JP3780291B2

JP3780291B2 - テトラヒドロピラニルシクロペンチルテトラヒドロピリドピリジン系のケモカイン受容体活性調節剤

Info

Publication number: JP3780291B2
Application number: JP2004500771A
Authority: JP
Inventors: ジアオ，リチヤード; モリエロ，グレゴリ; ヤン，リフ; ゴブレ，ステイーブン・デイー; ミルズ，サンダー・ジイ; パステルナク，アレグザンダー; チヨウ，チヤンヨウ; ブトラ，ガーバー; コサンダラマン，シヤンカラン; グイアデーン，デオデイアルシン; タン，チエン; モイス，クリストフアー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2006-05-31
Anticipated expiration: 2023-04-25
Also published as: US20040167156A1; CY1110399T1; ES2306867T3; WO2003092586A2; DE60321333D1; NZ536477A; ZA200407940B; DK1501507T3; US6812234B2; CA2483752A1; CA2483752C; AU2003231114A1; EP1501507A4; WO2003092586A3; AU2003231114B8; JP2005523929A; EP1501507B1; SI1501507T1; ATE396993T1; AU2003231114B2

Description

ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。

インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。

ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供する。

同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）」）などがある。

ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。

ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も特徴的なものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。

従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。

さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。

本発明はさらに、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な化合物に関するものでもある。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。

本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーに関する。

式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ^２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−および−ＣＲ^２１Ｒ^２２−、−ＮＳＯ_２Ｒ^２０−、−ＮＣＯＲ^２０−、−ＮＣＯ_２Ｒ^２０−、−ＣＲ^２１ＣＯ_２Ｒ^２０−、−ＣＲ^２１ＯＣＯＲ^２０−、−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ^２１およびＲ^２２は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ^１は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−、−Ｃ_０−６アルキル−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル−、−（Ｃ_０−６アルキル）−（Ｃ_３−７シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^２０、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ^２０Ｒ^２６−、−ＮＳＯ_２Ｒ^２０−、−ＮＣＯＲ^２０−、−ＮＣＯ_２Ｒ^２０−、ＮＣＯＲ^２０−、−ＣＲ^２１ＣＯ_２Ｒ^２０−、−ＣＲ^２１ＯＣＯＲ^２０−、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ｒ^２６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ_１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ_２Ｒ^２０、
（ｉ）−ＳＯ_２Ｒ^２０、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ_３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏ、
（ｎ）−ＣＮ
から選択され；
前記フェニルおよびピリジルは、未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ^２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ_１−３アルキル（前記アルキルは、未置換であるか独立にフッ素およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基によって置換されている）、
（ｅ）−ＮＲ^２０Ｒ^２６、
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^２０、
（ｇ）−ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２６、
（ｈ）−ＮＲ^２０ＣＯＲ^２１、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ^２０Ｒ^２６、
（ｊ）−ＮＲ^２０ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２６、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ^２０−ＳＯ_２−ＮＲ^２０Ｒ^２６、
（ｎ）−ＮＲ^２０−ＳＯ_２−Ｒ^２６、
（ｏ）−ＳＯ_２−ＮＲ^２０Ｒ^２６、および
（ｐ）＝Ｏ
から選択され；Ｒ^２は、二重結合を介して環に連結されており；
Ｒ^３は、酸素または非存在であり；
Ｒ^４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）トリフルオロメトキシ、
（ｅ）塩素、
（ｆ）フッ素、
（ｇ）臭素、および
（ｈ）フェニル
から選択され；
Ｒ^５は、
（ａ）Ｃ_１−６アルキル（アルキルは、未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良く、ヒドロキシルで置換されていても良い）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｅ）−ピリジル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯ_２Ｒ^２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｆ）フッ素、
（ｇ）塩素、
（ｈ）臭素、
（ｉ）−Ｃ_４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ_４−６シクロアルキル、
（ｋ）フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯ_２Ｒ^２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｌ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＯ_２Ｒ^２０からなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｍ）−Ｃ_３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮ、および
（ｑ）−ＣＯ_２Ｒ^２０
から選択され；
Ｒ^６は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、および
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）フッ素、
（ｅ）塩素および
（ｆ）臭素
から選択され；
Ｒ^７は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから選択される）
から選択され；
Ｒ^８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は、フッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^２０からなる群から選択される）、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（アルキルは未置換であるか１〜３個のフッ素によって置換されていても良い）、および
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯ_２Ｒ^２０、
（ｉ）−ＯＣＯＲ^２０
から選択され；
あるいはＲ^７およびＲ^８がＣ_２−４アルキルもしくはＣ_０−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル鎖を介して連結されて、５〜７員環を形成していても良く；
Ｒ^９は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基はフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^２０からなる群から選択される）、
（ｃ）ＣＯ_２Ｒ^２０、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基はフッ素、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^２０からなる群から選択される）
から選択され；
あるいはＲ^８とＲ^９がＣ_１−４アルキル鎖もしくはＣ_０−３アルキル−Ｏ−Ｃ_０−３アルキル鎖によって連結されて３〜６員環を形成していても良く；
Ｒ^１０は、
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されていても良い）
から選択され；
あるいはＲ^８とＲ^１０がＣ_２−３アルキル鎖によって連結されて５〜６員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ^８とＲ^１０がＣ_１−２アルキル−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル鎖によって連結されて６〜８員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ^８およびＲ^１０は−Ｏ−Ｃ_１−２アルキル−Ｏ−鎖によって連結されて６〜７員環を形成していても良く；前記アルキルは未置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。

本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉａの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＸは、本明細書で定義の通りである。

本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｂのものならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどもある。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^８およびＲ^１０は本明細書で定義の通りである。

本発明のさらに好ましい化合物には、下記式Ｉｃの化合物などもある。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^８は本明細書で定義の通りである。

本発明のさらに好ましい化合物には、下記式Ｉｄの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどもある。

式中、Ｒ^３およびＲ^８は本明細書で定義の通りである。

本発明において、Ｘが−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−からなる群から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｘが−Ｏ−および−ＣＨ_２−からなる群から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｘが−Ｏ−であることがさらに好ましい。

本発明において、Ｒ^１が、
（１）−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（２）−Ｃ_０−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（３）−Ｃ_０−６アルキル−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル−（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される）、
（４）−（Ｃ_３−５シクロアルキル）−（Ｃ_０−６アルキル）（未置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルおよび
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される）
から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｒ^１が未置換であるか１〜５個の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキルであり、前記置換基が独立に
（ａ）ヒドロキシおよび
（ｂ）フッ素
から選択されることがより好ましい。

本発明において、Ｒ^１が
（ａ）イソプロピル、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、および
（ｃ）−ＣＨ_２ＣＦ_３
から選択されることがさらに好ましい。

本発明において、Ｒ^１がイソプロピルであることがさらに好ましい。

本発明において、Ｒ^２が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＨ_２、
（ｄ）−ＣＯ_２Ｈ、
（ｅ）−トリアゾリル、
（ｆ）−テトラゾリル、
（ｇ）−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＯＮＨ_２、
（ｉ）−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｊ）−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｋ）−ＮＨＣＯＮＨ_２、
（ｌ）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｍ）−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｎ）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、および
（ｏ）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル
から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｒ^２が
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＮＨ_２、
（ｄ）−ＣＯ_２Ｈ、
（ｅ）−トリアゾリル、
（ｆ）−テトラゾリル、
（ｇ）−ＮＨＣＯＣＨ_３、
（ｈ）−ＮＨＣＯＮＨ_２、
（ｉ）−ＣＯＮＨ_２、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_３、および
（ｋ）−ＳＯ_２−ＮＨ−ＣＨ_３
から選択されることがより好ましい。

本発明において、Ｒ^２が水素であることがさらに好ましい。

本発明において、Ｒ^４が、
（ａ）水素、および
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｒ^４が水素であることがより好ましい。

本発明において、Ｒ^５が、
（ａ）１〜６個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキル、
（ｂ）塩素、
（ｃ）臭素、
（ｄ）−Ｏ−フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、
（ｅ）フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、および
（ｆ）１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル
から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｒ^５が
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）臭素、および
（ｄ）塩素
から選択されることがより好ましい。

本発明において、Ｒ^５がトリフルオロメチルであることが最も好ましい。

本発明において、Ｒ^６が水素であることが好ましい。

本発明において、Ｒ^７が水素またはメチルであることが好ましい。

本発明において、Ｒ^８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されている）、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、および
（ｄ）フッ素、および
（ｅ）ヒドロキシ
から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｒ^８が、
（ａ）水素、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フッ素および
（ｈ）ヒドロキシ
から選択されることがより好ましい。

本発明において、Ｒ^９が水素であることが好ましい。

本発明において、Ｒ^１０が、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）メトキシ
から選択されることが好ましい。

本発明において、Ｒ^１０が水素であることが好ましい。

本発明において、Ｒ^８およびＲ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖によって連結されて、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成していることも好ましい。

本発明において、ｎが１であることが好ましい。

本発明の代表的な化合物には、実施例に示したものならびにそれらの製薬上許容されるエンおよび個々のジアステレオマーも含まれる。

本発明の化合物は、シクロペンチル環の１位および３位に少なくとも２個の不斉中心、ならびにＸを有する環の４位に１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生じるが、混合物でのそして純粋化合物または部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲に含まれるものである。この方向のより好ましい化合物の絶対配置は、シクロペンチル環上の置換基（アミドおよびアミン単位）がシスの方向のもの、すなわち下記のようなものである。

本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、下記に示した方向のものである。

式中、アミン置換基を有する炭素は（Ｒ）絶対配置であると称され、アミノ下位単位を有する炭素はＲ^１についての優先順位に応じて（Ｓ）または（Ｒ）絶対配置であると称することができる。例えば、Ｒがイソプロピルである場合、アミド単位およびアミン単位がシクロペンチル環上でシス配置を有することが好ましいことから、アミド下位単位を有する炭素での絶対立体化学は（Ｓ）であるものと考えられる。

ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。

当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。同様に、Ｃ_１−８アルキルにおけるようなＣ_１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ_１−８アルキルが具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を識別するものと定義される。同様に、Ｃ_０アルキルの場合のようなＣ_０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。

本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。

本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。

本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、あるいは２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。

本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。

本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。

その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。

本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。

本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。

単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、あるいは真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＣａＣｌ_２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭＮａＣｌを含む２５ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。

走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０^７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０^６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ_２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。

詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ_５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。

哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用であると考えられる。

例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。

ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。

炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。

ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。

ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostrona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。

従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理またはリスク低下への当該化合物の使用に関するものである。

別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作動薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作動薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。

本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。

本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、管理またはリスク低下ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。

本発明の好ましい態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。

上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作動、部分的拮抗、逆作動および／または部分的作動を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。

本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。

化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。

本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。

ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を治療、予防、改善、管理またはリスク低下するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。

例えば、炎症の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、オピエート作動薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（embrel）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。

同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。

別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作動薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。

第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。

そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。

有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。

経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。

油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。

シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。

医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。

本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。

局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。

本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。

ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、好ましくは有効成分を２．０〜５００ｍｇ、より好ましくは３．０〜２００ｍｇ、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。

しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。

本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある。出発原料は、公知の方法によって製造されるか、あるいは図示の方法に従って製造される。

本発明の化合物のいくつかの製造方法を下記の図式および実施例に示してある。原料は市販されているか、文献における公知の手順によって、または示した方法に従って製造される。本発明はさらに、上記で定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物、あるいは式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＩＶ）の化合物、あるいは式（ＶＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物を組み立てる上での多くの異なる手順を含む方法を提供するものである。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＸは式Ｉで定義の通りであり；Ｒ^１０ａは、水素または保護基として働くメチル、エチル、ｔ−ブチルもしくはベンジルなどのアルキル基を表し；Ｒ^７は、水素またはＢｏｃもしくはトリフルオロ酢酸エステルなどのアミン保護基（Greene, T; Wuts, P .G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）を表す。式ＩＩＩおよび式ＶＩＩで点線が示してある２個の炭素間の結合は、式Ｉで定義のような単結合または二重結合のいずれかを表す。

式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの中間体を利用して標的化合物を構築する一つの一般的方法を図式１に示してある。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＤＭＡＰなどの触媒の存在下でのＰｙＢｒＯＰ等の標準的なアミド結合形成反応条件下における酸ＩＩＩａとアミンＩＶのカップリングによって、中間体１−１を得る。Ｂｏｃ保護基の脱離によって、アミン１−２を得る。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの水素化ホウ素化合物存在下での１−２のケトンＩＩによる還元的アルキル化によって、式Ｉａの化合物を得る。留意すべき点として、Ｒ^８またはＲ^１０が水素以外である場合、前記還元的アミノ化段階からジアステレオマーの混合物が得られる（Eliel, E. E., Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York）。これらは、分離の性質に応じて順相、逆相またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーによってそれらの成分に分離することができる。化合物Ｉａはさらに、アルデヒドによる還元的アルキル化または例えばアルキルハライドによるアルキル化によって、さらに式Ｉの化合物とすることができる。

場合により、中間体１−１には修飾を施してから１−２とする必要があることがある。例えば（下記参照）、５−アザテトラヒドロイソキノリン部分（１−１におけるＲ^３は存在しない）のそれのＮ−オキサイド（Ｒ^３＝Ｏ）への酸化をこの段階で簡便に行って、１−１ａを得ることができる。それは、ｍＣＰＢＡなどの各種酸化剤を用いて行うことができる。化合物１−１ａを図式１での１−１と同様にして用いてＩａを得ることができる。

式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの断片が関与する別途構築手順を図式１Ａに示してある。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの水素化ホウ素存在下に、アミンＩＩＩｂをケトンＩＩで還元的にアルキル化して、２級アミン１−３を得る。トリエチルアミンなどの塩基存在下に無水トリフルオロ酢酸で処理することで組み込むことができるトリフルオロアセトアミド基（Ｒ^１２＝ＣＯＣＦ_３）などの多くの保護基のいずれかを用いて、アミン基の保護を行うことができる。次に、得られた化合物１−４のエステル官能基を、Ｒ^１０ａの性質に応じた条件を用いて開裂させる。例えば、Ｐｄ／炭素などの触媒を用いる水素化分解によってベンジルエステルを開裂させて、式ＶＩＩの断片を得る。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびＤＭＡＰなどの触媒存在下でのＰｙＢｒＯＰなどの標準的なアミド結合形成反応条件下での酸ＶＩＩとアミンＩＶのカップリングによって、中間体１−５を得る。別法として、酸ＶＩＩをそれの相当する酸塩化物に変換し、トリエチルアミンなどの塩基存在下にアミンＩＶで処理して１−５を得ることができる。保護基（Ｒ^１２）の脱離による化合物Ｉａの取得は、保護基の性質に応じて各種方法で行うことができる。例えばトリフルオロ酢酸エステル基を、過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理することで、あるいは水酸化リチウムなどの塩基で処理することで脱離させることができる。

別法として、図式１Ａからの中間体１−３を図式１Ｂに示した方法でより直接的に得ることができる。このようにして、アミンＩＩＩｃを水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの水素化ホウ素存在下にケトンＩＩで還元的にアルキル化して、２級アミン１−３ａを得る。ＬＤＡなどの塩基で処理することで、エノレート１−３ａを得て、それをアルキルハライド、アルデヒド、ケトンなど（これらに限定されるものではない）の多様な求電子剤でアルキル化することができる。図式１Ａに示したものと同じ段階を用いて、得られた化合物１−３を式ＩまたはＩａの化合物とすることができる。

