ES2539382T3 - Derivados tricíclicos y su uso farmacéutico y composiciones - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula II**Fórmula** o una sal del mismo, en la que: A es -(CR9R10)n- y n es 1, 2 ó 3 y R9 y R10 en cada aparición están seleccionados independientemente de H o alquilo (C1-C6) sin sustituir o haloalquilo (C1-C6); R1 en cada aparición está seleccionado independientemente de H, halógeno, CN, NO2, NR11R12, COR13, CO2R13, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), a l quil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)- heteroarilo (C5-C9), y W es 0, 1, 2 ó 3, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, halógeno, CN y NO2, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), CO-alquilo (C1- C6), CO2-alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CO2-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-cicloalquilo (C3-C10), CO2-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO2-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquil (C1-C6)- heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9), CO-heteroarilo (C5-C9), CO2-heteroarilo (C5-C9), alquil (C1- C6)-heteroarilo (C5-C9), CO-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y CO2-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), amino (C1-C6)-alquilo, haloalcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-NR13CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-CON(R13)2, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)- ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C6), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)- cicloalquiloxi (C3-C10), heteroarilo (C5-C9), heteroariloxi (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquiloxi (C2- C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroariloxi (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de cicloalquilo (C4-C10) o heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), COR11, CO2R11, CONR11R13, halógeno, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), OR13 y oxo; o R2 y uno de R3 o R4 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido y el otro de R3 o R4 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1- C6); "----" es un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y OH a condición de que "----" esté ausente; R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6); o R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo (C4-C10) o un anillo espirocíclico de heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R11 y R12 en cada aparición están seleccionados independientemente de H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); R13 en cada aparición está seleccionado independientemente de H y alquilo (C1-C6); Q está ausente, es -O- o -NR13-; Z es 1 ó 2; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Y es NR14R15 en la que R14 y R15 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C2- C9) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Description

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E10799203
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Derivados tricíclicos y su uso farmacéutico y composiciones Descripción Resumen
La presente solicitud se refiere a compuestos tricíclicos de fórmula I:
imagen1
que incluyen todas las formas estereoisoméricas y todas las mezclas de formas estereoisoméricas de estos compuestos.
Debe entenderse que la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, como se define en las reivindicaciones.
La presente solicitud también se refiere a sales de los compuestos de fórmula I y composiciones que comprenden compuestos de fórmula I o sales de compuestos de fórmula I.
La presente solicitud se refiere además a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar afecciones, trastornos y enfermedades mediadas por uno o más miembros de la familia de los receptores de serotonina (5-HT), tales como, por ejemplo, receptores de 5-HT6 y 5-HT7.
Los compuestos de fórmula I son ligandos de receptores de 5-HT6 y son, por tanto, útiles en el tratamiento de diversas afecciones, trastornos o enfermedades tales como aquellas relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) y el tubo gastrointestinal (GI).
Debe entenderse que los títulos de las secciones usados en la presente solicitud son para fines de indexado y búsqueda solo y no deben interpretarse como limitantes de ningún modo.
Antecedentes
La serotonina participa en varias afecciones, trastornos y enfermedades que se originan en el sistema nervioso central. Éstas incluyen afecciones, trastornos y enfermedades relacionadas con el estado de ánimo, función cognitiva, sueño, alimentación, dolor, depresión, ansiedad, esquizofrenia, y otros estados corporales. La serotonina también desempeña una función importante en sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal en el que se ha encontrado que media en una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos.
La superfamilia de los receptores de la serotonina (5-HT) incluye 7 clases (5-HT1-5-HT7) que engloban 14 subclases humanas que modulan los efectos del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). El receptor de 5-HT6 es el último receptor de serotonina en identificarse por clonación molecular tanto en ratas como en seres humanos. Mol. Pharmacol, 1993, 43, 320-327; J Neurochem, 1996, 66, 47-56. El receptor de 5-HT6 humano es un polipéptido de 440 aminoácidos con siete dominios que atraviesan la transmembrana que concuerda con la estructura de un receptor acoplado a la proteína G (GPCR). Hay aproximadamente el 89 % de homología de secuencias entre receptores de 5-HT6 en ser humano y rata y la distribución relativa del ARNm del receptor de 5-HT6 en el cerebro también parece ser similar. Juntas, estas observaciones sugieren que la rata es un modelo apropiado para predecir la farmacología de ligandos de receptores de 5-HT6 en seres humanos.
El receptor de 5-HT6 está principalmente en el sistema nervioso central y participa en la actividad neuronal
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glutamatérgica y colinérgica. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2004, 3, 59-79. Se ha encontrado que el bloqueo de la función de receptores de 5-HT6 aumenta la neurotransmisión mediada por acetilcolina (ACh) y glutamato, y potencian procesos cognitivos. También se ha mostrado que varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos se unen al receptor de 5-HT6 con alta afinidad. Esta unión puede ser un factor que contribuye al perfil terapéutico de estos fármacos. La actividad del receptor de 5-HT6 también se ha asociado a estados generalizados de estrés y ansiedad. Life Sciences, 1998, 62, 1473-1477. Tomados conjuntamente, estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos con afinidad por el receptor de 5-HT6 pueden ser útiles para el tratamiento de diversas afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) tales como enfermedades cognitivas, enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedad y depresión. Otras afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el SNC que pueden afectarse modulando la actividad del receptor de 5-HT6 incluyen trastornos del sueño/insomnio, además de nocicepción, es decir, los procesos neurales de codificar y procesar estímulos perjudiciales.
También se ha mostrado que el receptor de 5-HT6 desempeña una función en afecciones, trastornos o enfermedades que se refieren a la ingesta de alimentos o consumo de alimentos tales como, por ejemplo, anorexia, caquexia y obesidad. Véase, por ejemplo, Drug Discovery Today, 2006, 11, 283-299. También se cree que el receptor de 5-HT6 participa en afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el tubo gastrointestinal (GI), tales como el síndrome del intestino irritable y el trastorno funcional del intestino.
Dado el amplio espectro de efectos fisiológicos que están mediados por la serotonina, hay un gran interés en identificar y desarrollar compuestos que afectan los sistemas serotonérgicos, que incluyen aquellas afecciones, trastornos o enfermedades que están directa o indirectamente mediadas, afectadas, controladas o influidas por el receptor de 5-HT6. Los compuestos que tienen afinidad por, interaccionan con, estimulan o inhiben el receptor de 5-HT6 se denominan comúnmente ligandos de 5-HT6.
La presente solicitud se refiere a nuevos compuestos con afinidad por el receptor de 5-HT6, es decir, ligandos de 5-HT6, que pueden ser útiles como principios activos en preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de ciertas afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) tales como trastornos de la memoria, ansiedad, epilepsia, migraña, crisis de angustia, depresión, trastorno bipolar, trastornos obsesivocompulsivos, trastornos de la cognición/cognitivos, deterioro cognitivo leve (DCL), demencia senil, psicosis, esquizofrenia, ADHD/ADD; o para el tratamiento de dolor que incluye dolor neuropático y dolor crónico; traumatismo craneoencefálico o lesión; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con la adicción y/o abstinencia de sustancias tales como narcóticos, etanol (alcoholismo), nicotina y/o benzodiazepinas; trastornos del sueño/insomnio; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades gastrointestinales (GI) tales como síndrome del intestino irritable (SII), trastorno funcional del intestino; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con comportamientos de la alimentación o consumo de alimentos tales como anorexia, caquexia y obesidad.
Estos compuestos también pueden ser útiles para la mejora de la cognición (potenciamiento cognitivo) y/o mejora de la memoria en sujetos por lo demás sanos.
Descripción detallada
Lo siguiente proporciona detalles no limitantes adicionales de los compuestos de fórmula I, compuestos de fórmulas II y III, además de diversas especies y realizaciones más específicas de los mismos, productos intermedios, y otros compuestos de interés.
Como se usa en el presente documento, el término “compuesto(s) de fórmula I” debe entenderse como que incluye compuestos de fórmulas II a III, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, el término “compuesto(s)”, si se usa por sí mismo o en combinación con cualquier fórmula, debe entenderse que incluye todos los estereoisómeros, todas las mezclas de estereoisómeros y todas las sales de tales compuestos, estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros, a menos que se indique expresamente lo contrario. Por consiguiente, el uso de la expresión “compuesto(s) de fórmula I o sales de los mismos” se refiere a e incluye compuestos de las fórmulas I a la fórmula III, todos los estereoisómeros, todas las mezclas de estereoisómeros y todas las sales de tales compuestos, estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros. Este entendimiento se extiende a composiciones farmacéuticas y métodos que emplean o comprenden uno o más compuestos de fórmula I.
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula I
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o sales de los mismos, en la que:
X está seleccionado de S, O o NH; A es -(CR9R10)n-y n es 1, 2 ó 3 y R9 y R10 en cada aparición están seleccionados cada uno independientemente de H o alquilo (C1-C6) sin sustituir o haloalquilo (C1-C6); R1 en cada aparición está seleccionado independientemente de H, halógeno, CN, NO2, NR11R12, COR13, CO2R13, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), y W es 0, 1, 2 ó 3, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, halógeno, CN y NO2, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), CO-alquilo (C1-C6), CO2alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CO2-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-cicloalquilo (C3-C10), CO2-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO2-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9), COheteroarilo (C5-C9), CO2-heteroarilo (C5-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), CO-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y CO2-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), amino (C1-C6)-alquilo, haloalcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-NR13CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-CON(R13)2, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquiloxi (C3-C10), heteroarilo (C5-C9), heteroariloxi (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)heteroariloxi (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de cicloalquilo (C4-C10) o heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), COR11, CO2R11, CONR11R13, halógeno, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), OR13 y oxo; o R2 y uno de R3 o R4 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido y el otro de R3 o R4 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); “----” es un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y OH a condición de que “----” esté ausente; R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6); o R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo (C4-C10) o un anillo espirocíclico de heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R11 y R12 en cada aparición están seleccionados independientemente de H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1C6)-alcoxi (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); R13 en cada aparición está seleccionado independientemente de H y alquilo (C1-C6); Q está ausente, es -O-o -NR13-; Z es 1ó 2; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Y es NR14R15 en la que R14 y R15 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heterocicloalquilo
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(C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, con la excepción de H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y a condición de que tanto R14 como R15 no sean ambos H; o R14 y R15 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I que tienen la estructura de fórmula II:
imagen3
o sales de los mismos.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula II:
A es -(CR9R10)n-y n es 1, 2 ó 3 y R9 y R10 en cada aparición están seleccionados independientemente de H o alquilo (C1-C6) sin sustituir o haloalquilo (C1-C6); R1 en cada aparición está seleccionado independientemente de H, halógeno, CN, NO2, NR11R12, COR13, CO2R13, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), y W es 0, 1, 2 ó 3, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, halógeno, CN y NO2, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), CO-alquilo (C1-C6), CO2alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CO2-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-cicloalquilo (C3-C10), CO2-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO2-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9), COheteroarilo (C5-C9), CO2-heteroarilo (C5-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), CO-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y CO2-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), amino (C1-C6)-alquilo, haloalcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-NR13CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-CON(R13)2, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquiloxi (C3-C10), heteroarilo (C5-C9), heteroariloxi (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)heteroariloxi (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de cicloalquilo (C4-C10) o heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), COR11, CO2R11, CONR11R13, halógeno, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), OR13 y oxo; o R2 y uno de R3 o R4 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido y el otro de R3 o R4 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); “----” es un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y OH a condición de que “----” esté ausente; R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6); o R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo (C4-C10) o un anillo espirocíclico de heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R11 y R12 en cada aparición están seleccionados independientemente de H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1
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C6)-alcoxi (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); R13 en cada aparición está seleccionado independientemente de H y alquilo (C1-C6); Q está ausente, es -O-o -NR13-; Z es 1ó 2; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Y es NR14R15 en la que R14 y R15 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I que tienen la estructura de fórmula IIa:
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o sales de los mismos.
En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula IIa:
A es -(CR9R10)n-en la que n es 1, 2 ó 3 y R9 y R10 en cada aparición están seleccionados independientemente de H
o alquilo (C1-C6) sin sustituir o haloalquilo (C1-C6); R1 en cada aparición está seleccionado independientemente de H, halógeno, CN, NO2, NR11R12, COR13, CO2R13, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), y W es 0, 1, 2 ó 3, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, halógeno, CN y NO2, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), CO-alquilo (C1-C6), CO2alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C9), CO2-arilo (C6-C9), arilo (C6-C9), alquil (C2-C6)-arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-cicloalquilo (C3-C10), CO2-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO2-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C2-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO-alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C2-C6)-heteroarilo (C5-C9), CO-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y CO2-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), amino (C1-C6)-alquilo, alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-NR13CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-CON(R13)2, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquiloxi (C3-C10), heteroarilo (C5-C9), heteroariloxi (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)heteroariloxi (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de cicloalquilo (C4-C10) o heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), COR11, CO2R11, CONR11R13, halógeno, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), OR13 y oxo; o R2 y uno de R3 o R4 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido y el otro de R3 o R4 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); “----” es un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y OH a condición de que “----” esté ausente; R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6); o
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R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo (C4-C10) o anillo espirocíclico de heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R11 y R12 en cada aparición están seleccionados independientemente de H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1
5 C6)-alcoxi (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); R13 en cada aparición está seleccionado independientemente de H y alquilo (C1-C6); Z es 1ó 2; y Y es NR14R15 en la que R14 y R15 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, con la excepción de H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y a condición de que tanto R14 y R15 no sean ambos H.
Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I que tienen la estructura de fórmula III: 15
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o sales de los mismos. 35 Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I que tienen la estructura de fórmula III-A
imagen6
55 o sales de los mismos. En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula III-A: W es 0; R2 es H; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 son cada uno seleccionados
de H y -OR13; Q está ausente; Z es 2; y Y es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi (C1-C6), NO2 y arilo (C6-C10). 65 Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I que tienen la estructura de fórmula III-B:
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o sales de los mismos.
En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6), en el que cualquiera de los anteriores, con la excepción de H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; Q está ausente; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de O-alquil (C1-C6)-OR13, O-alquil (C1-C6)-CO2R13 , O-alquil (C1-C6)-CN, O-alquil (C1-C6)-CON(R13)2, O-alquil (C1-C6)-COheterocicloalquilo (C2-C9), cicloalquiloxi (C3-C10), alcoxi (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquilo (C1-C6), NR13CO-alquilo (C1-C6), halógeno, OH, CN, NO2, N(R13)2, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alcoxi (C1-C6)-arilo (C6-C10), alcoxi (C1-C6), heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C4-C9), alcoxi (C1-C6)heteroarilo (C4-C9), haloalcoxi (C1-C6), OCON(R13)2, heterocicloalquilo (C2-C9), CON(R13)2 y oxo, en el que cualquiera de los anteriores sustituyentes alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
W es 0; R2 es H; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” es un enlace; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, OH, CN, NO2, N(R13)2, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9) y CON(R13)2.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
W es 0; R2 es H; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de O-alquil (C1-C6)-OR13, O-alquil (C1-C6)-CO2R13, O-alquil (C1-C6)-CN, O-alquil (C1-C6)-CON(R13)2, Oalquil (C1-C6)-CO-heterocicloalquilo (C2-C9), cicloalquiloxi (C3-C10), alcoxi (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO2alquilo (C1-C6), NR13CO-alquilo (C1-C6), halógeno, OH, CN, NO2, N(R13)2, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alcoxi (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C4-C9), alcoxi (C1-C6)-heteroarilo (C4-C9), haloalcoxi (C1-C6), OCON(R13)2, heterocicloalquilo (C2-C9), CON(R13)2 y oxo, en el que cualquiera de los anteriores sustituyentes alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C6), CN, halógeno, OH, alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6).
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
W es 0; R2 está seleccionado de alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)arilo (C6-C10), CO-alquil (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6); R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” es un enlace; Z
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es 2; y Y es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
W es 0; R2 está seleccionado de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10) y CO-alquilo (C1-C6); R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); Z es 2; y Y es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
R2 es H; “----” es un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6) a condición de que “----” esté ausente; R9 y R10 son H; Q está ausente; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y heterocicloalquilo (C3-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, N(R13)2, OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C3-C9) y oxo.
En ciertas realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
W es 0; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), amino (C1-C6)-alquilo, haloalquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C3-C9), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-NR13-CO-alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-CON(R13)2; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de cicloalquilo (C4-C10) o heterocicloalquilo (C3-C9), en el que cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de COR13, oxo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y halógeno; “----” es un enlace; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y heterocicloalquilo (C3-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, N(R13)2, OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C3-C9) y oxo.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
W es 0; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de cicloalquilo (C4-C10) o heterocicloalquilo (C3-C9); “----” está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); R7 y R8 son H; Z es 2; y Y es arilo (C6-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, N(R13)2, OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y haloalcoxi (C1-C6).
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
W es 0; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H y heterocicloalquilo (C3-C9), o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de heterocicloalquilo (C3-C9); “----” es un enlace; R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); y Y está seleccionado de arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C9) cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, oxo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), N(R13)2 y OH.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B:
R2 se toma conjuntamente con uno de R3 o R4 para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido y el otro de R3 o R4 está seleccionado de H e hidroxialquilo (C1-C6); “----” es un enlace; R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; Q está ausente; Z es 2; y Y es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En realizaciones adicionales de compuestos de fórmula III-B:
R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10) y alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); R3 y R4 son cada uno H; “----” es cualquiera de un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6), a condición de que “----” esté ausente; R7, R8, R9 y R10 son cada uno H;
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Q es -O-; Z es 2; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C4-C9) y alquil (C1C6)-cicloalquilo (C3-C10), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo (C1-C6), halógeno, alcoxi (C1-C6), NR13CO-alquilo (C1-C6), heteroarilo (C4-C9), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), haloalcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), ariloxi (C6-C10) y NO2.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B: W es 0; R2 es H; “----” está ausente; y R5 y R6 son cada uno H. En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-B: W es 0; R2 está seleccionado de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10) y alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); “----” está
ausente; R5 y R6 son cada uno H; y Y es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En realizaciones adicionales de compuestos de fórmula III-B: W es 0; “----” es un enlace; y Y es heteroarilo (C4-C9) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En otras realizaciones más de compuestos de fórmula III-B: R2 es H; “----” está ausente; R5 y R6 son cada uno H; Q es NR13 y R13 es alquilo (C1-C6); y Y es heteroarilo (C4-C9)
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Todavía otro aspecto de la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I que tienen una estructura de fórmula III-C:
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o sales de los mismos.
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula III-C: W es 0; R2 es H; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” es un enlace; Q está ausente; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y cicloalquilo (C3-C10), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), ariloxi (C6-C10), NO2, CO2-alquilo (C1-C6), CN, NR13CO-alquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10), N(R13)2 y oxo.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-C:
W es 0; R2 es H; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); Q está ausente; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10) y heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), NO2, ariloxi (C6-C10), oxo, NR13CO-alquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6).
En realizaciones adicionales de compuestos de fórmula III-C:
W es 0; R2 es H; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1
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C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9) y alquil (C1-C6)-NR13CO-alquilo (C1-C6); o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de heterocicloalquilo (C3-C9); R7, R8, R9 y
R10
son cada uno H; “----” es un enlace; Z es 2; Q está ausente; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
5 En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6).
En todavía otras realizaciones de compuestos de fórmula III-C:
10 W es 0; R2 y uno de R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) y el otro de R3 y R4 es H; “----” es un enlace; Z es 2; Q está ausente; y Y es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
15 En todavía otras realizaciones de compuestos de fórmula III-C:
R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10) y alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); Q es -O-; Z es 2; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10) y heteroarilo (C3-C9), en el
20 que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), heteroarilo (C3-C9), haloalquilo (C1-C6), ariloxi (C6-C10), NR13CO-alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) y NO2.
25 En realizaciones adicionales de compuestos de fórmula III-C:
W es 0; y R2es H.
30 En todavía realizaciones adicionales de compuestos de fórmula III-C:
W es 0; y R2 está seleccionado de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10) y alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10).
En todavía otras realizaciones de compuestos de fórmula III-C:
35 R2 está seleccionado de H y CO-alquilo (C1-C6); R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 son cada uno H; Q es -NH-; Z es 2; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), heteroarilo (C3-C9) y alquil (C1-C6)arilo (C6-C10), en el que cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
40 En todavía otras realizaciones de compuestos de fórmula III-C: R2 es H; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), heteroarilo (C3-C9) y alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), en el que cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
45 En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo (C1-C6), halógeno y alcoxi (C1-C6).
En todavía otras realizaciones de compuestos de fórmula III-C:
50 W es 0;R2es H; R3, R4, R 7, R8, R9, R10son cada uno H; “----”está ausente; R5y R6son cada uno H; R13es H o metilo; Z es 2; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10) o cicloalquilo (C3-C10), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En ciertas realizaciones más específicas, Y está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente 55 seleccionado de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y halógeno.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula III-C:
W es 0; R2 es H; R3, R4, R 7, R8, R9, R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 son cada uno H; Q está
NR14R15
60 ausente; Z es 2; y Y es en la que R14 y R15 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C2-C9) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de arilo (C6-C10) o heterocicloalquilo (C2-C9).
Aspectos adicionales de la presente solicitud se refieren a compuestos de fórmula I que tienen la estructura de 65 fórmula III-D:
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o sales de los mismos.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a sales de los compuestos de fórmula I, en el que las sales son sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I nombrados específicamente en el presente documento.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula I o una sal de los mismos. En realizaciones específicas, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. En realizaciones específicas adicionales, la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones específicas, la composición comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a compuestos, sales de los mismos, o composiciones para su uso en métodos para tratar afecciones, trastornos o enfermedades mediadas, controladas, afectadas o influidas por un miembro de la familia de receptores de serotonina (5-HT). En algunas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad está mediada, controlada, afectada o influida por al menos uno de los receptores de 5-HT6 o 5-HT7. En algunas realizaciones específicas, la afección, trastorno o enfermedad está: relacionada con el sistema nervioso central (SNC) tal como trastornos de la memoria, ansiedad, epilepsia, migraña, crisis de angustia, depresión, trastorno bipolar, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de la cognición/cognitivos, deterioro cognitivo leve (DCL), demencia senil, psicosis, esquizofrenia, ADHD/ADD; o para el tratamiento de dolor que incluye dolor neuropático y dolor crónico; traumatismo craneoencefálico o lesión; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple; o para el tratamiento de afecciones, trastornos
o enfermedades relacionadas con la adicción y/o abstinencia de sustancias tales como narcóticos, etanol (alcoholismo), nicotina y/o benzodiazepinas; trastornos del sueño/insomnio; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades gastrointestinales (GI) tales como síndrome del intestino irritable (SII), trastorno funcional del intestino; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con comportamientos de la alimentación o consumo de alimentos tales como anorexia, caquexia y obesidad.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a compuestos, sales de los mismos o composiciones para su uso en métodos para mejorar la cognición (potenciamiento cognitivo) y/o mejorar la memoria en sujetos por lo demás sanos.
La presente divulgación también se refiere a métodos para tratar afecciones, trastornos o enfermedades mediadas, controladas, afectadas o influidas por el receptor de 5-HT6 que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos otros aspectos de la divulgación, el método comprende además la administración de al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
Definiciones
Los compuestos y productos intermedios descritos en el presente documento pueden nombrarse según cualquiera de los sistemas de nomenclatura de la IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) o CAS (Chemical Abstracts Service).
Los diversos restos que contienen hidrocarburos descritos en el presente documento pueden describirse usando un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, “(Ca-Cb)”. Por ejemplo, alquilo (Ca-Cb) indica un resto alquilo del número entero “a” al número entero “b” de átomos de carbono, ambos incluidos. Ciertos restos pueden también describirse según el número mínimo y máximo de miembros con o sin referencia específica a un átomo o grupo de átomos particular. Por ejemplo, los términos “a a b miembros” o “que tiene entre a y b miembros” o “entre a y b sustituyentes”, respectivamente, se refieren a un resto que tiene el número número entero “a” al número entero “b” de átomos o sustituyentes, ambos incluidos. Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “alquilo” y
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“alquilo (C1-C6)” se refieren a grupos de hidrocarburo lineal o ramificado que contienen el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente. Como se usa en el presente documento, los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tbutilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “alcoxi” y “alcoxi (C1-C6)” se refieren a grupos de hidrocarburo lineal o ramificado que contienen el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente, unido a un átomo de oxígeno. Como se usa en el presente documento, todos aquellos grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metoxi, etoxi, terc-butoxi, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “aminoalquilo” y “amino (C1-C6)-alquilo” se refieren a grupos alquilo, como se ha descrito anteriormente, en los que al menos un átomo de hidrógeno, en cualquier posición, está sustituido con un grupo amino, es decir, NH2. Como se usa en el presente documento, los grupos aminoalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “alquenilo” y “alquenilo (C1-C6)” se refieren a grupos de hidrocarburo lineal o ramificado que contienen el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente, y al menos un doble enlace. Como se usa en el presente documento, los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “alquinilo” y “alquinilo (C1-C6)” se refieren a grupos de hidrocarburo lineal o ramificado que contienen el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente, y al menos un triple enlace. Como se usa en el presente documento, los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o conjuntamente con otro término o términos, “aromático” se refiere a sistemas de anillos conjugados monocíclicos y policíclicos que contienen 4n+2 pi electrones, en la que n es un número entero. Como se usa en el presente documento, aromático se refiere a e incluye sistemas de anillos que contienen solo átomos de carbono (es decir, “arilo” o “carbociclo aromático”), además de sistemas de anillos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S (es decir, “heteroaromático” o “heteroarilo”). Como se usa en el presente documento, todos aquellos sistemas de anillos aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o conjuntamente con otro término o términos, “no aromático” se refiere a un sistema de anillos monocíclico o policíclico que tiene al menos un doble enlace aislado, es decir, no es parte de un sistema pi conjugado. Como se usa en el presente documento, no aromático se refiere a e incluye sistemas de anillos que contienen solo átomos de carbono, además de sistemas de anillos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tales como, por ejemplo, 1,2,5,6-tetrahidropiridina. Como se usa en el presente documento, todos aquellos sistemas de anillos no aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “arilo” y “arilo (C6-C10)” se refieren a sistemas de anillos de hidrocarburo monocíclicos y policíclicos, es decir, carbociclos, que tienen el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente, en el que al menos un anillo es aromático, como se ha descrito anteriormente. Como se usa en el presente documento, los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fenilo (fenilenilo), naftilo (naftilenenilo), 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “arilalquilo” y “alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10)” se refieren a grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, que tienen un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, como sustituyente. Los grupos arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, bencilo, feniletilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “ariloxi”, “ariloxi (C6-C10)”, “alcoxiarilo” y “alcoxi (C1-C6)-arilo (C6-C10)” se refieren a grupos arilo, como se ha definido anteriormente, que están unidos directamente a un átomo de oxígeno o a un grupo alcoxi, como se ha definido anteriormente, respectivamente. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes.
