钠  适量
灭菌精制水  适量
向灭菌精制水中加入本发明化合物及除此以外的上述成分，将其充分混合，制备滴眼液。通过改变本发明化合物的添加量，可制备浓度为0.05％(w/v)～1％(w/v)的滴眼剂。
处方例2眼软膏
100g中
本发明化合物  0.3g
液体石蜡  10.0g
白凡士林  适量
向均匀熔融的白凡士林及液体石蜡中加入本发明化合物，将其充分混合后，缓慢冷却，由此制备眼软膏。通过改变本发明化合物的添加量，可制备浓度为0.05％(w/v)～1％(w/v)的眼软膏。
处方例3片剂
100mg中
本发明化合物  1mg
乳糖  66.4mg
玉米淀粉  20mg
羧甲基纤维素钙  6mg
羟丙基纤维素  6mg
硬脂酸镁  0.6mg
将本发明化合物、乳糖在混合机中混合，向该混合物中加入羧甲基纤维素钙及羟丙基纤维素进行造粒，将所得到的颗粒干燥后进行整粒，向该整粒颗粒中加入硬脂酸镁进行混合，用压片机压片。此外，通过适当改变本发明化合物、羧甲基纤维素钙及羟丙基纤维素的添加量，可制备100mg中的本发明化合物的含量为0.1mg～50mg的片剂。
处方例4注射剂或玻璃体内给予剂
10ml中
本发明化合物  10mg
氯化钠  90mg
聚山梨酸酯80  适量
灭菌精制水  适量
向灭菌精制水中加入本发明化合物及除此以外的上述成分，充分混合使其溶解或悬浮，制备注射剂。通过适当改变本发明化合物及除此以外的上述成分的添加量，可制备10ml中的本发明化合物的含量为2mg～200mg的注射剂。如此制备的注射剂可作为用于眼内给予的注射剂(例如玻璃体内给予剂)进行给予。

Claims (9)

1.眼后段疾病的预防或治疗剂，含有下式(1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐作为有效成分，
2.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，式(1)表示的化合物为下式(1a)表示的化合物，
3.如权利要求1或2所述的预防或治疗剂，其中，式(1)或式(1a)表示的化合物的药学上容许的盐为琥珀酸盐。
4.如权利要求1～3中任一项所述的预防或治疗剂，其中，眼后段疾病为玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜或视神经中的疾病。
5.如权利要求1～3中任一项所述的预防或治疗剂，其中，眼后段疾病为与CCR2受体有关的眼后段疾病。
6.如权利要求1～3中任一项所述的预防或治疗剂，其中，眼后段疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜色素变性症、增殖性玻璃体视网膜病、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、视网膜色素上皮脱落、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多发性脉络膜炎、新生血管黄斑病、视网膜动脉瘤、视网膜血管瘤样增生、所述疾病导致的视神经损伤、青光眼导致的视神经损伤及缺血性视神经损伤组成的组中的至少1种。
7.如权利要求1～3中任一项所述的预防或治疗剂，其中，眼后段疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞症及葡萄膜炎组成的组中的至少1种。
8.如权利要求1～7中任一项所述的预防或治疗剂，其中，给予方式为滴眼给予、玻璃体内给予、结膜下给予、结膜囊内给予、Tenon囊下给予或口服给予。
9.如权利要求1～7中任一项所述的预防或治疗剂，其中，剂型为滴眼剂、眼软膏、插入剂、贴剂、注射剂、片剂、细粒剂或胶囊剂。
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