図式１および１Ａ〜１Ｂに従った組み立て法以外に、式ＩＶ、ＶおよびＶＩＩの中間体を用いて式Ｉの化合物を製造することができる（図式２）。このプロトコールによれば、公知のケト酸ＶＩａを、オルトギ酸トリメチル、メタノールおよびトルエンスルホン酸などの酸触媒を用いて、同時にジメチルアセタール−エステルＶＩｂに変換する。ＬＤＡなどの塩基およびアルキルハライドなどの求電子剤を用いて２−１のアルキル化を行って、２−２を得ることができる。ＮａＯＨなどの塩基と次にＨＣｌなどの酸で処理することで、メチルエステルの加水分解およびジメチルアセタール保護基の脱離を行うことができる。得られた酸ＶＩｂを、各種条件を用いてアミンＩＶにカップリングさせることができる。例えば酸ＶＩｂは、オキサリルクロライドおよび触媒量のＤＭＦでそれの相当する酸塩化物に変換し、次にアミンＩＶで処理することができる。アミド２−３をキラルＨＰＬＣを用いて分割して、単一のエナンチオマー２−３ａを得ることができる。例えばＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈを用いた２−３ａのアミンＶによる還元的アミノ化によって標的化合物Ｉａが得られ、適切であればそれを図式１に示した方法に従ってさらに修飾して化合物Ｉとすることができる。留意すべき点として、上記の変換で形成される化合物Ｉａは最初は１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体の混合物として得られた。それらは、分取ＴＬＣ、カラムクロマトグラフィーおよびキラルＨＰＬＣなどの各種法法でここの単一ジアステレオマー異性体に分離して、図示した好ましい１，３−シス−異性体Ｉａを得ることができると考えられる。

ホモキラル２−３ａを得る別経路では、図式２Ａに示したアミノ酸ＩＩＩｄの酸化が関与する。この変換は酸化剤としてＮＢＳを用いることで行うことができる。得られたケト酸ＶＩｃはこのようにして単一のエナンチオマーとして得られ、それを次に、中間体２−３ａとし、最終的に図式２に示した方法に従って化合物ＩａおよびＩとすることができる。

シクロペンタン核断片ＩＩＩは多くの方法で製造することができる。それらの一つを図式３、３ａおよび３ｂに示してある。図式３によれば、市販のホモキラルラクタム３−１を水素化し、飽和３−２をＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの好適な触媒存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理する。次に、好適なアルコールＲ^１０ａ−ＯＨ存在下でのアミド結合の塩基触媒開裂によって、個々のエステルＩＩＩｅを得る。好ましくはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ＨＣｌなどの酸でＢｏｃ−保護基を脱離させて、アミンＩＩＩｆを塩の形で得る。このアミンをベンゾフェノンイミンと混合すると、個々のシフ塩基ＩＩＩｇが形成され、それは簡単な濾過によって塩化アンモニウムを除去することで純粋な形で得ることができる。

ＬＤＡなどの強塩基を用いてエステルＩＩＩｇから形成されたエノレートを、アルキルハライドＲ^１−ＸならびにアルデヒドＲ^１ａＣＨＯまたはケトンＲ^１ａＲ^２ａＣＯと反応させて、中間体ＩＩＩｈ，３−４およびＩＩＩｉ，３−５をそれぞれ得ることができる（図式３Ａ）。これらの反応によって、個々のシス−（ＩＩＩｈおよびＩＩＩｉ）およびトランス−（３−４および３−５）ジアステレオマー異性体の混合物が得られ、それらを好適なクロマトグラフィーによって分離することができる。ほとんどの場合、失活シリカゲルでの順相フラッシュクロマトグラフィーを行って奏功させることができる。

次に、所望のシスジアステレオマー異性体ＩＩＩｈおよびＩＩＩｉをＨＣｌなどの酸で処理してイミン基の加水分解を促進し、得られたアミノ基ＩＩＩｊを例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドの形で好適に保護することができる（図式３Ｂ）。中間体ＩＩＩｋに存在するエステル基を開裂させて酸ＩＩＩｌを得ることができる。使用される手順は、エステルの性質に応じて決まる。例えばベンジルエステルは、水素化分解によって開裂させることができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは酸性条件下で開裂可能であり、アルキルエステルは酸性条件または塩基性条件下で加水分解することができる。

留意すべき点として、図式１でＩＩＩａに代えて化合物ＩＩＩｌを用いることができ、図式１ＡでＩＩＩｂに代えてＩＩＩｊを用いることができ、図式１ＢでＩＩＩｃに代えてＩＩＩｆを用いることができる（唯一異なる点は、シクロペンタン環が完全飽和と定義されていることである）。ＩＩＩ型の化合物の別途製造方法を図式３Ｃに示してある。この経路によれば、酸触媒存在下にメチルまたはベンジルアルコールなどの適切なアルコールを用いて、市販のＩＩＩｍをエステルＩＩＩｎに変換する。Ｂｏｃ_２Ｏで処理することによるＩＩＩｎにおけるアミンの保護により、ＩＩＩｏが得られる。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）などの塩基およびアルキルハライドなどの求電子剤を用いるアルキル化によってＩＩＩｐが得られ、その場合に得られるジアステレオマーは通常はシス−１，３−異性体である。シス／トランス異性体の分離は、この時点で行うことができるか、あるいはその後の段階でカラムクロマトグラフィーを用いて行うことができる。所望に応じて、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いる水素化によってＩＩＩｑを得る。Ｒ^１０がベンジルである場合、ＩＩＩｐの水素化によって直接ＩＩＩｒが得られると考えられる。別の方法では、ＩＩＩｑをＮａＯＨによる処理等の各種条件を用いて加水分解して、ＩＩＩｒを得ることができる。所望に応じて、ＩＩＩｒをＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、ＩＩＩｄ（図式２ａで使用）を得ることができる。

５−アザ−テトラヒドロイソキノリン断片ＩＶは、マルクスらの文献法（MarCoux, J-F. et al., J. Chem. Lett., 2000, 2(15), 2339-2341）に従う等のいくつかの方法で製造することができる。別法として、断片ＩＶは図式４に示した方法に従って製造することができる。通常は市販品を得ることができる化合物４−１を臭素化して（Ｂｒ_２、ＡｃＯＨ）、４−２を得る。金属ハロゲン交換（ＮａＨ、ｔ−ブチルリチウム）と次にＤＭＦでの処理によって、アルデヒド４−３を得る。アルデヒド基のニトリルへの変換を、ギ酸ナトリウム、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびギ酸を用いて行うことができる。得られたニトリル４−４をオキシ塩化リンで処理して、２−クロロピリジン４−５を得ることができる。クロロ基の置き換えを、マロン酸ジアルキルのナトリウム塩を用いて行うことができる。４−６のニトリル基の水素およびラネーＮｉ触媒による還元に伴って起こる環化により、化合物４−７が得られる。エステルに応じて各種方法で脱炭酸を行うことができる。図式４に示した場合では、ｔ−ブチルエステルをＴＦＡで脱炭酸して、４−８を得る。還元（ＢＨ_３）とそれに続くＢｏｃ_２Ｏを用いた取得アミンの保護によって４−９を得て、それを簡便に精製することができる。Ｂｏｃ保護基の脱離によるＩＶａの取得を、ジオキサンもしくは他の何らかの溶媒中の乾燥ＨＣｌでの処理等の各種方法で行うことができる。

ＩＶ型の化合物も、図式４Ａに従って製造することができると考えられる。市販の４−１０をＫ_２ＣＯ_３などの塩基存在下にヨウ化メチルでメチル化して、４−１１を得ることができる。メタノール中ＮＨ_３存在下での保護ピペリジノンによる環状付加によって、５−アザテトラヒドロイソキノリン４−１２が得られる（Ｒ^２２はベンジルまたはベンゾイルなどの各種保護基であることができる）。水素およびＰｄ／Ｃなどの触媒による化合物４−１２のニトロ基の水素化によって、４−１３を得る。ジアゾニウム塩形成とそれに続く硫酸との加熱によって、５−アザ−７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン４−１４を得る。保護基Ｒ^２２の脱離を、Ｒ^２２の性質に応じて各種方法で行う。Ｒ^２２がベンジルである場合、ＨＣｌおよびＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下での水素化を用いることができる。Ｒ^２２がベンゾイルである場合、濃ＨＣｌ溶液中で加熱することで加水分解を行うことができる。４−１５上へのＢｏｃ保護基の組み込みをＢｏｃ_２Ｏを用いて容易に行って、４−１６を得ることができる。次に、各種Ｒ^２３を組み込んでエーテルを形成することができる（図式４Ｂ参照）。得られた化合物４−１７上のＢｏｃ保護基を最後に、ＨＣｌまたはＴＦＡで脱離させてＩＶｂを得ることができる。別法として、化合物４−１４自体をエーテルに変換することができる（図式４Ｂに従って）。得られたエーテル４−１８を、上記の方法に従ってＲ^２２の脱離によって化合物ＩＶｂに変換することができる。

図式４Ａにおける５−アザ−７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン４−１４および４−１６を各種エーテルに変換することができる（図式４Ｂ参照）。アルキルハライドおよび塩基（Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨまたはＮａＨなど）からアルキルエーテルを形成して、化合物４−１９および４−２２を得ることができる。最初にキサントゲン酸メチルを形成し（ＮａＨ、ＣＳ_２；ＭｅＩ）、次に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（またはＮＢＳ）およびＢＦ／ピリジン溶液の順で処理することでトリフルオロメチルエーテルを形成して４−２０を得ることができる。酢酸銅（ＩＩ）およびトリエチルアミン存在下でのアリールボロン酸の反応等の多くの方法によってアリールエーテルを製造して、化合物４−２１を得ることができる。

Ｒ^５がハライドである化合物ＩＶ（ＩＶｃ）は、図式４Ｃに従って製造することができる。ジアゾニウム塩を介する従来からの手順に従って、化合物４−１３をハライド４−２２に変換することができる。別法として、好適に保護されたピペリジノンへの公知の環状付加反応を用いることができる。保護基Ｒ^２２の脱離を、前述の方法に従って行うことができる。

進んだ（advanced）中間体への組み込み後、断片ＩＶｃをさらに修飾して、７−アリール−５−アゾテトラヒドロイソキノリン含有類縁体を製造することができる（図式４Ｄ）。それは、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２などの遷移金属触媒を介した５−アザ−７−ハロテトラヒドロイソキノリン中間体１−５ａのアリールボロン酸（またはアリールスタンナン）へのカップリングによって行うことができる。

断片ＩＩによって代表される種類の化合物は、多くの場合市販されていたが、場合によっては製造が必要であった。例えば、ＸがＣＨ_２、Ｓ、Ｏ、またはＮＰ（Ｐ＝保護基）である化合物ＩＩａ（図式５）は市販されている。化合物は、ＬＤＡなどの塩基による脱プロトンおよびアルキルハライドによるアルキル化によって容易に修飾して、Ｒ^８基（Ｒ^８基はアルキル基である）を有するＩＩｂとすることができる（テトラヒドロピラン−４−オンが関与する公表された手順については、J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2079-2089参照）。前記の図式に示した方法に従って、化合物ＩＩｂを最終標的化合物に組み込むことができる。場合により、Ｒ^８のさらなる修飾を行うことができる。例えば、Ｒ^８がアリル基である場合、酸化的開裂（Ｏ_３；ＤＭＳまたは別の方法）によってジカルボニル化合物ＩＩｃが得られ、それについて図式５Ａに示した二重還元的アミノ化環化手順を行うことができる。

Ｒ^８がアルコキシ基であるケトンＩＩｄの合成について、図式５Ｂに詳細に示してある。それによれば、市販の５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（５−１）をメタノール中ｍ−クロロ過安息香酸で処理して、直接変換を行って５−２１とする。水素化ナトリウムなどの塩基存在下で前記２級アルコールを適切なアルキルハライドＲ^２５Ｘでアルキル化することで、エーテル５−３を得る。酸性条件下でのアセタールの脱保護によって、所望のケトンＩＩｄを得る。このようにして、多くの３−アルコキシ誘導体を合成することができる。別法として、５−２自体を脱保護して、３−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−オンＩＩｅを得ることができる。それ以上の詳細ならびに実施例については、実験のセクションに記載されている。

別法として、図式５Ｃに従って不斉的に中間体５−２を製造することができる。ＫＨＭＤＳなどの塩基で処理して生成したエノレートを無水安息香酸で捕捉することで、エノール安息香酸化合物５−４をケトンＩＩｆから製造することができる。イアンらの報告（Yian Shi, et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 1818-1826）に記載の条件に従って不斉酸化を行って、５−６を主として単一異性体として得ることができる。メタノール中ＣＳＡなどの酸で処理することで、エポキシドの開環とジメチルアセタールの形成をワンポットで行って、５−２ａを得る。糖触媒５−５を適切に選択することで、５−２のいずれかのエナンチオマーを得ることができると考えられる。

Ｖ型の化合物は多くの場合、市販されている。あるいは化合物Ｖは、図式６に従って中間体ＩＩから製造することができる。ＮａＢ（ＯＡｃ）_３ＨまたはＮａＢＨ_３ＣＮなどのハイドライド源を用いるアミノジフェニルメタンなどのアミンによるＩＩの還元的アミノ化によって６−１を得る。必要に応じて、キラル酸およびキラルＨＰＬＣを用いた結晶化等の各種手段によって、化合物６−１を個々の異性体に分割することができる。触媒（Ｐｄ／Ｃなど）存在下に水素によってジフェニルメチル保護基を脱離させることで、下位部分Ｖを得る。

場合により、前記反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、あるいは望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明を限定するものではない。

溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＭＰＬＣとは、中圧液体クロマトグラフィーを指し、別段の断りがない限りはシリカゲル固定相で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別途に記載がない限りＣＤＣｌ_３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水系（飽和）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。

以下は、下記の実施例で使用されるか、市販されていない場合がある下記実施例で使用される化合物に代わるものとなり得る化合物の製造に関する代表的手順である。

溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別途に記載がない限りＣＤＣｌ_３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水系（飽和）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。

中間体１

中間体１は、文献（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2079-2089）に記載の手順に従って製造した。

中間体２

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（８．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（３１．２５ｍＬ、２Ｍ溶液）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ヨウ化エチル（１６．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間かけて徐々に昇温させて０℃とした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで４回）。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（１．２０ｇ、２０％）を得た。

中間体３

段階Ａ

５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物に０℃で、３−クロロ過安息香酸（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗から滴下した。得られた溶液を５時間撹拌して、昇温させて室温とした。メタノールを減圧下に除去して、白色固体を得た。取得物を塩化メチレン５００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。その混合物に高撹拌しながら、過剰の固体水酸化カルシウム（５０〜６０ｇ）を少量ずつ加えた。さらに３０分間撹拌した後、混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の生成物１１．６２ｇ（８２％）を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ

中間体３段階Ａからの生成物（９．４０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を窒素下に冷却し（０℃）、それにＮａＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られたスラリーを０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（７．２２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を注射器を用いてスラリーに加え、得られた混合物を終夜撹拌して昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液漏斗を用いて除去した。水層をエーテルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。１０％から６０％エーテル／ヘキサンの段階的勾配溶離液を用いるフラッシュカラムによって精製を行って、所望の生成物８．４６ｇ（８３％）を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５、７．１、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１２．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．７、１１．８、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１．７、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）。

段階Ｃ

中間体３段階Ｂからの生成物（３．０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を濃塩酸（６ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで６回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、中間体２４（１．７５ｇ、７９％）を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１１．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．５、８．５、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（見かけのｄｄ、Ｊ＝５．０、８．９Ｈｚ、２Ｈ）。

中間体４

ヨウ化メチルをヨウ化エチルで置き換えた以外は、この中間体を中間体３と同様にして製造した。ＭＰＬＣ（０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、最終化合物６８３ｍｇ（６６％）を透明油状物として得た。