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Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fenoxi, benciloxi, feniletoxi, naftiloxi, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “carbocíclico” y “carbociclo” se refieren a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen solo átomos de carbono en el (los) anillo(s), es decir, sistemas de anillos de hidrocarburo, sin consideración a la aromaticidad. Así, carbocíclico y carbociclo se refieren a e incluyen sistemas de anillos que están saturados o insaturados, aromáticos o no aromáticos, además de a sistemas de anillos que tienen porciones completamente saturadas, aromáticas y/o no aromáticas. Los términos carbocíclico y carbociclo incluyen adicionalmente sistemas de anillos unidos por puentes, condensados y espirocíclicos. Los carbociclos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1,3dimetilciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, espiro[3.4]octanilo, biciclo[2.2.1]hept-5-enilo, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “halo” y “halógeno” incluyen átomos y sustituyentes de flúor, cloro, bromo y yodo. Estos grupos también pueden denominarse flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término, “haloalquilo” y “haloalquilo (C1-C6)” se refieren a grupos alquilo, como se han definido anteriormente, que tienen uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con átomos de halógeno, como se ha definido anteriormente. Debe entenderse que si hay más de un átomo de halógeno presente en un grupo haloalquilo, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes y/o pueden localizarse sobre el mismo átomo de carbono o sobre átomos de carbono diferentes. Ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, 3-bromo-2-cloro-propilo, 2,2-dibromoetilo, 2-bromo-2-cloro-etilo, 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-butilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “haloalcoxi” y “haloalcoxi (C1-C6)” se refieren a grupos haloalquilo, como se han definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, 2,2-dibromoetoxi, 3-bromo-2-cloro-propoxi, 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-butoxi, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “cicloalquilo” y “cicloalquilo (C3-C10)” se refieren a sistemas de anillos de hidrocarburo monocíclicos y policíclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Estos términos se refieren a e incluyen sistemas de anillos que están completamente saturados o contienen al menos un doble o triple enlace, además de sistemas de anillos con porciones completamente saturadas o aromáticas o no aromáticas tales como, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo. Debe entenderse que estos términos se refieren adicionalmente a e incluyen estructuras policíclicas unidas por puentes y/o condensadas tales como, por ejemplo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[5.2.0]nonanilo, biciclo[2.2.1]hept-5-enilo y similares, además de sistemas de anillos espirocíclicos tales como, por ejemplo, espiro[3.4]octanilo, espiro[3.5]nonilo y similares. Otros ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, isopropilciclobutilo, ciclopentilo, 1,3-dimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo, norbornilo, decahidronaftalenilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “cicloalquiloxi”, “cicloalquiloxi (C3-C10)”, “alcoxicicloalquilo”, “alcoxicicloalquilo (C3-C10)” y “alcoxi (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10)” se refieren a un grupo cicloalquilo que tiene el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno o un grupo alcoxi, respectivamente. Como se usa en el presente documento, estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, 2ciclopentil-etoxi, ciclohexil-metoxi, ciclohex-3-iloxi, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “heterocicloalquilo”, “heterocicloalquilo (C2-C9)”, “heterociclo” y “heterocíclico” se refieren a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono como se ha descrito anteriormente y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Estos términos se refieren adicionalmente a e incluyen sistemas de anillos que están completamente saturados o contienen al menos un doble o triple enlace, además de sistemas de anillos con porciones completamente saturadas o aromáticas tales como, por ejemplo, dihidrobenzo[1,4]-dioxinilo, y/o porciones no aromáticas. Debe entenderse que los grupos heterocicloalquilo policíclicos incluyen adicionalmente sistemas de anillos condensados, unidos por puentes y espirocíclicos, y sistemas de anillos en los que el N o S está oxidado, es decir, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, 1-oxo-piperidinilo. Ejemplos representativos adicionales de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4
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ditiepanilo, 1,4-tieazepanilo, 1,4-diazepanilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, cromanilo, cromonilo, isoxazolidinilo, 1,3oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, 7-oxa-1-azaespiro[4.4]nonanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, indolinilo, octahidro-1H-indolilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “alquilheterocicloalquilo” y “alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9)” se refieren a grupos alquilo, como se han definido anteriormente, que tienen un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, como sustituyente. Los grupos alquilheterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, piperidinilmetilo, pirrolidiniletilo, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “heterocicloalquiloxi”, “heterocicloalquiloxi (C2-C9)”, “alcoxiheterocicloalquilo (C2-C9)” y “alcoxi (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9)”, respectivamente, se refieren a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno o a un grupo alcoxi, como se ha definido anteriormente, y puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, azepan-4-iloxi, pirrolidin-1-il-etoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, tetrahidro-piran-3-ilpropiloxi, etc.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “heteroarilo”, “heteroarilo (C5-C9)” y “heteroaromático” se refieren a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos y policíclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono, como se ha descrito anteriormente, y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. Como se usa en el presente documento, un sistema de anillos heteroaromáticos se refiere a e incluye sistemas de anillos policíclicos que contienen porciones aromáticas, mientras que otras porciones del sistema de anillos pueden estar completamente saturadas o ser no aromáticas tales como, por ejemplo, dihidrobenzo[1,4]-dioxinilo. Los anillos heteroaromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos adicionales incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridinilo (piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 1,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-3-ona, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepinilo, etc.
Como se usa en el presente documento, “ ” indica un punto de unión.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o conjuntamente con otro término o términos, “farmacéuticamente aceptable” indica que la entidad diseñada tal como, por ejemplo, por ejemplo, soporte, vehículo, diluyente, excipiente, sal o profármaco, es generalmente químicamente y/o físicamente compatible con los otros componentes que comprenden una formulación, y/o es generalmente fisiológicamente compatible con el receptor de la misma.
Como se usa en el presente documento por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos, “sujeto(s)” y “paciente(s)” se refieren a mamíferos, que incluyen seres humanos.
Como se usa en el presente documento por sí mismo o conjuntamente con otro término o términos, “sustituido” indica que un átomo de hidrógeno en una molécula se ha sustituido con un átomo diferente o grupo de átomos y el átomo o grupo de átomos que sustituye el átomo de hidrógeno es un “sustituyente”. Debe entenderse que los términos “sustituyente”, “sustituyentes”, “resto”, “restos”, “grupo” o “grupos” se refieren a sustituyente(s) cuando se usa(n) conjuntamente con la expresión “...opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro...”, a menos que se especifique de otro modo.
Como se usa en el presente documento, ejemplos representativos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, hidrógeno (pueden indicarse H), halógeno (pueden indicarse halo), alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), ácido carboxílico (puede indicarse COOH), formilo, acilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxilo (puede indicarse OH), aminoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), nitro (puede indicarse NO2), ciano (puede indicarse CN), amino (puede indicarse NH2), mono-o di-alquil (C1-C6)-amino (pueden indicarse NHR1, NR1R2 o N(R1)2), oxo (puede indicarse >=O o carbonilo), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), aril (C6-C10)-alcoxi (C1-C6), heteroarilo (C5-C9), heteroariloxi (C5-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), heteroaril (C5-C9)-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo (puede indicarse COOR o CO2R), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi
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(C3-C10), cicloalquil (C3-C10)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquil (C2-C9)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-carbonilo (puede indicarse RCOOR o RCO2R), alquil (C1-C6)-sulfinilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, mono-y di-alquil (C1-C6)aminocarbonilo (pueden indicarse NH2CO, NHCO, NR1CO, N(R1)2CO), aciltio (C1-C6) y aciloxi (C1-C6).
Como se usa en el presente documento, “tratar”, “tratado” y “tratamiento”, si se usan solos o conjuntamente con otro término o términos, incluyen usos preventivos (por ejemplo, profilácticos), meliorativos, paliativos y curativos y resultados, o cualquier combinación de los mismos. Debe entenderse que los términos “prevenir” y “preventivo” y “profiláctico” no son absolutos, sino que se refieren a usos y resultados en los que la administración de un compuesto o composición disminuye la probabilidad o gravedad de una afección, síntoma o estado de enfermedad, y/o retrasa la aparición de una afección, síntoma o estado de enfermedad durante un periodo de tiempo.
Como se usa en el presente documento, los términos “terapéutico” y “cantidad terapéuticamente eficaz”, si se usan solos o conjuntamente con otro término o términos, indican una cantidad de un compuesto, composición o medicamento que (a) trata o previene una enfermedad, afección o trastorno particular; (b) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular; (c) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. Debe entenderse que los términos “terapéutico” y “terapéuticamente eficaz” engloban uno cualquiera de los efectos (a)-(c) anteriormente mencionados, tanto solos como en combinación con cualquiera de los otros (a)-(c).
Como se usa en el presente documento, un “agente terapéuticamente activo”, si se usa solo o conjuntamente con otro término o términos, se refiere a cualquier compuesto, es decir, un fármaco, que se ha encontrado que es útil en el tratamiento de una enfermedad o trastorno y no se describe por la fórmula I.
Los compuestos (incluyendo productos finales y productos intermedios) descritos en el presente documento pueden aislarse y usarse por sí mismos o pueden aislarse en forma de una sal. Debe entenderse que los términos “sal(es)” y “forma(s) de sal” usados por sí mismos o conjuntamente con otro término o términos engloban todas las sales inorgánicas y orgánicas, que incluyen sales industrialmente aceptables, como se define en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo. Como se usa en el presente documento, sales industrialmente aceptables son sales que son generalmente adecuadas para la fabricación y/o procesamiento (incluyendo purificación), además de para el transporte y almacenamiento, pero pueden no ser sales que se administren normalmente para uso clínico o terapéutico. Las sales industrialmente aceptables pueden prepararse a escala de laboratorio, es decir, multi-gramo o más pequeño, o a mayor escala, es decir, hasta y que incluye un kilogramo o más. Sales farmacéuticamente aceptables, como se usa en el presente documento, son sales que son generalmente químicamente y/o físicamente compatibles con los otros componentes que comprenden una formulación, y/o son generalmente fisiológicamente compatibles con el receptor de las mismas. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a escala de laboratorio, es decir, multi-gramo o más pequeño, o a mayor escala, es decir, hasta y que incluye un kilogramo o más. Debe entenderse que sales farmacéuticamente aceptables no se limita a sales que se administran normalmente o autorizadas (por una autoridad sanitaria tal como la FDA) para uso clínico o terapéutico en seres humanos. Un médico de experiencia habitual apreciará fácilmente que algunas sales son tanto sales industrialmente aceptables, además de farmacéuticamente aceptables. Debe entenderse que todas aquellas sales, que incluyen formas de sales mixtas, están dentro del alcance de la solicitud.
En general, las sales de la presente solicitud pueden prepararse in situ durante el aislamiento y/o purificación de un compuesto (incluyendo productos intermedios), o haciendo reaccionar por separado el compuesto (o producto intermedio) con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado (según convenga) y aislando la sal así formada. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. En la práctica, las diversas sales pueden precipitarse (con o sin la adición de uno o más co-disolventes y/o antidisolventes) y recogerse por filtración o las sales pueden recuperarse mediante evaporación de disolvente(s). Las sales de la presente solicitud también pueden formarse mediante un “cambio de sal” o reacción de intercambio iónico/desplazamiento doble, es decir, reacción en la que un ión se sustituye (completamente o en parte) con otro ión que tiene la misma carga. Un experto en la materia apreciará que las sales pueden prepararse y/o aislarse usando un único método o una combinación de métodos.
Sales representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y similares. Otros ejemplos de sales representativas incluyen cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, además de cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y de amina que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, lisina, arginina, benzatina, colina, trometamina, diolamina, glicina, meglumina, olamina y similares. Ciertos compuestos de fórmula I pueden tener dos o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en varias
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configuraciones estereoisoméricas. Por consiguiente, tales compuestos pueden sintetizarse y/o aislarse como mezclas de enantiómeros y/o como enantiómeros (puros) individuales, además de diastereómeros y mezclas de diferentes diastereómeros. Debe entenderse que la presente solicitud incluye todos aquellos enantiómeros y diastereómeros y mezclas de los mismos en todas las relaciones.
En la práctica, la resolución y aislamiento de enantiómeros puros pueden lograrse usando métodos conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o de líquidos; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómeros, por ejemplo, esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que si el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los estereoisómeros específicos pueden sintetizarse usando un material de partida ópticamente activo, por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un estereoisómero en el otro por transformación o inversión asimétrica.
Para aquellos compuestos de fórmula I que contienen uno o más centros estereogénicos adicionales, aquellos expertos en la materia apreciarán que todos los diastereoisómeros y mezclas de diastereisómeros en cualquier cantidad de los compuestos ilustrados y tratados en el presente documento están dentro del alcance de la presente solicitud. Los compuestos de fórmula I que existen como diastereoisómeros pueden aislarse por métodos conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o de líquidos. Alternativamente, los productos intermedios en el transcurso de una síntesis que existen como mezclas racémicas pueden someterse a resolución por métodos conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados diastereoisoméricos o complejos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o de líquidos; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómeros, por ejemplo, esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que si el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, pueden sintetizarse estereoisómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un estereoisómero en el otro por transformación o inversión asimétrica.
Los compuestos de la solicitud pueden administrarse como profármacos. El término “profármaco” se refiere a un compuesto que se transforma in vivo dando un compuesto de fórmula I. La transformación in vivo puede producirse por diversos mecanismos, tales como hidrólisis, en la sangre u otros fluidos biológicos.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede formarse de un modo convencional con uno o más grupos funcionales en el compuesto, tal como un grupo amino, hidroxilo o carboxilo. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender: (1) un éster formado por la sustitución de un hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10); (2) un éster activado formado por la sustitución del hidrógeno del grupo ácido con grupos tales como -(CR2)COOR' , en la que CR2 es un separador y R puede ser grupos tales como H o metilo y R' puede ser grupos tales como alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10); y/o (3) un carbonato formado por la sustitución del hidrógeno del ácido con grupos tales como CHROCOOR' en la que R puede ser grupos tales como H o metilo y R' puede ser grupos tales como alquilo (C1-C6)
o arilo (C6-C10). Similarmente, si un compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional de alcohol, puede formarse un profármaco mediante la sustitución del hidrógeno del alcohol con grupos tales como alcanoiloxi (C1-C6)-metilo o alcanoiloxi (C1-C6)-arilo o formando un éster mediante condensación con, por ejemplo, un aminoácido. Si un compuesto de fórmula I contiene un grupo amino primario o secundario, un profármaco puede comprender, por ejemplo, una amida formada por la sustitución de uno o ambos de los hidrógenos del grupo amino con alcanoílo (C1-C10) o aroílo (C6-C10). Otros profármacos de aminas son muy conocidos para aquellos expertos en la materia. Alternativamente, ciertos compuestos de fórmula I pueden ellos mismos actuar de profármacos de otros compuestos de fórmula I.
Discusiones referentes a los profármacos y su uso pueden encontrarse en, por ejemplo, “Progrugs as Novel Delivery Systems”, T. Higuchi y W. Stella, Vol. 14 de the ACS Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Otros ejemplos de grupos de sustitución pueden encontrarse en las referencias anteriormente mencionadas.
La presente solicitud también se refiere a todos los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I. Como se usa en el presente documento, el término “compuesto isotópicamente marcado” se refiere a un compuesto que ha sido preparado de forma que al menos un átomo se ha sustituido con un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente.
Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de fórmula I incluyen isótopos de: hidrógeno, tales
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como 2H y 3H; carbono, tales como 11C, 13C y 14C; cloro, tal como 36Cl; flúor, tal como 18F; yodo, tales como 123I y 125I; nitrógeno, tales como 13N y 15N; oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O; fósforo, tal como 32P; y azufre, tal como 35S. Debe entenderse que un compuesto de fórmula (I) puede incluir isótopos de más de un elemento. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede incluir isótopos de tanto hidrógeno como carbono.
5 Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula I tales como, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, pueden ser útiles en estudios de distribución o de diagnóstico en tejido de fármaco y/o sustrato. En particular, isótopos radiactivos tales como tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para estos fines en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección.
10 Otros compuestos isotópicamente marcados de fórmula I tales como, por ejemplo, aquellos que incorporan deuterio, es decir, 2H, pueden tener ciertas ventajas terapéuticas con respecto a los compuestos sin marcar de fórmula (I). En ciertas circunstancias, los compuestos marcados con deuterio pueden presentar mayor estabilidad metabólica, elevada semivida in vivo y/o requisitos de dosificación reducidos en comparación con la versión sin marcar del
15 compuesto.
La incorporación de otros isótopos, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación por receptores del sustrato.
20 Un experto habitual en la materia apreciará fácilmente que las ventajas y aplicaciones adicionales de los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I están dentro del alcance de la presente divulgación.
Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para aquellos expertos en la materia o por procesos análogos a aquellos descritos en los
25 Ejemplos y preparaciones adjuntos usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Preparaciones y ejemplos
30 En general, los compuestos de fórmula I pueden prepararse por los métodos descritos en las preparaciones, esquemas y secciones experimentales de la presente solicitud y/o por procesos y procedimientos adicionales o alternativos conocidos en las ciencias químicas en combinación con el conocimiento del médico habitual. Debe entenderse que los métodos expuestos en las siguientes descripciones, esquemas de reacción, preparaciones y secciones experimentales están previstos para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance
35 de la divulgación.
El experto entenderá que ciertos de estos ejemplos no entran dentro del alcance de las presentes reivindicaciones y así se proporcionan para fines comparativos solo.
40 Pueden usarse reactivos, productos intermedios, materiales de partida, rutas de síntesis y métodos alternativos o adaptarse en la práctica, particularmente en vista del alcance de la presente divulgación en combinación con el conocimiento de un experto habitual en la materia. Debe entenderse que tales alternativas y modificaciones están dentro del espíritu y alcance de la presente solicitud y las reivindicaciones.
45 A menos que se indique lo contrario, debe entenderse que las variables que aparecen en o citadas en los esquemas, y/o preparaciones, se definen como antes o como se definen en las reivindicaciones. En los esquemas de reacción más adelante, debe entenderse que para los compuestos en los que “-------” es un enlace, R5 y R6 están ausentes.
Aunque realizaciones específicas y/o compuestos individuales se describirán con referencia a esquemas,
50 preparaciones y/o ejemplos particulares, debe entenderse que estas realizaciones y/o compuestos son ilustrativos de un pequeño número (es decir, un subconjunto) de las descripciones, géneros, subgéneros, fórmulas, especies, realizaciones y compuestos más generales que entran dentro del alcance y espíritu de la presente solicitud. Por consiguiente, estas realizaciones específicas y/o compuestos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la divulgación de ningún modo.
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Síntesis generales
Los Esquemas I y II representan rutas generalizadas que pueden usarse para preparar los compuestos descritos en el presente documento. Los métodos A a J ilustran aspectos más particulares de las rutas generalizadas. Las
60 preparaciones A a D describen secuencias de reacción particulares que pueden usarse para preparar diversos productos intermedios. Los ejemplos proporcionan detalle adicional referente a la síntesis de varios productos intermedios y compuestos de fórmula I.
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Esquema I
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Método A
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Como se muestra en el Método A, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I mediante una reacción de
20 acoplamiento de tipo Ullmann. Para compuestos en los que PG indica un grupo protector y G representa un halógeno tal como yodo, la reacción de acoplamiento entre el haluro tricíclico y un tiol deseado, tal como Y-SH, puede llevarse a cabo usando una variedad de condiciones conocidas en la técnica. Normalmente, la reacción se realiza usando una cantidad catalítica de Cul (yoduro de cobre) en presencia de neocuproína (2,9-dimetil-1,10fenantrolina) o etilenglicol, y una base, tal como terc-butóxido de sodio (NaOtBu), en un disolvente apropiado, tal
25 como N,N-dimetilformamida (DMF) o tolueno, a temperaturas elevadas, tales como entre aproximadamente 70 -100 ºC. Puede accederse a otros compuestos de fórmula I acoplando el haluro tricíclico con un trialquilsilil tioéter apropiadamente funcionalizado, tal como, por ejemplo, Y-S-TIPS en la que TIPS es un grupo triisopropilsililo, usando Cul en presencia de neocuproína o etilenglicol y fluoruro de cesio (CsF) en un disolvente apropiado a temperaturas elevadas. Alternativamente, el compuesto tricíclico puede contener el trialquilsilil tioéter, es decir, G es un trialquilsilil
30 tioéter tal como S-TIPS y puede acoplarse con el resto Y deseado, en el que Y está funcionalizado con un grupo saliente adecuado tal como un halógeno o triflato.
El tioéter tricíclico resultante puede oxidarse usando un reactivo tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) u Oxone® (peroximonosulfato de potasio) en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno (DCM) o
35 tetrahidrofurano (THF). El grupo protector (PG) se elimina posteriormente usando procedimientos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, si PG es un éster t-butílico (Boc), PG puede escindirse en condiciones ácidas tales como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico (HCl) en un disolvente apropiado, tal como DCM o dioxano, o mezcla de disolventes.
40 Método B
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Como se muestra en el Método B, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I mediante un reacción de tipo Pictet-Spengler con la cetona o aldehído protegida o sin proteger apropiadamente sustituida, seguido de la introducción y posterior oxidación del tioéter. Para aminas bicíclicas en las que G es un haluro tal como yodo, la condensación y ciclación al compuesto tricíclico correspondiente se afecta mediante el tratamiento con un ácido
55 fuerte, tal como, por ejemplo, TFA, a una temperatura apropiada, tal como entre aproximadamente 60 y 90 ºC. En la práctica, el ácido puede usarse como el disolvente para la reacción o puede mezclarse con un co-disolvente apropiado tal como, por ejemplo, dicloroetano (DCE). Para compuestos en los que Q está ausente, la introducción y posterior oxidación del tioéter puede llevarse a cabo usando métodos análogos a aquellos descritos anteriormente.
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Método C
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Como se muestra en el Método C, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I acoplando directamente un resto de sulfona deseado, es decir, si z=2, con un haluro tricíclico. Normalmente, para compuestos tricíclicos en los que G representa yodo, la reacción avanza agitando juntos Cul y N,N-dimetil-1,2-etanodiamina en sulfóxido de dimetilo (DMSO) durante un periodo de tiempo adecuado antes de la adición de una base orgánica tal como N,Ndiisopropiletilamina (DIEA) y el resto sulfinato deseado, tal como bencenosulfinato de sodio. La reacción se realiza normalmente a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente 100 ºC.
Alternativamente, para llegar a compuestos de fórmula I en la que Q es -NR13-, el haluro tricíclico, en el que G es yodo, puede convertirse en la alquilamina correspondiente. Normalmente, un haluro tricíclico, una alquilamina, tal como, por ejemplo, metilamina, pueden agitarse juntos en presencia de una base tal como terc-butóxido de sodio (NaOtBu), neocuproína y Cul en un disolvente adecuado tal como DMF a temperaturas elevadas. Para compuestos en los que G es hidrógeno, la nitración seguida de reducción proporciona el compuesto de amino tricíclico correspondiente.
Aunque no se ha mostrado anteriormente, en la práctica, generalmente es necesario un grupo protector (PG) para el nitrógeno de la piperidina. El tratamiento de la amina o alquilamina tricíclica resultante con un haluro de sulfonilo deseado tal como, por ejemplo, cloruro de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, en presencia de una base orgánica tal como DIEA, proporciona la sulfonamida correspondiente. Si está presente, el grupo protector PG puede eliminarse usando procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica o como se describen en el presente documento.
Método D
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Como se muestra en el Método D, el resto Y puede elaborarse en un modo en etapas después de la instalación del grupo sulfinilo/sulfonilo. Por ejemplo, si un compuesto tricíclico contiene un grupo hidroxilo, indicado anteriormente como R-OH, el tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, indicado anteriormente como R'-G, proporciona el resto Y correspondiente. Normalmente, la reacción de O-alquilación avanza en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio (Cs2CO3) en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo (ACN). En la práctica, la reacción puede realizarse a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente 60 ºC.
Alternativamente, para compuestos tricíclicos en los que G es un haluro, la introducción de un resto Y que contiene una amina primaria o secundaria, puede afectarse mediante una reacción de desplazamiento como se muestra a continuación.
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La reacción de desplazamiento generalmente avanza en presencia de una base orgánica, tal como DIEA, en un disolvente adecuado, tal como DCM o DMF. El grupo protector PG puede eliminarse usando condiciones estándar muy conocidas en la técnica o como se describen en el presente documento. La posterior introducción del resto R2 deseado al anillo de piperidina puede afectarse usando los métodos descritos en el presente documento, además de
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otros métodos conocidos en la técnica.
Método E
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Como se muestra en el Método E, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I por N-alquilación del anillo de piperidina usando condiciones muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento con R2-X, en la que X es un haluro, tal como bromo, en presencia de una base adecuada, tal como DIEA, en un disolvente apropiado tal como
15 DMF, proporciona el producto N-alquilado correspondiente. Normalmente, la reacción se realiza a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente 60 ºC, durante un periodo de tiempo adecuado.
Alternativamente, para restos R2 en los que X es un carbonilo, tal como, por ejemplo, ciclobutanona o benzaldehído,
o un carbonilo protegido, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I mediante aminación reductora.
20 Normalmente, si Q es un enlace o -O-, la reacción avanza en presencia de ácido, tal como ácido acético, seguido de la adición de un agente reductor de hidruro tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) o cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), para proporcionar el compuesto N-alquilado correspondiente de fórmula I. Disolventes adecuados incluyen THF, DCM o dicloroetano (DCE).
25 Método F
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Como se muestra en el Método F, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I mediante una reacción de
35 tipo Pictet-Spengler con el halo-acetal apropiado, tal como, por ejemplo, 2-(4-bromo-butil)-[1,3]dioxolano, seguido de una segunda ciclación para formar el compuesto tetracíclico correspondiente. Normalmente, la reacción de condensación y posterior cierre de anillo avanza en presencia de un ácido fuerte, tal como TFA, en un disolvente adecuado tal como dicloroetano (DCE), a temperaturas elevadas. Para afectar la segunda reacción de ciclación, el haluro tricíclico resultante, en el que G representa un haluro tal como, por ejemplo, bromo, se trata con una base tal
40 como DIEA en un disolvente apropiado, tal como DMF. En la práctica, esta reacción puede realizarse a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente 50 ºC.
Método G
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Como se muestra en el Método G, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I mediante hidrogenación usando métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, para compuestos en los que Q está ausente y PG indica
55 un grupo protector tal como BOC, el tratamiento con gas H2 en presencia de paladio sobre carbono (Pd-C) en un disolvente apropiado tal como metanol (MeOH) o etanol (EtOH) proporciona el compuesto saturado correspondiente. El grupo protector PG puede entonces eliminarse usando métodos convencionales muy conocidos en la técnica o como se describen en el presente documento.
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Método H
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Como se muestra en el Método H, pueden prepararse diversos compuestos de sulfinilo de fórmula I, es decir, cuando z = 1, mediante oxidación con bencenosulfonil-3-feniloxaziridina (reactivo de Davis). Normalmente, para compuestos en los que Q está ausente y PG indica un grupo protector, la reacción de oxidación avanza en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, DCM o tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente. La eliminación
15 del grupo protector se afecta usando procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica o como se describe en el presente documento.
Método J
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Como se muestra en el Método J, pueden prepararse diversos compuestos de fórmula I en la que Q es -O-o -NR13
30 usando el resto halo-sulfonilo/halo-sulfonilo deseado, tal como, por ejemplo, cloruro de 4-clorobencenosulfonilo. Normalmente, para compuestos en los que G es -OH o NH2, la reacción avanza en presencia de una base orgánica tal como DIEA en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM o DCE, o mezclas de disolventes. La eliminación del grupo protector, PG, puede afectarse usando procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica, además de los métodos descritos en el presente documento.
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Preparaciones
Pueden sintetizarse diversos productos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I usando los métodos generales proporcionados a continuación.
40 Preparación A
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Pueden sintetizarse diversos productos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I según la
50 secuencia mostrada anteriormente o por métodos conocidos en la técnica. Como se muestra en el Método A, pueden acoplarse halofenoles y piperidinoles N-protegidos en presencia de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) y trifenilfosfina (P(Ph)3) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF o mezcla de disolventes. En la práctica, la reacción puede realizarse a temperatura ambiente o por debajo.
55 Los haloéteres resultantes pueden entonces ciclarse usando hidruro de tributilestaño (Bu3SnH) y AIBN (2,2'azobis(isobutironitrilo)) en un disolvente adecuado, tal como tolueno. En la práctica, la reacción se realiza a temperaturas elevadas.
La conversión del aducto tricíclico resultante en el alcohol correspondiente se afecta usando tribromuro de boro
60 (BBr3) en un disolvente adecuado, tal como DCM. En la práctica, la reacción puede realizarse a o por debajo de temperatura ambiente.
Se conocen en la técnica métodos adicionales para acceder a los productos intermedios relacionados. Véase, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6499-6502.
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Preparación B
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La conversión del fenol tricíclico en el halógeno correspondiente, tal como, por ejemplo, si Hal representa yodo, puede afectarse usando o modificando procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Synthesis, 2005, 4, 547-550. Por ejemplo, el fenol tricíclico puede tratarse con anhídrido tríflico (Tf2O) para proporcionar el trifluorometanosulfonato correspondiente, que posteriormente se convierte en el éster de boronato de pinacol (no mostrado) usando un catalizador de paladio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), (PdCl2(dppf)) y pinacolborano, en presencia de una base tal como trietilamina (TEA) y un disolvente adecuado tal como dioxano. Normalmente, la reacción se realiza a temperaturas elevadas. El tratamiento del éster tricíclico resultante de boronato con cloramina T (sal de sodio de N-clorotosilamida) y yoduro de sodio (Nal) en una mezcla de agua y THF dio el compuesto yodotricíclico correspondiente.
Preparación C
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Puede accederse a productos intermedios adicionales útiles en la preparación de compuestos de fórmula I por la ruta mostrada anteriormente. Pueden prepararse diversas halo-benzofuran-2-onas a partir de un halofenol apropiadamente sustituido, en el que Hal representa un halógeno tal como bromo o yodo, que cuando se trata con bromoacetato de etilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio (K2CO3) y yoduro de potasio (Kl) en un disolvente adecuado, tal como acetona, proporciona el halobenzoato correspondiente. En la práctica, la reacción puede realizarse a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente 50 ºC. La ciclación del halobenzoato usando LHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) en THF a baja temperatura, y tratando el halobenzofurano resultante (no mostrado) con una base fuerte, tal como hidróxido sódico (NaOH), en una mezcla de etanol y agua proporciona la halo-benzofuran-2-ona correspondiente. En la práctica, esta reacción se realiza a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente 80 ºC.
El tratamiento de la halo-benzofuran-2-ona con una base apropiada tal como hidruro de sodio y un cianofosfonato apropiadamente sustituido, tal como, por ejemplo, cianometilfosfonato de dietilo, en un disolvente adecuado tal como THF proporciona el halobenzofuranonitrilo correspondiente. Después del tratamiento con una base fuerte tal como LHMDS en un disolvente apropiado tal como THF, el halobenzonitrilo puede alquilarse usando el bromuro de alquilo
o yoduro de alquilo apropiado. La conversión en la amina puede entonces afectarse usando un agente reductor apropiado, tal como, por ejemplo, diborano, en un disolvente adecuado, tal como THF, a baja temperatura. La completitud del andamiaje halotricíclico puede afectarse mediante una reacción de ciclación de Pictet-Spengler con el aldehído o cetona apropiado, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico (HCl) o TFA, opcionalmente en presencia de un co-disolvente orgánico tal como tolueno o DCM. Los compuestos representados anteriormente como R3R4CO están comercialmente disponibles o pueden prepararse según métodos convencionales conocidos en la técnica.
Todavía puede accederse a otros compuestos intermedios usando o adaptando los procedimientos descritos en el documento US 5.854.245.
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Mientras que no se incluya expresamente en el esquema de reacción, pueden usarse compuestos de indol sustituidos, análogos a los benzofuranos sustituidos mostrados directamente anteriormente, para preparar productos intermedios tricíclicos usando métodos similares. Están comercialmente disponibles derivados de indol apropiadamente sustituidos o pueden prepararse según o adaptarse de métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 2005, 48, 1781-1795; Synth. Comm., 1993, 23, 65-72.
Preparación D
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Todavía pueden prepararse productos intermedios útiles adicionales usando la ruta mostrada anteriormente. Pueden prepararse diversos ésteres de ciano-benzofurano sustituidos a partir del fenol correspondiente usando métodos y condiciones de reacción similares a aquellas descritos en la Preparación C. La hidrogenación del éster de cianobenzofurano bajo aproximadamente 55 psi de H2 en presencia de óxido de platino (PtO2) en ácido acético (AcOH) proporciona la lactama tricíclica, que se reduce posteriormente usando hidruro de litio y aluminio (LAH). La elaboración adicional de la benzofuropiperidina resultante, es decir, la conversión en el producto intermedio tricíclico halogenado correspondiente, puede afectarse usando los métodos descritos anteriormente o procedimientos conocidos en la técnica.
Pueden prepararse otros productos intermedios útiles usando o adaptando los métodos descritos en el presente documento o aquellos conocidos en la técnica. Por ejemplo, como se describe en J. Med. Chem., 1989, 32, 22212226, también pueden prepararse diversos productos intermedios en los que R5 no es hidrógeno a partir de la lactama tricíclica mostrada anteriormente. Específicamente, la introducción de R5 puede afectarse tratando la lactama tricíclica con una base apropiada, tal como hidruro de sodio (NaH), y el haluro de alquilo deseado, tal como, por ejemplo, clorometilciclopropano, en un disolvente apropiado, tal como THF. El producto alquilado resultante puede reducirse a la benzofuropiperidina correspondiente usando LAH como se ha descrito anteriormente.
Pueden prepararse diversos productos intermedios tricíclicos, especialmente en los que A es -(CR9R10)n-y n es 2 ó 3, usando métodos conocidos en la técnica tales como aquellos descritos en el documento WO 03/099821.
Generalmente pueden prepararse otros productos intermedios y derivados útiles no específicamente descritos en el presente documento a partir de materiales apropiadamente sustituidos usando transformaciones y/o secuencias de reacción conocidas en la técnica en combinación con el conocimiento de un experto en la materia. Tales procedimientos y métodos se describen en libros de referencia tales como, por ejemplo, Compendium of Organic Synthetic Methods, Vols. I-VI (Wiley-Interscience) y en cualquier parte en la bibliografía química.
Un experto en la materia apreciará que en algunos casos pueden requerirse grupos protectores durante una secuencia de reacción de múltiples etapas o una única etapa. En la práctica, se usa un grupo protector para enmascarar o bloquear un sitio/grupo funcional particular en la preparación para una transformación química en un sitio/grupo funcional diferente en una molécula. Después de completarse una diana o transformación particular o en alguna etapa específica después en una ruta de síntesis, el grupo protector puede eliminarse usando métodos muy conocidos para aquellos expertos habituales en la materia. La introducción, uso y eliminación de grupos protectores se describe minuciosamente en Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed., John Wiley & Sons, 1999).
Composiciones
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos pueden administrarse como materiales cristalinos o amorfos, y pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de los otros compuestos descritos en el presente documento. Además, los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos pueden administrarse en combinación con uno o varios de otros agentes terapéuticamente activos. Generalmente, el (los) compuesto(s) se administrará(n) como una formulación, es decir, composición farmacéutica, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier componente en la formulación distinto del (de los) compuesto(s) de fórmula I y cualquier agente terapéuticamente activo adicional como se ha
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descrito anteriormente que pueda estar presente. Por consiguiente, excipiente se refiere a e incluye componentes tales como, por ejemplo: soportes, vehículos, disolventes, adyuvantes, lubricantes, tensioactivos, aglutinantes, tampones, diluyentes, aromatizantes, agentes colorantes/tintes, disgregantes, emulsionantes, agentes de suspensión, plastificantes, solubilizantes, cargas, agentes de carga y similares. La elección del (de los) excipiente(s) dependerá en gran medida de factores tales como: el modo particular de administración, el efecto del (de los) excipiente(s) sobre la solubilidad, estabilidad y perfil de liberación, y la naturaleza de la forma de dosificación. Un experto en la materia apreciará fácilmente que esta lista de factores no es exhaustiva. El (Los) compuesto(s) de fórmula general I y cualquier agente terapéuticamente activo adicional (si está presente) pueden denominarse generalmente el (los) principio(s) activo(s) en una formulación o composición farmacéutica.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de fórmula I y métodos para su preparación serán rápidamente evidentes para aquellos expertos en la materia. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración por vía oral como un comprimido, cápsula (dura o blanda rellena), píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida o inmediata, disolución, suspensión; para inyección parenteral como disolución, suspensión o emulsión estéril; o para administración tópica como pomada o crema. Un experto habitual en la materia apreciaría fácilmente que formas de dosificación adicionales no específicamente mencionadas en el presente documento están dentro del alcance de la presente solicitud.
Las cantidades relativas del (de los) principio(s) activo(s) y el (los) excipiente(s) en una formulación o composición farmacéutica variarán dependiendo de la identidad, tamaño y afección del sujeto tratado y dependiendo adicionalmente de la vía por la que la composición va a administrarse. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre el 0,1 % y el 100 % (peso/peso) de principio activo.
Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I puede prepararse, envasarse, distribuirse o comercializarse a granel, como una dosis unitaria única, o como una pluralidad de dosis unitarias únicas. Como se usa en el presente documento, una “dosis unitaria” es una cantidad discreta de una composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del (de los) principio(s) activo(s). La cantidad del (de los) principio(s) activo(s) es generalmente igual a la dosificación del (de los) principio(s) activo(s) que se administraría a un sujeto o una fracción conveniente de una dosificación tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de una dosificación tal.
Dosificación
Las pautas de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta deseada óptima. Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas con el tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente como se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad del tratamiento/efecto terapéutico. Como se usa en el presente documento, “forma de dosificación unitaria” o “dosis unitaria”, por sí mismos o en combinación con otro término o términos, se refieren a la(s) cantidad(es) físicamente discreta(s) de medicación, es decir, el (los) principio(s) activo(s) en una formulación farmacéutica, adecuada para una administración de una vez al paciente o sujeto que va a tratarse; conteniendo cada dosis unitaria una cantidad predeterminada del (de los) compuesto(s) activo(s) calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La composición más específica de las formas de dosificación unitaria que comprenden compuestos de fórmula está impuesta por y es directamente dependiente de varias variables tales como, por ejemplo: (a) las características únicas del agente quimioterapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular que va a lograrse, y (b) las limitaciones inherentes en la materia de combinar un compuesto activo tal para el tratamiento de sensibilidad en individuos.
Así, el experto apreciaría, basándose en la divulgación proporcionada en el presente documento, que la dosis y pauta de dosificación se ajustan según métodos muy conocidos en las técnicas terapéuticas. Es decir, puede establecerse fácilmente la dosis tolerable máxima, y la cantidad eficaz para proporcionar un beneficio terapéutico detectable a un paciente también puede determinarse, como pueden los requisitos temporales para administrar cada agente para proporcionar un beneficio terapéutico detectable al paciente. Por consiguiente, mientras que ciertas dosis y pautas de administración se ejemplifican en el presente documento, estos ejemplos no limitan de ninguna forma la dosis y pauta de administración que puede proporcionarse a un paciente en la práctica de la presente invención.
Debe observarse que las dosificaciones y pautas de dosificación pueden variar con el tipo y gravedad de la afección que va a aliviarse, y pueden incluir la administración de dosis únicas o múltiples, es decir, QD (una vez al día), BID (dos veces al día), etc., durante un periodo de tiempo particular (días o horas). Debe entenderse adicionalmente que para cualquier sujeto o paciente particular, pautas de dosificación específicas pueden necesitar ser ajustadas con el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o que supervisa la
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administración de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, las dosis pueden ajustarse basándose en parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Así, la presente solicitud engloba el aumento de dosis intraindividual de los pacientes como se ha determinado por el experto. Procedimientos y procesos para determinar la(s) dosificación (dosificaciones) apropiada(s) y pauta(s) de dosificación son muy conocidos en la técnica relevante y se determinarían fácilmente por el experto. Como tal, un experto habitual apreciaría fácilmente y reconocería que los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son a modo de ejemplo solo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
Utilidad
La presente solicitud se refiere a nuevos compuestos con afinidad por el receptor de 5-HT6, es decir, ligandos de 5-HT6, que pueden ser útiles como principios activos en preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de ciertas afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) tales como trastornos de la memoria, ansiedad, epilepsia, migraña, crisis de angustia, depresión, trastorno bipolar, trastornos obsesivocompulsivos, trastornos de la cognición/cognitivos, deterioro cognitivo leve (DCL), demencia senil, psicosis, esquizofrenia, ADHD/ADD; o para el tratamiento de dolor que incluye dolor neuropático y dolor crónico; traumatismo craneoencefálico o lesión; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con la adicción o abstinencia de sustancias tales como narcóticos, etanol, nicotina y/o benzodiazepinas; trastornos del sueño/insomnio; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades gastrointestinales (GI) tales como síndrome del intestino irritable (SII), trastorno funcional del intestino; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con comportamientos de la alimentación o consumo de alimentos tales como anorexia, caquexia y obesidad.
Estos compuestos también pueden ser útiles para la mejora de la cognición (potenciamiento cognitivo) y/o mejora de la memoria en sujetos por lo demás sanos.
Debido a su localización única en el sistema nervioso central, el receptor de 5-HT6 es una diana atractiva para el desarrollo de posibles tratamientos para una variedad de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el SNC. Una minuciosa visión general de la distribución y características del receptor de 5-HT6 puede encontrarse en Current Drug Targets -CNS & Neurological Disorders, 2004, 3, 59-79.
Hay cada vez más pruebas que sugieren que los compuestos con afinidad por el receptor de 5-HT6, en particular antagonistas del receptor de 5-HT6, tienen posibles aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades cognitivas, deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedad y depresión. Véanse, por ejemplo, Curr Top Med Chem, 2008, 8, 1035-48 (antagonistas del receptor de 5-HT6 y enfermedad de Alzheimer); Curr Opin Drug Discov Devel, 2008, 11, 642-54 (antagonistas del receptor de 5-HT6 y trastornos cognitivos); Neuropsychobiology, 2001, 43, 113-116 (polimorfismo del receptor de serotonina-6 y esquizofrenia); Am.
J. Med. Genet., 2000, 96, 217-221 (gen del receptor de 5-HT6 en trastorno afectivo bipolar); Neuropharmacology, 2007, 52, 1274-83 (antagonista de 5-HT6 SB-399885 y modelos animales de ansiedad y depresión); Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, 2005, 81, 673-82 (antagonistas del receptor de 5-HT6 SB-357134 y SB-399885 y mejora en la formación de la memoria); Pharmacol. Ther., 2005, 108, 320-333 (receptores de 5-HT6 y potenciamiento cognitivo); Neurotherapeutics, 2008, 5, 458-469 (antagonistas del receptor de 5-HT6 como agentes de potenciamiento cognitivo para enfermedad de Alzheimer); Expert Opin. Invest. Drugs. 2002, 11, 457-467 (antagonistas de serotonina y trastornos depresivos).
También se sabe que la serotonina influye en el sueño, insomnio y ritmos circadianos; sin embargo, los subtipos de receptores de 5-HT específicos implicados y sus funciones respectivas están todavía en investigación. Los receptores de 5-HT6 están asociados al hipotálamo, tálamo y el estriado en el cerebro. Se sabe que estas regiones son importantes en la regulación del sueño y el insomnio y aparecen datos recientes en ratas que confirman que los receptores de 5-HT6 pueden participar en la regulación del insomnio. Sleep, 2008, 31, 34-44. En este estudio, ratas tratadas con RO 4368554, un antagonista del receptor de 5-HT6, experimentaron un aumento en el sueño no REM (movimiento no rápido del ojo o NREM) en comparación con un grupo de control no tratado. Esta observación indica una posible conexión entre el receptor de 5-HT6 y la calidad del sueño y/o consolidación del sueño (es decir, la capacidad para mantener el sueño continuamente con interrupción mínima), que a su vez sugiere un posible uso de antagonistas del receptor de 5-HT6 en el tratamiento del insomnio de mantenimiento del sueño, es decir, la incapacidad para mantener el sueño durante toda la noche.
La asociación del receptor de 5-HT6 y/o su ARNm en otras áreas del cerebro, tales como la corteza, amígdala, tálamo, gris periacueductal, médula espinal y ganglios de la raíz dorsal, implica una posible participación del receptor de 5-HT6 en el dolor y la modulación del comportamiento nociceptivo. La función funcional del receptor de 5-HT6 en la nocicepción se ha demostrado recientemente en ratas. Véase European J. Pharmacol., 2007, 569, 59-63. En este estudio, SB-271046, un antagonista de 5-HT6, pareció tener un efecto antinociceptivo de vida corta en un modelo de rata de dolor persistente tónico. Los datos sugieren que los receptores de 5-HT6 pueden modular los sustratos
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neurales que participan en el procesamiento nociceptivo.
El receptor de 5-HT6 también ha generado muchísimo interés a propósito del tratamiento de afecciones o trastornos relacionados con la ingesta de alimentos o la alimentación. Por ejemplo, se encontró que la administración crónica de oligonucleótidos antisentido del receptor de 5-HT6 redujo significativamente el consumo de alimentos y la masa corporal en ratas. J. Psychopharmacol., 1997, 11, A64. Otros estudios in vivo también indican que los antagonistas de 5-HT6 influyen en el comportamiento de alimentación y el peso corporal. Véanse, por ejemplo, Br. J. Pharmacol., 1999, 126, 1537-1542; Int. J. Obes., 2003, 27, Suppl. 1. Abst T1, 1-094; 34th Annu. Meet. Soc. Neurosci. Abstract
75.8. Los resultados de estos estudios en ratas sugieren que los antagonistas de 5-HT6 pueden reducir el consumo de alimentos potenciando la saciedad. Véanse Drug Disc Today, 2006, 11, 283-299; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 207-231.
Un pequeño ensayo clínico en el hombre también parece que sugiere que 5-HT6 puede tener alguna influencia en el consumo de alimentos o el apetito. Véase “Treatment of cancer-related anorexia with olanzapine and megestrol acetate: a randomized trial” en Support Care Cancer, publicado en línea, 11 de septiembre de 2009. En este estudio, la olanzapina (OLN), un potente antagonista del receptor de 5-HT6, se administró en combinación con acetato de megestrol (MA) a pacientes con anorexia relacionada con el cáncer (CRA). Un segundo grupo de pacientes recibió solo MA. Se sabe que el acetato de megestrol es al menos parcialmente eficaz como estimulante del apetito en pacientes con cáncer. Sin embargo, el grupo de pacientes tratados con la combinación mostró mejoras significativas en el apetito, náuseas, peso corporal y calidad de vida (mejoras en la actividad general, el estado de ánimo, trabajo, pasear y placer). No está claro si el receptor de 5-HT6 era o no un factor en las mejoras informadas en pacientes que reciben la combinación de OLN y MA; sin embargo, los autores suponen que la mejora en el apetito en el grupo de tratamiento de combinación habría sido debida a la mejora en el estado de ánimo. Otros estudios han mostrado que la OLN como único agente mejora o reduce las náuseas en pacientes con dolor avanzado y cáncer. Véanse J. Pain Symptom Manage, 2002, 23, 526-532; J. Palliative Care, 2003, 6, 251-255; J. Pain Symptom Manage, 2003, 25, 587
582.
Otro uso terapéutico para los antagonistas de 5-HT6 puede ser para el tratamiento de adicción, tal como, por ejemplo, adicción a sustancias y/o al alcohol (alcoholismo), y en el tratamiento de abstinencia del abuso de fármacos en particular narcóticos, alcohol (alcoholismo), nicotina y benzodiazepinas. El comportamiento de búsqueda de novedades en seres humanos se ha asociado desde hace tiempo al alcoholismo y al abuso de sustancias. Psychiatry Res, 1979, 1, 255-264. Tradicionalmente, el comportamiento de búsqueda de novedades se ha asociado a la neurotransmisión mediada por dopamina. Sin embargo, hay pruebas de que las respuestas conductuales a la novedad también pueden mediarse por 5-HT. Se ha desarrollado un modelo animal fidedigno de comportamiento de búsqueda de novedades humano que es altamente predictivo del uso de fármacos. Este modelo y se ha usado recientemente para conocer más la posible contribución de los receptores de 5-HT6 y 5-HT7 al comportamiento de búsqueda de novedades y comportamientos asociados tales como el abuso de sustancias. Véanse Neuropsychobiology, 1996, 34, 136-145; Exp. Clin. Psychopharmacol, 2005, 13, 367-375.
Los compuestos descritos en el presente documento se probaron para su capacidad para unirse al receptor de 5-HT6. La capacidad de los compuestos de fórmula I para unirse al receptor de 5-HT6 puede medirse usando el ensayo y procedimientos generales descritos más adelante o por métodos conocidos en la técnica. Se encontró generalmente que los compuestos de fórmula I eran ligandos de 5-HT6, más específicamente, se encontró generalmente que los compuestos de fórmula I eran antagonistas del receptor de 5-HT6.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una constante de inhibición Ki del receptor de 5-HT6 inferior a (<) 500 nM.
En otras realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una constante de inhibición Ki para el receptor de 5-HT6 superior a (>) 500 nM pero inferior a (<) 1000 nM.
En otras realizaciones más, compuestos de fórmula I tienen una constante de inhibición Ki para el receptor de 5-HT6 superior a (>) 1000 nM.
Ensayo de unión del receptor de 5-HT6 humano
Preparación de membranas
Se prepararon membranas a partir de células CHO-K1 transfectadas establemente con el receptor de 5-HT6 humano (Euroscreen; ES-316-C). Las células se cultivaron en Advanced DMEM-F12 de Gibco (Cat nº 12634010) que contenía 2 % de FBS dializado (Hyclone Cat nº SH30079,03). Las células se recogieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía EDTA 0,1 mM y se sedimentaron por centrifugación (1000 x g), el sobrenadante se desechó y los sedimentos se almacenaron a -80 ºC antes de la preparación de membranas. Las membranas se prepararon como se ha descrito previamente (J Bio Chem. 1992, 267 (14) 9844-51). Brevemente, se resuspendió sedimento de células congelado en un tampón de lisis que contenía Tris-HCl 5 mM (pH 7,5), EDTA 5 mM y 1 comprimido de inhibidor de la proteasa libre de EDTA completo (Roche Applied Science, Indianápolis, IN)
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por 50 ml de tampón, y se homogeneizó con un homogeneizador de tejidos. El lisado celular se centrifugó entonces a 40.000 x g durante 30 min a 4 ºC para recoger las membranas. Los sedimentos de membranas se lavaron en tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), EDTA 0,6 mM, MgCl2 5 mM, 1 comprimido de inhibidor de la proteasa libre de EDTA completo por 50 ml de tampón) usando un homogeneizador de tejidos. Las membranas se
5 centrifugaron a 40.000 x g durante 30 min a 4 ºC y los sedimentos se resuspendieron en tampón de membrana que contenía sacarosa 250 mM, y se determinó la concentración de proteína usando el kit Coomassie Plus (Pierce Biotechnology, Rockford, IL).
Ensayos de unión del receptor
10 Se resuspendieron membranas preparadas a partir de células que expresan receptor de 5-HT6 humano recombinante (h5-HT6) en tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), CaCl2 4 mM, 10 µg/ml de saponina y 0,1 % (peso/volumen) de ácido ascórbico. Las membranas se preincubaron usando 1,75 µg de proteína de membrana y 0,25 mg de perlas de centelleo FlashBlue (catálogo de PerkinElmer nº FB001) por pocillo a 4 ºC
15 durante 30 min. Se añadieron vehículo o compuesto de prueba y [3H]LSD 4 nM (catálogo de PerkinElmer nº NET638) y se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente en un volumen final de 80 µl en una placa de 96 pocillos. Los compuestos de prueba o controles de ensayo para la unión total y no específica se diluyeron en DMSO como disoluciones 100x y se diluyeron en serie por concentraciones semilogarítmicas en una estación de trabajo automatizada JANUS de Perkin Elmer. Se usó serotonina (concentración final 10 µM) para determinar la unión no
20 específica en el ensayo. Se leyeron las placas usando Microbiota Trilux 1450 LSC y contador de luminiscencia. Los datos se analizaron por regresión no lineal usando la ecuación de dosis-respuesta (pendiente variable) para calcular CI50 en XLfit4 (ID Business Solutions Inc.):
y = (Pie + ((Cima -Pie) / (1 + ((CI50/x)^Pendiente de la cima))))
25 La unión de [3H]LSD a las membranas de h5-HT6 fue saturable con Bmáx = 6,2 pmol/mg de proteína y Kd = 2,3 nM. El valor de Ki se calculó entonces según el método de Cheng-Prusoff usando la siguiente ecuación (Cheng y Prusoff, 1973):
30 Ki, ap = CI50 / (1+ ([radioligando] / Kd))
Los compuestos de fórmula I se probaron según los procedimientos descritos anteriormente. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 1 según la siguiente clave: A = Ki < 500nM
35 B = Ki> 500 nM y < 1000 nM C = Ki > 1000 nM
40
45
50
55
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ex nº
h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM)
1
A 46 A 91 C 136 A
2
A 47 A 92 C 137 A
3
A 48 A 93 B 138 C
4
A 49 A 94 A 139 C
5
B 50 A 95 A 140 A
6
C 51 A 96 C 141 A
7
C 52 A 97 C 142 C
8
C 53 A 98 A 143 A
9
C 54 A 99 A 144 C
10
A 55 A 100 A 145 C
11
A 56 A 101 A 146 A
12
A 57 A 102 A 147 A
13
C 58 A 103 A 148 A
14
C 59 A 104 C 149 A
15
A 60 A 105 A 150 A
16
A 61 A 106 A 151 B
17
A 62 C 107 A 152 A
18
A 63 A 108 A 153 A
19
A 64 A 109 A 154 C
20
A 65 A 110 A 155 A
21
A 66 A 111 A 156 A
22
A 67 A 112 A 157 A
23
A 68 A 113 A 158 A
24
A 69 A 114 A 159 A
25
A 70 C 115 C 160 A
26
A 71 C 116 A 161 A
27
A 72 C 117 A 162 A
28
A 73 A 118 A 163 A
29
A 74 A 119 A 164 A
30
A 75 C 120 A 165 A
31
A 76 A 121 A 166 A
32
A 77 A 122 A 167 A
33
A 78 A 123 A 168 B
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15
25
35
45
55
Ex nº
h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM)
34
A 79 A 124 C 169 B
35
80 A 125 A 170 A
36
A 81 A 126 A 171 C
37
A 82 A 127 A 172 A
38
A 83 A 128 A 173 C
39
A 84 A 129 B 174 C
40
A 85 A 130 A 175 A
41
A 86 A 131 A 176 A
42
B 87 A 132 C 177 C
43
A 88 A 133 A 178 A
44
A 89 A 134 A 179 A
45
A 90 A 135 C 180 C
181
C 226 C 271 C 316 A
182
A 227 A 272 B 317 A
183
A 228 B 273 A 318 A
184
A 229 A 274 A 319 A
185
A 230 A 275 B 320 A
186
A 231 A 276 A 321 A
187
B 232 A 277 A 322 A
188
A 233 C 278 A 323 C
189
A 234 C 279 A 324 A
190
C 235 A 280 C 325 B
191
A 236 A 281 C 326 A
192
A 237 A 282 A 327 C
193
A 238 A 283 A 328 A
194
A 239 A 284 A 329 C
195
A 240 A 285 C 330 C
196
A 241 A 286 A 331 B
197
A 242 C 287 A 332 A
198
A 243 A 288 A 333 A
199
A 244 A 289 A 334 B
200
A 245 A 290 A 335 C
201
A 246 A 291 A 336 C
202
A 247 A 292 A 337 C
203
A 248 A 293 A 338 A
204
A 249 A 294 A 339 A
205
A 250 A 295 A 340 A
206
A 251 A 296 A 341 A
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15
25
35
45
55
Ex nº
h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM)
207
A 252 A 297 A 342 A
208
A 253 C 298 A 343 A
209
A 254 A 299 A 344 B
210
A 255 A 300 A 345 A
211
A 256 A 301 A 346 A
212
A 257 A 302 A 347 A
213
A 258 A 303 A 348 A
214
A 259 A 304 A 349 A
215
A 260 A 305 A 350 A
216
A 261 A 306 A 351 C
217
A 262 A 307 A 352 C
218
A 263 A 308 353 A
219
A 264 A 309 354 A
220
A 265 A 310 355 C
221
A 266 A 311 A 356 B
222
A 267 A 312 A 357 A
223
A 268 A 313 A 358 A
224
A 269 B 314 A 359 A
225
A 270 A 315 A 360 A
361
A 406 A 451 A 496 A
362
A 407 A 452 A 497 A
363
A 408 A 453 C 498 A
364
A 409 A 454 A 499 A
365
A 410 B 455 C 500 A
366
A 411 A 456 A 501 A
367
A 412 A 457 A 502 A
368
A 413 A 458 C 503 A
369
C 414 A 459 C 504 A
370
A 415 A 460 A 505 A
371
A 416 A 461 A 506 A
372
A 417 A 462 C 507 A
373
C 418 A 463 A 508 A
374
C 419 A 464 A 509 A
375
A 420 A 465 A 510 A
376
A 421 A 466 A 511 C
377
C 422 A 467 A 512 A
378
A 423 A 468 A 513 A
379
A 424 A 469 A 514 A
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15
25
35
45
55
Ex nº
h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM)
380
C 425 C 470 A 515 C
381
A 426 A 471 A 516 A
382
A 427 A 472 A 517 A
383
C 428 C 473 A 518 C
384
A 429 C 474 C 519 B
385
C 430 A 475 520 A
386
A 431 C 476 C 521 A
387
C 432 A 477 C 522 A
388
A 433 A 478 B 523 A
389
C 434 A 479 C 524 A
390
A 435 C 480 A 525 A
391
C 436 A 481 A 526
392
A 437 A 482 A 527
393
C 438 A 483 A 528
394
A 439 A 484 A 529
395
A 440 A 485 A 530 A
396
C 441 A 486 A 531 A
397
C 442 C 487 A 532 B
398
A 443 C 488 A 533 A
399
A 444 C 489 A 534 A
400
A 445 C 490 A 535 A
401
A 446 A 491 A 536 A
402
A 447 C 492 A 537 A
403
A 448 A 493 A 538 A
404
A 449 A 494 A 539 A
405
B 450 C 495 A 540 A
541
A 586 A 631 A 676 A
542
A 587 A 632 A 677 A
543
A 588 A 633 A 678 A
544
B 589 A 634 A 679 A
545
A 590 A 635 A 680 A
546
A 591 A 636 A 681 A
547
A 592 A 637 C 682 A
548
A 593 A 638 A 683 B
549
A 594 A 639 C 684 B
550
B 595 A 640 C 685 C
551
A 596 A 641 A 686 A
552
597 B 642 A 687 A
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15
25
35
45
55
Ex nº
h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM)
553
A 598 A 643 A 688 B
554
A 599 A 644 A 689 C
555
A 600 A 645 C 690 C
556
A 601 A 646 B 691 C
557
A 602 A 647 A 692 A
558
B 603 A 648 A 693 A
559
A 604 A 649 A 694 A
560
C 605 B 650 A 695 C
561
A 606 A 651 A 696 C
562
A 607 A 652 B 697 C
563
C 608 A 653 A 698 A
564
C 609 A 654 A 699 A
565
A 610 B 655 A 700 A
566
A 611 A 656 A 701 C
567
A 612 A 657 A 702 C
568
A 613 C 658 A 703 C
569
A 614 A 659 C 704 A
570
A 615 A 660 A 705 A
571
A 616 A 661 A 706 A
572
A 617 A 662 A 707 B
573
A 618 C 663 A 708 B
574
A 619 A 664 A 709 B
575
A 620 A 665 A 710 A
576
A 621 A 666 A 711 A
577
A 622 A 667 C 712 C
578
A 623 C 668 A 713 A
579
A 624 A 669 A 714 A
580
A 625 A 670 A 715 A
581
A 626 C 671 A 716 A
582
A 627 A 672 A 717 A
583
A 628 A 673 A 718 A
584
A 629 A 674 A 719 A
585
A 630 A 675 A 720 A
721
A 766 B 811 C 856 A
722
B 767 C 812 C 857 C
723
B 768 B 813 C 858 C
724
A 769 A 814 C 859 C
725
A 770 C 815 C 860 C
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15
25
35
45
55
Ex nº
h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM)
726
A 771 A 816 B 861 B
727
B 772 A 817 C 862 C
728
C 773 A 818 A
729
A 774 C 819 A
730
C 775 A 820 A
731
A 776 C 821 C
732
B 777 C 822 C
733
B 778 C 823 A
734
C 779 C 824 C
735
C 780 C 825 A
736
C 781 C 826 A
737
A 782 C 827 A
738
A 783 B 828 A
739
A 784 A 829 A
740
A 785 C 830 A
741
A 786 A 831 C
742
A 787 C 832 C
743
A 788 A 833 B
744
C 789 C 834 A
745
C 790 C 835 A
746
C 791 A 836 C
747
B 792 A 837 C
748
A 793 A 838 B
749
C 794 A 839 C
750
C 795 A 840 C
751
C 796 A 841 C
752
C 797 A 842 C
753
C 798 C 843 C
754
C 799 B 844 C
755
C 800 C 845 C
756
C 801 C 846 C
757
C 802 B 847 C
758
A 803 C 848 C
759
C 804 C 849 C
760
C 805 C 850 C
761
C 806 C 851 C
762
C 807 C 852 C
763
C 808 C 853 B
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Ex nº
h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM) Ex nº h5-HT6 (Ki, nM)
764
B 809 C 854 C
765
B 810 C 855 C
A continuación se proporcionan datos específicos para un número selecto de compuestos:
10
15
20
25
Ex. nº
Nombre Químico h5-HT6 (Ki, nM)
1
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 1.5
99
6-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4a-metil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 243.1
161
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 44.0
343
7-[(6-metilpiridin-2-il)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 6.6
527
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina 93.0
608
7-(fenilsulfonil)-2-(propan-2-il)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 49.4
660
1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il naftaleno-2-sulfonato 11.4
820
N-(1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il)-2,5dimetilbencenosulfonamida 471.5
30
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes y preparaciones ilustran la preparación de compuestos de la presente solicitud. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones (1H) estuvieron en todos los casos de acuerdo 35 con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (δ) se facilitan en partes por millón a campo bajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los principales picos: por ejemplo, s, singlete; d, duplete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando tanto ionización por electropulverizacióm (ESI) como ionización química a presión atmosférica (APCI). Se han usado las siguientes abreviaturas para disolventes comunes, reactivos o condiciones de reacción: 40 CDCl3, deuterocloroformo; D6-DMSO, sulfóxido de deuterodimetilo; CD3OD, deuterometanol; THF, tetrahidrofurano; DCM, diclorometano; TFA, ácido trifluoroacético, MeCN, AcCN o ACN, acetonitrilo; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, sulfóxido de dimetilo; MeOH, metanol; mCPBA, ácido meta-cloroperbenzoico; HCl, ácido clorhídrico; DIEA, N,N-dietilisopropilamina; DBU, (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno); EtOAc, acetato de etilo; ta, TA o t.a., temperatura ambiente; v.d., vacío doméstico; desc., descomposición; SFC, cromatografía de fluidos supercríticos. Si
45 se ha usado cromatografía en capa fina (CCF) se refiere a CCF en gel de sílice usando placas de gel de sílice 60 F254, Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida entre la distancia recorrida por el frente de disolvente sobre una placa de CCF.