中間体５

Ｎａ_２ＨＰＯ_４（２４．８５ｇ、１７５．１ｍｍｏｌ）および５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。得られた溶液を５時間撹拌して、それを昇温させて室温とした。水（２００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層を塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、中間体５（１９．１２ｇ、８６％）を白色固体として得た。

中間体６

５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１５ｍＬ、１：１）中混合物に室温で、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、セレクトフルオル（SELECTFLUOR；商標名））を一つのロットで加え、得られた反応混合物を反応完結まで室温で撹拌した。固体ＮａＣｌを加え、反応混合物をエーテルで抽出した（５０ｍＬで４回）。エーテル層を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して、標題化合物０．３４ｇ（６５％）を得た。それはそれ以上精製する必要がなかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）。

中間体７

段階Ａ

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。過剰のピロリジンを減圧下に除去し、残留物を高真空下で終夜乾燥させた。エナミンを黄色液体として得て（１４．７ｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階Ｂ

中間体７段階Ａで製造したエナミン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（１．２２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）で処理した。混合物を冷却して０℃とし、固体のトリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濃ＨＣｌ水溶液３０ｍＬで反応停止した。得られた混合物を２時間撹拌し、エーテルで抽出した（７０ｍＬで４回）。合わせたエーテル層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルで精製して（溶離液：１０％エーテル／ヘキサン）、２つの成分を得た。極性が高い方の成分（２００ｍｇ）は所望の生成物であった。^１Ｈ−ＮＭＲで、それがセミ−ケタール体で存在している可能性が示された。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．４３〜３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．２４、３．１８（ｓｓ、３Ｈ）２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）。極性が低い方の生成物（１００ｍｇ）は、α，α′−ジトリフルオロメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンであることが確認された。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．５９（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４、３．８０（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）。

中間体８

段階Ａ

５−トリフルオロメチル−２−ピリジナール（５１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、減圧下に溶媒留去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物７４．４５ｇ（９８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ

窒素下に、中間体８段階Ａに記載の置換ピリジン（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）懸濁液に少量ずつ加えた。中間体の添加完了後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）で処理し、注射器を用いて滴下した。５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、温度を−５０℃以下に維持した。得られた混合物を１０時間撹拌して、それを昇温させて室温とした。混合物を２ＮＨＣｌで反応停止し、酢酸エチルで希釈した（１０００ｍＬ）。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。所望の生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから沈殿させ、濾過して明褐色固体を得た（２８．５５ｇ、７４％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）。

段階Ｃ

中間体８段階Ｂからの中間体（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、室温で７日間放置した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を褐色粉末として得た（１７．８４ｇ、９０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｑ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、０．３Ｈｚ、１Ｈ）。

段階Ｄ

オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびキノリン（８．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体８段階Ｃからの生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。反応液を冷却して１００℃としてから、水（７０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物をさらに冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く中和した。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（２３．５ｇ、８７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。

段階Ｅ

ＮａＨ（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に窒素下で、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌してから、中間体８段階Ｄで製造した中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を注射器を用いてゆっくり加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な所望の生成物３１．７６ｇ（９５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｆ

ラネーＮｉ（１ｇ）および中間体８段階Ｅからの生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）懸濁液をパールの装置に入れ、約０．２８ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ_２で終夜水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、粗生成物１６．３５ｇ（９８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｇ

中間体８段階Ｆからの生成物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることで混合物を中和し、有機層を除去した。水層を塩化メチレンで抽出し（４回）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物１０．４２ｇ（９５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。

段階Ｈ

中間体８段階Ｇからの生成物（１８．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を１％ＨＣｌ／メタノール溶液で処理した。得られた混合物を５０℃で終夜加熱してボラン錯体を分解した。酸性メタノールによる処理を２回繰り返して、ボラン錯体の除去を確実に行った。この粗生成物（８３．３ｍｍｏｌ、変換率１００％と仮定）およびジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。水層を合わせ、塩化メチレンで逆洗浄した（２回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびＭＰＬＣによって精製して、（１１．８９ｇ、４７％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｉ

中間体８段階Ｈに記載の生成物（１１．８９ｇ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、中間体８（１０．８５ｇ、９９％）を黄色粉末として得た。Ｃ_９Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：２０２．０７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２０３．０。

中間体９

手順Ａ
段階Ａ

（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペン−２−エンカルボン酸（１３０ｇ、１．０ｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１７０ｇ、２．０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、固体ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を週末の間撹拌し、濾過して不溶物を除去し、溶媒留去してテトラヒドロフランを除去し、冷却して０℃とした。その残留物に、ｐＨが３となるまで２ＮＨＣｌ水溶液を加えた（約５００ｍＬ）。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、終夜真空乾燥した。所望の酸を白色固体として得た（２３０ｇ、１００％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａで製造した酸（２３０ｇ、１．０ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物をパールの装置に入れ、約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にて１時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物を明黄色固体として得た（２３０ｇ、９９％）。Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：２２９、実測値：［Ｍ＋Ｈ^＋］２３０。

段階Ｃ

中間体９手順Ａ段階Ｂで製造した酸（２３０ｇ、１．００ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を機械撹拌しながら、それに固体炭酸カリウム（２１０ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、無希釈の臭化ベンジル（１２０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で３時間撹拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に投入した。粗生成物をエーテルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせたエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色固体を得た。その固体を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４００ｍＬ）と混合し、終夜撹拌し、濃縮した。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。標題生成物を塩酸塩として得た（１４０ｇ、５５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｄ

中間体９手順Ａ段階Ｃで製造された前記アミノベンジルエステルＨＣｌ塩（１３０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍＬに懸濁させた。ベンゾフェノンイミン（９１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過して無機塩を除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をトルエン２００ｍＬに溶かし、溶媒留去した。この手順をさらに１回繰り返した。標題化合物（１７８ｇ）を褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。段階Ｅ

中間体９手順Ａ段階Ｄからの原料のシフ塩基ベンジルエステル（７６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下に−７８℃で冷却した。撹拌しながら、リチウムジイソプロピルアミン（２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液を２０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨウ化イソプロピル６８ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。冷却浴を外すことで反応温度を上げて０℃とした。２時間撹拌後、混合物全体を溶媒留去してテトラヒドロフランを除去した。残留物をエーテル（１０００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物をテトラヒドロフラン５００ｍＬに溶かし、１ＮＨＣｌ水溶液４００ｍＬと混合し、１時間撹拌し、５０℃で溶媒留去してテトラヒドロフランを除去した。その水溶液をヘキサンで抽出し（３回）、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし（ｐＨ＞９）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５３ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液で処理した。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。有機相を分液し、水相を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、シスおよびトランス異性体の混合物（約１：１、２４ｇ）としての標題化合物の混合物を得た。ＭＰＬＣ（８％酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製することで、所望の単一のシス異性体（先に溶出、７．３ｇ）および非所望のトランス異性体（遅く溶出）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_４の計算値：３６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６２。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

段階Ｆ

段階ＥからのＢｏｃ−アミン（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を塩化水素（４Ｎジオキサン溶液）で処理した。反応液を室温で１．５時間撹拌してから、濃縮してジオキサンを除去した。得られた固体を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かし、テトラヒドロピラノン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で５分間撹拌してから、４Å粉末モレキュラーシーブス（約５ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、無色油状物６．７ｇ（９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_３の計算値：３４５；実測値：３４６（Ｍ＋Ｈ）。

段階Ｇ

段階Ｆからのアミン（６．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。無水トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）をその溶液に室温で滴下し、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｎ水溶液）と次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗黄色油状物をＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、無色油状物４．９ｇ（５８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、０．８７４（ｍ、６Ｈ）。

段階Ｈ

段階Ｇからの生成物（３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、２０％水酸化パラジウム／活性炭（３５０ｍｇ）で処理した。この混合物を水素雰囲気（１気圧）下に置き、室温で１．２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体２．６３ｇ（９５％）を得た。

手順Ｂ
段階Ａ

中間体９手順Ａ段階Ａからの酸（１５９ｇ、７００ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を機械撹拌しながら、それに固体炭酸カリウム（１３８ｇ、１．００ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌してから、無希釈の臭化ベンジル（８４ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を一気に加えた。発熱反応が認められた。室温で終夜撹拌後、混合物全体を氷−水混合物（１０００ｍＬ）に投入した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して褐色油状物を得た。この取得物を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３５０ｍＬ）と混合し、発泡が停止するまで撹拌した。エーテル５００ｍＬを加え、沈殿を濾取し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。所望の生成物を塩酸塩として得た（１６４ｇ、９３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ

中間体９手順Ｂ段階ＡからのアミノエステルＨＣｌ塩（３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブス（約２０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、セライトで濾過した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％［ＮＨ_４ＯＨ水溶液／メタノール１／９］／塩化メチレン）で精製した。所望の分画を合わせ、溶媒留去した。得られた残留物をテトラヒドロフランと混合し、溶媒留去し、トルエンに再度溶かし、溶媒留去し、真空乾燥して明褐色油状物を得た（３８ｇ、８４％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｃ

固体カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに窒素下で、脱水テトラヒドロフラン５００ｍＬを加え、得られた溶液を−７８℃で冷却した。中間体９手順Ｂ段階Ｂからのアミノエステル（３８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を２０分かけて加えた。反応混合物を昇温させて−１５℃とした。混合物を−１５℃で１時間撹拌し、再度−７８℃で冷却した。ヨウ化イソプロピルの無希釈溶液（６５ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを−１５℃浴に再度入れた。数分後、大量の白色沈殿が生成した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、氷および水の混合物に投入し、エチルエーテルで抽出した（３回）。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、硫酸ナトリウムで再度脱水し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥し、塩化メチレン（２００ｍＬ）と混合し、窒素下に冷却して０℃とした。その溶液に、ピリジン（３３ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、水で反応停止した。有機相を分液し、２ＮＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して明褐色油状物を得た（４１ｇ、７４％）。^１Ｈ−ＮＭＲは、シス／トランス異性体の５：１混合物であることを示した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δＣＨ＝ＣＨ：シス：６．０６（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）。トランス：５．９２（ｍ、０．２Ｈ）、５．７９（ｍ、０．２Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_２７Ｆ_３ＮＯ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４３９、実測値：［Ｍ＋Ｈ^＋］４４０。

段階Ｄ

中間体９手順Ｂ段階Ｃからの不飽和ベンジルエステル（４１ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物を、約０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下に終夜にてパールの装置で水素化した。触媒をセライト層で濾去した。濾液を溶媒留去し、塩化メチレンに溶かし、溶媒留去し、終夜真空乾燥した。所望の酸をガム状白色固体として得た（３２．５ｇ、１００％）。Ｃ_１６Ｈ_２３Ｆ_３ＮＯ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：３５１、実測値：［Ｍ＋Ｈ^＋］３５２。

中間体１０

段階Ａ

２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロピリジン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、粉末炭酸カリウム（５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２分間撹拌した。ヨウ化メチル（２７ｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を昇温させて室温とした。さらに１時間撹拌した後、赤色様橙赤色混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０％から５０％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物５．０７ｇ（９６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからの中間体（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２Ｍメタノール／アンモニア（２００ｍＬ）溶液に、１−ベンジル−４−ピペリドン（４．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を留去し、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％から２０％）で溶離して、標題生成物４．０ｇ（７２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．１４（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｃ

段階Ｂからの中間体（４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、５％）のメタノール（１２５ｍＬ）中混合物を室温で３．５時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）およびメタノール（５％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物２．５２ｇ（７１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．８４〜２．８１（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｄ

段階Ｃからの中間体（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２０％硫酸１０ｍＬの混合物に０℃で、亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、尿素の小さい結晶を加え、得られた混合物を２０％硫酸（８５ｍＬ）に９０℃でゆっくり加えた。加熱をさらに３０分間続け、混合物を冷却し、炭酸カリウム（固体）でｐＨを７に調節した。混合物を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで２回）、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）＋３％メタノールで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物１．４４ｇ（６０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｅ

段階Ｄからの中間体（１．４５ｇ）、エタノール（２５ｍＬ）、２ＮＨＣｌ（５．０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）の混合物を、室温で２４時間水素化し、得られた混合物をセライトで濾過した。触媒を熱エタノールで十分に洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物１．２ｇをＨＣｌ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｆ

段階Ｅからのアミン中間体（１．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の水／塩化メチレン（１：１）（４０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４０ｇ）を加え、次に重炭酸ナトリウム（２．２５ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間高撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２回）。合わせた塩化メチレン層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィー精製した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）＋５％メタノールで溶離を行うことで、標題生成物０．９１ｇ（６８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

中間体１１

手順Ａ
段階Ａ

（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）および１０％ＰＤ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒留去して生成物１０．４ｇ（１００％）が残り、それをメタノール２５０ｍＬおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に取った。得られた混合物を、反応が完結するまで（７２時間）室温で撹拌した。メタノール留去とそれに続く高真空下での乾燥によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１６．０ｇ、９６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからの中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して黄色油状物を得た。それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。その操作を２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウムの不純物が含まれないようにした。得られた油状物を十分に真空乾燥して、標題化合物を得て（１８．０３ｇ、＞１００％）、それはそれ以上の精製を必要としなかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ、６Ｈ）。

段階Ｃ

リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、７６．１ｍｍｏｌ）から製造）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、段階Ｂからのエステルを（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）ゆっくり加えた。得られた赤ワイン色溶液を２０分間撹拌した後、それを２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて０℃とし、その温度をさらに３時間維持した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。粗シフ塩基（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発分を除去した後、塩酸塩を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で終夜高撹拌した。有機層を分液し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル１９：１）による精製によって、所望の生成物を得た（４．９１ｇ、３０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：４．７９（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｄ

段階Ｃからの前記エステル（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、反応が完結するまで（１８時間）８０℃で加熱した。メタノールを減圧下に除去し、粗生成物を水／酢酸エチル（２００ｍＬ、１：４）に取り、冷却して０℃とした。混合物の酸性度をｐＨ６に調節した。酢酸エチル層を分液し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル１：１＋２％ＡｃＯＨ）による精製によって、中間体１１を得た（３．９ｇ、８４％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

手順Ｂ
段階Ａ

市販の（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を、従来の手順によってそれのメチルエステル塩酸塩に変換した。

段階Ｂ

段階Ａからのアミン（６．３１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）懸濁液に、固体ＮａＨＣＯ_３（６．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、アセトンを減圧下に除去し、残留物をエーテル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２０ｍＬ）との間で分配した。エーテル層をさらにＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物（７．２５ｇ、８５％）を得た。

段階Ｃ

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、段階Ｂからの中間体（６．７１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分間かけて加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌してから、ヨウ化イソプロピル（３．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を昇温させて２１５℃とし、その温度を終夜維持した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して生成物（５．６６ｇ、７２％）を透明油状物として得た（シス／トランス＝４．３／１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）シス異性体：δ５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｄｄ、Ｊ＝１５、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｄ

段階Ｃからの生成物（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・１水和物（４００ｍｇ）を加え、ＴＬＣで反応完結が示されるまで反応液を終夜加熱還流した。有機溶媒を減圧下に除去し、水層をエーテルで洗浄し（１回）、ｐＨが４となるまで濃ＨＣｌでゆっくり酸性とした。得られた懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、２種類のシス／トランス異性体の混合物としての生成物（１．５ｇ）を発泡黄色固体として得た。その固体を加熱しながら酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈して、透明溶液を得た。その溶液を１時間かけてゆっくり放冷して室温とし、冷凍庫で−２５℃に終夜維持した。トランス異性体が、少量の所望のシス異性体とともに結晶化した（合計５００ｍｇ）。母液を回収し、濃縮して、標題化合物（１ｇ、６６％、シス異性体のみ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）シス異性体：δ５．８０（ｍ、２Ｈ），４．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、９Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ、３Ｈ）。