CL preparativa-EM
50 Diversos compuestos descritos más adelante se purificaron usando CL preparativa-EM. A menos que se describa de otro modo, los compuestos se purificaron usando un sistema Fractionlynx de WATERS equipado con una columna YMC Pack Pro C18 (5 µm, 120 Å, 50 x 20 mm) y el siguiente sistema de disolventes: H2O, AcCN y 2 % de TFA en H2O. Los gradientes de elución específicos se basaron en los tiempos de retención obtenidos en una CL analítica
55 EM, sin embargo, en general todos los gradientes de elución de H2O y MeCN se ejecutaron durante un tiempo de ejecución de 7 minutos con una velocidad de flujo de 35 ml/min. Se usó un método de automezcla para garantizar una concentración de 0,1 % de TFA durante cada ejecución.
Alternativamente, los compuestos se purificaron usando un sistema Fractionlynx de WATERS equipado con una
60 columna XBridge Prep C18 OBD (5 µm, 30 x 75 mm) usando el sistema de disolventes y el método de automezcla descritos anteriormente. Los gradientes de elución específicos se basaron en los tiempos de retención obtenidos con una CL analítica-EM, sin embargo, en general todos los gradientes de elución de H2O y MeCN se ejecutaron durante un tiempo de ejecución de 8 minutos con una velocidad de flujo de 50 ml/min.
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Se realizó CL analítica-EM en un instrumento Acquity UPLC-MS de WATERS equipado con una columna ACQUITY UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm, 1,7 µm), una temperatura de la columna de 45 ºC y usando el siguiente sistema de disolventes: Disolvente A: 0,1 % de HCOOH en H2O; y disolvente B: 0,1 % de HCOOH en AcCN. Todos los compuestos se ejecutaron usando el mismo gradiente de elución, es decir, 5 % al 95 % de disolvente B durante un tiempo de ejecución de 1,5 min con una velocidad de flujo de 0,6 ml/min.
Separación por SFC quiral preparativa
Se separaron mezclas de estereoisómeros usando un instrumento de SFC de Berger Minigram sobre una de las siguientes columnas: ChiralPak AS-H (10 x 250 mm), ChiralPak IA (10 x 250 mm), ChiralPak AD-H (21 x 250 mm), Phenomenex Lux-2 (21,2 x 250 mm) o ChiralPak IC (10 x 250 mm); eluyendo con tanto 0,1 % de dietilamina en MeOH / CO2 o 0,1 % de dietilamina en EtOH / CO2 como 0,1 % de dietilamina en isopropanol / CO2 con una velocidad de flujo de 2,5 ml/min y una temperatura de la columna de 35 ºC.
Separación por SFC quiral analítica
Se analizaron mezclas de estereoisómeros o enantiómeros individuales usando un instrumento de SFC analítica JASCO sobre una de las siguientes columnas: ChiralPak AS-H (4,6 x 250 mm), ChiralPak IA (4,6 x 250 mm), ChiralPak AD-H (4,6 x 250 mm), Phenomenex Lux-2 (4,6 x 250 mm) o ChiralPak IC (4,6 x 250 mm); eluyendo con tanto 0,1 % de dietilamina en MeOH / CO2, o 0,1 % de dietilamina en EtOH / CO2 como 0,1 % de dietilamina en isopropanol / CO2, con una velocidad de flujo de 6,0 ml/min y una temperatura de la columna de 35 ºC.
Debe entenderse que para los compuestos de dihidrofuranopiridina, es decir, compuestos en los que “-------” está ausente, la configuración en la unión del anillo es cis. Para ejemplos en los que una mezcla racémica se somete a separación quiral, no se determinó la estereoquímica absoluta de los compuestos aislados.
Ejemplo 1
7-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen25
Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-fenilsulfanil)-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-benzofuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico
imagen26
A 7-yodo-1,1-dimetil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P30 (0,505 g, 1,18 mmoles) se añadió terc-butóxido de sodio (341 mg, 3,55 mmoles), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,08 mmoles), 1,2-etanodiol (132 µl, 2,38 mmoles), N,N-dimetilformamida (17 ml, 210 mmoles) y finalmente 3-fluoro-bencenotiol (101 µl, 1,19 mmoles). La mezcla de reacción se lavó con N2 y se calentó a 120 ºC bajo N2. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío, el residuo se disolvió en 5 % de metanol-cloruro de metileno y a continuación se filtró a través de un tapón de Celite-sílice. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/hexano) proporcionando el producto como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 428 [M + H]+.
Etapa 2:
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-benzofuro[2,3-c]piridin-2carboxílico
imagen27
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-fenilsulfanil)-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-benzofuro[2,3c]piridin-2-carboxílico (0,440 g, 1,03 mmoles) en cloruro de metileno (25,00 ml, 390,0 mmoles) se añadió m-CPBA al
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70 -75 % (533 mg, 2,16 mmoles) en porciones con agitación. Después de completarse, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (EtOAc/hexano) proporcionó un sólido blanco. P.f. 58-60 ºC; EM m/z: 360 [M -Boc+H]+.
5 Etapa 3:
7-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina
10
imagen28
15 Se agitó éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-benzofuro[2,3-c]piridin-2carboxílico (0,200 g, 0,435 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (5,0 ml, 57,7 mmoles) a ta. Después de 4 h, la mezcla heterogénea se concentró y se trituró con Et2O. El precipitado blanco resultante se secó a vacío a 80 ºC durante 15
h. P.f. 110-114 ºC; EM m/z 360 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,7 (s, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 4H), 8,3 (s, 1H), 10,0 (s.a., 2H).
20 Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe en los procedimientos de síntesis anteriores. Los enantiómeros Ejemplo 20 y Ejemplo 21 en la tabla a continuación se aislaron de la mezcla racémica correspondiente Ejemplo 12 usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general. Todos los compuestos se aislaron como sales de HCl, a menos que se establezca de otro modo.
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Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
1
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,1-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 320-325 dec. 360 3-fluorobencenetiol
2
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4,4-dimetil2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’-piran] 286-288 430 3-fluorobencenetiol
3
7-[(2-metoxifenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 222-224 360 racémica 2-metoxibencenetiol
4
7-[(3-metoxifenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 279-280 360 racémica 3-metoxibencenetiol
5
7-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 283-284 360 racémica 4-metoxibencenetiol
6
4a-metil-7-[(6-metilpiridina-2il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 255-258 345 racémica 6-metilpiridina-2-tiol
7
4a-metil-7-[(4-metilpirimidin-2il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 199-201 346 racémica 4-metilpirimidina-2-tiol
8
4a-metil-7-(piridina-2-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 282-283 331 racémica piridina-2-tiol
9
4a-metil-7-(pirimidin-2-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 232-234 332 racémica pirimidina-2-tiol
10
7-[(3-etoxifenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 271-273 374 racémica 3-etoxibencenetiol
11
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 288-290 348 racémica 3-fluorobencenetiol
12
4a-metil-7-{[3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 206-208 388 racémica 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
13
4a-metil-6-(piridina-4-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 186-188 331 racémica piridina-4-tiol
14
4a-metil-6-[(1-oxidopiridina-4il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 207-210 347 racémica piridina-4-tiol
15
1,1-dimetil-7-{[3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 243-245 400 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
16
7-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,1-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 335 dec. 372 3-metoxibencenetiol
17
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,1-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina >200 dec. 376 3-clorobencenetiol
18
7-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina >200 dec. 394 3-cloro-4fluorobencenetiol
19
1,1-dimetil-7-[(6-metilpiridina-2il)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 305-310 357 6-metilpiridina-2-tiol
20
4a-metil-7-{[3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 184-185 388 Enantiómero 1 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
21
4a-metil-7-{[3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 183-184 388 Enantiómero 2 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
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Ejemplo 22
7-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano]
imagen29
10 Etapa 1: 7-[(3-Fluorofenil)sulfanil]-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano] 15
imagen30
Se disolvieron 7-yodo-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano] (0,20 g, 0,56 mmoles),
20 neocuproína (11,6 mg, 0,0558 mmoles) y yoduro de cobre (I) (53,1 mg, 0,279 mmoles) en DMF anhidra (4 ml, 50 mmoles) en un vial de centelleo de 20 ml bajo N2. Se añadió 3-fluorobencenotiol (104 µl, 1,23 mmoles) puro seguido inmediatamente de la adición de terc-butóxido de sodio (118 mg, 1,23 mmoles). El vial de reacción se tapó con una tapa revestida de teflón y la mezcla se agitó a 100 ºC durante la noche. Después de 15 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El sólido residual se disolvió parcialmente en disolución al 5 % de
25 MeOH en DCM y se lavó a través de un tapón de Celite. El filtrado concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM-MeOH-NH4OH proporcionando un aceite parduzco, usado directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2:
30 7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano]
A una disolución de 7-[(3-fluorofenil)sulfanil]-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano] (0,160 g, 0,433 mmoles) en metanol (5,0 ml, 120 mmoles) se añadió una disolución de Oxone® (0,666 g, 1,08 35 mmoles) en agua (5,0 ml, 280 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y a continuación se extrajo con DCM/ NaHCO3 ac. sat. El extracto se secó, se concentró y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM-MeOH-NH4OH) proporcionando un sólido blanquecino. El producto se convirtió en la sal de HCl usando EtOH-HCl en exceso y se secó durante la noche a 80 ºC bajo alto vacío. P.f. 285-290 ºC dec.; EM m/z 401 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d 1,7 (d, J = 12,6 Hz,
40 1H), 1,83 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,85 ((d, J = 12 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. El Ejemplo 50 y el
45 Ejemplo 51, en la tabla a continuación, se aislaron de la mezcla racémica Ejemplo 40, y similarmente, el Ejemplo 52 y el Ejemplo 53 se aislaron de la mezcla racémica correspondiente Ejemplo 30 usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general. Todos los compuestos se aislaron como sales de HCl, a menos que se establezca de otro modo.
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Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
23
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}3,4,5’,6’-tetrahidro-2H,4’H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-piran] 148-155 dec. 442 Racémica HCl 3-(propan-2iloxi)bencenotiol
24
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]3,4,5’,6’-tetrahidro-2H,4’H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-piran] 85-95 420 Racémica 3,5-difluorobencenotiol
25
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4dihidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,1’-ciclobutano] >200 dec. 372 HCl 3-fluorobencenotiol
26
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}3,4-dihidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,1’ciclobutano] >200 dec. 412 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenotiol
27
1-etil-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina >300 374 Mezcla de diastereomeros HCl 3-fluorobencenotiol
28
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4dihidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,1’-ciclopentane] >250 386 0 HCl 3-fluorobencenotiol
29
1-ciclopropil-7-[(3fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina > 250 dec. 386 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
30
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 89-93 388 Racémica 3-fluorobencenotiol
31
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 261-263 dec. 428 enantiómero 1 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenotiol
32
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 259-261 dec. 428) enantiómero 2 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenotiol
33
1-(etoximetil)-7-[(3fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 230-250 dec. 390 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
34
1-(difluorometil)-1-metil-7-{[3(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 219-222 436 Enantiómero individual de configuración desconocida HCl 3-(propan-2iloxi)bencenotiol
35
1,1-bis(fluorometil)-7-[(3fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 154-157 396 3-fluorobencenotiol
36
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1(2-metilpropil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 284-286 402 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
37
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1(trifluorometil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 225-228 414 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
38
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,4’-tiopiran] 1’,1’-dioxido 298-300 dec. 450 HCl 3-fluorobencenotiol
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Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
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7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,1bis(metoximetil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 196-198 420 HCl 3-fluorobencenotiol
40
2-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}-N,N-dimetilacetamida 220-223 431 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
41
1-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4dihidro-1’H,2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’piperidin]-1’-il}etanona 256 dec. 443 HCl 3-fluorobencenotiol
42
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina >200 360 HCl 3-fluorobencenotiol
43
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,4’-piran] >200 402 HCl 3-fluorobencenotiol
44
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,4’-piran] 250 dec. 442 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenotiol
45
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4,4dimetil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 248-252 444 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
46
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4,4dimetil-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,3’-furan] 263-268 416 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
47
7-[(3-fluorofenil)sulfinil]-4,4-dimetil-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,4’-piran] 248-253 414 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
48
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4dihidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-oxetano] 153-155 374 3-fluorobencenotiol
49
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1(metoximetil)-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina >200 390 Racémica HCl 3-fluorobencenotiol
50
2-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}-N,N-dimetilacetamida 230-233 431 Enantiomer 1 HCl 3-fluorobencenotiol
51
2-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}-N,N-dimetilacetamida 230-233 431 Enantiomer 2 HCl 3-fluorobencenotiol
52
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 318-320 dec. 388 enantiomer 1 HCl Mezcla de 7-[(3fluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan]
53
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 315-317 dec. 388 enantiomer 2 HCl Mezcla de 7-[(3fluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan]
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Ejemplos 54 y 55 (Diastereoisómeros racémicos 1 y 2) 3'-Fluoro-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2',3,3',4,5',6'-hexahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,4'-pirano]
imagen31
Etapa 1
3'-Fluoro-7-yodo-2',3,3',4,5',6'-hexahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,4'-pirano]
Como se describe para 7-yodo-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano] usando 3fluorotetrahidro-4H-piran-4-ona y 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-etilamina 2-metildihidrofuran-3(2H)-ona. Se preparó 3fluorotetrahidro-4H-piran-4-ona como se describe en el documento WO03/092586. EM m/z 388 [M + H]+.
Etapa 2
Como se describe para 7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'pirano] (Ejemplo 22) a partir de 3'-fluoro-7-yodo-2',3,3',4,5',6'-hexahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,4'pirano] y 3-fluorobencenotiol. La mezcla diastereoisomérica resultante se separó usando cromatografía de líquidos de media presión (columna de 140 g de amina) eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos (del 15 % al 70 % de EtOAc). Ejemplo 54 (Diastereoisómero racémico 1): P.f. 295-303 ºC dec.; EM m/z 420 [M + H]+. Ejemplo 55 (Diastereoisómero racémico 2): P.f. 251-260 ºC; EM m/z 420 [M + H]+.
Ejemplos 56 y 57 (Diastereoisómeros racémicos 1 y 2)
7-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-2'-metil-3,4,4',5'-tetrahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano]
imagen32
Etapa 1 7-Yodo-2'-metil-3,4,4',5'-tetrahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano]
imagen33
Se preparó como se describe para 7-yodo-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano] usando 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-etilamina y 2-metildihidrofuran-3(2H)-ona. La mezcla diastereoisomérica resultante se separó usando cromatografía de líquidos de media presión (columna de 140 g de amina) eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos (del 15 % al 70 % de EtOAc).
Etapa 2
Se preparó como se describe para 7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3c]piridin-1,3'-pirano] (Ejemplo 22) a partir de 3-fluorobencenotiol y 7-yodo-2'-metil-3,4,4',5'-tetrahidro-2H-espiro[1benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano]. Diastereoisómero racémico 1: P.f. 295-303 ºC dec.; EM m/z 370 [M + H]+. Diastereoisómero racémico 2: P.f. 251-260 ºC; EM m/z 370 [M + H]+.
Ejemplo 58 a Ejemplo 61 (diastereoisómeros quirales)
7-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-2'-metil-3,4,4',5'-tetrahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano]
Los diastereoisómeros racémicos (Ejemplos 54 y 55) se resolvieron usando separación quiral por SFC (Chiralpak AD-H (3 x 15 cm con 40 % de EtOH/CO2 a 100 bar). Los cuatro diastereómeros quirales se disolvieron en 2 ml de
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éter dietílico que contenía 0,25 ml de HCl etanólico 2,5 M. La trituración con éter proporcionó cada uno de los 4 diastereoisómeros enatioméricamente puros como sus sales de HCl. Ejemplo 58 (del diastereoisómero racémico 1): P.f. 262-265 ºC dec.; EM m/z 402 [M + H]+. Ejemplo 59 (del diastereoisómero racémico 2): P.f. 262-265 ºC; EM m/z 402 [M + H]+.
5 Ejemplo 60 (del diastereoisómero racémico 1): P.f. 298-301 ºC dec.; EM m/z 402 [M + H]+. Ejemplo 61 (del diastereoisómero racémico 2): P.f. 298-301 ºC; EM m/z 402 [M + H]+.
Ejemplo 62
10 Clorhidrato de 4a-metil-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen34
Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 4a-metil-6-(fenilsulfanil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico
imagen35
A un tubo cerrado se añadió 6-yodo-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc
30 butilo P24 (0,491 g, 1,18 mmoles), terc-butóxido de sodio (341 mg, 3,55 mmoles), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,08 mmoles), 1,2-etanodiol (132 µl, 2,38 mmoles), N,N-dimetilformamida (17 ml, 210 mmoles) y bencenotiol (123 µl, 1,19 mmoles). La reacción se calentó a 120 ºC durante la noche. La reacción se concentró y se repartió entre DCM y agua. La fase de DCM se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se disolvió en DCM y se purificó sobre una columna de gel de sílice de 12 g eluyendo con hexanos a 2:1 de hexanos:
35 acetato de etilo dando el producto que se llevó directamente a la siguiente etapa.
Etapa 2
Clorhidrato de 4a-metil-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
40 A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4a-metil-6-(fenilsulfanil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-2-carboxílico (0,327 g, 0,82 mmoles) en metanol (10 ml, 0,2 moles) se añadió agua (0,5 ml, 0,03 moles) y Oxone® (2,0 g, 0,0032 moles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se
45 concentró. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice de 12 g eluyendo con hexanos a 2:1 de hexanos: acetato de etilo y a continuación se agitó en HCl 4 M en dioxano (5 ml, 0,04 moles) durante 30 min. El producto se precipitó mediante adición de DCM y éter. El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó bajo vacío doméstico proporcionando el compuesto del título. P.f. 236-238 ºC dec.; EM m/z 330 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 1,45 (s, 3 H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,35-3,56 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 7,08
50 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,58-7,70 (m, 3H), 7,81 (d, J =8,85 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, 3H), 8,91 (sa, 1H), 9,91 (sa, 1H).
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. El Ejemplo 103 y el Ejemplo 104 se aislaron de la mezcla racémica Ejemplo 100, y el Ejemplo 105 y el Ejemplo 106 se aislaron de la mezcla racémica Ejemplo 101 usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método
55 general. Todos los compuestos se aislaron como la sal de HCl, a menos que se especifique de otro modo.
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Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
62
4a-metil-6-(fenilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 236-238 330 racémica bencenotiol
63
7-({3-[(6-metilpirazin-2il)oxi]fenil}sulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 128-130 424 racémica 3-[(6-metilpirazin-2il)oxi]bencenotiol
64
7-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 222-223 384 racémica 2,6-diclorobencenotiol
65
7-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 195-196 373 racémica 1,3-benzotiazola-2-tiol
66
7-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 188-189 364 racémica 3-cloro-2metilbencenotiol
67
7-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 195-196 374 racémica 2,1,3-benzotiadiazola-4tiol
68
7-[(1-metil-1H-indol-4-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 164-165 369 racémica 1-metil-1H-indola-7-tiol
69
7-(1H-benzimidazol-2-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 188-189 356 racémica 1H-benzimidazola-2-tiol
70
7-[(5-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 200-201 388 racémica 5-metil-2,1,3benzotiadiazol-4-tiol
71
7-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 222-223 403 racémica 5-metoxi-1,3benzotiazol-2-tiol
72
7-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 189-190 358 racémica 2,1,3-benzoxadiazol-4tiol
73
N-[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]pyridin7-ilsulfonil)fenil]acetamida 228-229 373 racémica N-(3sulfanilfenil)acetamida
74
7-{[3-(benciloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 238-240 422 racémica 3-(benciloxi)bencenotiol
75
7-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina >300 384 racémica 3-(1H-tetrazol-1il)bencenotiol
76
7-{[3-(benciloxi)-5metoxifenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 202-203 452 racémica 3-(benciloxi)-5metoxibencenotiol
77
7-{[3-metoxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 233-234 404 racémica 3-metoxi-5-(propan-2iloxi)bencetiol
78
7-{[3-metoxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 189-193 404 enantiómero 1 3-metoxi-5-(propan-2iloxi)bencetiol
79
7-{[3-metoxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 188-190 404 enantiómero 2 3-metoxi-5-(propan-2iloxi)bencetiol
80
7-[(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 258-259 378 5-cloro-2-metoxibencetiol
81
7-[(3-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 245-246 366 3-cloro-2-fluorobencetiol
82
7-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 258-259 362 3-cloro-2-metilbencetiol
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Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
83
7-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 242-243 372 2,1,3-benzotiadiazol-4tiol
84
7-[(1-metil-1H-indol-7-il)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 224-225 367 1-metil-1H-indol-7-tiol
85
7-{[3-metoxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-4,4-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 246-247 430 3-metoxi-5-(propan-2iloxi)bencetiol
86
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4,4-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 291-293 360 3-fluorobencetiol
87
4,4-dimetil-7-{[3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 251-252 400 3-(propan-2iloxi)bencetiol
88
6-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-7-metoxi1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 216-217 414 racémica 2,3-diclorobencetiol
89
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-7-metoxi1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 197-204 364 racémica 3-fluorobencetiol
90
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 168-171 348 racémica 3-fluorobencetiol
91
4a-metil-6-(pyridin-2-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 255-257 331 racémica piridina-2-tiol
92
6-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 163-165 348 racémica 4-fluorobencetiol
93
6-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 215-216 366 racémica 2,4-difluorobencetiol
94
6-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 196-198 366 racémica 3,5-difluorobencetiol
95
6-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 185-187 378 racémica 3-fluoro-4metoxibencetiol
96
N-(4-{[4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]pyridin6-il]sulfonil}fenil)acetamide 212-214 387 racémica N-(4sulfanilfenil)acetamida
97
(2-{[4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]pyridin6-il]sulfonil}fenil)metanol 204-206 360 racémica (2-sulfanilfenil)metanol
98
4a-metil-6-{[3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 162-164 388 racémica 3-(propan-2iloxi)bencetiol
99
6-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 260-262 348 racémica 2-fluorobencetiol
100
6-[(3-clorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 160-162 364 racémica 2-clorobencetiol
101
6-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 210-212 398 racémica 2,3-diclorobencetiol
102
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4-metil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina >300 346 racémica 3-fluorobencetiol
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Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
103
6-[(3-clorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 218-220 364 enantiómero 1 2-clorobencetiol
104
6-[(3-clorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 216-218 364 enantiómero 2 2-clorobencetiol
105
6-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 242-244 398 enantiómero 1 2,3-diclorobencetiol
106
6-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 244-246 398 enantiómero 2 2,3-diclorobencetiol
Ejemplo 107
Clorhidrato de 7-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina
imagen36
Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 7-(3,5-difluoro-fenilsulfanil)-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
imagen37
Se burbujeó DMF anhidra con gas argón durante 1 h antes de usarse. Se añadieron secuencialmente 560 µl de una disolución madre 0,625 M de éster terc-butílico del ácido 7-yodo-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico P08 (120 mg, 0,300 mmoles) en DMF, 300 µl de una disolución madre 0,10 M de neocuproína (6,2 mg, 0,030 mmoles) en DMF y 580 µl de una disolución madre 0,310 M de yoduro de cobre (I) (34 mg, 0,180 mmoles) en DMF en un vial de reacción. Se añadió 3,5-difluorobencenotiol (96,5 µl, 0,660 mmoles, 2,2 eq) puro, seguido de 630 µl de una disolución madre 1,0 M de terc-butóxido de sodio (60,5 mg, 0,630 mmoles) en DMF. La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 16 h y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en DCE : MeOH 95 : 5
45 (2,0 ml), se pasó a través de una columna de gel de sílice (1 g) y se eluyó con DCE : MeOH 95 : 5 (3 x 2,0 ml). El eluyente se concentró dando éster terc-butílico del ácido 7-(3,5-difluoro-fenilsulfanil)-3,4-dihidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2
Clorhidrato de 7-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina
Se suspendió éster terc-butílico del ácido 7-(3,5-difluoro-fenilsulfanil)-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico (0,30 mmoles, 1,0 eq) en DCE (1 ml). Se añadió lentamente una disolución 1,0 M de m-CPBA (70 % de
55 ACROS) en DCE (4,0 eq). La disolución de reacción se agitó durante 10 min y se diluyó con DCE (2,0 ml), seguido de la adición de NaOH acuoso 1 N (2 ml). La mezcla se agitó, se centrifugó y se eliminó la fase acuosa. A continuación, la disolución orgánica se lavó con NaOH acuoso 1 N (2 ml) dos veces y H2O (2 ml) una vez. La fase orgánica se transfirió entonces a un nuevo tubo de vidrio y se evaporó el disolvente. El aceite resultante se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA : DCM (2,0 ml). La disolución se agitó durante 30 min y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando el producto como una sal del ácido trifluoroacético. El producto se redisolvió en una pequeña cantidad de DCM y se trató con HCl 1,0 N en éter dietílico proporcionando clorhidrato de 7-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3c]piridina. EM m/z 350 [M + H]+.
65 Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
E10799203
11-06-2015
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
107
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 HCl 3,5-difluorobencenetiol
108
(1S)-7-(fenilsulfonil)-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 370 enantiómero 1 HCl bencenetiol
109
(1S)-7-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 406 enantiómero 1 HCl 2,5-difluorobencenetiol
110
(1 R)-7-(fenilsulfonil)-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 370 enantiómero 2 HCl bencenetiol
111
(1R)-7-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 406 enantiómero 1 HCl 2,5-difluorobencenetiol
112
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica HCl 3-clorobencenetiol
113
7-[(2-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica HCl 2-clorobencenetiol
114
7-(naftalen-1-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica HCl naftalen-1-tiol
115
7-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 376 racémica HCl 3,4-dimetoxibencenetiol
116
7-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 408 racémica HCl 4-fenoxibencenetiol
117
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 racémica TFA 3-fluorobencenetiol
118
7-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 346 racémica TFA 3-metoxibencenetiol
119
7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 racémica TFA 2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-tiol
120
7-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica TFA 3,4-diclorobencenetiol
121
7-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 330 racémica TFA 4-metilbencenetiol
122
7-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica TFA naftalen-2-tiol
123
7-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica TFA 2,3-diclorobencenetiol
124
7-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 361 racémica TFA 4-nitrobencenetiol
125
7-{[4-(propan-2-il)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 358 racémica TFA 4-(propan-2il)bencenetiol
126
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
127
7-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 368 racémica HCl 3-cloro-4fluorobencenetiol
128
7-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 racémica HCl 3,4-difluorobencenetiol
129
7-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 racémica HCl 3-fluoro-4metoxibencenetiol
E10799203
11-06-2015
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
130
7-[(5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 racémica HCl 5-fluoro-2metilbencenetiol
131
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 racémica HCl 3,5-difluorobencenetiol
132
7-[(5-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 racémica HCl 5-fluoro-2metoxibencenetiol
133
7-[(3-bromofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 394 racémica HCl 3-bromobencenetiol
134
7-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 racémica HCl 4-fluorobencenetiol
135
7-[(2,5-diclorofenil)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 368 racémica HCl 2,5-diclorobencenetiol
136
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 racémica HCl 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
137
7-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 racémica HCl 4-fluoro-3metilbencenetiol
138
metil 3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]benzoate 374 racémica HCl metil 3-sulfanilbenzoato
139
4-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]benzonitrilo 341 racémica HCl 4-sulfanilbenzonitrilo
140
N-{4-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]fenil}acetamida 373 racémica HCl N-(4sulfanilfenil)acetamida
141
7-[(3-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 330 racémica HCl 3-metilbencenetiol
142
7-[(2,5-difluorofenil)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 336 racémica HCl 2,5-difluorobencenetiol
143
7-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 racémica HCl 2,5-difluorobencenetiol
144
7-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 372 racémica HCl 2,3,5,6tetrafluorobencenetiol
145
7-(bifenil-4-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 392 racémica HCl bifenil-4-tiol
146
7-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 racémica HCl 2-fluorobencenetiol
147
7-[(3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 368 racémica HCl 3-cloro-5fluorobencenetiol
148
7-{[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 418 racémica HCl 4-cloro-3(trifluorometil)bencenetiol
149
7-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 400 racémica HCl 3(trifluorometoxi)benzenet iol
150
7-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 388 racémica HCl 2,3,5,6tetrafluorobencenetiol
E10799203
11-06-2015
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
151
7-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfony l}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica HCl 4(trifluorometil)bencenetiol
152
7-(bifenil-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 392 racémica HCl bifenil-2-tiol
153
7-(bifenil-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 392 racémica HCl bifenil-2-tiol
154
7-(ciclohexilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 322 racémica HCl ciclohexanetiol
155
7-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica HCl 3,5-diclorobencenetiol
156
7-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 enantiómero 1 HCl 2,3-diclorobencenetiol
157
7-[(3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 368 enantiómero 1 HCl 3-cloro-5fluorobencenetiol
158
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 enantiómero 1 HCl 3,5-difluorobencenetiol
159
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 enantiómero 1 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
160
7-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 400 enantiómero 1 HCl 3(trifluorometoxi)benzenet io I
161
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 enantiómero 1 HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
162
7-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 enantiómero 2 HCl 2,3-diclorobencenetiol
163
7-[(3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 368 enantiómero 2 HCl 3-cloro-5fluorobencenetiol
164
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 enantiómero 2 HCl 3,5-difluorobencenetiol
165
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 enantiómero 2 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
166
7-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 400 enantiómero 2 HCl 3(trifluorometoxi)benzenet io l
167
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 enantiómero 2 HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
168
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 racémica HCl 3-fluorobencenetiol
169
6-[(2-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica HCl 2-clorobencenetiol
170
6-(naftalen-1-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica HCl naftalen-1-tiol
171
6-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 376 racémica HCl 3,4-dimetoxibencenetiol
172
6-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica HCl 3,4-diclorobencenetiol
E10799203
11-06-2015
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
173
6-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 408 racémica HCl 4-fenoxibencenetiol
174
6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 330 racémica HCl 4-metilbencenetiol
175
6-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica HCl naftalen-2-tiol
176
6-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica HCl 2,3-diclorobencenetiol
177
6-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 361 racémica HCl 4-nitrobencenetiol
178
6-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 346 racémica TFA 3-metoxibencenetiol
179
6-{[4-(propan-2-il)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 358 racémica TFA 4-(propan-2il)bencenetiol
180
6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 racémica TFA 2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-tiol
181
6-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 racémica TFA bencenetiol
182
8-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 346 racémica TFA 3-metoxibencenetiol
183
8-[(2-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica TFA 2-clorobencenetiol
184
8-(naftalen-1-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica TFA naftalen-1-tiol
185
8-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 racémica TFA 2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-tiol
186
8-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica TFA 3,4-diclorobencenetiol
187
8-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 346 racémica TFA 4-metoxibencenetiol
188
8-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica TFA 4-clorobencenetiol
189
8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica TFA naftalen-2-tiol
190
8-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 361 racémica TFA 4-nitrobencenetiol
191
8-(bifenil-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 392 racémica TFA bifenil-2-tiol
192
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 382 HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
193
7-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 366 HCl 3-cloro-4fluorobencenetiol
194
7-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 362 HCl 3-fluoro-4metoxibencenetiol
195
7-{[4-(propan-2-il)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 356 HCl 4-(propan-2il)bencenetiol
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Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
196
7-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 2,3-diclorobencenetiol
197
7-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 3,4-diclorobencenetiol
198
7-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 344 HCl 4-metoxibencenetiol
199
7-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 344 HCl 3-metoxibencenetiol
200
7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 372 HCl 2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-tiol
201
7-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 406 HCl 4-fenoxibencenetiol
202
7-(naftalen-1-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 HCl naftalen-1-tiol
203
7-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 HCl 4-clorobencenetiol
204
7-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 328 HCl 4-metilbencenetiol
205
7-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 359 HCl 4-nitrobencenetiol
206
7-[(5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 346 HCl 5-fluoro-2metilbencenetiol
207
7-[(3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 366 HCl 3-cloro-5fluorobencenetiol
208
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 HCl 3,5-difluorobencenetiol
209
7-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfinil }-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 400 racémica HCl 4-cloro-3(trifluorometil)bencenetiol
210
7-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfony l}-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 416 HCl 4-cloro-3(trifluorometil)bencenetiol
211
7-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 3,5-diclorobencenetiol
212
7-[(3-bromofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 391 HCl 3-bromobencenetiol
213
7-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 HCl 4-fluorobencenetiol
214
7-[(2,5-diclorofenil)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica HCl 2,5-diclorobencenetiol
215
7-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 2,5-diclorobencenetiol
216
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfinil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 356 racémica HCl 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
217
7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 372 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
218
7-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 346 HCl 4-fluoro-3metilbencenetiol
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35
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Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
219
metil 3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)benzoato 372 HCl metil 3-sulfanilbenzoate
220
4-(1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-ilsulfonil)benzonitrilo 339 HCl 4-sulfanilbenzonitrilo
221
7-[(3-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 328 HCl 3-metilbencenetiol
222
7-[(2,5-difluorofenil)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 racémica HCl 2,5-difluorobencenetiol
223
7-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 HCl 2,5-difluorobencenetiol
224
7-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)sulfinil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 370 racémica HCl 2,3,5,6tetrafluorobencenetiol
225
7-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 386 HCl 2,3,5,6tetrafluorobencenetiol
226
7-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfinil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 382 racémica HCl 4(trifluorometoxi)benzenet iol
227
7-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 398 HCl 4(trifluorometoxi)benzenet iol
228
7-(bifenil-4-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 390 HCl bifenil-4-tiol
229
7-[(2-clorofenil)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 racémica HCl 2-clorobencenetiol
230
7-[(2-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 HCl 2-clorobencenetiol
231
7-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 HCl 2-fluorobencenetiol
232
7-(bifenil-2-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 390 HCl bifenil-2-tiol
233
7-(ciclohexilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 320 HCl ciclohexanetiol
234
7-(propan-2-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 280 HCl propan-2-tiol
235
1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 328 HCl bencenetiol
236
7-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-1metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 376 racémica HCl 3-fluoro-4metoxibencenetiol
237
1-metil-7-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 396 racémica HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
238
7-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 364 racémica HCl 3,4-difluorobencenetiol
239
6-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 382 HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
240
6-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 HCl 3,4-difluorobencenetiol
241
6-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 362 HCl 3-fluoro-4metoxibencenetiol
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65
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
242
6-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 HCl 3,4-dimetoxibencenetiol
243
6-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 HCl 3-clorobencenetiol
244
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 HCl 3-fluorobencenetiol
245
6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 344 HCl 4-metoxibencenetiol
246
6-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 344 HCl 3-metoxibencenetiol
247
6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 372 HCl 2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-tiol
248
6-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 406 HCl 4-fenoxibencenetiol
249
6-(naftalen-1-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 HCl naftalen-1-tiol
250
6-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 HCl 4-clorobencenetiol
251
6-(naftalen-2-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 HCl naftalen-2-tiol
252
6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 328 HCl 4-metilbencenetiol
253
6-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 359 HCl 4-nitrobencenetiol
254
6-[(5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 346 HCl 5-fluoro-2metilbencenetiol
255
6-[(3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 366 HCl 3-cloro-5fluorobencenetiol
256
6-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 HCl 3,5-difluorobencenetiol
257
6-{[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 416 HCl 4-cloro-3(trifluorometil)bencenetiol
258
6-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 366 HCl 3-cloro-4fluorobencenetiol
259
6-{[4-(propan-2-il)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 356 HCl 4-(propan-2il)bencenetiol
260
6-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 2,3-diclorobencenetiol
261
6-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 3,4-diclorobencenetiol
262
6-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 3,5-diclorobencenetiol
263
6-[(3-bromofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 391 HCl 3-bromobencenetiol
264
6-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 HCl 4-fluorobencenetiol
265
6-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 HCl 4-fluorobencenetiol
266
6-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 381 HCl 2,5-diclorobencenetiol
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5
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
267
6-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 372 HCl 3-(propan-2iloxi)bencenetiol
268
6-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 346 HCI 4-fluoro-3metilbencenetiol
269
metil 3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6ilsulfonil)benzoate 372 HCl metil 3-sulfanilbenzoate
270
6-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 398 HCl 3(trifluorometoxi)benzenet iol
271
4-(1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-6-ilsulfonil)benzonitrilo 339 HCl 4-sulfanilbenzonitrilo
272
N-[4-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6ilsulfonil)fenil]acetamida 371 HCl N-(4sulfanilfenil)acetamida
273
6-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 HCl 2,5-difluorobencenetiol
274
6-[(2,3,5,6-tetrafluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 386 HCl 2,3,5,6tetrafluorobencenetiol
275
6-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 398 HCl 4(trifluorometoxi)benzenet io l
276
6-[(2-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 HCl 2-clorobencenetiol
277
6-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 HCl 2-fluorobencenetiol
278
6-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 382 HCl 4(trifluorometil)bencenetiol
279
6-(bifenil-2-ilsulfinil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 racémica HCl bifenil-2-tiol
280
6-(ciclohexilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 320 HCl ciclohexanetiol
281
6-(propan-2-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 280 HCl propan-2-tiol
282
1-metil-6-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 396 racémica HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
283
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 346 racémica HCl 3-fluorobencenetiol
284
6-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 364 racémica HCl 3,4-difluorobencenetiol
285
6-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-1metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 376 racémica HCl 3-fluoro-4metoxibencenetiol
286
4,4-dimetil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 342 HCl bencenetiol
287
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-4,4-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 378 HCl 3,5-difluorobencenetiol
288
7-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 390 HCl 3-fluoro-4metoxibencenetiol
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Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereroquímica Sal Material de inicio
289
1,1-dimetil-7-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 410 HCl 3(trifluorometil)bencenetiol
290
7-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1,1-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 378 HCl 3,4-difluorobencenetiol
291
1,1-dimetil-7-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 426 HCl 3(trifluorometoxi)benzenet iol
292
1,1-dimetil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 342 TFA bencenetiol
293
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1,1-dimetil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 378 TFA 3,5-difluorobencenetiol
294
6-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica TFA 3-clorobencenetiol
25 Ejemplo 294 Sal del ácido trifluoroacético de 6-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
30
imagen38
35 Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 6-(3-clorofenilsulfanil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
40
imagen39
45 Se burbujeó DMF anhidra con gas argón durante 1 h antes de usarse. Se disolvió éster terc-butílico del ácido 6yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico (80,25 mg, 0,200 mmoles) en DMF anhidra (2,50 ml) en un vial de una dracma. Se añadieron secuencialmente el terc-butóxido de sodio (58 mg, 0,60 mmoles), neocuproína (4,2 mg, 0,020 mmoles) y yoduro de cobre (I) (11 mg, 0,060 mmoles) a temperatura ambiente. Se añadió 3-clorobencenotiol (63,6 mg, 0,440 mmoles) puro al final. La reacción se agitó a 110 ºC durante la noche. Se
50 enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió parcialmente en una mezcla de disolventes del 2 % de MeOH en DCM (2,0 ml) con sonicación. Se añadió gel de sílice (∼55 mg) en una placa de filtración. La suspensión de producto se lavó a través del gel de sílice seco usando 2 % de MeOH en DCM. A continuación, el eluyente se concentró dando el éster terc-butílico del ácido 6-(3-clorofenilsulfanil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico en bruto que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM m/z 418
55 [M+H]+
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-260 carboxílico
imagen40
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Se disolvió éster terc-butílico del ácido 6-(3-clorofenilsulfanil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico (83,6 mg, 0,20 mmoles, 1,0 eq) en DCM (1 ml). A ésta se añadió 70 % de ácido m-cloroperbenzoico (120 mg, 0,50 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se concentró. El producto en bruto, éster terc-butílico del ácido 6-(3-cloro-bencenosulfonil)3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico, se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. EM m/z 472 [M + Na]+ Etapa 3 Sal del ácido trifluoroacético de 6-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina Se disolvió éster terc-butílico del ácido 6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3c]piridin-2-carboxílico (0,20 mmoles, 1,0 eq) en 20 % de TFA en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. a continuación, se concentró la disolución de reacción y el producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM proporcionando 6-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina como una sal del ácido trifluoroacético. EM m/z 350 [M + H]+ . Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. El Ejemplo 360 y el Ejemplo 361 se aislaron de la mezcla racémica Ejemplo 100, y el Ejemplo 362 y el Ejemplo 363 se aislaron de la mezcla racémica Ejemplo 101 usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general.
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Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
294
6-[(3-clorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica TFA 3-clorobencenetiol
295
4,4-dimetil-7-(fenilsulfonil)-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 398 racémica HCl bencenetiol
296
7-(fenilsulfonil)-2’,3,3’,4,5’,6’hexahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,4’-piran] 384 HCl bencenetiol
297
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfinil }2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’-piran] 436 racémica HCl 3(trifluorometil)bencenet ioI
298
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’-piran] 452 HCl 3(trifluorometil)bencenet ioI
299
7-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfinil}2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’-piran] 452 racémica HCl 3(trifluorometoxi)bencen etiol
300
7-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’-piran] 468 HCl 3(trifluorometoxi)bencen etiol
301
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’-piran] 420 HCl 3,5-difluorobencenetiol
302
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 406 enantiómero 1 HCl 3,5-difluorobencenetiol
303
(7-[(3-clorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 404 enantiómero 1 HCl 3-clorobencenetiol
304
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 438 enantiómero 1 HCl 3(trifluorometil)bencenet iol
305
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 406 enantiómero 2 HCl 3,5-difluorobencenetiol
306
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 404 enantiómero 2 HCl 3-clorobencenetiol
307
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 438 enantiómero 2 HCl 3(trifluorometil)bencenet iol
308
6-{[3-fluorofenil]sulfonil}-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 388 racemato 3-fluorobencenetiol
309
6-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 438 racemato 3(trifluorometil)bencenet iol
310
6-{[3,5-difluorofenil]sulfonil}-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 406 racemato 3,5-difluorobencenetiol
311
7-(fenilsulfonil)-2,3,4,5’,6’,9hexahidro-4’H-spiro[beta-carbolin1,3’-piran] 384 enantiómero 1 HCl bencenetiol
312
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’Hspiro[beta-carbolin-1,3’-piran] 419 enantiómero 1 HCl 3,5-difluorobencenetiol
313
7-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’Hspiro[beta-carbolin-1,3’-piran] 468 enantiómero 1 HCl 3(trifluorometoxi)bencen etiol
314
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’Hspiro[beta-carbolin-1,3’-piran] 452 enantiómero 1 HCl 3(trifluorometil)bencenet iol
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Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
315
7-(fenilsulfonil)-2,3,4,5’,6’,9hexahidro-4’H-spiro[beta-carbolin1,3’-piran] 384 enantiómero 2 HCl bencenetiol
316
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-2,3,4,5’,6’,9hexahidro-4’H-spiro[beta-carbolin1,3’-piran] 418 enantiómero 2 HCl 3-clorobencenetiol
317
(7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’Hspiro[beta-carbolin-1,3’-piran] 402 enantiómero 2 HCl 3-difluorobencenetiol
318
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’Hspiro[beta-carbolin-1,3’-piran] 420 enantiómero 2 HCl 3,5-difluorobencenetiol
319
7-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’Hspiro[beta-carbolin-1,3’-piran] 468 enantiómero 2 HCl 3(trifluorometoxi)bencen etiol
320
7-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’Hspiro[beta-carbolin-1,3’-piran] 452 enantiómero 2 HCl 3(trifluorometil)bencenet iol
321
7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 racémica TFA bencenetiol
322
7-[(4-clorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica TFA 4-clorobencenetiol
323
7-[(4-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 346 racémica TFA 4-metoxibencenetiol
324
7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 racémica HCl bencenetiol
325
7-[(4-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 346 racémica HCl 4-metoxibencenetiol
326
7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 racémica HCl bencenetiol
327
7-[(6-metilpiridina-2-il)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 315 racémica HCl 6-metilpiridina-2-tiol
328
7-[(6-metilpiridina-2-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 331 racémica HCl 6-metilpiridina-2-tiol
329
7-[(1-oxidopiridina-4-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 333 racémica HCl piridina-4-tiol
330
7-(piridina-4-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 317 racémica HCl piridina-4-tiol
331
7-(piridina-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 317 racémica HCl piridina-2-tiol
332
7-(quinolin-8-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 367 racémica HCl quinolin-8-tiol
333
7-(quinolin-8-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 367 racémica HCl quinolin-8-tiol
334
6-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 Racémica HCl bencenetiol
335
6-[(4-clorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 racémica TFA 4-clorobencenetiol
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60
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
336
6-[(4-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 346 racémica TFA 4-metoxibencenetiol
337
6-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 Racémica HCl bencenetiol
338
8-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 racémica TFA 2,3-diclorobencenetiol
339
7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 314 TFA bencenetiol
340
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 HCl 3-clorobencenetiol
341
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 332 HCl 3-fluorobencenetiol
342
3-(1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-7-ilsulfonil)aniline 329 HCl 3-aminobencenetiol
343
7-[(6-metilpiridina-2-il)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 329 HCl 6-metilpiridina-2-tiol
344
7-(piridina-4-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 315 HCl piridina-4-tiol
345
7-(piridina-2-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 315 HCl piridina-2-tiol
346
7-(quinolin-8-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 365 HCl quinolin-8-tiol
347
N,N-dimetil-3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina7-ilsulfonil)anilina 357 HCl 3(dimetilamino)bencenet iol
348
6-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 314 HCl bencenetiol
349
3-(1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-6-ilsulfonil)anilina 329 HCl 3-aminobencenetiol
350
6-[(6-metilpiridina-2-il)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 329 HCl 6-metilpiridina-2-tiol
351
6-[(1-oxidopiridina-4-il)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 331 HCl piridina-4-tiol
352
6-(piridina-4-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 315 HCl piridina-4-tiol
353
6-(piridina-2-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 315 HCl piridina-2-tiol
354
6-(quinolin-8-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 365 HCl quinolin-8-tiol
355
N,N-dimetil-3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina6-ilsulfonil)aniline 357 HCl 3(dimetilamino)bencenet hi ol
356
7-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 348 racémica HCl 4-fluorobencenetiol
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
357
4a-metil-7-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 398 racémica HCl 3(trifluorometil)bencenet io l
358
4a-metil-7-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfinil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 414 racémica HCl 3(trifluorometoxi)bencen et hiol
359
7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 366 racémica HCl 3,5-difluorobencenetiol
360
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 Enantiómero 1 HCl 3-fluorobencenetiol
361
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 Enantiómero 2 HCl 3-fluorobencenetiol
362
7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 Enantiómero 1 HCl bencenetiol
363
7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 316 Enantiómero 2 HCl bencenetiol
Ejemplo 364
Clorhidrato de 7-(3-fluoro-5-isopropoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina (Enantiómero 1)
imagen41
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-5-isopropoxi-fenilsulfanil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin2-carboxílico
imagen42
Se burbujeó DMF anhidra con gas argón durante 1 h antes de usarse. Se introdujeron 600 µl (0,30 mmoles) de una disolución madre 0,5 M de éster terc-butílico del ácido 7-triisopropilsilanilsulfanil-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (enantiómero 1) en DMF en un vial de una dracma que contenía neocuproína (6,25 mg, 0,03 mmoles) y yoduro de cobre (I) (20,0 mg, 0,10 mmoles). Se añadieron secuencialmente DMF (900 µl), 3-fluoro-5-isopropoxi-yodobenceno (0,45 mmoles, 1,5 eq) y fluoruro de cesio (50,1 mg, 0,33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 3 h y a continuación se concentró. El sólido residual se suspendió en DCE : MeOH 95 : 5 (2,0 ml), se pasó a través de una columna de gel de sílice (1 g), se eluyó con DCE : MeOH 95 : 5 (3 x 2,0 ml). El eluyente combinado se concentró proporcionando éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-5isopropoxi-fenilsulfanil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM m/z 460 [M + H]+.