段階Ｅ

段階Ｄからの生成物（１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、得られた混合物をパールの装置にて約２２．７Ｋｇ（５０ポンド）のＨ_２圧にて終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１ｇ、９９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

中間体１２

段階Ａ

火炎乾燥１０００ｍＬ丸底フラスコに脱水脱水テトラヒドロフラン４００ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。その冷却した溶媒に注射器を用いてジイソプロピルアミン（２７．４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分間撹拌した後、中間体１１段階Ｂに記載の生成物（４０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（４７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜撹拌して、ゆっくり昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３８９．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ^＋］；３９０．４。

段階Ｂ

中間体１２段階Ａからの生成物（１３０ｍｍｏｌ、変換率１００％と仮定）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸２００ｍＬを加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈した。水層のｐＨを、高撹拌下に５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることでｐＨ１０に調節した。有機層を分液漏斗を用いて除去し、水層を塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２．７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ（１回当たり５ｇ）による精製によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体５．８７ｇ（１４％）および非所望のトランス（Ｓ，Ｓ）異性体１２．３１ｇ（２９％）を得た。さらに、５．２２ｇ（１２％）を２種類のジアステレオマーの１：１混合物として回収した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（最初の所望の異性体）５．０５および４．４０（いずれも１重線、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、１２．８、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、１２．８、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）２．３２〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）１．５２（ｂｒｓ、１０Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（第２の非所望の異性体）４．５２および４．０６（いずれも１重線、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、１２．８、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、１２．８、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）２．２６（見かけのｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ、２Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｃ

中間体１２段階Ｂに記載の所望のシス（Ｒ，Ｓ）生成物（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１：１：１テトラヒドロフラン／メタノール／水の溶液（８４ｍＬ）中の混合物に、固体ＬｉＯＨ（２．６０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して６０℃とし、１８時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して有機溶媒を除去した。水層を、６Ｎ塩酸をゆっくり加えることでｐＨ４〜５の酸性とした。その酸性水層を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで３回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、中間体１２（３．８６ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。冷蔵庫中にて２日間５℃で放置した後、取得物は結晶化した。

中間体１３

２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタンを３−ヨード−１，１，１−トリフルオロプロパンで置き換えた以外は、中間体１２と同様にしてこの中間体を製造した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体（中間体１３）６１２ｍｇ（１１％）および非所望のトランス（Ｓ，Ｓ）異性体９０５ｇ（１７％）を得た。

中間体１４

２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタンをシクロブチルブロミドで置き換えた以外は、中間体１２と同様にしてこの中間体を製造した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体（中間体１４）１０３ｍｇ（５％）を得た。より極性が高いトランス異性体は回収しなかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．８５および４．１０（いずれも１重線、１Ｈ）、２．２８〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）２．１０〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ、１０Ｈ）、０．６４〜０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．４６〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．０８〜−０．０１（ｍ、２Ｈ）。

中間体１５

２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタンをヨードシクロプロパンで置き換えた以外は、中間体１２と同様にしてこの中間体を製造した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体（中間体１５）５０６ｍｇ（２０％）および非所望のトランス（Ｓ，Ｓ）異性体８０３ｇ（３２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（最初の所望の異性体）４．８０および４．０２（いずれも１重線、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、９．７、１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、７．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）２．０７〜１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．２、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）１．６８〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｂｒｓ、１０Ｈ）、１．２５〜１．１７（ｍ、１Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（第２の非所望の異性体）４．５６および３．９０（いずれも１重線、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、９．６、１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）２．０４〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．４５（ｍ、７Ｈ）、１．４４（ｂｒｓ、１０Ｈ）、１．３８〜１．１５（ｍ、４Ｈ）。

中間体１６

段階Ａ

ジイソプロピルアミン（２．７０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（７．７０ｍＬ、２．５Ｍ、１９．２７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、次に中間体９段階Ｃからのシフ塩基（５．６８５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。エノレートを−７８℃で３時間形成させ、その後に無希釈のアセトアルデヒド（１．００ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。クエン酸水溶液（２００ｍＬ、１０％）を加えることで反応停止し、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。脱水（無水硫酸マグネシウム）および溶媒留去によって、所望の粗生成物を得た（６．１６ｇ）。それをフラッシュクロマトグラフィー（失活シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン３：７）によってさらに精製して、所望のシス−異性体（２．３２ｇ、５４％）を得た。そのシフ塩基は不安定であることが認められ、直ちに次の段階で用いた。Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４２７．２１、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２８．２０。

段階Ｂ

段階Ａからのシフ塩基（２．３２３ｇ、５．４３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、２ＮＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後に揮発分を減圧下に除去した。得られた所望のアミン塩酸塩およびベンゾフェノンの混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階Ｃ

前の段階からの粗生成物（最大５．４３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３７１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間高撹拌した。層を分離し、水相を塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に留去した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０％から４０％）による最終的な精製によって、所望のＢｏｃ保護アミン（６１９ｍｇ、３２％、２段階）を２種類のジアステレオマーの混合物（３：２）として得た。Ｃ_２０Ｈ_２９ＮＯ_５のＬＣ−ＭＳ；計算値：３６３．２０、実測値：２６４．２０（［Ｍ＋Ｈ］^＋−Ｂｏｃ基の喪失）。

段階Ｄ

この酸を中間体１２段階Ｃに記載の手順に従って製造し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階Ｅ

前の段階からの酸（８０９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、中間体８（１．６３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（４０２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を１−（−３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水で反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物（６７９ｍｇ）をＭＰＬＣ（溶離液勾配４０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって分離して、絶対立体化学が未知の単一の異性体（ヒドロキシエチル側鎖）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）は、約２：３の比での異性体アルコールの混合物を示していた。Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５７．２２、実測値：３５８．２０（［Ｍ＋Ｈ］^＋−Ｂｏｃ基の喪失）。

段階Ｆ

前の段階からの高く溶離する方のジアステレオマー異性体（２８２ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液をＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、粗生成物２１８ｍｇ（９９％）を得た。Ｃ_１７Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３５７．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５８．１０。

中間体１７

段階Ａ

火炎乾燥丸底フラスコにＮａＨ（１５ｍｇ、６０％懸濁液、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、静止窒素下とした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を注射器を用いて加え、混合物を冷却して０℃とした。撹拌しながら、中間体１６段階Ａからのベンジルエステル（高く溶出する方の（１，３−シス−）ジアステレオマー異性体対、１４２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１４２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を注射器を用いて加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌した。水に投入することで反応停止し、粗生成物をヘキサンおよびエーテル（１：１）の混合物で抽出した。合わせた有機抽出液を水で逆洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物１０６．３ｍｇ（７３％）を得た。２種類のそれぞれのジアステレオマー異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０％から４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって分離した。Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４４１．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４２．３０。

段階Ｂ

中間体１６段階Ｂ〜Ｆに記載のものと同様の一連の反応で、段階Ａの生成物を原料として、このアミンを合成した。

中間体１８

アセトアルデヒドをプロピオンアルデヒドで置き換えた以外は、中間体１６と同様にしてこの中間体を製造した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液４０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、絶対立体化学が未知の単一異性体類（ヒドロキシプロピル側鎖）を得た（全体の総収量３１２ｍｇ、４１％）。異性体１：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、７．９、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、重複、９Ｈ）、１．６５（ｓ、１Ｈ）１．４８〜１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。異性体２：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６３〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１４．０Ｈｚ、ＩＨ）、２．２２〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、重複、１Ｈ）１．６０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、重複、９Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。異性体３：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、７．２、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、重複、９Ｈ）、１．５４〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。異性体４：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９（見かけのｂｒｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、２．１４〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５９〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、重複、９Ｈ）、１．４７〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

中間体１９

段階Ａ

中間体８（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および中間体１１（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を最初にトルエンとの共沸蒸留（５０ｍＬで３回）によって脱水し、高真空下に３０分間置いた。窒素下に、４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、脱水塩化メチレン（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。中間体８が溶解状態となった後、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．８０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、直後に追加のジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬで３回）で逆洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配０％から６０％、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物（４．８０ｇ、７４％）を黄色泡状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ、４．７８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．９８〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．９２〜０．８２（ｍ、６Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．２。

段階Ｂ

中間体１９段階Ｂからのもの（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（９０４ｍｇ、９７％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：３５５．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５６．２。

中間体２０

段階Ａ

中間体１９段階Ａに記載の生成物（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．１１ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、高撹拌しながら、固体水酸化カルシウムを少量ずつ加えた（約６ｇ）。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、セライトで濾過して全ての固体を除去した。濾液を減圧下に溶媒留去して、残留物をＭＰＬＣ（勾配溶離液４０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物１．３２ｇ（６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＩＨ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．９０〜０．８５（ｍ、６Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７１．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４７２．２。

段階Ｂ

中間体２０段階Ｂからの生成物（１．３２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（１．１０ｇ、９８％）を白色粉末として得た。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：３７１．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７２．２。

中間体２１

段階Ａ

メタノール１７５ｍＬに塩化チオニル（２０．１ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）をゆっくり導入し、得られた溶液を１０分間撹拌した。その溶液に、（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−シクロペント−２−エン（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間加熱還流した。放冷して室温とした後、溶液を減圧下に溶媒留去して、粗生成物（１３．９５ｇ、９９％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階Ｂ

段階Ａからの中間体（１３．９ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１３．５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して黄色油状物を得た。それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。その操作を２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウム不純物が含まれないようにした。得られた油状物を高真空で十分に脱水して、標題化合物を得た（１８．０３ｇ、＞１００％）。それにはそれ以上の精製は必要なかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．４４（ｍ、３Ｈ、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１、４．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３、４．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒｄｄｄ、Ｊ＝２．１、５．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２、５．９５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．２２（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｃ

火炎乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに脱水テトラヒドロフラン１００ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。その冷却した溶媒に注射器を用いてジイソプロピルアミン（２．７４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。次にその溶液に２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（７．８０ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分間撹拌後、中間体２１段階Ｂに記載の生成物（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２−ヨードプロパン（２．２６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜撹拌してゆっくり昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液した。水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３４７．１９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４８．２。

段階Ｄ

中間体２１段階Ｃからの生成物（１６．２５ｍｍｏｌ、変換率１００％と仮定）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈した。高撹拌下に５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えることで水層のｐＨを調節して１０とした。分液漏斗を用いて有機層を除去し、水層を塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液にジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．２６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液：０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望のシス（Ｒ，Ｓ）異性体１．５８ｇ（３４％）および非所望のトランス（Ｓ，Ｓ）異性体１．３７ｇ（３０％）を得た。

段階Ｅ

中間体２１段階Ｄに記載の所望のシス（Ｒ，Ｓ）生成物（１．５１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の１：１：１テトラヒドロフラン／メタノール／水（６０ｍＬ）溶液中混合物に、固体ＬｉＯＨ（１．１２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して６０℃とし、１８時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、濃縮して有機溶媒を除去した。６Ｎ塩酸をゆっくり加えることで水層を酸性として、ｐＨを４または５に調節した。酸性水層を塩化メチレン（１００ｍＬで３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して中間体２１（１．３０ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。室温で２週間放置した後、取得物は固化した。

中間体２２

中間体１１を中間体２１で置き換えた以外は、中間体１９と同様にしてこの中間体を製造した。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３５３．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５４．２。

中間体２３

中間体１１を中間体１２で置き換えた以外は、中間体１９と同様にしてこの中間体を製造した。Ｃ_１７Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３９５．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９６．２。

中間体２４

中間体１１を中間体１２で置き換えた以外は、中間体２０と同様にしてこの中間体を製造した。Ｃ_１７Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４１１．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１２．２。

中間体２５

中間体１１を中間体１３で置き換えた以外は、中間体１９と同様にしてこの中間体を製造した。Ｃ_１８Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：４０９．１７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．２。

中間体２６

段階Ａ

フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、６８０ｍＬ、２ｍｏｌ）のエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにエキソ−エポキシノルボルナン（１５０ｇ、１．３６ｍｏｌ）のエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。最初の発熱があった後、反応液を３時間加熱還流し、その後にそれを氷浴で冷却し、水（２５ｍＬ）で反応停止した。得られた溶液をエチルエーテルで希釈し、３ＮＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。合わせた水層をエチルエーテルで２回逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して（１００ｍｍＨｇ、３０℃）、粗橙赤色油状物２３０ｇを得た。その取得物についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％エチルエーテル／ヘキサン）を行って、純粋な生成物６７ｇ（４５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７１〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｂ

オキサリルクロライド（８３ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにＤＭＳＯ（７８ｍＬ、１．１ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、温度を−５０℃以下に維持しながら急速に加えた。その溶液に直ちに、段階Ａからの生成物（６７ｇ、６１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液を温度を−５０℃以下に維持しながら急速に加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、その溶液をトリエチルアミン（３１０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とした。室温で１時間後、水で反応停止し、減圧下に濃縮した。粗残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルの３：１溶液に溶かし、１ＮＨＣｌ水溶液と次にブラインで３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を急速にクロマトグラフィー精製し（短いカラム−シリカゲル、１５％エチルエーテル／ヘキサン）、減圧下に濃縮した。蒸留（６０℃〜７０℃／３０ｍｍＨｇの留分を回収）によって最終精製を行って、純粋な生成物１８．５ｇを無色液体として得た（２８％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．５３（ｂｓ、２Ｈ）、２．８２（ｂｓ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、６．５Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｃ

段階Ｂからの生成物（１７．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１３．１ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）とベンゼン（２００ｍＬ）中で合わせ、加熱還流した。５時間後、溶液を放冷して室温とし、終夜撹拌し、その後にそれをエチルエーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、無色油状物１９．０ｇ（８３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１０．５Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｄ

段階Ｃからの生成物（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）および塩化メチレン（２４ｍＬ）の混合物中の溶液を冷却して−７８℃とし、溶液の青色着色が認められるまでオゾンガス（約０．０５ＭＰａ（７．５ｐｓｉ）、２リットル／分）で処理した。その時点で、反応液を窒素ガスでパージして過剰のオゾンを除去し、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を氷浴で昇温させて０℃としてから、アセトンを加えて過剰の還元剤を失活させた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）によって精製して、無色油状物１．９ｇを得た。それは−２０℃で冷却すると無色固体（７８％）となった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｅ

段階Ｄからの生成物（１．２６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液を冷却し（−１５℃）、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１５℃で３０分間撹拌した後、トシルクロライド（１．２８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。モノトシレート生成物を少量の原料およびジトシル化生成物から中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、４０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって分離して、無色油状物９００ｍｇ（３９％）を得た。それを次の段階で直接用いた。

段階Ｆ

段階Ｅからの生成物（７０７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品、２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液と合わせ、室温で撹拌した。２時間後、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液、４ｍＬ）で反応停止し、得られた沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、生成物３２０ｍｇ（９１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｇ

段階Ｆからの生成物（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および５％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の混合物に溶かし、室温で撹拌した。１８時間後、反応液をエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、揮発性液体５１ｍｇ（２８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。

中間体２７

段階Ａ

メチル−３−オキソシクロペンタン−カルボキシレート（１６０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（８５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテル（６００ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで２回）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、前記と同様に溶媒留去した。フラッシュカラム（溶離液：２５％エーテル／ペンタン）による精製によって、所望の生成物２１．５２ｇ（７３％）を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．８９（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。

段階Ｂ

火炎乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに脱水テトラヒドロフラン１５０ｍＬを入れ、窒素下とし、アセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。その冷溶媒にジイソプロピルアミン（１９．２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。５分間撹拌後、中間体３段階Ａに記載のメチルケタール（２１．５２ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２−ヨードプロパン（３４．３ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜撹拌して、それをゆっくり昇温させて室温とした。１０％クエン酸溶液で反応停止し、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を溶離液２０％エーテル／ペンタンを用いるフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物１６．７４ｇ（６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