Etapa 2
Clorhidrato de 7-(3-fluoro-5-isopropoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina Se suspendió éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-5-isopropoxi-fenilsulfanil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico en DCE (1,0 ml). Se añadió lentamente una disolución 0,5 M de m-CPBA (70 % de ACROS) en DCE (4,0 eq). La disolución de reacción se agitó durante 10 minutos y se diluyó con DCE (2,0 ml). Se añadió NaOH acuoso 1 N (2 ml), la mezcla se agitó, se centrifugó y se eliminó la fase acuosa. A continuación, la disolución orgánica se lavó con NaOH acuoso 1 N (2 ml) dos veces y H2O (2 ml) una vez. La fase orgánica se transfirió a un nuevo tubo de vidrio y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA : DCM. (2,0 ml). Esta disolución se agitó durante 30 min y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando el producto como una sal del ácido trifluoroacético. El producto se redisolvió en una pequeña cantidad de DCM y se trató con HCl 1,0 N en éter dietílico proporcionando clorhidrato de 7-(3-fluoro-5-isopropoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina. EM m/z 392 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
364
7-{[3-fluoro-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 392 enantiómero 1 HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(propan2-iloxi)benceno
365
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 378 TFA 1,2-difluoro-3-iodobenceno
366
4-[(1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7il)sulfonil]piridin-2(1H)-ona 359 TFA 4-iodopiridin-2(1 H)-ona
367
7-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 421 TFA 3-bromo-5-iodopiridina
368
1,1-dimetil-7-{[2-(morfolin-4-il)piridin3-il]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 428 TFA 4-(3-iodopiridin-2il)morfolina
369
7-[(5-metoxi-1-oxidopiridin-3il)sulfonil]-1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 389 TFA 3-iodo-5-metoxipiridina
370
7-[(5-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 373 TFA 3-iodo-5-metoxipiridina
371
5-cloro-3-[(1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7il)sulfonil]piridin-2-amina 1-oxido 408 TFA 5-cloro-3-iodopiridin-2amina
372
5-cloro-3-[(1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7il)sulfonil]piridin-2-amina 392 TFA 5-cloro-3-iodopiridin-2amina
373
5-cloro-3-[(1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7il)sulfonil]piridin-2-ol 393 TFA 5-cloro-3-iodopiridin-2-ol
374
1,1-dimetil-7-[(2-metil-1-oxidopiridin3-il)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 373 TFA 3-iodo-2-metilpiridina
375
1,1-dimetil-7-[(2-metilpiridin-3il)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 357 TFA 3-iodo-2-metilpiridina
376
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 377 TFA 3-cloro-5-iodopiridina
377
5-[(1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7il)sulfonil]-3-(trifluorometil)piridin2(1H)-ona 427 TFA 5-iodo-3(trifluorometil)piridin-2(1 H)-ona
378
1,1-dimetil-7-{[2-(trifluorometil)piridin3-il]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 411 HCl 3-iodo-2(trifluorometil)piridina
379
1,1-dimetil-7-[(4-metilpiridin-3il)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 357 TFA 3-iodo-4-metilpiridina
380
1,1-dimetil-7-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin3-il]sulfonil}-12,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 412 TFA 5-iodo-2-(pirrolidin-1il)piridina
381
7-[(5-fluoropiridin-3-il)sulfonil]-1,1dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 361 HCl 3-fluoro-5-iodopiridina
382
7-[(2-fluoropiridin-3-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 335 racémica HCl 2-fluoro-3-iodopiridina
383
7-[(2-fluoropiridin-3-il)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 319 racémica HCl 2-fluoro-3-iodopiridina
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
384
7-[(2,3-difluorofenil)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 336 racémica HCl 1,2-difluoro-3-iodobenceno
385
7-[(2,3,5-trifluorofenil)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 354 racémica HCl 1,2,5-trifluoro-3iodobenceno
386
7-[(2,3,5-trifluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 370 racémica HCl 1,2,5-trifluoro-3iodobenceno
387
metil 3-cloro-5-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-ilsulfonil]benzoate 408 racémica HCl metil 3-cloro-5iodobenzoate
388
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 racémica HCl 2,3-difluorobencenotiol
389
7-[(2-cloropiridin-3-il)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 335 diastereois gomeres HCl 2-cloro-3-iodopiridina
390
7-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 351 racémica HCl 2-cloro-3-iodopiridina
391
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 335 diastereois gomeres HCl 3-cloro-5-iodopiridina
392
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 351 racémica HCl 3-cloro-5-iodopiridina
393
7-(piridin-3-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 317 racémica HCl 3-iodopiridina
394
7-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 415 diastereois gomeres HCl 3-iodo-2-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina
395
7-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 415 racémica HCl 3-iodo-2-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina
396
7-[(5-fluoropiridin-3-il)sulfinil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 319 racémica HCl 3-fluoro-5-iodopiridina
397
7-[(5-fluoropiridin-3-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 335 racémica HCl 3-fluoro-5-iodopiridina
398
7-[(2-fluoropiridin-3-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 335 racémica HCl 2-fluoro-3-iodopiridina
399
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 Enantiómero 1 HCl 1,2-difluoro-3-iodobenceno
400
7-[(2,3,5-trifluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 370 Enantiómero 1 HCl 1,2,5-trifluoro-3iodobenceno
401
7-[(3-etoxi-5-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 378 Enantiómero 1 HCl 1-etoxi-3-fluoro-5iodobenceno
402
7-{[3-fluoro-5-(2metilpropoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 406 Enantiómero 1 HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(2metilpropoxi)benceno
403
7-{[3-fluoro-5-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 432 Enantiómero 1 HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(2,2,2trifluoroetoxi)benceno
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
404
7-[(2-fluoro-3-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 Enantiómero 1 HCl 2-fluoro-1-iodo-3metoxibenceno
405
7-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 358 Enantiómero 1 HCl 4-iodo-2,3-dihidro-1benzofuran
406
7-{[2-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 Enantiómero 1 HCl 1-iodo-2-(propan-2iloxi)benceno
407
7-[(3-fluoro-5-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 Enantiómero 1 HCl 1-fluoro-3-iodo-5metoxibenceno
408
7-{[2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 414 Enantiómero 1 HCl 1-iodo-2-(2,2,2trifluoroetoxi)benceno
409
7-[(3-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 368 Enantiómero 1 HCl 1-cloro-2-fluoro-3iodobenceno
410
7-{[2-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 385 Enantiómero 1 HCl 3-iodo-2(trifluorometil)piridina
411
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 Enantiómero 2 HCl 1,2-difluoro-3-iodobenceno
412
7-[(2,3,5-trifluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 370 Enantiómero 2 HCl 1,2,5-trifluoro-3iodobenceno
413
7-[(3-etoxi-5-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 378 Enantiómero 2 HCl 1-etoxi-3-fluoro-5iodobenceno
414
7-{[3-fluoro-5-(2metilpropoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 406 Enantiómero 2 HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(2metilpropoxi)benceno
415
7-{[3-fluoro-5-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 432 Enantiómero 2 HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(2,2,2trifluoroetoxi)benceno
416
7-[(2-fluoro-3-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 Enantiómero 2 HCl 2-fluoro-1-iodo-3metoxibenceno
417
7-{[3-fluoro-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 392 Enantiómero 2 HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(propan2-iloxi)benceno
418
7-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 358 Enantiómero 2 HCl 4-iodo-2,3-dihidro-1benzofuran
419
7-{[2-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 Enantiómero 2 HCl 1-iodo-2-(propan-2iloxi)benceno
420
7-[(3-fluoro-5-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 Enantiómero 2 HCl 1-fluoro-3-iodo-5metoxibenceno
421
7-{[2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 414 Enantiómero 2 HCl 1-iodo-2-(2,2,2trifluoroetoxi)benceno
422
7-[(3-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 368 Enantiómero 2 HCl 1-cloro-2-fluoro-3iodobenceno
423
7-{[2-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 385 Enantiómero 2 HCl 3-iodo-2(trifluorometil)piridina
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
424
7-{[3-fluoro-5-(2metilpropoxi)fenil]sulfonil}-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 420 racémica HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(2metilpropoxi)benceno
425
N, N-dimetil-3-{[4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il]sulfonil}benzamide 401 racémica HCl 3-iodo-N,Ndimetilbenzamide
426
7-[(3-etoxi-5-fluorofenil)sulfonil]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 392 racémica HCl 1-etoxi-3-fluoro-5iodobenceno
427
7-{[3-fluoro-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 406 racémica HCl 1-fluoro-3-iodo-5-(propan2-iloxi)benceno
428
4-{[4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il]sulfonil}piridin-2(1H)-ona 347 racémica HCl 4-iodopiridin-2(1H)-ona
429
7-[(5-fluoropiridin-3-il)sulfonil]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 349 racémica HCl 3-fluoro-5-iodopiridina
430
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 365 racémica HCl 3-cloro-5-iodopiridina
431
4a-metil-7-{[5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 399 racémica HCl 3-(trifluorometil)-5[(tripropan-2ilsilil)sulfanil]piridina
432
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 350 HCl 1,2-difluoro-3-iodobenceno
433
7-[(2-fluoropiridin-3-il)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 317 Racémica HCl 2-fluoro-3-iodopiridina
434
7-[(2-fluoropiridin-3-il)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 333 HCl 2-fluoro-3-iodopiridina
435
7-[(2-cloropiridin-3-il)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 333 Racémica HCl 2-cloro-3-iodopiridina
436
7-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 349 HCl 2-cloro-3-iodopiridina
437
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 349 HCl 3-cloro-5-iodopiridina
438
7-(piridin-3-ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 315 HCl 3-iodopiridina
439
7-{[2-(propan-2-iloxi)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 373 HCl 3-iodo-2-(propan-2iloxi)piridina
440
7-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 413 HCl 3-iodo-2-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina
441
7-[(5-fluoropiridin-3-il)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 333 HCl 3-fluoro-5-iodopiridina
442
6-[(2,3-difluorofenil)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 334 Racémica TFA 1,2-difluoro-3-iodobenceno
443
6-[(2,3,5-trifluorofenil)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 352 Racémica TFA 1,2,5-trifluoro-3iodobenceno
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
444
6-[(2-fluoropiridin-3-il)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 317 Racémica TFA 2-fluoro-3-iodopiridina
445
6-[(2-cloropiridin-3-il)sulfinil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 333 Racémica TFA 2-cloro-3-iodopiridina
446
6-{[2-(propan-2-iloxi)piridin-3il]sulfinil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 357 Racémica TFA 3-iodo-2-(propan-2iloxi)piridina
447
6-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il]sulfinil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 397 Racémica TFA 3-iodo-2-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina
448
6-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 413 TFA 3-iodo-2-(2,2,2trifluoroetoxi)piridina
449
6-{[2-(propan-2-iloxi)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 373 TFA 3-iodo-2-(propan-2iloxi)piridina
450
7-[(5-metoxi-1-oxidopiridin-3il)sulfonil]-4,4-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 389 HCl 3-iodo-5-metoxipiridina
451
7-[(5-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-4,4dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 373 HCl 3-iodo-5-metoxipiridina
452
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4,4dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 377 HCl 3-cloro-5-iodopiridina
453
7-[(5-metoxi-1-oxidopiridin-3il)sulfonil]-4,4-dimetil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] 445 racémica HCl 3-iodo-5-metoxipiridina
454
7-[(5-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-4,4dimetil-3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 429 racémica HCl 3-iodo-5-metoxipiridina
455
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfinil]-4,4dimetil-3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 417 racémica HCl 3-cloro-5-iodopiridina
456
7-[(5-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4,4dimetil-3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 433 racémica HCl 3-cloro-5-iodopiridina
457
7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 enantiómero 1 HCl (2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5ilsulfanil)(tripropan-2il)silano
458
7-[(3,5-difluoro-2-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 382 enantiómero 1 HCl [(3,5-difluoro-2metoxifenil)sulfanil](t ripropan-2-il)silano
459
7-{[5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 385 enantiómero 1 HCl 3-(trifluorometil)-5[(tripropan-2ilsilil)sulfanil]piridina
460
7-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4il)sulfonil]-4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 410 racémica HCl [(2,2-difluoro-1,3benzodioxol-4il)sulfanil](tripropan-2il)silano
461
7-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 396 enantiómero 2 HCl [(2,2-difluoro-1,3benzodioxol-4il)sulfanil](tripropan-2il)silano
462
7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 enantiómero 2 HCl (2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5ilsulfanil)(tripropan-2il)silano
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
463
7-[(3,5-difluoro-2-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 382 enantiómero 2 HCl [(3,5-difluoro-2metoxifenil)sulfanil](t ripropan-2-il)silano
464
7-{[5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 385 enantiómero 2 HCl 3-(trifluorometil)-5[(tripropan-2ilsilil)sulfanil]piridina
465
7-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4il)sulfonil]-1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 422 TFA [(2,2-difluoro-1,3benzodioxol-4il)sulfanil](tripropan-2il)silano
466
7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5ilsulfonil)-1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 400 HCl (2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5ilsulfanil)(tripropan-2il)silano
467
7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5ilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 372 HCl (2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5ilsulfanil)(tripropan-2il)silano
468
7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5ilsulfonil)-4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 388 racémica HCl (2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5ilsulfanil)(tripropan-2il)silano
469
7-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 396 Enantiómero individual, estequiometria absoluta desconocida HCl [(2,2-difluoro-1,3benzodioxol-4il)sulfanil](tripropan-2il)silano
470
7-[(3,5-difluoro-2-metoxifenil)sulfonil]1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 408 HCl [(3,5-difluoro-2metoxifenil)sulfanil](t ripropan-2-il)silano

Ejemplo 471 (enantiómero 1) 1-(Difluorometil)-7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina, enantiómero 1
imagen43
Etapa 1 1-(Difluorometil)-7-[(2,3-difluorofenil)sulfanil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen44
A un matraz con llave equipado con una barra de agitación magnética se añadió 1-difluorometil-7-yodo-1-metil1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridina (enantiómero 1, 100 mg, 0,30 mmoles), (2,3-difluorofenilsulfanil)triisopropilsilano (125 mg, 0,43 mmoles), CsF (189 mg, 1,24 mmoles), Cul (25 mg, 0,13 mmoles), etilenglicol (85 µl, 1,5 mmoles) y DMF anhidra (3 ml, 0,30 mmoles). El matraz con llave se evacuó y se lavó tres veces con argón. La mezcla de reacción se calentó a 105 ºC bajo argón durante 17 h. Tras enfriarse, la reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de Celite y disolvente se evaporó. La purificación usando CCF preparativa (placa de gel de sílice de 2000 micrómetros; elución con 15 % de EtOAc en diclorometano) proporcionó 155 mg de producto como un aceite pálido viscoso. EM m/z: 382 [M + H]+.
Etapa 2
1-(Difluorometil)-7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina, enantiómero 1 A una suspensión de 1-difluorometil-7-(2,3-difluorofenilsulfanil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridina (155 mg, 0,53 mmoles) en metanol (3 ml) y agua (2 ml) con agitación a ta se añadió Oxone® (0,390 g, 0,63 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 36 h, a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico sat. y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración y CCF preparativa (placa de gel de sílice de 2000 micrómetros eluyendo con 12 % de EtOAc en diclorometano) proporcionó 45 mg de la base libre como un aceite viscoso claro. El aceite se disolvió en HCl 4 M en 1,4-dioxanos (1 ml) y se trituró con éter dietílico anhidro. El precipitado se recogió por filtración, se secó bajo alto vacío a 90 ºC durante 16 h proporcionando 36 mg de producto como un sólido blanquecino. P.f. 247-250 ºC. EM m/z: 414 [M + H]+. RMN 1H (DMSO) δ 8,28 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 6,62 (t, J=55 Hz, 1H), 3,75 (s. a., 2H), 3,57 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,72 (s, 3H).
Ejemplo 472 (enantiómero 2)
1-(Difluorometil)-7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina, enantiómero 2
Se preparó como se describe para el Ejemplo 471 a partir del enantiómero 2 de 1-difluorometil-7-yodo-1-metil1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridina y (2,3-difluorofenilsulfanil)-triisopropilsilano. P.f. 249-252 ºC; EM m/z: 414 [M + H]+.
Ejemplo 473 (enantiómero 2)
7-[(2,3-Difluorofenil)sulfonil]-3,4,4',5'-tetrahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano], enantiómero 1
Se preparó como se describe para el Ejemplo 471 a partir del enantiómero 1 de 7-yodo-3,4,4',5'-tetrahidro-2Hespiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano] y (2,3-difluorofenilsulfanil)-triisopropilsilano. P.f. 269-272 ºC; EM m/z: 406 [M + H]+.
Ejemplo 474
Clorhidrato de N,N-dimetil-3-(1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilsulfonil)benzamida
imagen45
A un aparato con llave se añadió éster terc-butílico del ácido 7-triisopropilsilanilsulfanil-3,4-dihidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (140 mg, 0,303 mmoles), 3-yodo-N,N-dimetilbenzamida (170 mg, 0,61 mmoles), yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,20 mmoles), fluoruro de cesio (92 mg, 0,61 mmoles), 1,2-etanodiol (0,07 ml, 1,0 mmoles) y DMF anhidra (1 ml, 10 mmoles). La suspensión se evacuó tres veces bajo alto vacío lavando con argón cada vez. Después de calentar a 105 ºC durante 18 h, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCM, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. La purificación usando cromatografía preparativa en capa fina (placa de gel de sílice de 2000 micrómetros; 5 % de MeOH en diclorometano) proporcionó N,N-dimetil-3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilsulfonil)benzamida, que se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió mCPBA (50 %), la mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato sódico sat. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y el aceite resultante se purificó por CCF preparativa (placa de gel de sílice de 2000 micrómetros; 5 % de MeOH que contenía 2 % de isopropanol en diclorometano) proporcionando 34 mg de N,N-dimetil-3-(1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilsulfonil)benzamida. El sólido se convirtió en la sal de HCl añadiendo HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml, 8,0 mmoles) que se recogió por filtración y se secó a vacío a 90 ºC durante la noche proporcionando 18,8 mg del clorhidrato de N,N-dimetil-3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilsulfonil)benzamida como un sólido de color tostado claro. P.f. 262-265 ºC. EM m/z: 385 [M + H]+. RMN 1H (DMSO) δ 9,78 (s. a., 2H), 8,36 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. El Ejemplo 489 y el Ejemplo 490 en la tabla a continuación se aislaron de la mezcla racémica Ejemplo 487 usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general.
Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
474
N,N-dimetil-3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2, 3c]piridina-7-ilsulfonil)benzamida 262-265 385 HCl 3-iodo-N,Ndimetilbenzamida
475
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,4’-piran] 250-265 420 HCl [(2,3difluorofenil)sulfanil](t ripropan-2-il)silano
476
2-fluoro-6-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 13-c]piridina-7-ilsulfonil)-N,Ndimetilbenzamida 283-286 405 Racémica HCl 2-fluoro-6-iodo-N,Ndimetilbenzamida
477
2-fluoro-6-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 13-c]piridina-7-ilsulfonil)-Nmetilbenzamida >200 391 Racémica HCl 2-fluoro-6-iodo-N,Ndimetilbenzamida
478
N-metil-3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2, 3c]piridina-7-ilsulfonil)benzamida >290 371 HCl 3-iodo-Nmetilbenzamida
479
2-fluoro-N,N-dimetil-6-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2, 3c]piridina-7-ilsulfonil)benzamida 245-248 403 HCl 2-fluoro-6-iodo-N,Ndimetilbenzamida
480
7-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil ]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3c]piridina 248-251 376 Racémica HCl [(3,5dimetoxifenil)sulfanil] (tripropa n-2-il)silano
481
7-{[2-fluoro-3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3e]piridina 221-223 392 Enantiómero 1 HCl {[2-fluoro-3-(propan2iloxi)fenil]sulfanil}(trip ropan-2-il)silano
482
7-{[2-fluoro-3-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetoxi)fenil]sulfoniI}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3e]piridina 175-177 448 Enantiómero 2 HCl {[(2E,4Z)-4-fluoro-5(tetrahidro-2H-piran4-ilmetoxi)hepta2,4,6-trien-3il]sulfanil}(tripropan2-il)silano
483
7-{[2-fluoro-3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3c]piridina 221-224 392 Enantiómero 2 HCl {[2-fluoro-3-(propan2iloxi)fenil]sulfanil}(trip ropan-2-il)silano
484
7-{[3-(benziloxi)-5fluorofenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3e]piridina 171-172 440 Enantiómero 2 HCl {[3-(benziloxi)-5fluorofenil]sulfanil}(tri propan-2-il)silano
485
7-{[2-cloro-3-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3c]piridina 185-187 464 Enantiómero 2 HCl {[(2E,4Z)-4-cloro-5(tetrahidro-2H-piran4-ilmetoxi)hepta2,4,6-trien-3il]sulfanil}(tripropan2-il)silano
486
7-[(3,5-difluoro-2metoxifenil)sulfonil]-4a-metil1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3c]piridina 259-261 396 Racémica HCl [(3,5-difluoro-2metoxifenil)sulfanil](tr ipropan-2-il)silano
487
7-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil ]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3e]piridina 283-285 390 Racémica HCl [(3,5dimetoxifenil)sulfanil] (t ripropan-2-il)silano
488
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3c]piridina 202-204 366 Racémica HCl [(2,3difluorofenil)sulfanil](t ripropan-2-il)silano
Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
489
7-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil ]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3e]piridina 254-255 390 Enantiómero 1 HCl [(3,5dimetoxifenil)sulfanil] (t ripropan-2-il)silano
490
7-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil ]-4ametil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2 ,3c]piridina 250-252 390 Enantiómero 2 HCl [(3,5dimetoxifenil)sulfanil] (t ripropan-2-il)silano
Ejemplo 491
N-[7-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil]-isobutiramida
imagen46
Etapa 1: 2-(7-Yodo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil)-isoindol-1,3-diona
imagen47
A una mezcla de 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-etilamina (2,00 g, 6,97 mmoles) y 2-(2-oxo-propil)-isoindol-1,3-diona (4,25 g, 20,9 mmoles) se añadió ácido trifluoroacético (8,00 ml, 104 mmoles) y a continuación se calentó a 80 ºC. Después de 16 h se añadió cetona adicional (3 eq) y continuó el calentamiento. Después de un total de 3 días, la mezcla de reacción se basificó (DCM-NaHCO3 ac.) y el precipitado resultante se filtró, se aclaró con DCM y se secó dando un sólido blanquecino. P.f. 302-304 ºC dec.; EM m/z 473 [M + H]+.
Etapa 2:
N-[7-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil]-isobutiramida
imagen48
Una suspensión de 2-(7-yodo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (0,472 g, 1,00 mmol) en etanol (10,00 ml, 171,3 mmoles) se sometió a reflujo con hidracina monohidratada (200 mg, 4 mmoles). Después de 4 h, se enfrió, se filtró, se aclaró con MeOH, el filtrado se concentró y se secó a vacío. La amina desprotegida resultante se disolvió en piridina (5,00 ml, 61,8 mmoles) y se añadió anhídrido del ácido 2metilpropanoico (0,332 ml, 2,00 mmoles). Después de 1 h a temperatura ambiente, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió DCM y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 y se evaporó. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice usando DCM/MeOH/NH4OH proporcionando (7-yodo-1metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil)-isobutiramida. EM m/z 413 [M + H]+, que se llevó directamente a la siguiente etapa.
A N-(7-yodo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil)-isobutiramida (230 mg, 0,56 mmoles), neocuproína (11,6 mg, 0,0558 mmoles) y yoduro de cobre (I) (53,1 mg, 0,279 mmoles) se añadió N,Ndimetilformamida seca (4 ml, 50 mmoles). Se añadió 3-fluorobencenotiol (104 µl, 1,23 mmoles) puro, seguido inmediatamente de la adición de terc-butóxido de sodio (118 mg, 1,23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC. Después de 48 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El sólido residual se disolvió parcialmente en una disolución al 5 % de MeOH en DCE y se lavó a través de un tapón de Celite. El
filtrado concentrado se purificó por cromatografía con DCM-MeOH-NH4OH proporcionando una goma amarilla parduzca. EM m/z 413 [M + H]+. Etapa 3: N-[7-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2, 3-c]piridin-1-ilmetil]-isobutiramida
imagen49
A una disolución de N-[7-(3-fluoro-fenilsulfanil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil]isobutiramida (0,200 g, 0,485 mmoles) en metanol (10,0 ml, 247 mmoles) se añadió una disolución de Oxone® (0,745 g, 1,21 mmoles) en agua (5,0 ml, 280 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 6 h, la mezcla se filtró, se concentró y a continuación se extrajo con DCM/NaHCO3 ac. sat. La fase orgánica se secó, se concentró y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice con DCM-MeOH-NH4OH para obtener la base libre. La sal de HCl se preparó (EtOH-HCl) proporcionando un sólido blanquecino. P.f. 220-225 ºC dec.; EM m/z 445 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,1 (dd, J =7 Hz, 6 H), 1,45 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 5,9 (s.a., 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo 492
N-({7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}metil)acetamida
Se preparó como se describe para N-[7-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2, 3-c]piridin1-ilmetil]-isobutiramida usando anhídrido acético en lugar de anhídrido 2-metilpropanoico. P.f. 140-155 ºC dec.; EM m/z 417 [M + H]+.
Ejemplo 493
1-{7-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}metanamina
imagen50
Etapa 1 2-({7-[(3-Fluorofenil)sulfanil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}metil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
imagen51
A 2-(7-yodo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (0,192 g, 0,406 mmoles) se añadió terc-butóxido de sodio (117 mg, 1,22 mmoles), yoduro de cobre (I) (7,74 mg, 0,0406 mmoles), 1,2-etanodiol (45,3 µl, 0,812 mmoles), N,N-dimetilformamida (4,00 ml, 51,6 mmoles) y finalmente 3-fluorobencenotiol (36,0 µl, 0,427 mmoles). La mezcla de reacción se lavó con N2 y se calentó a 120 ºC bajo una atmósfera de N2. Después de 72 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El sólido residual se disolvió parcialmente en una disolución al 5 % de MeOH en DCM y se lavó a través de un tapón de Celite. El filtrado concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM-MeOH-NH4OH proporcionando una goma amarilla parduzca. EM m/z 473 [M + H]+.
Etapa 2
1-{7-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}metanamina A una disolución de 2-[7-(3-fluoro-fenilsulfanil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil]-isoindol-1,3diona (0,150 g, 0,317 mmoles) en metanol (10,0 ml, 247 mmoles) se añadió una disolución de Oxone® (0,488 g, 0,794 mmoles) en agua (5,0 ml, 280 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 3 h, la reacción se filtró, se concentró y se extrajo con DCM/NaHCO3 ac. sat. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía proporcionando 2-[7-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-1,2,3,4tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin-1-ilmetil]-isoindol-1,3-diona como un sólido blanquecino. Se sometió a reflujo una suspensión de 2-[7-(3-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3c]piridin-1-ilmetil]-isoindol-1,3-diona (0,015 g, 0,030 mmoles) en etanol (5,00 ml, 85,6 mmoles) con hidracina monohidratada (0,040 ml, 0,80 mmoles). Después de 4 h, la reacción se enfrió, se filtró, se aclaró con MeOH, y el filtrado se concentró y se secó a vacío proporcionando un sólido blanco amarillento. P.f. >250 ºC dec.; EM m/z 375 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,5 (s, 3 H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 4,0 (d, J =14 Hz, 1H), 4,15 (d, J =14 Hz, 1H), 7,2-8,0 (m, 7H)
Ejemplo 494
1-Butil-6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen52
Se añadió pentanal (12 µl, 1,5 eq) a una disolución de éster terc-butílico del ácido {2-[6-(3-fluoro-bencenosulfonil)benzofuran-3-il]-etil}-carbámico (800 µl, 0,125 M) en DCE : TFA 1 : 1. La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 16 h y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando el producto como una sal del ácido trifluoroacético. EM m/z 388 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. El Ejemplo 530 se aisló de la mezcla racémica correspondiente (Ejemplo 508) usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
494
1-butil-6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 388 Racémica TFA pentanal
495
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(propan-2-il)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 374 Racémica HCl 2-metilpropanal
496
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 416 Racémica TFA tetrahidro-2H-piran-4carbaldehido
497
1-(2-bromoetil)-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 438 Racémica TFA 3-bromo-1,1dimetoxipropano
498
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(metoximetil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 376 Racémica TFA 1,1,2-trimetoxietano
499
1-butil-7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 404 Racémica TFA pentanal
500
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 432 Racémica TFA tetrahidro-2H-piran-4carbaldehido
501
1-(2-bromoetil)-7-[(3-clorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 453 Racémica TFA 3-bromo-1,1dimetoxipropano
502
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-(metoximetil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 392 Racémica TFA 1,1,2-trimetoxietano
503
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-ciclopropil1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 388 Racémica TFA ciclopropanocarbaldehi do
504
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-(2,2,2trifluoroetil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 430 Racémica TFA 3,3,3-trifluoropropanal
505
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-(propan-2-il)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 390 Racémica TFA 2-metilpropanal
506
1-butil-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 388 Racémica TFA pentanal
507
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(2,2,2trifluoroetil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 414 Racémica TFA 3,3,3-trifluoropropanal
508
1-(difluorometil)-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 396 Racémica 0 1,1-difluoropropan-2ona
509
1-(difluorometil)-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 382 Racémica HCl 1-etoxi-2,2difluoroetanol
510
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(trifluorometil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 400 Racémica HCl trifluoroacetaldehido hidrato
511
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(trifluorometil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 400 Racémica HCl trifluoroacetaldehido hidrato
512
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(propan-2-il)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 374 Racémica HCl 2-metilpropanal
513
1-ciclopentil-6-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 400 diastereoisómero s TFA ciclopentanecarbaldehi do
514
1-(2-bromoetil)-6-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 438 Racémica TFA 3-bromo-1,1dimetoxipropano
515
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(metoximetil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 376 Racémica TFA 1,1,2-trimetoxietano
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
516
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 402 diastereoisómero s TFA tetrahidrofuran-3carbaldehido
517
1-ciclopropil-6-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 372 Racémica TFA ciclopropanocarbaldehi do
518
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(2,2,2trifluoroetil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 414 Racémica TFA 3,3,3-trifluoropropanal
519
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(3,3,3trifluoropropil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 428 Racémica TFA 4,4,4-trifluorobutanal
520
6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 416 Racémica TFA tetrahidro-2H-piran-4carbaldehido
521
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 418 diastereoisómero s TFA tetrahidrofuran-3carbaldehido
522
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-(3,3,3trifluoropropil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 444 Racémica TFA 4,4,4-trifluorobutanal
523
1-(difluorometil)-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 364 Racémica 1-etoxi-2,2difluoroetanol
524
1-(difluorometil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 378 Racémica HCl 1,1-difluoropropan-2ona
525
[1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1il]metanol 358 Racémica HCl 1-hidroxipropan-2-ona
526
1-(difluorometil)-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-betacarbolino 394.1 Racémica HCl 1,1-difluoropropan-2ona
527
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-(trifluorometil)2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolino 398.1 Racémica HCl trifluoroacetaldehido hidrato
528
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 Hbeta-carbolino 412.1 Racémica HCl 1,1,1-trifluoropropan-2ona
529
1-(difluorometil)-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolino 380.1 Racémica HCl 1-etoxi-2,2difluoroetanol
530
1-(difluorometil)-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 396 Enantiómero 1 HCl 1,1-difluoropropan-2ona
Ejemplo 531
N-({6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1il}metil)acetamida
imagen53
Se disolvió 2,2-dimetoxietilamina (16 µl, 1,5 eq) en DCE (400 µl), se añadió anhídrido acético (15 µl, 1,5 eq) y la disolución se agitó durante 10 min. La disolución resultante de N-(2,2-dimetoxietil)acetamida en DCE se añadió a una disolución de (2-{5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-benzofuran-3-il}etil)carbamato de terc-butilo (800 µl, 0,125 M) en DCE : TFA 1 : 1. La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 16 h y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando el producto como una sal del ácido trifluoroacético. EM m/z 403 [M + H]+.
Ejemplo 532
N-(2-{6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}etil)acetamida
imagen54
Se preparó como se describe para N-({6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1il}metil)acetamida usando (2-{5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-benzofuran-3-il}etil)carbamato de terc-butilo y N-(2[1,3]dioxolan-2-il-etilamina)-acetamida, que se preparó a partir de 2-[1,3]dioxolan-2-il-etilamina y anhídrido acético. EM m/z 417 [M + H]+.
Ejemplo 533
N-({6-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}metil)-N-metilacetamida
imagen55
Se preparó como se describe para N-({6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1il}metil)acetamida usando (2-{5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-benzofuran-3-il}etil)carbamato de terc-butilo y N[1,3]dioxolan-2-ilmetil-metil)-acetamida, que se preparó a partir de [1,3]dioxolan-2-ilmetil-metil-amina y anhídrido acético. EM m/z 417 [M + H]+.
Ejemplo 534
N-(2-{6-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}etil)-N-metilacetamida
imagen56
Se preparó como se describe para N-({6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1il}metil)acetamida usando (2-{5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-benzofuran-3-il}etil)carbamato de terc-butilo y N-(2[1,3]dioxolan-2-il-etil)-metil-acetamida, que se preparó a partir de (2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-metil-amina y anhídrido acético. EM m/z 431 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe en los procedimientos de síntesis anteriores.
Ex. #
Nombre MS m/z [M+ H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
535
N-({7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}metil)acetamida 403 Racémica TFA N-(2,2-dimetoxietil)acetamida
536
N-(2-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}etil)acetamida 417 Racémica TFA N-(2-[1,3]Dioxolan-2-iletilamina)-acetamida
537
N-({7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}metil)-Nmetilacetamida 417 Racémica TFA N-[1,3]dioxolan-2-ilmetilmetil)-acetamida
538
N-(2-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}etil)-N-metilacetamida 431 Racémica HCl N-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)metil -acetamida
539
N-({7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin1-il}metil)acetamida 419 Racémica TFA N-(2,2-dimetoxietil)acetamida
540
N-(2-{7-[(3-clorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}etil)acetamida 433 Racémica TFA N-(2-[1,3]Dioxolan-2-iletilamina)-acetamida
541
N-({7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin1-il}metil)-N-metilacetamida 433 Racémica TFA N-[1,3]dioxolan-2-ilmetilmetil)-acetamida
542
N-(2-{7-[(3-clorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}etil)-N-metilacetamida 447 Racémica TFA N-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)metil -acetamida
Ejemplo 543
Clorhidrato de 7-(fenilsulfonil)-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano], enantiómero 1
imagen57
Se añadió yoduro de cobre (I) (0,144 g, 0,758 mmoles) a una disolución con agitación de N,N-dimetil-1,2etanodiamina (0,166 ml, 1,52 mmoles) en DMSO (8 ml, 70 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 10 minutos dando una disolución verde oscura. Se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0,991 ml, 5,69 mmoles), bencenosulfinato de sodio (1,87 g, 11,4 mmoles) y 7-yodo-2',3,3',4,5',6'-hexahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3c]piridin-1,4'-pirano] (enantiómero 1, 1,4 g, 3,8 mmoles). La reacción se lavó con argón y se agitó a 100 ºC durante 18 h. Después de enfriarse hasta t.a., la mezcla de reacción se vertió en agua (24 ml), los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. Los sólidos combinados se disolvieron en DCM, se lavaron con agua (2X), cloruro de amonio acuoso saturado (3X) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Este producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM. El producto resultante se suspendió en DCM y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3X) y agua (3X). La base libre se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se añadió HCl 1,0 N en éter dietílico. La evaporación del disolvente proporcionó 1,06 g de clorhidrato de 7-(fenilsulfonil)3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano]. EM m/z 384 [M + H]+.
Ejemplo 544
Clorhidrato de 7-(fenilsulfonil)-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano] (Enantiómero 2) Se preparó como se describe para el clorhidrato de 7-(fenilsulfonil)-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3c]piridin-1,3'-pirano], enantiómero 1, usando el enantiómero 2 de 7-yodo-2',3,3',4,5',6'-hexahidro-2H-espiro[1benzofuro[2,3-c]piridin-1,4'-pirano] y bencenosulfinato de sodio. EM m/z 384 [M + H]+.
Ejemplo 545
Trifluoroacetato de 7-(fenilsulfonil)-2,2',3,3',4,5',6',9-octahidroespiro[beta-carbolin-1,4'-pirano]
imagen58
Se preparó como se describe para el clorhidrato de 7-(fenilsulfonil)-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3c]piridin-1,3'-pirano] usando 7-yodo-2,2',3,3',4,5',6',9-octahidroespiro[beta-carbolin-1,4'-pirano] y bencenosulfinato de sodio. Después de 18 h calentando a 100 ºC, la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con DMSO, se filtró y se purificó por CL preparativa/EM proporcionando la sal del ácido trifluoroacético de 7-(fenilsulfonil)-2,2',3,3',4,5',6',9octahidroespiro[beta-carbolin-1,4'-pirano]. EM m/z 383 [M + H]+.
Ejemplo 546
Trifluoroacetato de 7-(fenilsulfonil)-2,3,4,4',5',9-hexahidrospiro[beta-carbolin-1,3'-furano]
Se preparó como se describe para 7-(fenilsulfonil)-2,2',3,3',4,5',6',9-octahidroespiro[beta-carbolin-1,4'-pirano] usando 7-yodo-2,3,4,4',5',9-hexahidrospiro[beta-carbolin-1,3'-furano] y bencenosulfinato de sodio. EM m/z 369 [M + H]+.
Ejemplo 547
Trifluoroacetato de 7-yodo-2,3,4,5',6',9-hexahidro-4'H-espiro[beta-carbolin-1,3'-pirano]
Se preparó como se describe para 7-(fenilsulfonil)-2,2',3,3',4,5',6',9-octahidroespiro[beta-carbolin-1,4'-pirano] usando 7-yodo-2,3,4,5',6',9-hexahidro-4'H-espiro[beta-carbolin-1,3'-pirano] y bencenosulfinato de sodio. EM m/z 369 [M + H]+.
Ejemplo 548
7-{[3-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen59
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 7-(3-Hidroxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3c]piridin-2-carboxílico (enantiómero 2, 42 mg, 0,097 mmoles) y 4-bromometil-tetrahidropirano (26 mg, 0,15 mmoles) en acetonitrilo (1 ml). Se añadió carbonato de cesio (95 mg, 0,29 mmoles), y la mezcla se calentó a 60 ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por CCF preparativa (30 % de EtOAc/hexano). El residuo se disolvió en 1 ml de HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó y la mezcla se trituró con éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter (dos veces) y se secó a 90 ºC durante 2 h. EM m/z 430 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,28-1,40 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,63-1,71 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 2H), 3,28-3,46 (m, 4H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,82-3,94 (m, 4H), 4,90-4,96 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49-7,61 (m, 4H), 8,98 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
548
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 187-189 430 Enantiómero 2 HCl 4(bromometil)tetrahidro2H-piran
549
7-{[3-(prop-2-yn-1-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 174-175 370 Racémica HCl 3-bromoprop-1-yne
550
2-{[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenoxi]metil}benzo nitrilo 194-195 447 Racémica HCl 2(bromometil)benzonitril o
551
4-{[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenoxi]metil}benzo nitrilo 203-204 447 Racémica HCl 4(bromometil)benzonitril o
552
3-{[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenoxi]metil}benzo nitrilo 200-201 447 Racémica HCl 3(bromometil)benzonitril o
553
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-2ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 192-194 430 Mezcla de diastereómeros HCl 2(bromometil)tetrahidro2H-piran
554
7-[(3-butoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 206-208 388 Racémica HCl 1-bromobutano
555
7-{[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 208-210 386 Racémica HCl (bromometil)ciclopro pano
556
metil 5-[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenoxi]pentanoate 179-181 446 Racémica HCl metil 5bromopentanoato
557
7-{[3-(pentiloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 199-201 402 Racémica HCl 1-bromopentano
558
7-{[3-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 210-213 390 Racémica HCl 1-bromo-2-metoxietano
559
7-{[3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 167-171 423 Racémica HCl 3-(bromometil)piridina
560
7-({3-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3il)metoxi]fenil}sulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 187-190 427 Racémica HCl 3-(bromometil)-1-metil1 H-1,2,4-triazola
561
7-{[3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 182-185 423 Racémica HCl 4-(bromometil)piridina
562
7-{[3-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 179-182 423 Racémica HCl 2-(bromometil)piridina
563
2-{3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]fenoxi}acetamide 237-239 389 Racémica HCl 2-bromoacetamide
564
2-{3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]fenoxi}-1-(pyrrolidin-1il)etanona 195-196 443 HCl 2-bromo-1-(pyrrolidin1-il)etanona
565
7-({3-[(5-metil-1,2-oxazol-3il)metoxi]fenil}sulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 215-217 427 Racémica HCl 3-(bromometil)-5-metil1,2-oxazola
566
7-{[2-metil-3-(piridin-3ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 179-182 437 Racémica HCl 3-(bromometil)piridina
567
7-{[3-(piracina-2-ilmetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 244-245 424 Racémica HCl 2-(bromometil)piracina
568
3-{3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]fenoxi}propan-1-ol 206-209 390 Racémica HCl 3-bromopropan-1-ol
Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
569
7-({3-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 205-208 443 Racémica HCl 4-(bromometil)-2-metil1,3-tiazola
570
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 188-190 430 Racémica HCl 4(bromometil)tetrahidro2H-piran
571
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 184-186 416 Racémica HCl 4-bromotetrahidro-2Hpiran
572
7-[(3-propoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 210-213 374 Racémica HCl 1-bromopropano
573
7-({3-[2-(1H-pyrrol-1il)etoxi]fenil}sulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 233-234 425 Racémica HCl 1-(2-bromoetil)-1Hpyrrole
574
5-{3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]fenoxi}pentanonitrilo 189-190 413 Racémica HCl 5-bromopentanonitrilo
575
7-({3-[(3metoxibenzil)oxi]fenil}sulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 247-248 452 Racémica HCl 1-(bromometil)-3metoxibenzene
576
7-{[3-(3-metoxipropoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 179-181 404 Racémica HCl 1-bromo-3metoxipropano
569
7-({3-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 205-208 443 Racémica HCl 4-(bromometil)-2-metil1,3-tiazola
570
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 188-190 430 Racémica HCl 4(bromometil)tetrahidro2H-piran
571
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 184-186 416 Racémica HCl 4-bromotetrahidro-2Hpiran
572
7-[(3-propoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 210-213 374 Racémica HCl 1-bromopropano
573
7-({3-[2-(1H-pyrrol-1il)etoxi]fenil}sulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 233-234 425 Racémica HCl 1-(2-bromoetil)-1Hpyrrole
574
5-{3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]fenoxi}pentanonitrilo 189-190 413 Racémica HCl 5-bromopentanonitrilo
575
7-({3-[(3metoxibenzil)oxi]fenil}sulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 247-248 452 Racémica HCl 1-(bromometil)-3metoxibenzene
577
7-{[3-(tetrahidrofuran-2ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 205-206 416 Racémica, mezcla de diastereómeros HCl 2(bromometil)tetrahidrof uran
578
7-{[3-(2,2-difluoroetoxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 263-266 396 Racémica HCl 2-bromo-1,1difluoroetano
579
7-{[3-(piridin-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 198-203 409 Racémica HCl 2-bromopiridina
580
7-{[3-(piracina-2-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 234-236 410 Racémica HCl 2-bromopiracina
581
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 186188C 430 Enantiómero 1 HCl 4(bromometil)tetrahidro2H-piran
Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
582
7-{[2-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 201-202 444 Enantiómero 2 HCl 4(bromometil)tetrahidro2H-piran
583
7-{[3-(ciclobutiloxi)-5metoxifenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 218-220 416 Racémica HCl bromociclobutano
584
7-{[3-metoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 207-208 460 Racémica HCl 4(bromometil)tetrahidro2H-piran
585
7-{[3-(ciclopropilmetoxi)-5metoxifenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 224-225 416 Racémica HCl (bromometil)ciclopropa no
586
7-{[3-(ciclopentiloxi)-5metoxifenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 239-241 430 Racémica HCl bromociclopentano
587
7-[(3-butoxi-5-metoxifenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 418 Racémica HCl 1-bromobutano
588
7-{[3-(3-metoxipropoxi)-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 164-166 462 Enantiómero 1 HCl 1-bromo-3metoxipropano
589
3-chloro-2-{3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]-5-(propan-2iloxi)fenoxi}propan-1-ol 211-213 dec. 482 Mezcla de diastereómeros HCl 3-bromooxetano
590
2-{3-[1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil]-5-(propan-2iloxi)fenoxi}etanol 205-208 434 Enantiómero 1 HCl (2-bromoetoxi)(tertbutil)dimetilsilane
591
7-{[3-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 203-204 448 Enantiómero 2 HCl 4-(bromometil)tetrahidr o-2H-piran
Ejemplo 592
2-[7-(Fenilsulfonil)-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-il]etanol
imagen60
Se preparó una disolución madre 0,50 N de trifluoroacetato de 7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (1,12 g) y DIEA (1,8 ml, 4 eq) en DMF. A 500 µl (0,250 mmoles) de esta disolución madre se añadió 1bromoetanol (31 µl, 0,9 eq). La reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando el producto como una sal del ácido trifluoroacético. La conversión en la sal de HCl se llevó a cabo disolviendo el producto en DCM, añadiendo HCl 2 M en Et2O y evaporación del disolvente. EM m/z 358 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
592
2-[7-(fenilsulfonil)-3,4dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin2(1H)-il]etanol 358 HCl 2-bromoetanol
593
2-(2-metilpropil)-7-(fenilsulfonil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 370 HCl 1-bromo-2-metilpropano
594
2-(2-metoxietil)-7-(fenilsulfonil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 372 HCl 1-bromo-2-metoxietano
595
3-[7-(fenilsulfonil)-3,4dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin2(1H)-il]propan-1-ol 372 HCl 3-bromopropan-1-ol
596
2-(2-feniletil)-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 418 HCl (2-bromoetil)benceno
597
2-benzil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 404 HCl (bromometil)benceno
598
7-(fenilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 396 HCl 1,1,1-trifluoro-2iodoetano
599
2-{7-[(3-clorofenil)sulfonil]-3,4dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin2(1H)-il}etanol 392 HCl 2-bromoetanol
600
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(2metilpropil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 404 HCl 1-bromo-2-metilpropano
601
3-{7-[(3-clorofenil)sulfonil]-3,4dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin2(1H)-il}propan-1-ol 406 HCl 3-bromopropan-1-ol
602
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 452 HCl (2-bromoetil)benceno
603
2-benzil-7-[(3-clorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 438 HCl (bromometil)benceno
604
7-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(2,2,2trifluoroetil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 430 HCl 1,1,1-trifluoro-2iodoetano
605
2-etil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 344 Racémica TFA bromoetano
Ejemplo 606
Sal del ácido trifluoroacético de 2-ciclobutil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
83
imagen61
Se preparó una disolución madre 0,20 N de sal del ácido trifluoroacético de 7-bencenosulfonil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina y DIEA (2,5 eq) en THF anhidro. Se combinaron 750 µl (0,150 mmoles) de esta disolución madre de amina y ciclobutanona pura (0,225 mmoles). Se añadieron 450 µl (0,450 mmoles) de una disolución madre 1,0 N de ácido acético en THF anhidro y la reacción se agitó a TA durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (95,4 mg, 0,450 mmoles) al final y la reacción se agitó a TA durante la noche. A continuación se extinguió con disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico (500 µl) a pH 6,0 y se concentró. Se eliminó cualquier agua restante por destilación azeotrópica con tolueno. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando 7-bencenosulfonil-2-ciclobutil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina como una sal del ácido trifluoroacético. EM m/z 370 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H+ Estereoquímica Sal Material de inicio
606
2-ciclobutil-7-(fenilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 370 Racémica TFA ciclobutanona
607
2-metil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 330 Racémica TFA paraformaldehido
608
7-(fenilsulfonil)-2-(propan-2-il)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 358 Racémica HCl propan-2-one
609
2-ciclopentil-7-(fenilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 384 Racémica TFA ciclopentanona
610
2-ciclohexil-7-(fenilsulfonil)1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 398 Racémica TFA ciclohexanona
611
2-benzil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 406 Racémica TFA benzaldehido
612
2-ciclobutil-7-{[3-metoxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 458 Enantiómero 1 HCl ciclobutanona
Ejemplo 613
1-[7-(Fenilsulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-il]etanona
imagen62
Se preparó una disolución madre 0,20 N de la sal del ácido trifluoroacético de 7-bencenosulfonil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina y DIEA (2,5 eq) en THF anhidro. A 750 µl (0,150 mmoles) de esta disolución madre se añadieron secuencialmente DIEA (39,2 µl, 0,225 mmoles) y anhídrido acético (21,2 µl, 0,225 mmoles) a TA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando 1-[7-(fenilsulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-2(1H)-il]etanona como una sal del ácido trifluoroacético. EM m/z 358 [M + H]+.
Ejemplo 614
Trifluoroacetato de 1-[7-(fenilsulfonil)-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-il]etanona
Se preparó como se describe para el Ejemplo 612 usando 7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (Ejemplo 343) y anhídrido acético. EM m/z 356 [M + H]+.
Ejemplo 615
1-{7-[(3-Clorofenil)sulfonil]-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-il}etanona
Se preparó como se describe para el Ejemplo 612 usando 7-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (Ejemplo 344) y anhídrido acético. EM m/z 390 [M + H]+.
Ejemplo 616
8-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-1,4,5,10b-tetrahidro-2H-azeto[1,2-a][1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen63
Se añadió 3-bromo-1,1-dimetoxipropano (27 ul, 1,5 eq) a una disolución de éster terc-butílico del ácido {2-[6-(3fluoro-bencenosulfonil)-benzofuran-3-il]-etil}-carbámico (800 µl, 0,125 M) en DCE : TFA 1 : 1. La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 16 h y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM, se concentró, se disolvió en DMF y se añadió DIEA (50 µl). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 2 h, se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando el producto como una sal del ácido trifluoroacético. La conversión de la sal del ácido trifluoroacético en la sal del ácido clorhídrico se realizó añadiendo DCM seguido de HCl 2 M en éter y evaporación del disolvente. EM m/z 358 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente y se aislaron como sales de HCl.
Ex. #
Nombre MS m/z [M +H]+ Estereoquímica Material de inicio
616
8-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,4,5,10btetrahidro-2H-aceto[1,2a][1]benzofuro[2,3-c]piridina 358 Racémica 3-bromo-1,1dimetoxipropano
617
10-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H[1]benzofuro[2,3-a]quinolicina 386 Racémica 2-(4-Bromo-butil)[1,3]dioxolano
618
9-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,3,4,6,7,12bhexahidro-2H-[1]benzofuro[2,3a]quinolicina 386 Racémica 2-(4-Bromo-butil)[1,3]dioxolano
619
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1,4,5,10btetrahidro-2H-aceto[1,2a][1]benzofuro[2,3-c]piridina 358 Racémica 3-bromo-1,1dimetoxipropano
620
10-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,3,4,6,7,12bhexahidro-2H-[1]benzofuro[2,3a]quinolicina 402 Racémica 2-(4-Bromo-butil)[1,3]dioxolano
621
8-[(3-clorofenil)sulfonil]-1,4,5,10btetrahidro-2H-aceto[1,2a][1]benzofuro[2,3-c]piridina 374 Racémica 3-bromo-1,1dimetoxipropano
Ejemplo 622
Clorhidrato de 7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}-3,4,4a,9a-tetrahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,1'ciclobutano]
imagen64
Se redujo una disolución de éster terc-butílico del ácido 7-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfonil}-3,4-dihidro-2H-espiro[1benzofuro[2,3-c]piridin-1,1'-ciclobutano]-2-carboxílico (0,050 g, 0,098 mmoles) en MeOH a 30 ºC, 450 psi, usando un hidrogenador H-Cube® y un cartucho de 10 % de catalizador de Pd-C. Después de 50 min, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano. El residuo se agitó en HCl 4 M en dioxano durante 1 h. Se añadió éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó a vacío a 80 ºC durante 15 h proporcionando el compuesto del título. EM m/z 414 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,3 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,4 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,4-7,7 (m, 6H).
Ejemplo 623
Clorhidrato de 7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-2',3,3',4,4a,5',6',9a-octahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,4'pirano]
Se preparó como se describe para el Ejemplo 621 a partir de éster terc-butílico del ácido 7-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]2',3,3',4,5',6'-hexahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,4'-pirano]-2-carboxílico. EM m/z 420 [M + H]+.
Ejemplo 624
7-[(3-Fluorofenil)sulfonil]-1,1-dimetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
Se preparó como se describe para el Ejemplo 621 a partir de éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluorobencenosulfonil)-1,1-dimetil-3,4-dihidro-1H-benzofuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico. EM m/z 362 [M + H]+.
Ejemplo 625
Sal del ácido trifluoroacético de 7-[(3-fluorofenil)sulfinil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen65
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-fenilsulfanil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]piridin-2carboxílico (500 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2,0 ml). Se añadió (2R,3R)-2-bencenosulfonil-3-feniloxaziridina (488 mg, 1,87 mmoles) y la reacción se agitó a TA durante 1,5 horas. La disolución de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó parcialmente por CL preparativa/EM. El producto resultante se disolvió en cloruro de metileno (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (1,0 ml). La reacción se agitó a TA durante 15 minutos y se concentró. El producto en bruto se purificó por CL preparativa/EM y se concentró proporcionando 7-[(3fluorofenil)sulfinil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina como una sal del ácido trifluoroacético. EM m/z 318,0 [M + H]+.
Ejemplo 626
7-[(3-Fluoro-5-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (Enantiómero 2)
imagen66
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido {6-[3-(3-cloro-propoxi)-5-fluoro-bencenosulfonil]-3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil}metil-carbámico (Enantiómero 2)
imagen67
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-(3-fluoro-5-hidroxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzofuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico (100 mg, 0,2 mmoles) y carbonato de cesio (220 mg, 0,67 mmoles) en acetonitrilo (2 ml, 40 mmoles) a 70 ºC durante la noche. Después de 18 h la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con diclorometano. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó por CCF preparativa (hexano : EtOAc 4:1) proporcionando el producto deseado (120 mg).
Etapa 2
7-[(3-Fluoro-5-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (Enantiómero 2)
imagen68
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-[3-(3-cloro-propoxi)-5-fluoro-bencenosulfonil]-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzofuro[2,3-c]piridin-2-carboxílico (100 mg, 0,2 mmoles), (R)-2-metil-pirrolidina, sal del ácido bencenosulfónico (92,5 mg, 0,380 mmoles), yoduro de sodio (28,5 mg, 0,190 mmoles), carbonato de potasio (78,8 mg, 0,570 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (99,3 ul, 0,570 mmoles) en acetonitrilo (8,04 ml, 154 mmoles) se calentó a 70 ºC. Después de 3 días la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de disolvente (MeOH:CH2Cl2 1:1) y se filtró a través de una almohadilla de sílice-gel. El filtrado se concentró. La purificación por CCF preparativa (MeOH:CH2Cl2 1:9) seguido de eliminación del grupo protector N-Boc con HCl 4 N usando el procedimiento general descrito proporcionó el producto deseado. P.f. 208-212 ºC, EM m/z 475 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,58 (s. a., 1H), 9,52 (s. a., 1H), 8,84 (s. a., 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (d, J = 9,92 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,58-3,31 (solapamiento m y s, 4H), 3,04 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,16 (s. a., 4H), 1,99 (s, 1H), 1,94 (s. a., 2H), 1,40 (d, J = 5,33 Hz, 3H), 1,17 (m, 2H).
Ejemplo 627
3-(1,2,3,4-Tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-7-sulfonil)-fenol
imagen69
Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 7-(3-benciloxi-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
imagen70
Se preparó como se describe para el éster terc-butílico del ácido 7-(3-benciloxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico usando 7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina y 3benciloxi-tiofenol
Etapa 2
3-(1,2,3,4-Tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-7-sulfonil)-fenol
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 7-(3-benciloxi-bencenosulfonil)-3,4-dihidro-1H-benzofuro[2,3c]piridin-2-carboxílico (50 mg, 0,1 mmoles) en 5 ml de metanol y 1 ml de EtOAc se añadió negro de Pd (10 % sobre carbono, 45 mg, 3,4 mmoles). La mezcla se mantuvo bajo hidrogenación a 40 psi durante la noche y el disolvente se evaporó. Después de la filtración, el producto desbencilado se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. La eliminación del grupo protector N-Boc con HCl 4 N usando un procedimiento general proporcionó el producto del título. P.f. 279-281 ºC, EM m/z 330 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 9,76 (s. a., 2H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,94 (m, 2H).
Ejemplo 628
Etilcarbamato de 3-[1,2,3,4,4a,9a-Hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilsulfonil]fenilo
imagen71
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 7-(3-hidroxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3c]piridin-2-carboxílico (30 mg, 0,07 mmoles), isocianato de etilo (0,5 ml, exceso) y trietilamina (0,5 ml, exceso) se agitó a t.a. Después de 18 h, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. La purificación por CCF preparativa (hexano: EtOAc 40:60) seguido de eliminación del grupo protector N-Boc con HCl 4 N usando un procedimiento general proporcionó el producto del título. P.f. 217-219 ºC, EM m/z 403 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (s. a., 1H), 7,80 (d, J =7,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,43 (solapamiento s y d, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,94 (m; 2H), 2,55 (s, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,09 (t, 3H).
Separaciones quirales
Los estereoisómeros en la tabla a continuación se aislaron de la mezcla de estereoisómeros correspondiente usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general.