段階Ｃ

中間体３段階Ｂからのエステル（１６．７４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を５ＭＮａＯＨ水溶液（５５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を３日間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濃塩酸で酸性とした。有機溶媒を減圧下に留去し、水層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで５回）。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１１．０７ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。化合物の極性および発色団の不在のため、精製は試みなかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．７０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

段階Ｄ

段階Ｃからの酸（５４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（０．８３４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）と次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。溶液を室温で８０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、中間体２（８８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を調製したものに注射器を用いて加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、水（２５ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、段階的な勾配溶離液０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＭＰＬＣによって精製して、中間体２（７２０ｍｇ、６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）。

段階Ｅ

中間体２７段階Ｄからの生成物の分割を、分取キラルパックＡＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いるキラル分離によって行った。その分離は、１００ｍｇ／回の注入を行い、２５％イソプロパノールおよび７５％ヘプタンの溶離液を流量９ｍＬ／分で用いることで行った。

中間体２８

段階Ａ

中間体１０段階Ａからのピリドン（７．５０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の２Ｍメタノール／アンモニア（２００ｍＬ）溶液に、１−ベンゾイル−４−ピペリドン（８．４２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を留去し、粗混合物について、ヘキサン／酢酸エチル（５０％から７０％）で溶離を行うクロマトグラフィーを行った。標題生成物１０．２ｇ（９６％）を回収した。Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：２８３．１０；実測値：２８４．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｂ

段階Ａからの生成物（１０．２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．１ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌し、セライトで濾過した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）およびメタノール（５％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物６．５３ｇ（７２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂ、６Ｈ）、６．８３（ｂ、２Ｈ）、４．８４〜４．４４（ｂ、２Ｈ）、３．７２〜３．６７（ｂ、２Ｈ）、３．０９〜２．９４（ｂ、２Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：２５３．１２；実測値：２５４．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｃ

段階Ｂからのアミン（６．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および２０％硫酸３０ｍＬの混合物に０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．８６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５ｍＬ）を注射器を用いて加えた。０℃で２５分間高撹拌した後、尿素の小さい結晶を加えた。得られた深赤色混合物をカニューレを用いて、９０℃の２０％硫酸１５０ｍＬにゆっくり加えた。添加完了したら直ちに（１０分）、フラスコを油浴から外し、混合物を冷却して室温とした。ｐＨを炭酸カリウムで７に調節し、得られた沈殿を濾去した。濾液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）および４％メタノールで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物４．６８ｇ（７２％）を得た。Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：２５４．１１；実測値：２５５．１［Ｍ^＋＋Ｈ］^＋。水層には脱保護アミンが含まれていた。

段階Ｄ

水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）０．７１ｇ（１８ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の懸濁液が入った火炎乾燥三頸丸底フラスコをＮ_２下で１０分間撹拌した。段階Ｃからの生成物３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液をカニューレを用いてゆっくり加え、得られたクリーム色様褐色混合物を室温で４５分間、次に５０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、二硫化炭素（３．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた暗褐色混合物を室温で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（３．０７ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を注射器を用いてゆっくり加え、３０分間撹拌後、水で反応停止した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、抽出し、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた褐色油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（４０％から６０％）で溶離を行うクロマトグラフィーで精製して、標題生成物３．５２ｇ（８７％）を得た。Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３４４．０７；実測値：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｅ

１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン１３．８ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液が入った火炎乾燥三頸５００ｍＬ丸底フラスコを、室温で１０分間撹拌し、冷却して−７８℃とした。フッ化水素／ピリジン（７０％）溶液１００ｇ（８０当量）を注射器を用いてゆっくり加え、得られた透明溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。段階Ｃからの生成物３．５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加え、得られたクリーム色様黄色混合物を−５℃で２時間撹拌した。混合物を−５℃でエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムおよび重硫酸ナトリウムの冷溶液で、赤色が消失するまで反応停止した。ｐＨを５．０ＮＮａＯＨで７〜８に調節し、層を分離した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４０％から５０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物２．４７ｇ（７５％）を得た。Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３２２．０９；実測値：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｆ

段階Ｅからの生成物（２．４５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を７５℃で１８時間撹拌し、濃縮したた。得られた油状物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、Ｃａ（ＯＨ）_２（２．０ｇ）とともに３０分間撹拌した。白色沈殿をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、生成物である中間体２８１．５２ｇ（９２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．２５〜３．２２（ｔ、２Ｈ）、２．９７〜２．９５（ｔ、２Ｈ）。Ｃ_９Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：２１８．０７；実測値：２１９．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２９

段階Ａ

中間体８に代えて中間体２８を用いて、中間体１９段階Ａに記載の手順に従った。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７１．２３；実測値：３７２．２５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。

段階Ｂ

段階Ａからの生成物の酢酸エチル溶液を０℃で、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理し、混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に溶媒留去して、白色泡状物である中間体２９を得た。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３７１．１８；実測値：３７２．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３０

段階Ａ

２，２−ジメチル−メチルアセト酢酸エチル（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．８ｇ、６２ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（５０ｍｇ）およびベンゼン（５０ｍＬ）の混合物を、水を連続的に除去しながら、ディーン−スタークの装置で還流させた。反応完結を確認した後（ＴＬＣで）、それを水で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して、所望の化合物（４．１ｇ）を得た。それをエーテル（５０ｍＬ）に取り、水素化リチウムアルミニウム（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）に℃でゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）の順で反応停止した。得られた不均一混合物を高撹拌し、濾過した。濾液の溶媒とそれに続くヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物２．２ｇを得た。

段階Ｂ

シリカ（１２ｇ、２３０〜４００メッシュ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中スラリーを撹拌しながら、それにシュウ酸の１０％水溶液を加え、次に段階Ａからの生成物（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、反応が完結するまで室温で撹拌した。反応完了後、ＮａＨＣＯ_３（１．０ｇ）を加えた。反応液を１０分間撹拌し、濾過した。濾液を溶媒留去して標題化合物１．５ｇを得た。それには精製は必要なかった。

段階Ｃ

オルトギ酸トリエチル（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＶ）（８．６ｍＬ、１．０Ｍ塩化メチレン溶液、８．６ｍｍｏｌ）の前混合した溶液に−４０℃で、段階Ｂからのケトン（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１．５時間かけて昇温させて−５℃としてから、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／エーテル（９：１）で溶離を行うことで、標題化合物（０．２３ｇ、４３％）を得た。

段階Ｄ

段階Ｃからの中間体（０．２３ｇ）のヘキサン（５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（５％、１０ｍｇ）との混合物を、ＴＬＣで反応完結が示されるまで、水素充填風船を用いて室温で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を注意深く溶媒留去して（揮発性生成物！）、所望の中間体３０と還元が進み過ぎた生成物の混合物を得た。次に混合物をＴＰＡＰ／ＮＭＭＯ／塩化メチレン酸化することで中間体３０の回収をさらに促進し、１時間後にそれを濾過して、標題化合物２２１ｍｇを得た。それはそれ以上精製する必要がなかった。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ３．９８（ｔ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ），２．５６（ｔ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。

中間体３１

中間体３０の製造で記載の段階Ａ〜Ｄに従い、２，４−ジメチル−３−オキソ酪酸メチルを原料として、標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

中間体３２

反応をエチルエステルについて行った以外は、文献（J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4285）に従って製造した。

中間体３３

４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−１０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２５ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、得られた溶液を１時間撹拌しながら、昇温させて０℃とした。２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を１回で加え、撹拌を０℃でさらに２０分間、次に室温で２時間続けた。酢酸アンモニウム（４．８３ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加え、得られた赤色様褐色混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１０％から２０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物３．９７ｇ（６０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。

中間体３４

段階Ａ

中間体３３（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．０３２ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン／Ｎ−メチル−２−ピロリドン（９：１）１０ｍＬの入った三頸火炎乾燥丸底フラスコを０℃で、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド２．２１ｍＬ（１．０Ｍ）で処理した。橙赤色／赤色の着色が直ちに消失し、得られた暗褐色混合物を週末の間撹拌した。飽和水酸化アンモニウム水溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。ヘキサン／酢酸エチル（１５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．２９５ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｂ、１Ｈ）、１．５８〜１．８６（ｂ、２Ｈ）、１．７９〜１．７７（ｂ、１Ｈ）、１．５１〜１．４９（ｂ、１３Ｈ）、１．４５〜１．４０（ｔ、２Ｈ）、１．３〜１．２８（ｂ、１Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３１６．２２；実測値：３１７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｂ

段階Ａからの生成物の酢酸エチル溶液を０℃で、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、白色泡状物の中間体３４を得た。

Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：２１６．３２；実測値：２１７．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３５

段階Ａ

中間体３４段階Ａと同様の手順を用いて、中間体３３（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド（１．５ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）を原料として、標題化合物０．２４５ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．５１〜１．５８（ｍ、１１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからの生成物の酢酸エチル溶液を０℃で、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、中間体３５（０．２３０ｇ）を得た。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：２０２．１５、実測値：２０３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３６

段階Ａでアセトアルデヒドを２−ブロモプロピオン酸エチルで置き換えた以外は、中間体１６に記載のものと同様の一連の段階で、この中間体を合成した。

（実施例１）

中間体１９（８９０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３２０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例１の化合物を得た（９１５ｍｇ、８６．０％）。Ｃ_２３Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４３９．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４０．２。

（実施例２）

実施例１に記載の生成物（１３６ｍｇ０．２６５ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１５時間室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例５の化合物（８０ｍｇ、５７．６％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５３．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４．３。

（実施例３）

ホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用い、実施例２に詳細に記載の方法に従って実施例３の化合物を製造した。Ｃ_２５Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ^＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６８．２８、実測値：４６８．２５。

（実施例４）

ホルムアルデヒドに代えてベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例２に詳細に記載の方法に従って実施例４の化合物を製造した。Ｃ_３２Ｈ_４３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ^＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５７４．３２、実測値：５７４．３５。

（実施例５）

実施例４（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を、水素風船下に１８時間にわたり室温で撹拌してから、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例５の化合物（１３．３ｍｇ、３６．９％）を得た。のＬＣ−ＭＳＣ_２５Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ^＋］計算値：４８４．２７、実測値：４８４．３。

（実施例６）

段階Ａ

中間体１０（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に７５℃で、コールドフィンガー（−７８℃）に取り付けた反応容器から２０分間にわたりＣＨＣｌＦ_２を吹き込んだ。混合物を７５℃でさらに２時間撹拌し、放冷して室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。溶媒層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：９５％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製を行って、標題生成物０．０６ｇ（２０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからの中間体（０．０６ｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た（０．０５４ｇ）。Ｃ_９Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：２００．１９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２０１．０５。

段階Ｃ

中間体１１（１０７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、実施例６段階Ｂからの中間体（０．０５３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２４７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を終夜撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。精製を分取ＴＬＣ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（１：１））によって行って、標題生成物６５．５ｍｇ（５５％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５３．２５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４．２。

段階Ｄ

段階Ｄからの中間体（０．０６５ｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去することで、所望の生成物（０．０６ｇ）をＨＣｌ塩として得た。Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３５３．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５４．２。

段階Ｅ

段階Ｄからの中間体（０．０２５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ）溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン４−オン（０．０３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって標題生成物を得た。それを次に、ＨＣｌ塩に変換した（０．０１８ｇ）。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４３７．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．２５。

（実施例７）

段階Ａ

中間体１０（０．０９８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液に、ｐ−フルオロフェニルボロン酸（０．１１２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（５００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を４８時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ中間体０．０５ｇを得た。その中間体を次に、２０％硫酸で処理することで標題化合物に変換して、生成物０．０９４ｇを得た。Ｃ_１４Ｈ_１３ＦＮ_２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：２４４．１１、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４５．１５。

段階Ｂ

中間体１１（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、実施例７段階Ａからの中間体（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２３３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル（１：１））によって精製を行って、標題生成物１４．７ｍｇ（３２％）を得た。Ｃ_２８Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９７．２８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８．４。

段階Ｃ

実施例７段階Ｂからの中間体（０．０１４ｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、所望の生成物（０．０１３ｇ）をＨＣｌ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３９７．２２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８．４。

段階Ｄ

実施例７段階Ｃからの中間体（０．０１３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ）溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン４−オン（０．０３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって標題生成物を得た。それを次にＨＣｌ塩に変換した（０．００７ｇ）。Ｃ_２８Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８１．２８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２．２。

（実施例８）

段階Ａ

中間体１０（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホルアミド（３．０ｍＬ）溶液に室温で、水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５ｍＬ）を加えた。５分間撹拌後、２−ヨードプロパン（０．０７９ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた赤色様褐色混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０％から３０％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって、標題生成物０．０７５ｇ（７０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１２０（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、６Ｈ）。

段階Ｂ

実施例８段階Ａからの中間体（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、標題化合物０．０７０ｇを得た。Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：１９２．１３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋１９３．１。

段階Ｃ

実施例８段階Ｂに記載の中間体（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および中間体１１（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例３段階Ｃに記載の手順に従って、標題化合物０．０８７ｇを得た。Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４４５．２９、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４６．３。

段階Ｄ

実施例８段階Ｃに記載の生成物（０．０８７ｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液に、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、アミンＨＣｌ塩０．０８ｇを得た。Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３４５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４６．２５。

段階Ｅ

実施例８段階Ｄに記載の生成物（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ）溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン４−オン（０．０１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、過剰の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加えた。撹拌をさらに１８時間続けた。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相精製によって、標題生成物２７．４ｍｇを得た。Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４２９．３０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３０．３。

（実施例９）

段階Ａ

中間体１０（０．１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホルアミド（３．０ｍＬ）溶液に室温で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）０．０４８ｇを加え、得られた褐色様赤色混合物を５分間撹拌した。２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（０．１２ｍＬ）を混合物に注射器を用いて加え、混合物を終夜撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、（ＭｇＳＯ_４）脱水し、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０％から３０％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって、標題生成物０．０１５ｇ（１６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

実施例９段階Ａからの中間体（０．０１５ｇ）に、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、標題化合物０．０１５ｇを得た。Ｃ_１０Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：２３２．０８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３３．２。

段階Ｃ

実施例９段階Ｂで製造した中間体（０．０１５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を中間体１１（０．０２０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）とともに原料とし、実施例３段階Ｃに記載の手順に従って、標題化合物０．０１３ｇを得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８６．２５、実測値：３８６．２［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］。

段階Ｄ

実施例９段階Ｃに記載の生成物（０．０１３ｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液に、４Ｎジオキサン／ＨＣｌ溶液（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、アミンＨＣｌ塩０．０１５ｇを得た。Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３８５．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８６．２。

段階Ｅ

実施例９段階Ｄからの中間体（０．０１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン４−オン（０．００６ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を４５分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加えた。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。逆相精製によって、標題生成物４．２ｍｇを得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６９．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４７０．２。

（実施例１０）

実施例６段階Ｄからの中間体（０．０３５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ）溶液に、３−メトキシ−ピラン−４−オン（０．０５６ｇ）および４Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を４５分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加えた。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。逆相精製（キラルセルＯＤカラム）によって、極性が低い方の生成物４．７ｍｇおよび極性が高い方の標題生成物７．２ｍｇを得た。（極性が低い方の異性体）Ｃ_２４Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４６８．２５。（極性が高い方の異性体）Ｃ_２４Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４６８．２５。

（実施例１１）

段階Ａ

中間体１０（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホルアミド（３．０ｍＬ）溶液に室温で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品）０．０２４ｇを加えた。得られた褐色様赤色混合物を５分間撹拌した。ブロモシクロブタン（０．１６２ｇ）のヘキサメチルホスホルアミド溶液をその混合物に注射器を用いて加え、混合物を終夜撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０％から３０％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって、標題生成物０．００７ｇ（６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．６４〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｔ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．９６（ｔ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ

実施例１１段階Ａからの中間体（０．００７ｇ）の溶液に、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、標題化合物０．００７ｇを得た。Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：２０４．１３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２０５．１。

段階Ｃ

実施例１１段階Ｂからの生成物（０．００７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と中間体１１（０．０１０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例３段階Ｃに記載の手順に従って、標題化合物０．００５ｇを得た。Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５７．２５、実測値：３５８．２［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］。

段階Ｄ

実施例１１段階Ｃに記載の生成物（０．００５ｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、アミンＨＣｌ塩０．００４ｇを得た。Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３５７．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５８．２。

段階Ｅ

実施例１１段階Ｄからの中間体（０．００４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．００４ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン４−オン（０．００３ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を４５分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加えた。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。逆相精製によって、標題生成物４．２ｍｇを得た。Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４４１．３０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４２．３。

（実施例１２）

中間体２９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液をＮ_２下で室温にて、活性化４Åモレキュラーシーブス（１０ｍｇ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０１５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４５分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、セライトで濾過した。層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製によって、実施例１２の化合物２０．１ｍｇを得た。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５５．２４；実測値：４５６．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１３）

段階Ａ

中間体２９段階Ａからの生成物（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液を３−クロロ過安息香酸（１６３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、過剰のＣａ（ＯＨ）_２を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。白色沈殿をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題生成物を白色泡状物として得た。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８７．２３；実測値：３８８．２５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。

段階Ｂ

段階Ａからの生成物の酢酸エチル溶液を０℃で、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理した。得られた溶液を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に溶媒留去して、標題生成物を白色泡状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：３８７．１８；実測値：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｃ

中間体２９に代えて段階Ｂからの生成物を用いた以外は、実施例１２に記載の手順に従って、実施例１３の化合物３３ｍｇを得た。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７１．２３；実測値：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１４）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて中間体１を用いた以外は、実施例１２に記載の手順に従って、実施例１４の化合物を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。エタノール／ヘプタン（５％）で溶離を行うＯＤカラムでのキラル分離によって、４種類の分割ジアステレオマーを得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７０．２６；実測値：４７０．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１５）

段階Ａ

中間体１６段階Ｃからのエステル（ジアステレオマー混合物）（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液を０℃で、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンおよび無水酢酸０．２６ｍＬ（２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を終夜撹拌した。揮発分を留去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３で溶離）によって精製した。標題生成物（２種類のジアステレオマーの混合物）０．５２７ｇを回収した。Ｃ_２２Ｈ_３１ＮＯ_６のＬＣ−ＭＳ；計算値：４０５．２２、実測値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｂ

中間体１２段階Ｃに記載の手順に従ってこの酸を製造し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＯ_６のＬＣ−ＭＳ；計算値：３１５．１７；実測値：３３８．２［Ｍ＋Ｎａ］。

段階Ｃ

中間体８に代えて中間体２８を用い、上記の段階Ｂからの酸を用いて、中間体１９段階Ａに記載の手順に従った。Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１５．２２、実測値：４１６．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。

段階Ｄ

段階Ｃからの生成物の酢酸エチル溶液を０℃で、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理した。得られた溶液を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して白色泡状物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４１５．１７、実測値：４１６．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｅ

中間体２９に代えて段階Ｄからのアミンを用いた以外は、実施例１２について記載の手順に従って、アセテート保護された生成物を得た。そのアセテートの加水分解を、メタノール／Ｋ_２ＣＯ_３（１０当量）の混合物中で７０℃にて撹拌することで行った。エタノール／ヘキサン（７％）で溶離を行うＯＤカラムでのキラル分離によって、所望の分割されたジアステレオマー（実施例１５）を得た。Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５７．２２、実測値：４５８．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１６）

実施例１５（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液をホルムアルデヒド０．１６９ｍＬ（３７％、１．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノ水素化ホウ素（２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜撹拌し、揮発分を留去した。得られた油状物を塩化メチレンに溶かし、少量の水で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、実施例１６（３６．３ｍｇ）を得た。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７１．２３；実測値：４７２．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１７）

中間体１９（３０４ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、中間体１（１６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７０μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、１５０ｍｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７５５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％メタノール／９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物２３９ｍｇ（７４％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。ピラン環に関してシスおよびトランスのラセミ体を、分取キラルセルＯＤカラム（溶離液：５％エタノール／９５％ヘキサン）を取り付けたＨＰＬＣによって分割した。シスラセミ体を、分取キラルパックＡＤカラム（溶離液：５％エタノール／９５％ヘキサン）を用いてさらに分割した。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５３．２６、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４．３。

（実施例１８）

実施例１７に記載の単一の異性体（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．１ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに１５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％メタノール／９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物３４ｍｇ（８３％）を得た。その反応を、他の異性体についても同様にして行った。

（実施例１９）

この生成物は、中間体１を中間体２で置き換えた以外は、実施例１７と同様の方法で製造した。分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％メタノール／９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、２０３ｍｇ（９２％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。９ｍＬ／分の流量で５％エタノール／９５％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣでの精製によって、単一の異性体類を得た。Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２８、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について４６８．３。

（実施例２０）

中間体１を中間体５で置き換えた以外、実施例１７と同様にして、この生成物を製造した。精製によって、３１２ｍｇ（８８％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_３０Ｈ_３６ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５９３．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５９４．３。

（実施例２１）

実施例２０に記載の生成物（２８６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下に溶媒留去し、分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、実施例２１の化合物（２０１ｍｇ、９１．６％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：４５５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．２５。

（実施例２２）

実施例２と同様にして、この生成物を製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、実施例２２の化合物を得た。４種類全ての異性体を別個に反応させて、４つの単一化合物を得た。各ジアステレオマーのＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：４６９．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４７０．３。

（実施例２３）

中間体１９（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、中間体３（４５８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０７μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、２５０ｍｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物２１０ｍｇ（８６％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。単一の異性体を、９ｍＬ／分の流量で２０％エタノールおよび８０％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで得た。．ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４６９．２１、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について４７０．２。ＯＤキラルセルカラムの第３の異性体：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．４７〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、重複、３Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．８７〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．４１〜１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＯＤキラルセルカラムの第４の異性体：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．４６〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、重複、３Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．８６〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．３３〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

（実施例２４）

実施例２３に記載の単一異性体（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに１５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％メタノール／９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物９７ｍｇ（９５％）を得た。その反応を他の３種類の異性体についても同様に行った。

（実施例２５）

この生成物は、中間体１を中間体４で置き換えた以外、実施例１７と同様の方法で製造した。９ｍＬ／分の流量で１５％エタノールおよび８５％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体を得た。Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８３．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について４５４．２。

（実施例２６）

中間体１を中間体６で置き換えた以外は、実施例１７と同様にして、この生成物を製造した。Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５７．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５５．２。

（実施例２７）

中間体１を中間体７で置き換えた以外は、実施例１７と同様にしてこの生成物を製造した。流量９ｍＬ／分で５％エタノールおよび９５％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０７．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋全ての異性体について５０８．２。

（実施例２８）

中間体２２（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、２０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％メタノール／９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物３０ｍｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４３７．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．３。

（実施例２９）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体３で置き換えた以外は、実施例２８と同様にしてこの生成物を製造した。９ｍＬ／分の流量で１３％エタノールおよび８７％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋全ての異性体について４６８．２。

（実施例３０）

中間体２０（６４１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７９μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、３２０ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．７０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間以内にて撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン３０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（３０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．７５％ＮＨ_４ＯＨ／７．５％メタノール／９１．７５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物６２６ｍｇ（８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４５、（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４１（見かけのｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．２６（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．２。

（実施例３１）

実施例３０に記載の生成物（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（１５０ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、実施例２０の化合物（９７ｍｇ、９５％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６９．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４７０．２。

（実施例３２）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体１で置き換えた以外は、実施例３０と同様にしてこの生成物を製造した。９ｍＬ／分の流量で７％エタノールおよび９３％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６９．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について４７０．２。

（実施例３３）

実施例３１と同様にして、この生成物を製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、実施例３３の化合物を得た。４種類全ての異性体を別個に反応させて、４種類の単一化合物を得た。各ジアステレオマーのＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４８３．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４８４．４。

（実施例３４）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体２で置き換えた以外は、実施例３０と同様にしてこの生成物を製造した。９ｍＬ／分の流量で５％エタノールおよび９５％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８３．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について４８４．２。

（実施例３５）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体３で置き換えた以外は、実施例３０と同様にしてこの生成物を製造した。９ｍＬ／分の流量で２１％エタノールおよび７９％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８５．２５、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について４８６．３。

（実施例３６）

実施例３１と同様にして、この生成物を製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、実施例３６の化合物を得た。４種類全ての異性体を別個に反応させて、４種類の単一化合物を得た。
各ジアステレオマーのＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の計算値：４９９．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．３。

（実施例３７）

段階Ａ

中間体８（２８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および中間体１４（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を最初にトルエンとの共沸蒸留によって脱水し（１０ｍＬで３回）、３０分間高真空下に置いた。窒素下に、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、脱水塩化メチレン（１．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。中間体８が溶解した後、ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、直ちに追加のジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止した。水層を塩化メチレンで逆洗浄し（５ｍＬで３回）、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）によって精製して、生成物（２１ｍｇ、５１％）を透明フィルム状物として得た。Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］^＋３６８．２。

段階Ｂ

実施例３７段階Ｂに記載の生成物（２１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（２０ｍｇ、１００％）を白色粉末として得た。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３６７．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６８．２。

実施例３７段階Ｂに記載の生成物（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、１５ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％メタノール／９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物１８ｍｇ（８８％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５１．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５２．２。

（実施例３８）

段階Ａ

中間体８（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および中間体１５（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を最初にトルエンとの共沸蒸留によって脱水し（１０ｍＬで３回）、３０分間高真空下に置いた。窒素下に、４−ジメチルアミノピリジン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、脱水塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。中間体８が溶解した後、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３７８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加え、直ちに追加のジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止した。水層を塩化メチレンで逆抽出し（１０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）によって精製して、生成物（１９２ｍｇ、５０％）を白色泡状物として得た。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８１．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］^＋３８２．２。

段階Ｂ

実施例３８段階Ｂに記載の生成物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（９１ｍｇ、９６％）を白色粉末として得た。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３８１．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８２．２。

実施例３８段階Ｂに記載の生成物（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、４５ｍｇ）の塩化メチレン（７．０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％メタノール／９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物８２ｍｇ（７７％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４６６．２。

（実施例３９）

段階Ａ

実施例３８段階Ａに記載の生成物（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、高撹拌しながら固体水酸化カルシウムを、約１ｇを添加するまで少量ずつ加えた。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、セライトで濾過して全ての固体を除去した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：７０％酢酸エチル／３０％ヘキサン）によって精製して、所望の化合物７９ｍｇ（７７％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９７．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８．２。

段階Ｂ

実施例３９段階Ｂに記載の生成物（７５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（６４ｍｇ、９８％）を白色粉末として得た。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３９７．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８．２。

段階Ｃ

実施例３９段階Ｃに記載の生成物（６４ｍｇ０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間以内にて撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．７５％ＮＨ_４ＯＨ／７．５％メタノール／９１．７５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物５２ｍｇ（６８％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８２．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４８３．３。

（実施例４０）

中間体２３（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、Ｌ、０．１４ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、３５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物（４２ｍｇ、６３％）を得た。Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７９．２０、実測値：［ＭＨ］^＋４８０．２５。

（実施例４１）

実施例４０に記載の生成物（４０ｍｇ０．０８３ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．１ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１５時間室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例４１の化合物を得た（３７．５ｍｇ、９２％）。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２［ＭＨ^＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９３．２２、実測値：［ＭＨ］^＋４９４．２。

（実施例４２）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体１で置き換えた以外は、実施例４０と同様にしてこの生成物を製造した。９ｍＬ／分の流量で４％エタノールおよび９６％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９３．２２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について４９４．２。

表１
以下の表に、テトラヒドロピランをいくつかの置換テトラヒドロピランに置き換えて上記の実施例４０および４１と同様にして合成した実施例化合物を示した。

（実施例４８）

中間体２４（２５０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、１５０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５９０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間以内にて撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して最終生成物１９１ｍｇ（７０％）を得た。Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９６．２。

（実施例４９）

実施例４８に記載の生成物（１５０ｍｇ０．３０２ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に、ホルマリン（０．３ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、実施例４９の化合物（１１２ｍｇ、７３％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１０．２。

（実施例５０）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体１で置き換えた以外は、実施例４８と同様にしてこの生成物を製造した。９ｍＬ／分の流量で６％エタノールおよび９４％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について５１０．２。

（実施例５１）

実施例５０の化合物から実施例４９と同様にして、この生成物を製造した。粗生成物をに分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ：１０％メタノール：８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）よって精製して、実施例５１の化合物を得た。４種類全ての異性体を別個に反応させて、４種類の単一化合物類を得た。各ジアステレオマーのＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３の計算値：５１５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１６．３。

（実施例５２）

中間体２５（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、３５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶離液：０．７５％ＮＨ_４ＯＨ／７．５％メタノール／９１．７５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物を得た（３９ｍｇ、７５％）。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９３．２０、実測値：［ＭＨ］^＋４９４．３。

（実施例５３）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体３で置き換えた以外は、実施例５２と同様にしてこの生成物を製造した。９ｍＬ／分の流量で７％エタノールおよび９３％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体類を得た。Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２３．２２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４種類全ての異性体について５２４．４。

（実施例５４）

段階Ａ

２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタンを１，１，１−トリフルオロ酢酸エチルで置き換えた以外は、中間体１２段階Ｂに記載の生成物と同様にして、この中間体を製造した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によっって、所望の化合物（４．２６ｇ、６８％）をジアステレオマー異性体の３：２混合物として得た。Ｃ_１４Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_６のＬＣ−ＭＳ；計算値：３５７．７０、実測値：［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］^＋３５８．１。

段階Ｂ

実施例５４段階Ａに記載の生成物（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮してメタノールを除去した。水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ＭＰＬＣ（勾配溶離液０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物を透明油状物として得た。Ｃ_１３４Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：３１３．１４、実測値：［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］^＋２１４．１。

段階Ｃ

実施例５４段階Ｂに記載の生成物（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／アセトニトリル／水（１：１：１溶液、６３ｍＬ）溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（９．５６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ_３・３水和物（１７５ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた暗褐色溶液を室温で３時間撹拌した。その暗褐色溶液は、３時間撹拌後に変色して明橙赤色となった。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を塩化メチレンで洗浄し（５０ｍＬで２回）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、セライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラム（勾配溶離液０％から２０％メタノール／酢酸エチル）による精製によって、２種類の分離された異性体を、ヒドロキシエチル炭素での２個のジアステレオマー異性体の今後物として得た。先に溶出する異性体が所望のシス異性体（１．４５ｇ、４０％）であり、遅く溶出する異性体が非所望のトランス異性体（９８６ｍｇ、２７％）であった。

段階Ｄ

先に溶出する実施例５４段階Ｃに記載のシス異性体（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および中間体８（４１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を最初にトルエンとの共沸蒸留によって脱水し（１０ｍＬで２回）、３０分間高真空下に置いた。窒素下に、４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、脱水塩化メチレン（４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３５μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。中間体８が溶解した後、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、直ちに追加のジイソプロピルエチルアミン（４３５μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止した。水層を塩化メチレンで逆抽出し（５０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）によって精製して、２種類の単一異性体、すなわち高く溶離するもの（１２６ｍｇ、２５％）および低く溶離するもの（６５ｍｇ、１３％）をいずれも黄色フィルム状物として得た。ヒドロキシ−トリフルオロエチル炭素でのこれら２種類の異性体の立体化学は未知であり、決定されなかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）、第１の高く溶離するシス異性体δ８．７０、（ｓ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１２〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）、第２の低く溶離するシス異性体δ８．７０、（ｓ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２０〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｅ

実施例５４段階Ｄに記載の生成物（高く溶離する異性体１２４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌおよび低く溶離する異性体６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をそれぞれ４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（高く溶離する異性体１１６ｍｇ、９９％および低く溶離する異性体５３ｍｇ、９４％）を淡白色固体として得た。Ｃ_１７Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４１２．１４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋両方の異性体について４１３．１５。

段階Ｆ（高く溶離する異性体）

実施例５４段階Ｅに記載の高く溶離する異性体（１１６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、高い方の異性体と標識された生成物を得た（５８ｍｇ、４９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．１７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、５．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２１〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ、２Ｈ），２．２９〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、７．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．３０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９６．１５。

段階Ｇ（低く溶離する異性体）

この生成物は、実施例５４段階Ｆに記載の化合物と同様にして製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、低い方の異性体と標識された生成物を得た（３２ｍｇ、６７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝５．７、７．０、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ、３Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．５、６．７、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５〜１．２６（ｍ、４Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９６．１５。

（実施例５５）

中間体１６（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、２００ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１８４ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物の（６５．７ｍｇ、７８％）の単一の異性体類を、分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ／９０：９：１）によって分離して、最終生成物を得た。高く溶離する異性体：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４４１．２２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４２．３０。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１７．４０、１Ｈ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、３Ｈ）。低く溶離する異性体：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＭＳ；計算値：４４１．２２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４２．３０。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｂｓ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０４、８．０１、４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、６．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｂｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｂｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、６．４１Ｈｚ、３Ｈ）。

（実施例５６）

実施例２に詳細に記載のものと同様の手順を用いて、実施例５５下に記載の低く溶離する異性体から、この化合物を合成した。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＭＳ；計算値：４５５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．２５。

（実施例５７）

段階Ａ

中間体１６の段階Ａ〜Ｅに合成が記載されているアミド（１７２ｍｇ．０．３７６ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（１９１ｍｇ、６８％、０．７５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。水酸化カルシウム（１７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を注意深く加えることで反応停止し、さらに３０分間撹拌を続けた。固体を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させることで、生成物１５６．６ｍｇ（８８％）を得た。それを、得られたままで次の反応段階で用いた。Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５のＭＳ；計算値：４７３．２１、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７４．３０（Ｂｏｃ基の喪失）。

段階Ｂ

中間体１６段階Ｆに記載の一連の段階で前記で記載のＮ−オキサイドを原料とし、次に還元的アミノ化段階を２．５時間以内で室温で実施した以外は実施例４７に詳細に記載の手順を行うことで、最終化合物を合成した。純粋な単一のジアステレオマー類を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、１５％エチルアルコール／ヘキサン、９．０ｍＬ／分）での分離によって得た。Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５７．２２、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８．２０。

（実施例５８）

実施例５５に記載の手順に従って、中間体１７段階Ａに記載の低く溶離するジアステレオマー異性体からこの化合物を合成した。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５５．２４、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．２５。

（実施例５９〜６２）

段階Ａ

中間体１８（先に溶離する異性体、１２５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、中間体８（１７６ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０３μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、１−（−３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水で反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物（１１５ｍｇ）を分取ＴＬＣ（溶離液：８０％酢酸エチル／２０％ヘキサン）によって分離して、絶対立体化学が未知の単一の異性体（ヒドロキシプロピル側鎖、異性体１、６５ｍｇ、３２％）を得た。４種類全ての異性体を上記の方法に従って製造して、異性体１〜４と称される４種類の単一の化合物を得た。Ｃ_２２Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７１．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ−１００（Ｂｏｃ）］^＋４種類全ての異性体について３７２．２５。

段階Ｂ

実施例（５９〜６２）段階Ｂに記載の生成物（異性体１、６５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（異性体１、６１ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。他の異性体も上記に記載の方法に従って製造した。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３７１．２３、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７２．２５。

段階Ｃ

実施例（５９〜６２）段階Ｂに記載の生成物（異性体１）（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２７．７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４７ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、最終生成物を絶対立体化学未知の単一異性体として得た（５５ｍｇ、８０％）。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５５．２７、実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．３。

表２
実施例５９と同様にして合成した他の３種類の異性体を、下記の表に挙げた。

（実施例６３）

段階Ａ

段階Ｅ中間体１６からのアルコール（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２２μＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、０℃にて無希釈のメタンスルホニルクロライド（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。それを塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、有機溶媒を減圧下に除去し、粗生成物（１２６ｍｇ、１００％）を直ちに次の反応段階で用いた。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６ＳのＭＳ；計算値：５３５．２０、実測値：４３６．１５［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］^＋。

段階Ｂ

前の段階からのメシレート（１２６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を減圧／窒素サイクルによって脱気し、８５℃で終夜加熱した。水で反応停止し、生成物をヘキサン／ジエチルエーテル混合物（８：２）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望のニトリル７７．７ｍｇ（９５％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３のＭＳ；計算値：４６６．２２、実測値：３６７．１５［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］^＋。

段階Ｃ

前の段階からのニトリル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸２ｍＬで処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留トリフルオロ酢酸をトルエンと２回共蒸留して、所望のアミン１４８ｍｇ（１００％）をトリフルオロ酢酸塩の形で得た。Ｃ_１８Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４ＯのＭＳ；計算値：３６６．１７、実測値：３６７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｄ

実施例５５に記載のものと同様の手順に従って、最終化合物を合成した。２種類の個々のジアステレオマー異性体を、キラルセルＯＤカラムでの半分取ＨＰＬＣを用いて簡便に分離した。同様の分析条件（キラルセルＯＤ、１．０ｍＬ／分、ヘキサン／エタノール（８５：１５））下での保持時間は、それぞれ１１．２３分および１８．１２分であった。Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２のＭＳ；計算値：４５０．２２、実測値：４５１．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例６４）

実施例５５に記載のものと同様の還元的アミノ化段階で、この化合物を合成した。個々のジアステレオマー異性体を分取ＴＬＣによって得た。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＭＳ；計算値：４９７．２５、実測値：４９８．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例６５）

段階Ａ

中間体１１段階Ｂに記載の生成物（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、調製したばかりのリチウムジイソプロピルアミド溶液（１９．５２ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液）に−７８℃で加え、得られた暗褐色混合物を４５分間撹拌した。１−ヨード−２−メチルプロパンの溶液（２．２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を−２５℃で１時間撹拌し（黄色溶液）、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、２ＮＨＣｌ１０ｍＬで処理し、３時間撹拌した。含水テトラヒドロフランを留去して、透明褐色油状物を得て、それを塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．７ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％から８％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、シスジアステレオマー０．７８ｇおよびトランス（少量のシスを含有）ジアステレオマー１．６９ｇ（５１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ４．８５〜４．９６（ｂ、１Ｈ）、４．０６〜４．１６（ｂ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４８〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８２〜０．８７（ｄｄ、６Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからのシス中間体の０．４５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（０．１０ｇの水溶液（水２．０ｍＬ））を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とした。ｐＨを調節して７とし、メタノールを留去した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮して、標題生成物０．２７ｇ（５７％）を油状物として得た。

段階Ｃ

段階Ｂからの酸（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を室温で、中間体１９（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、１−（−３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間後に重炭酸ナトリウムで反応停止した。懸濁液を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．２２０ｇ（５２％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６９．２６、実測値：３７０．３（Ｂｏｃ基の喪失）［Ｍ＋Ｈ−１００］^＋。

段階Ｄ

段階Ｃからの中間体（０．２２０ｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３６９．２０、実測値：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｅ

段階Ｄからの中間体（０．１９０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ）溶液をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン４−オン（０．０６５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１９８ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって標題生成物を得た。それを次に、ＨＣｌ塩に変換した（０．０７２ｇ）。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５３．２６、実測値：４５４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例６６）

段階Ａ

実施例６５段階Ｃでの中間体（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を３−クロロ過安息香酸（０．１９８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル／ヘキサン（７５％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ−オキサイドの標題化合物０．０６０ｇ（５４％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８５．２５、実測値：３８６．３（Ｂｏｃ基の喪失）［Ｍ＋Ｈ−１００］^＋。

段階Ｂ

段階Ａからの中間体の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：３８５．２０、実測値：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｃ

段階Ｂからの中間体（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ）溶液を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０１７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物の逆相ＨＰＬＣ精製によって標題生成物を得た。それを次に、ＨＣｌ塩に変換した（０．０２９ｇ）。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６９．２６、実測値：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例６７）

段階Ａ

フェニル酢酸メチル（１５ｇ、９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（５０ｍＬ）溶液を０℃で、水素化ナトリウム（７．９９ｇ、１９９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で２時間撹拌した（水素ガス発生）。室温まで冷却した後、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを混合物に加え（発熱反応）、混合物を５０℃で３時間撹拌した。その混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物７ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｂ

段階Ａからの中間体（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体４．９４ｍＬで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、水５ｍＬで反応停止した。ボラックス（２．２８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間後に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１５％）のヘキサン溶液で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題アルコールのシス／トランス混合物１．２ｇを得た。

段階Ｃ

段階Ｂにおける中間体（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０ｍＬ）溶液をジョーンズ試薬２ｍＬ（ＣｒＯ_３１０．３ｇの水（３５ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（８．８ｍＬ）溶液）で処理し、混合物を２時間撹拌した。アセトンを留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１０％から２０％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって、標題ケトン０．３４ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）７．３５（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｄ

段階Ｃからの中間体（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（０．０７４ｇの水溶液（水２．０ｍＬ））を加えた。混合物を６０℃で６時間撹拌し、冷却して室温とした。ｐＨを調節して７とし、メタノールを留去した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮して、標題生成物０．１４５ｇ（８２％）を油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ７．３８（ｍ、５Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｅ

段階Ｄからの酸（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を室温で、中間体８（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、１−（−３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１８時間後に重炭酸ナトリウムで反応停止した。懸濁液を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（２５％から３０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題生成物０．２１２ｇ（７７％）を得た。Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値：３８９．１４、実測値：３８９．０５。

段階Ｆ

段階Ｅからの中間体（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（０．１０５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスで処理した。混合物を４５分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。メタノール／酢酸エチル（３％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって、２種類のシス生成物０．０８２ｇおよび２種類のトランス標題生成物０．０２０ｇを得て、それらを次にＨＣｌ塩に変換した。Ｃ_２６Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７３．２３、実測値：４７４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例６８）

段階Ａ

中間体２８段階Ｃに記載の生成物（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（１２ｍＬ）溶液に、臭化銅（Ｉ）（１．０１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）および飽和亜硝酸ナトリウム（５２０ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１００℃で２０分間加熱した。５０％ＫＯＨ溶液を加えることで反応混合物をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した（４回）。有機部分を合わせ、水およびブラインによって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（実施例５２段階Ａ、０．７９ｇ、５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_１５Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏの計算値：３１６．０２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］３１７。

段階Ｂ

実施例６８段階Ａからのアミド中間体（０．７９ｇ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を２４時間還流した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に留去した。残留物をＣａ（ＯＨ）_２（１．２０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１２時間撹拌した。固体沈殿を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（実施例５５段階Ｂ、２７４ｍｇ、５３％）、^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｃ

フラスコに、中間体１１（２７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、実施例６８段階Ｂに記載の生成物（２１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２８μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素下に３６時間撹拌し、塩化メチレンによって希釈し、水（１ＮＨＣｌ１ｍＬを添加）およびブラインによって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（実施例５５段階Ｃ）（３５８ｍｇ、９３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、４．６７〜４．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８２〜４．００（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜２．２０（ｍ、７Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_３２ＢｒＮ_３Ｏ_３の計算値：４６５．１６；実測値：それぞれ［Ｍ＋ＨおよびＭ＋Ｈ＋２］^＋４６６および４６８。

段階Ｄ

実施例６８段階ＣからのＢｏｃアミド中間体（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の４．０ＮＨＣｌ／ジオキサン（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液を１２時間撹拌した。溶媒を留去して、生成物をＨＣｌ塩として得た（３４２ｍｇ、１００％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７２〜４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_１７Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏの計算値：３６５．１１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６６。

段階Ｅ

実施例６８段階Ｄに記載の生成物（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、１５０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加の塩化メチレン１５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（溶離液：１．０％ＮＨ_４ＯＨ／１０％メタノール／８９％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標題化合物の最終生成物を遊離塩基として得た。４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（４７．９ｍｇ）を形成した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．６８〜４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７４〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．２４〜１．６０（ｍ、５Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_３２ＢｒＮ_３Ｏ_２の計算値：４４９．１７；実測値：それぞれ［Ｍ＋ＨおよびＭ＋Ｈ＋２］^＋４５０および４５２。

（実施例６９）

この生成物は、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを中間体３で置き換えた以外は実施例６８と同様の方法で製造した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．６６〜４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５６〜２．１４（ｍ、７Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_３４ＢｒＮ_３Ｏ_３の計算値：４７９．１８；実測値：４８０および４８２（Ｍ＋ＨおよびＭ＋Ｈ＋２）。

（実施例７０）

段階Ａ

３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドン（５．４０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の２ＭＮＨ_３／メタノール（１００ｍＬ）溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（６．２２ｇ、８２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４の計算値：２７９．１２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２８０。

段階Ｂ

実施例７０段階Ａに記載の中間体（６．１５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）の４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１１０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）溶液を１２時間撹拌した。溶媒を留去して、前記化合物をＨＣｌ塩として得た（５．４７ｇ、９９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ９．３２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

段階Ｃ

中間体９（８．３９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、２Ｍオキサリルクロライドの塩化メチレン（１７．３６ｍＬ、３４．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約１００μＬ）溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残留物を２時間高真空下に置き、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かした。生成した酸塩化物を上記生成物（実施例７０段階Ｂ、５．４７ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．６１ｍＬ、７８．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（７．２５ｇ、６５．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５の計算値：５１２．２２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１３。

段階Ｄ

実施例７０段階Ｃに記載の中間体（７．２２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をパールの装置に入れ、約２２．７Ｋｇ（５０ポンド）のＨ_２圧下で２時間振盪した。溶液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た（６．９７ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４８２．２５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４８３。

段階Ｅ

実施例５２段階Ａに詳細に記載の方法に従って、実施例７０段階Ｄに記載の中間体を原料としてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３１ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：５４５．１５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６。

段階Ｆ

実施例７０段階Ｅに記載の生成物（１５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）、フェニルボロン酸（３６．８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（８８．７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下にて水（１ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で１０時間撹拌・加熱し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５回）。有機部分を合わせ、ブラインによって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン）（８０％酢酸エチル／ヘキサンによって展開）によって精製して、生成物（１２４ｍｇ、８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．６６（ｍ、６Ｈ）、４．７５〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜４．２０（ｍ、６Ｈ）、３．２２〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．７４〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．７４（ｍ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：５４３．２７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４４。

段階Ｇ

実施例７０段階Ｆに記載の生成物（１２０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、メタノールで希釈した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを４ＮＨＣｌ／ジオキサンによって分解し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ_４ＯＨ水溶液／メタノール１／９］／塩化メチレンによって展開）によって精製して、標題化合物の最終生成物を遊離塩基として得た。４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（４９．０ｍｇ）を形成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．６２（ｍ、６Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９４〜４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．３３〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、２．９６〜３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．５５〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、０．８６〜０．９３（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４４７．２９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８。

表３
下記の表は、実施例７０と同様にして合成した他の例を示すものである。異なるのは、フェニル置換基を各種置換アリール基で置き換えた点である。

（実施例８３）

実施例５５に記載の低く溶離する異性体（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、酢酸（２１０μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を、ｎＢｕ_３Ｐ（９００μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（５７０μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に０℃で加え、撹拌を室温で６時間続けた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。分取ＴＬＣ精製（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０：９：１）によって、所望の生成物１３．５ｍｇ（３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_３Ｆ_３Ｏ_４の計算値：４８３．２３、実測値：４８４．３０１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例８４）

段階Ａ

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン９．７０ｇ（９７．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン１０．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。過剰のピロリジンを減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテル９０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、アクロレイン７．４ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水６７ｍＬを加え、次に硫酸（９８％）１４ｇの水溶液（水３３ｍＬ）を加えた。エーテルおよび水１０ｍＬを減圧下に除去し、残った混合物を０．３時間還流し、冷却して室温とした。得られた暗色混合物を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで４回）、無水ＮａＳＯ_４で脱水し、溶媒留去した。残留物をＭＰＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。エンド／エキソ異性体（約１／１）の混合物（６．６ｇ）を、純粋な先の異性体（１．０ｇ、エンド）および純粋な後の異性体（０．８ｇ、エキソ）とともに得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δエンド：４．５８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。エキソ：４．５４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ

実施例８４段階Ａからのヒドロキシケトン（エンド／エキソ：−１：１、３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）中混合物に０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸の無希釈溶液を滴下した。発熱反応が認められた。反応混合物を１時間撹拌し、シリカゲルカラムに直接投入し、２０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンで溶離を行った。所望の生成物を明黄色油状物として得た（１．８０ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１１．５）。

段階Ｃ

実施例８４段階Ｂからの不飽和ケトン（９．０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中混合物を、パールの装置で約２２．７ｋｇ（５０ポンド）の水素下にて２時間水素化した。触媒を濾去した。濾液を溶媒留去した。生成物を明黄色固体（６．８１７ｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｄ

中間体１９（１１７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、実施例８４段階Ｃからの二環式ケトン（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、２００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１０ｍＬと混合した。混合物を５時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳで変換が完了していることが示された。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、濾過して、不溶のモレキュラーシーブスを除去した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ_４ＯＨ水溶液／メタノール１／９］／塩化メチレン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４７９；実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。９ｍＬ／分の流量で１０％エタノールおよび９０％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、エンドおよびエキソの単一異性体類を得た。

（実施例８５）

実施例８４に詳細に記載の手順に従って、間体２０を原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４９５；実測値：４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。９ｍＬ／分の流量で１０％エタノールおよび９０％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、エンドおよびエキソの単一異性体類を得た。

（実施例８６）

段階Ａ

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびピロリジン（１２ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌した。過剰のピロリジンを減圧下に除去した。エナミン残留物をアセトニトリル５０ｍＬに溶かした。その溶液に、α−ブロモメチルアクリル酸メチルの無希釈溶液を加えた。混合物を２時間撹拌してから、水（３０ｍＬ）を加えた。さらに２時間撹拌後、アセトニトリルを減圧下に除去した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、３種類の成分を得た。最も極性が高い成分には所望の生成物が含まれていた。ＭＰＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製することで、純粋な化合物（３．４ｇ、１７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．２０、４．１８（ｓｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．００、２．９８（ｓｓ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｂ

実施例８４に詳細に記載の手順に従って、中間体１９および実施例８６段階Ａからのケトエステルを原料としてこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２８Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の計算値：５３７；実測値：５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。９ｍＬ／分の流量で１０％エタノールおよび９０％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、エンドおよびエキソの単一異性体類を得た。

（実施例８７）

段階Ａ

１−モルホリノ−１−シクロペンテン（１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエーテル（１５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにアクロレインの無希釈溶液（９０％、９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水（７０ｍＬ）および濃硫酸（１５ｍＬ）の水溶液（水３０ｍＬ）と混合した。エーテルを除去し、水溶液を３０分間還流した。暗色溶液を冷却して室温とし、塩化メチレンで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２種類の成分を得た。先の異性体（３．２ｇ）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．６０（ｍ、９Ｈ）。後の異性体（３．０ｇ）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜１．６０（ｍ、１１Ｈ）。

段階Ｂ

実施例７１に詳細に記載の手順に従って、中間体１９およびヒドロキシケトン（先のまたは遅い異性体、実施例８７段階Ａ）を原料として、全てのジアステレオマー異性体の混合物としてのこの化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４７９；実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。９ｍＬ／分の流量で５％エタノールおよび９５％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、先に溶離および遅く溶離するヒドロキシケトンからの相当する主要な単一異性体を得た。

（実施例８８）

段階Ａ

３，４−アンヒドロエリスリトール（２５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃で水素化リチウム（２．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌してから、ヨウ化メチル（１５．６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２日間撹拌し、次に５０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、過剰にアルキル化されたエーテルを不純物として含む所望のモノアルコールを得た。さらにフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）を行うことで、純粋なアルコールを無色油状物として得た（３．０ｇ、１１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）。

段階Ｂ

２Ｍオキサリルクロライド溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、それに塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えた。溶液を窒素下に冷却して−７８℃とし、ジメチルスルホキシド（２．８３ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、実施例８８段階Ａからのアルコール（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌してから、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。昇温させて室温とした後、混合物をエーテルで希釈した。得られた固体を濾去し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１：１エーテル／塩化メチレン）によって精製して、所望のケトンを黄色油状物として得た（２．４ｇ、１００％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｃ

実施例７１に詳細に記載の手順に従って、中間体１９および実施例８８段階Ｂからのテトラヒドロフランケトンを原料としてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４５５；実測値：４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。９ｍＬ／分の流量で１０％エタノールおよび９０％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、２種類の主要なシス単一異性体類を得た。

（実施例８９）

実施例８４に詳細に記載の手順に従って、中間体１９および市販の２−メチルテトラヒドロフラン−３−オンを原料としてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４３９；実測値：４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。９ｍＬ／分の流量で５％エタノールおよび９５％ヘキサンで溶離を行う分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたＨＰＬＣを用いることで、２種類の主要なシス単一異性体類を得た。

（実施例９０）

中間体１９（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍＬ中で中間体２６（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を最初に分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％メタノール／９５％塩化メチレン）によって精製して粗生成物を得た。そのうちの２０％を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｍエチルエーテル溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体２．２ｍｇ（１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４６５．２６；実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９１）

中間体２０（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍＬ中で中間体２６（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２６８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、冷蔵庫に終夜入れてから、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ_４ＯＨ／１４．５％メタノール／９５％塩化メチレン）によって精製し、塩化水素（２Ｍエチルエーテル溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体７５ｍｇ（４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４８１．２６；実測値：４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９２）

実施例９１からの生成物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍＬ中でホルマリン（３７％水溶液、１７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブス（２０ｍｇ）と混合した。混合物を室温で３０分間撹拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌してから、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％メタノール／９５％塩化メチレン）によって精製し、塩化水素（２Ｍエチルエーテル溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体６．４ｍｇ（５８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４９５．２７；実測値：４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９３）

中間体２３（３７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍＬ中で中間体２６（１０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３μＬＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５０ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％メタノール／９５％塩化メチレン）によって精製し、塩化水素（２Ｍエチルエーテル溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体１８ｍｇ（４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２の計算値：５０５．２２；実測値：５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９４）

中間体２４（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍＬ中で中間体２６（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、冷蔵庫に週末の間入れてから、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％メタノール／９５％塩化メチレン）によって精製し、塩化水素（２Ｍエチルエーテル溶液）を加えることでそれの塩酸塩に変換して、白色固体２４ｍｇ（２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_２９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３の計算値：５２１．２１；実測値：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９５）

中間体１６（６８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５ｍＬ中で中間体２６（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３日間撹拌してから、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％メタノール／９５％塩化メチレン）によって精製して２種類のジアステレオマーを得た。上のスポットおよび下のスポットの両方を、塩化水素（２Ｍエチルエーテル溶液）を加えることでそれらの塩酸塩に変換して、それぞれ１７ｍｇおよび５ｍｇを得た。上のスポット：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４６７．２４；実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。下のスポット：ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４６７．２４；実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９６）

中間体２７（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５０ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３日間撹拌してから、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を分取ＴＬＣ（４．５％メタノール／０．５％ＮＨ_４ＯＨ／９５％塩化メチレン）によって精製して、２種類の所望の単一立体異性体類を得た。上側の帯域；ＨＰＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓの計算値：４８９．１９；実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。下側の帯域：ＨＰＬＣ−ＭＳ；Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓの計算値：４８９．１９；実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９７）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて２−メトキシシクロヘキサノンを用いて、実施例１に詳細に記載の方法に従って、この化合物を製造した。シクロヘキサン環上の４種類の異性体を、分取キラルＯＤカラム（５／９５、エタノール／ヘキサン）によって分割した。Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２８、実測値：４６８．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９８）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて２−メチル−シクロヘキサノンを用いて、実施例１に詳細に記載の方法に従って、この化合物を製造した。シクロヘキサン環に関してのシスおよびトランスのラセミ体を、分取キラルＡＤカラム（２／９８、エタノール／ヘキサン）によって分割した。Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：４５１．２８、実測値：４５２．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９９）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えてシクロヘキサノンを用いて、実施例３０に詳細に記載の方法に従って、この化合物を製造した。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５３．２６、実測値：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１００）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて２−メトキシ−シクロヘキサノンを用いて、実施例３０に詳細に記載の方法に従って、この化合物を製造した。Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８３４．２７、実測値：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０１）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて中間体３１を用いた以外は、実施例１２について記載の手順に従って、実施例１０１の化合物を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。イソプロパノール／ヘプタン（８％）で溶離を行うＡＤカラムでのキラル分離によって、４種類の分割されたジアステレオマーを得た。Ｃ_２５Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２８、実測値：４６８．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０２）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを用いた以外は実施例１２に記載の手順に従って、実施例１０５の化合物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。エタノール／ヘプタン（１５％）で溶離を行うＯＤカラムでのキラル分離によって、２種類の分割されたジアステレオマー類を得た。Ｃ_２７Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２９、実測値：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０３）

実施例１０２におけるジアステレオマーエステル（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。揮発分を留去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して実施例８２の化合物を得た。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８１．２６、実測値：４８２．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０４）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて３−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを用いた以外は実施例１２に記載の手順に従って、実施例１０４の化合物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_２７Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２９、実測値：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０５）

実施例１０４からのジアステレオマーエステル（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。揮発分を留去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８１．５６、実測値：４８２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０６）

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパン酸エチルを用いた以外は実施例１２に記載の手順に従って、実施例１０６の化合物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ_２９Ｈ_４２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３７．３２、実測値：５３８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０７）

実施例１０６からのジアステレオマーエステル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。揮発分を留去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。Ｃ_２７Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２９、実測値：５１０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０８）

段階Ａ

中間体８に代えて中間体３４を用い、中間体１９段階Ａに記載の手順に従った。Ｃ_２８Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６９．３３、実測値：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｂ

段階Ａからの生成物の酢酸エチル溶液を０℃で、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理し、混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、標題生成物を白色泡状物として得た。Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３６９．２８、実測値：３７０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｃ

中間体２９に代えて段階Ｂからの生成物を用いた以外は実施例１２に記載の手順に従って、実施例１０８の化合物を得た。Ｃ_２８Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５３．３４、実測値：４５４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０９）

段階Ａ

中間体３５０．２３５ｇを原料とし、中間体１９段階Ａに記載の手順に従って、標題化合物０．２４２ｇを得た。Ｃ_２７Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５５．３、実測値：４００．３［Ｍ＋Ｈ−５６］^＋。

段階Ｂ

段階Ａからの生成物の酢酸エチル溶液を０℃で、飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理し、混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に留去して、標題生成物０．２４０ｇを得た。Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３５５．２、実測値：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階Ｃ

実施例１２に記載の手順に従い、段階Ｂで製造した中間体（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１０９の化合物０．１ｇをそれのＨＣｌ塩として得た。Ｃ_２７Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４３９．３、実測値：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１１０）

実施例１２に記載の手順に従い、中間体１９（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３２を原料として、実施例１１０の化合物０．００３１ｇをジアステレオマー化合物ＨＣｌ塩の混合物として得た。Ｃ_２６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１１．２、実測値：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。

Claims

下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩若しくは個々のジアステレオマー。

［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＳＯ_２−、−ＣＲ^２１Ｒ^２２−および−ＣＲ^２１ＣＯ_２Ｒ^２０−からなる群から選択され；
Ｒ^２０は、水素または未置換Ｃ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^２１は水素であり；
Ｒ^２２は、水素、あるいは−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルから選択され、該−ＣＯ _２ −Ｃ _１−６アルキルのＣ _１−６アルキルは未置換であり；
Ｒ^１は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキルまたはフェニルから選択され（ここで、該Ｃ_１−６アルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；当該置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）トリフルオロメチル、または
（ｃ）−ＣＮ
から選択され、又
該Ｃ_３−７シクロアルキルおよびフェニルは、未置換であり）；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３は、酸素または非存在であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、
（ａ）Ｃ_１−６アルキル（アルキルは１〜６個のフッ素によって置換されている）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（アルキルは１〜６個のフッ素によって置換されている）、
（ｃ）−ピリジル（未置換であるか１以上のメトキシによって置換されていても良い）、
（ｄ）臭素、
（ｅ）−Ｃ_４−６シクロアルキル（該Ｃ _４−６シクロアルキルは未置換）、または
（ｆ）フェニル（未置換であるかハロ、トリフルオロメチルおよび未置換Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）
から選択され；
Ｒ^６は、水素であり；
Ｒ^７は、
（ａ）水素、または
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜３個のヒドロキシによって置換されている）
から選択され；
Ｒ^８は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（アルキルは未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されている）、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（該Ｃ _１−３アルキルは未置換）または
（ｅ）ヒドロキシ
から選択され；
Ｒ^９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ＣＯ_２Ｒ^２０（Ｒ^２０は水素または未置換Ｃ_１−６アルキルから選択される）
から選択され；
Ｒ^１０は、
（ａ）水素、または
（ｂ）未置換Ｃ_１−６アルキル
から選択され；
あるいはＲ^８とＲ^１０がＣ_２−３アルキル鎖によって連結されて５〜６員環を形成していても良く、該Ｃ _２−３アルキル鎖は、未置換であるかまたは−ＣＯ _２Ｒ’ ^２０（Ｒ’ ^２０は、未置換Ｃ _１−６アルキル）で置換されており；
ｎは、０または１から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。］
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＸは、請求項１で定義の通りである。］
下記式Ｉｃの請求項１に記載の化合物。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^８は請求項１で定義の通りである。］
下記式Ｉｄの請求項１に記載の化合物。

［式中、Ｒ^３およびＲ^８は請求項１で定義の通りである。］
Ｘが−Ｏ−および−ＣＨ_２−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｘが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される）
である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が未置換であるか１〜５個の置換基によって置換されているＣ_１−６アルキルであり、前記置換基がヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、
（ａ）イソプロピル、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、または
（ｃ）−ＣＨ_２ＣＦ_３
から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がイソプロピルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、
（ａ）１〜６個のフッ素で置換されたＣ_１−３アルキル、
（ｂ）臭素、
（ｃ）フェニル（未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、または
（ｄ）１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル
から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、または
（ｃ）臭素
から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５がトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−３アルキル（未置換であるか１〜６個のフッ素によって置換されている）、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル（該Ｃ _１−３アルキルは未置換）、
（ｄ）フッ素、または
（ｅ）ヒドロキシ
から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８が、
（ａ）水素、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フッ素、または
（ｈ）ヒドロキシ
から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^９が水素であり、Ｒ^１０が水素である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８およびＲ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖によって連結されて、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している請求項１に記載の化合物。
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩若しくは個々のジアステレオマー。