Ex. #
Nombre Mp (°C) MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
629
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,5’,6’-tetrahidro-2H,4’Hspiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-piran] >200 402 Enantiómero 1 HCl Mezcla de 7-[(3fluorofenil)sulfonil]-3,4,5’,6’tetrahidro-2H,4’H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’piran]
630
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,5’,6’-tetrahidro-2H,4’Hspiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-piran] >200 402 Enantiómero 2 HCl Mezcla de 7-[(3fluorofenil)sulfonil]-3,4,5’,6’tetrahidro-2H,4’H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’piran]
631
N-({7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}metil)acetamida 217-227 417 Enantiómero 1 HCl Mezcla de N-({7-[(3fluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}metil)acetamida
632
N-({7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}metil)acetamida 210-260 417 Enantiómero 2 HCl Mezcla de N-({7-[(3fluorofenil)sulfonil]-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-1-il}metil)acetamida
633
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1(metoximetil)-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina >200 390 Enantiómero 1 HCl Mezcla de 7-[(3fluorofenil)sulfonil]-1(metoximetil)-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina
634
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1(metoximetil)-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina >200 390 Enantiómero 2 HCl Mezcla de 7-[(3fluorofenil)sulfonil]-1(metoximetil)-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina
Ejemplo 635
4-Clorobencenosulfonato de 1,2,3,4,4a,9a-Hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilo
imagen72
Se preparó una disolución 0,2 M de 7-hidroxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo (1,17 g) en DCM (20,1 ml). A 300 µl de la disolución 0,2 M del fenol en DCM preparada anteriormente se añadió DIEA (21 ul), seguido de una disolución 0,4 M de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (138 µl) en DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se añadió TFA (500 µl). Después de 3 h adicionales de agitación, el disolvente se evaporó. La purificación usando CL preparativa-EM proporcionó el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético. La conversión en la sal de HCl se llevó a cabo disolviendo el producto en DCM, añadiendo HCl 2 M en Et2O y evaporando el disolvente. EM m/z 366 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
635
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-clorobencenosulfonato 366 Racémica TFA 4-clorobencenosulfonil clorido
636
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il bencenosulfonato 332 Racémica TFA bencenosulfonil clorido
637
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il fenilmetanesulfonato 346 Racémica HCl fenilmetanesulfonil clorido
638
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonato 412 Racémica TFA 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonil clorido
639
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 1-metil-1H-imidazola-4sulfonato 336 Racémica TFA 1-metil-1H-imidazola-4sulfonil clorido
640
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 5-metil-1,2-oxazola-4-sulfonato 337 Racémica TFA 5-metil-1,2-oxazola-4sulfonil clorido
641
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-metilbencenosulfonato 346 Racémica TFA 3-metilbencenosulfonil clorido
642
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-metilbencenosulfonato 346 Racémica TFA 4-metilbencenosulfonil clorido
643
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-fluorobencenosulfonato 350 Racémica TFA 3-fluorobencenosulfonil clorido
644
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-fluorobencenosulfonato 350 Racémica TFA 4-fluorobencenosulfonil clorido
645
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 1,2-dimetil-1H-imidazola-4sulfonato 350 Racémica TFA 1,2-dimetil-1H-imidazola4-sulfonil clorido
646
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3,5-dimetil-1,2-oxazola-4sulfonato 351 Racémica TFA 3,5-dimetil-1,2-oxazola4-sulfonil clorido
647
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2,5-dimetilbencenosulfonato 360 Racémica TFA 2,5dimetilbencenosulfonil clorido
648
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3,5-dimetilbencenosulfonato 360 Racémica TFA 3,5dimetilbencenosulfonil clorido
649
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3,4-dimetilbencenosulfonato 360 Racémica TFA 3,4dimetilbencenosulfonil clorido
650
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-metoxibencenosulfonato 362 Racémica TFA 4-metoxibencenosulfonil clorido
651
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-metoxibencenosulfonato 362 Racémica TFA 3-metoxibencenosulfonil clorido
652
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-fluoro-4metilbencenosulfonato 364 Racémica TFA 3-fluoro-4metilbencenosulfonil clorido
653
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-clorobencenosulfonato 366 Racémica TFA 3-clorobencenosulfonil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
655
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 1-benzofuran-2-sulfonato 372 Racémica TFA 1-benzofuran-2-sulfonil clorido
656
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2,4,6-trimetilbencenosulfonato 374 Racémica TFA 2,4,6trimetilbencenosulfonil clorido
657
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-(propan-2il)bencenosulfonato 374 Racémica TFA 4-(propan-2il)bencenosulfonil clorido
658
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-cloro-2metilbencenosulfonato 380 Racémica TFA 3-cloro-2metilbencenosulfonil clorido
659
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-cloro-4metilbencenosulfonato 380 Racémica TFA 3-cloro-4metilbencenosulfonil clorido
660
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il naftalen-1-sulfonato 382 Racémica TFA naftalen-1-sulfonil clorido
661
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il naftalen-2-sulfonato 382 Racémica TFA naftalen-2-sulfonil clorido
662
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il quinolin-8-sulfonato 383 Racémica TFA quinolin-8-sulfonil clorido
663
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3-cloro-4fluorobencenosulfonato 384 Racémica TFA 3-cloro-4fluorobencenosulfonil clorido
664
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 1-benzotiofen-2-sulfonato 388 Racémica TFA 1-benzotiofen-2-sulfonil clorido
665
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 1-benzotiofen-3-sulfonato 388 Racémica TFA 1-benzotiofen-3-sulfonil clorido
666
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-tert-butilbencenosulfonato 388 Racémica TFA 4-tertbutilbencenosulfonil clorido
667
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4(acetilamino)bencenosulfonato 389 Racémica TFA 4(acetilamino)bencenosulf onil clorido
668
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2,3-dihidro-1,4-benzodioxine-6sulfonato 390 Racémica TFA 2,3-dihidro-1,4benzodioxine-6-sulfonil clorido
669
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2,1,3-benzotiadiazola-4sulfonato 390 Racémica TFA 2,1,3-benzotiadiazola-4sulfonil clorido
670
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2,5-dimetoxibencenosulfonato 392 Racémica TFA 2,5dimetoxibencenosulfonil clorido
671
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-(1 H-pirazol-1il)bencenosulfonato 398 Racémica TFA 4-(1H-pirazol-1il)bencenosulfonil clorido
672
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-(1,3-oxazol-5il)bencenosulfonato 399 Racémica TFA 4-(1,3-oxazol-5il)bencenosulfonil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
673
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4(trifluorometil)bencenosulfonato 400 Racémica TFA 4(trifluorometil)bencenosul fonil clorido
674
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2(trifluorometil)bencenosulfonat 400 Racémica TFA 2(trifluorometil)bencenosul fonil clorido
675
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3(trifluorometil)bencenosulfonato 400 Racémica TFA 3(trifluorometil)bencenosul fonil clorido
676
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3,4-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 3,4diclorobencenosulfonil clorido
677
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 3,5-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 3,5diclorobencenosulfonil clorido
678
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2,3-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 2,3diclorobencenosulfonil clorido
679
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2,6-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 2,6diclorobencenosulfonil clorido
680
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 5-(1,2-oxazol-3-il)tiofen-2sulfonato 405 Racémica TFA 5-(1,2-oxazol-3-il)tiofen2-sulfonil clorido
681
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il bifenil-4-sulfonato 408 Racémica TFA bifenil-4-sulfonil clorido
682
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-(trifluorometoxi)bencenosulfo nato 416 Racémica TFA 4(trifluorometoxi)benceno sulfo nil clorido
683
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 6-(morfolin-4-il)piridina-3sulfonato 418 Racémica TFA 6-(morfolin-4-il)piridina-3sulfonil clorido
684
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il isoquinolin-5-sulfonato 383 Racémica TFA isoquinolin-5-sulfonil clorido
685
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 6-fenoxipiridina-3-sulfonato 425 Racémica TFA 6-fenoxipiridina-3-sulfonil clorido
686
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-3sulfonato 482 Racémica TFA 4-fenil-5(trifluorometil)tiofen-3sulfonil clorido
687
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2sulfonato 436 Racémica TFA 5-cloro-3-metil-1benzotiofen-2-sulfonil clorido
688
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-nitrobencenosulfonato 377 Racémica TFA 4-nitrobencenosulfonil clorido
689
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il piridina-2-sulfonato 333 Racémica TFA piridina-2-sulfonil clorido
690
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il ciclohexilmetanesulfonato 352 Racémica TFA ciclohexilmetanesulfonil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
691
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 2-feniletanesulfonato 360 Racémica TFA 2-feniletanesulfonil clorido
692
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonato 412 Racémica HCl 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonil clorido
693
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 4-(propan-2il)bencenosulfonato 374 Racémica HCl 4-(propan-2il)bencenosulfonil clorido
694
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin7-il 5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2sulfonato 436 Racémica HCl 5-cloro-3-metil-1benzotiofen-2-sulfonil clorido
695
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-clorobencenosulfonato 366 Racémica HCl 4-clorobencenosulfonil clorido
696
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il bencenosulfonato 332 Racémica TFA bencenosulfonil clorido
697
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il fenilmetanesulfonato 346 Racémica TFA fenilmetanesulfonil clorido
698
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonato 412 Racémica TFA 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonil clorido
699
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-metilbencenosulfonato 346 Racémica TFA 3-metilbencenosulfonil clorido
700
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-metilbencenosulfonato 346 Racémica TFA 4-metilbencenosulfonil clorido
701
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-fluorobencenosulfonato 350 Racémica TFA 3-fluorobencenosulfonil clorido
702
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-fluorobencenosulfonato 350 Racémica TFA 4-fluorobencenosulfonil clorido
703
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3,5-dimetil-1,2-oxazola-4sulfonato 351 Racémica TFA 3,5-dimetil-1,2-oxazola4-sulfonil clorido
704
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,5-dimetilbencenosulfonato 360 Racémica TFA 2,5dimetilbencenosulfonil clorido
705
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3,5-dimetilbencenosulfonato 360 Racémica TFA 3,5dimetilbencenosulfonil clorido
706
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3,4-dimetilbencenosulfonato 360 Racémica TFA 3,4dimetilbencenosulfonil clorido
707
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-metoxibencenosulfonato 362 Racémica TFA 4-metoxibencenosulfonil clorido
708
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-metoxibencenosulfonato 362 Racémica TFA 3-metoxibencenosulfonil clorido
709
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-fluoro-4metilbencenosulfonato 364 Racémica TFA 3-fluoro-4metilbencenosulfonil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
710
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-clorobencenosulfonato 366 Racémica TFA 3-clorobencenosulfonil clorido
711
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2-clorobencenosulfonato 366 Racémica TFA 2-clorobencenosulfonil clorido
712
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,4-difluorobencenosulfonato 368 Racémica TFA 2,4difluorobencenosulfonil clorido
713
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzofuran-2-sulfonato 372 Racémica TFA 1-benzofuran-2-sulfonil clorido
714
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzofuran-2-sulfonato 372 Racémica TFA 1-benzofuran-2-sulfonil clorido
715
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,4,6-trimetilbencenosulfonato 374 Racémica TFA 2,4,6trimetilbencenosulfonil clorido
716
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(propan-2il)bencenosulfonato 374 Racémica TFA 4-(propan-2il)bencenosulfonil clorido
717
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-cloro-2metilbencenosulfonato 380 Racémica TFA 3-cloro-2metilbencenosulfonil clorido
718
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-cloro-2metilbencenosulfonato 380 Racémica TFA 3-cloro-2metilbencenosulfonil clorido
719
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-cloro-4metilbencenosulfonato 380 Racémica TFA 3-cloro-4metilbencenosulfonil clorido
720
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il naftalen-1-sulfonato 382 Racémica TFA naftalen-1-sulfonil clorido
721
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il naftalen-2-sulfonato 382 Racémica TFA naftalen-2-sulfonil clorido
722
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il quinolin-8-sulfonato 383 Racémica TFA quinolin-8-sulfonil clorido
723
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-cloro-4fluorobencenosulfonato 384 Racémica TFA 3-cloro-4fluorobencenosulfonil clorido
724
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzotiofen-2-sulfonato 388 Racémica TFA 1-benzotiofen-2-sulfonil clorido
725
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzotiofen-3-sulfonato 388 Racémica TFA 1-benzotiofen-3-sulfonil clorido
726
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzotiofen-3-sulfonato 388 Racémica TFA 1-benzotiofen-3-sulfonil clorido
727
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-tert-butilbencenosulfonato 388 Racémica TFA 4-tertbutilbencenosulfonil clorido
728
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(acetilamino)bencenosulfonat o 389 Racémica TFA 4(acetilamino)bencenosulf onil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
729
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,3-dihidro-1,4-benzodioxine-6sulfonato 390 Racémica TFA 2,3-dihidro-1,4benzodioxine-6-sulfonil clorido
730
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,1,3-benzotiadiazola-4sulfonato 390 Racémica TFA 2,1,3-benzotiadiazola-4sulfonil clorido
731
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,5-dimetoxibencenosulfonato 392 Racémica TFA 2,5dimetoxibencenosulfonil clorido
732
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3,4-dimetoxibencenosulfonato 392 Racémica TFA 3,4dimetoxibencenosulfonil clorido
733
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(1H-pirazol-1il)bencenosulfonato 398 Racémica TFA 4-(1H-pirazol-1il)bencenosulfonil clorido
734
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(1,3-oxazol-5il)bencenosulfonato 399 Racémica TFA 4-(1,3-oxazol-5il)bencenosulfonil clorido
735
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4(trifluorometil)bencenosulfonato 400 Racémica TFA 4(trifluorometil)bencenosul fonilclorido
736
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2(trifluorometil)bencenosulfonato 400 Racémica TFA 2(trifluorometil)bencenosul fonilclorido
737
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3(trifluorometil)bencenosulfonato 400 Racémica TFA 3(trifluorometil)bencenosul fonilclorido
738
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3,4-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 3,4diclorobencenosulfonil clorido
739
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3,5-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 3,5diclorobencenosulfonil clorido
740
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,3-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 2,3diclorobencenosulfonil clorido
741
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,6-diclorobencenosulfonato 400 Racémica TFA 2,6diclorobencenosulfonil clorido
742
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 5-(1,2-oxazol-3-il)tiofen-2sulfonato 405 Racémica TFA 5-(1,2-oxazol-3-il)tiofen2-sulfonil clorido
743
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il bifenil-4-sulfonato 408 Racémica TFA bifenil-4-sulfonil clorido
744
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(trifluorometoxi)bencenosulfo nato 416 Racémica TFA 4(trifluorometoxi)benceno sulfo nil clorido
745
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il isoquinolin-5-sulfonato 383 Racémica TFA isoquinolin-5-sulfonil clorido
746
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 6-fenoxipiridina-3-sulfonato 425 Racémica TFA 6-fenoxipiridina-3-sulfonil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
747
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-3sulfonato 482 Racémica TFA 4-fenil-5(trifluorometil)tiofen-3sulfonil clorido
748
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2sulfonato 436 Racémica TFA 5-cloro-3-metil-1benzotiofen-2-sulfonil clorido
749
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-nitrobencenosulfonato 377 Racémica TFA 4-nitrobencenosulfonil clorido
750
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il [3(trifluorometil)fenil]metanosulfonato 414 Racémica TFA [3(trifluorometil)fenil]metan e sulfonil clorido
751
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il [4(trifluorometil)fenil]metanosulfonato 414 Racémica TFA [4(trifluorometil)fenil]metan osulfonil clorido
752
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (3-clorofenil)metanesulfonat e 380 Racémica TFA (3clorofenil)metanesulfonil clorido
753
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il piridina-2-sulfonato 333 Racémica TFA piridina-2-sulfonil clorido
754
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (2-clorofenil)metanesulfonat e 380 Racémica TFA (2-clorofenil)metanesu Ifonil clorido
755
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2-feniletanesulfonato 360 Racémica TFA 2-feniletanesulfonil clorido
756
1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (2,4-difluorofenil)metanesulfona te 382 Racémica TFA (2,4difluorofenil)metanesulfo nil clorido
757
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-clorobencenosulfonato 380 Racémica TFA 4-clorobencenosulfonil clorido
758
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il fenilmetanesulfonato 360 Racémica HCl fenilmetanesulfonil clorido
759
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il bencenosulfonato 346 Racémica HCl bencenosulfonil clorido
760
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-metoxibencenosulfonato 376 Racémica TFA 4-metoxibencenosulfonil clorido
761
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-metoxibencenosulfonato 376 Racémica TFA 3-metoxibencenosulfonil clorido
762
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-clorobencenosulfonato 380 Racémica TFA 3-clorobencenosulfonil clorido
763
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2-clorobencenosulfonato 380 Racémica TFA 2-clorobencenosulfonil clorido
764
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzofuran-2-sulfonato 386 Racémica TFA 1-benzofuran-2-sulfonil clorido
765
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzofuran-2-sulfonato 386 Racémica TFA 1-benzofuran-2-sulfonil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
766
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(propan-2il)bencenosulfonato 388 Racémica TFA 4-(propan-2il)bencenosulfonil clorido
767
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3-cloro-2metilbencenosulfonato 394 Racémica TFA 3-cloro-2metilbencenosulfonil clorido
768
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il naftalen-1-sulfonato 396 Racémica TFA naftalen-1-sulfonil clorido
769
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il naftalen-2-sulfonato 396 Racémica TFA naftalen-2-sulfonil clorido
770
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il quinolin-8-sulfonato 397 Racémica TFA quinolin-8-sulfonil clorido
771
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzotiofen-3-sulfonato 402 Racémica TFA 1-benzotiofen-3-sulfonil clorido
772
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzotiofen-3-sulfonato 402 Racémica TFA 1-benzotiofen-3-sulfonil clorido
773
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 1-benzotiofen-2-sulfonato 402 Racémica TFA 1-benzotiofen-2-sulfonil clorido
774
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-tert-butilbencenosulfonato 402 Racémica TFA 4-tertbutilbencenosulfonil clorido
775
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2,3-dihidro-1,4-benzodioxine-6sulfonato 404 Racémica TFA 2,3-dihidro-1,4benzodioxina-6-sulfonil clorido
776
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(1H-pirazol-1il)bencenosulfonato 412 Racémica TFA 4-(1H-pirazol-1il)bencenosulfonil clorido
777
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4-(1,3-oxazol-5il)bencenosulfonato 413 Racémica TFA 4-(1,3-oxazol-5il)bencenosulfonil clorido
778
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 4(trifluorometil)bencenosulfonato 414 Racémica TFA 4(trifluorometil)bencenosul fonil clorido
779
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2(trifluorometil)bencenosulfonato 414 Racémica TFA 2(trifluorometil)bencenosul fonil clorido
780
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 3(trifluorometil)bencenosulfonato 414 Racémica TFA 3(trifluorometil)bencenosul fonil clorido
781
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 5-(1,2-oxazol-3-il)tiofen-2sulfonato 419 Racémica TFA 5-(1,2-oxazol-3-il)tiofen2-sulfonil clorido
782
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 6-fenoxipiridina-3-sulfonato 439 Racémica TFA 6-fenoxipiridina-3-sulfonil clorido
783
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2sulfonato 450 Racémica TFA 5-cloro-3-metil-1benzotiofen-2-sulfonil clorido
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
784
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (2-clorofenil)metanesulfonat e 394 Racémica TFA (2clorofenil)metanesulfonil clorido
785
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il 2-feniletanesulfonato 374 Racémica TFA 2-feniletanesulfonil clorido
786
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (2-fluorofenil)metanesulfonato 378 Racémica TFA (2fluorofenil)metanesulfonil clorido
787
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (2,4-difluorofenil)metanesulfona te 396 Racémica TFA (2,4difluorofenil)metanesulfo nil clorido
788
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il [3(trifluorometil)fenil]metanosulfonato 428 Racémica TFA [3(trifluorometil)fenil]metan e sulfonil clorido
789
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (4-clorofenil)metanesulfonat e 394 Racémica TFA (4clorofenil)metanesulfonil clorido
790
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (4-fluorofenil)metanesulfonato 378 Racémica TFA (4fluorofenil)metanesulfonil clorido
791
4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il (3-clorofenil)metanesulfonat e 394 Racémica TFA (3clorofenil)metanesulfonil clorido
Separaciones quirales
Los estereoisómeros en la tabla a continuación se aislaron de la mezcla de estereoisómeros correspondiente usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Sal Material de inicio
792
1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 6-hidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazola-5sulfonato 412 Enantiómero 1 HCl Ejemplo 692
793
1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 6-hidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazola-5sulfonato 412 Enantiómero 2 HCl Ejemplo 692
794
1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 4-(propan-2-il)bencenosulfonato 374 Enantiómero 1 HCl Ejemplo 693
795
1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 4-(propan-2-il)bencenosulfonato 374 Enantiómero 2 HCl Ejemplo 693
796
1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 5-hidro-3-metil-1-benzotiofeno-2sulfonato 436 Enantiómero 1 HCl Ejemplo 694
797
1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 5-hidro-3-metil-1-benzotiofeno-2sulfonato 436 Enantiómero 2 HCl Ejemplo 694
Ejemplo 798
4-Clorobencenosulfonato de 2-(propan-2-il)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilo
98
imagen73
Se preparó como se describe para 2-ciclobutil-7-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (Ejemplo 606) a partir de 4-clorobencenosulfonato de 1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-ilo (Ejemplo 634) y propan-2-ona. EM m/z 408 [M + H]+
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. Todos los compuestos se aislaron como sales de TFA.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
798
2-(propan-2-il)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il 4hidrobencenosulfonato 408 Racémica propan-2-ona
799
2-metil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 4-hidrobencenosulfonato 380 Racémica paraformaldehido
800
2-ciclobutil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il 4hidrobencenosulfonato 420 Racémica Ciclobutanona
801
2-ciclopentil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il 4hidrobencenosulfonato 434 Racémica ciclopentanona
802
2-ciclohexil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il 4hidrobencenosulfonato 448 Racémica ciclohexanona
803
2-benzil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il 4hidrobencenosulfonato 456 Racémica benzaldehido
804
4a-metil-2-(propan-2-il)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 402 Racémica propan-2-one
805
2-ciclobutil-4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 414 Racémica ciclobutanona
806
2-ciclopentil-4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 428 Racémica ciclopentanona
807
2-ciclohexil-4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 442 Racémica ciclohexanona
808
2-benzil-4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 450 Racémica benzaldehido
809
2,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 374 Racémica paraformaldehido
Ejemplo 810
Fenilmetanosulfonato de 2-etil-4a-metil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-ilo
imagen74
Se preparó como se describe para 2-[7-(fenilsulfonil)-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-il]etanol (Ejemplo 592) a partir de fenilmetanosulfonato de 4a-metil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-ilo (Ejemplo 757) y bromoetano. EM m/z 388 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. Todos los compuestos se aislaron como sales de TFA.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
810
2-etil-4a-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 388 Racémica bromoetano
811
4a-metil-2-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il fenilmetanosulfonato 464 Racémica (2-bromoetil)benceno
812
2-etil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-7-il 4-hidrobencenosulfonato 394 Racémica bromoetano
813
2-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il 4hidrobencenosulfonato 470 Racémica (2-bromoetil)benceno
Ejemplo 814
N-(2-Acetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il)naftaleno-2-sulfonamida
imagen75
Etapa 1 1-(3,4,4a,9a-Tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona
imagen76
Se preparó éster terc-butílico del ácido 3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico como se describe para 7-metoxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a partir de NBoc-3-hidroxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 2-bromofenol. Entonces se agitó éster terc-butílico del ácido 3,4,4a,9atetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (4,5 g, 16,6 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (70 ml). El disolvente se evaporó, se añadió éter dietílico y el sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó proporcionando la amina como una sal del ácido clorhídrico.
A una mezcla de clorhidrato de 3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina (3,2 g, 15,1 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (14 g) en cloroformo (40 ml) se añadió lentamente una disolución de cloruro de acetilo (1,5 ml, 21 mmoles) en cloroformo (5 ml). Después de agitar durante 2 h se añadió otra porción de cloruro de acetilo. Después de 5 h se evaporó el disolvente. La purificación usando cromatografía en gel de sílice (78 g de SiO2) eluyendo con acetato de etilo dio 1-(3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona.
Etapa 2
1-(6-Amino-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona Se añadió ácido nítrico (2,9 g) fumante (90 %) a 1-(3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona (2,7 g, 12,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 85 ºC durante 2 h, se vertió en H2O (350 ml) y el producto se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se evaporó el disolvente. La purificación usando cromatografía en gel de sílice (150 g de SiO2) eluyendo con acetato de etilo dio 1-(6-nitro-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona.
imagen77
Se hidrogenó una mezcla de 1-(6-nitro-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona (600 mg) en MeOH (60 ml) durante 16 h a 10 bar usando un instrumento H-Cube® con un cartucho de 70 mm de 10 % de Pd-C. El disolvente se evaporó dando 1-(6-amino-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona. EM m/z 233 [M + H]+.
Etapa 3
N-(2-Acetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il)naftaleno-2-sulfonamida
Se preparó una disolución 0,5 M de 1-(6-amino-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona (557 mg) en DCE (4,8 ml). A 1,2 ml de la disolución 0,5 M de anilina en DCM preparada anteriormente se añadió DIEA (215 µl), seguido de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo (125 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y el disolvente se evaporó. Se purificó una porción del residuo por CL preparativa-EM. EM m/z 423 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
814
N-(2-acetil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il)naftalen2-sulfonamida 423 Racémica naftalen-2-sulfonil clorido
815
N-(2-acetil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il)-2,5dimetilbencenosulfonamida 401 Racémica 2,5dimetilbencenosulfonil clorido
816
N-(2-acetil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il)-6hidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazola-5-sulfonamida 453 Racémica 6-hidroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonil clorido
Ejemplo 817
N-(1,2,3,4,4a,9a-Hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-il)bencenosulfonamida
imagen78
Se preparó como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 813, excepto que se usó cloruro de bencenosulfonilo en lugar de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo. El producto en bruto se disolvió en dioxano (500 µl) y se añadió HCl 6 M en H2O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 4 h y el disolvente se evaporó dando un residuo oscuro que se suspendió en DCE : MeOH 85 : 15 y a continuación se pasó a través de un tapón de gel de sílice. El disolvente se evaporó y el material resultante se purificó por CL preparativa-EM. EM m/z 331 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos en la tabla se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Salt Material de inicio
817
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)bencenosulfonamida 331 Racémica TFA bencenosulfonil clorido
818
6-cloro-N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)imidazo[2,1-b][1,3]tiazola-5sulfonamida 411 Racémica HCl 6-cloroimidazo[2,1b][1,3]tiazola-5-sulfonil clorido
819
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)naftalen-2-sulfonamida 381 Racémica TFA naftalen-2-sulfonil clorido
820
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-2,5-dimetilbencenosulfonamida 359 Racémica TFA 2,5dimetilbencenosulfonil clorido
821
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-4-metoxibencenosulfonamida 361 Racémica TFA 4metoxibencenosulfonil clorido
822
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-3-metoxibencenosulfonamida 361 Racémica TFA 3metoxibencenosulfonil clorido
823
4-cloro-N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)bencenosulfonamida 365 Racémica TFA 4-clorobencenosulfonil clorido
824
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-4-(propan-2il)bencenosulfonamida 373 Racémica TFA 4-(propan-2il)bencenosulfonil clorido
825
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)naftalen-1-sulfonamida 381 Racémica TFA naftalen-1-sulfonil clorido
826
3-cloro-N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)bencenosulfonamida 365 Racémica TFA 3-clorobencenosulfonil clorido
827
3,4-dicloro-N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)bencenosulfonamida 399 Racémica TFA 3,4diclorobencenosulfonil clorido
828
3,5-dicloro-N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)bencenosulfonamida 399 Racémica TFA 3,5diclorobencenosulfonil clorido
829
2,3-dicloro-N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)bencenosulfonamida 399 Racémica TFA 2,3diclorobencenosulfonil clorido
830
5-cloro-N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-3-metil-1-benzotiofeno-2sulfonamida 435 Racémica TFA 5-cloro-3-metil-1benzotiofeno-2-sulfonil clorido
831
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-1-fenilmetanesulfonamida 345 Racémica TFA fenilmetanesulfonil clorido
832
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)propano-2-sulfonamida 297 Racémica TFA propano-2-sulfonil clorido
833
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-1-benzofuran-2-sulfonamida 371 Racémica TFA 1-benzofuran-2-sulfonil clorido
834
N-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin6-il)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida 387 Racémica TFA 1-benzotiofeno-2sulfonil clorido
Ejemplo 835
6-Cloro-N-[1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il]-N-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonamida
imagen79
Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido 7-metilamino-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
imagen80
Se burbujeó DMF anhidra con gas argón durante 1 h antes de usarse. Se disolvieron 7-yodo-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,5 mmoles), terc-butóxido de sodio (723 mg, 7,5 mmoles), neocuproína (52 mg, 0,25 mmoles) y yoduro de cobre (I) (290 mg, 1,5 mmoles) en DMF anhidra (20 ml). A esta mezcla se añadió una disolución 2 M de metilamina en THF (6 ml) y la reacción se agitó a 80 ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con H2O (3x). El disolvente se evaporó y el residuo en bruto se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Etapa 2
Se disolvió N-metilanilina en bruto (200 mg, 0,8 mmoles) en DCE (7 ml) y se añadió DIEA (210 µl, 1,2 mmoles) seguido de 6-cloro-N-[1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7-il]-N-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5sulfonamida (217 mg, 0,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadió TFA (7 ml). Después de agitar durante 30 min, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por CL preparativa-EM. El producto se convirtió en la sal de HCl disolviendo el producto en DCM, añadiendo HCl 2 M en Et2O y evaporando el disolvente. EM m/z 425 [M+H]+.
Ejemplo 836
N-(4-Clorofenil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-sulfonamida
imagen81
Etapa 1 Cloruro de 2-acetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-sulfonilo
imagen82
A una disolución de 1-(3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-il)-etanona (825 mg, 3,8 mmoles) y cloruro de tionilo a 0 ºC se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (1,25 g). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a 0 ºC, durante 2 h a t.a. y se vertió sobre hielo/H2O (75 g). La disolución se llevó a pH 7 añadiendo carbonato sódico y se extrajo con 75 ml de acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2x), se separaron y el disolvente se evaporó. El cloruro de sulfonilo resultante se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Etapa 2
N-(4-Clorofenil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-6-sulfonamida
Se preparó una disolución 0,4 M de cloruro de 2-acetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-6-sulfonilo (6,8 g) en DMF (54 ml). A 1,5 ml de la disolución 0,4 M de cloruro de sulfonilo preparada anteriormente se añadió DIEA (112 µl), seguido de 4-cloro-fenilamina (84 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se disolvió en dioxano (500 µl) y se añadió HCl 6 M en H2O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 4 h, a continuación se evaporó el disolvente. El residuo oscuro resultante se suspendió en DCE : MeOH 85 : 15 y se pasó a través de un tapón de gel de sílice. Se evaporó el eluato y el producto resultante se purificó por CL preparativa-EM. EM m/z 365 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente. Todos los compuestos se aislaron como sales de HCl.
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquímica Material de inicio
836
N-(4-clorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 365 Racémica 4-cloroanilina
837
N-(naftalen-1-il)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 381 Racémica naftalen-1-amina
838
6-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 357 Racémica 2,3-dihidro-1H-indol
839
N-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 349 Racémica 2-fluoroanilina
840
N-(2-clorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 365 Racémica 2-cloroanilina
841
N-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 361 Racémica 2-metoxianilina
842
N-(2,3-difluorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 367 Racémica 2,3-difluoroanilina
843
N-(3,5-diclorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 399 Racémica 3,5-dicloroanilina
844
N-(2,4-diclorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 399 Racémica 2,4-dicloroanilina
845
6-[(4-fenilpiperazin-1-il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 400 Racémica 1-fenilpiperacina
846
N-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 349 Racémica 3-fluoroanilina
847
N-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 349 Racémica 4-fluoroanilina
848
N-fenil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-6-sulfonamida 331 Racémica anilina
849
N-ciclohexil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 337 Racémica ciclohexanamina
850
N-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 361 Racémica 3-metoxianilina
851
N-(3-fluoro-4-metilfenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 363 Racémica 3-fluoro-4metilanilina
852
N-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 399 Racémica 3,4-dicloroanilina
853
N-(3-clorofenil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 365 Racémica 3-cloroanilina
854
N-(4-clorobenzil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 379 Racémica 1-(4clorofenil)metanami na
855
N-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 359 Racémica 2-feniletanamina
856
6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 371 Racémica 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin a
857
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6sulfonamida 371 Racémica 2,3-dihidro-1Hinden-2-amina
Ex. #
Nombre MS m/z [M + H]+ Estereoquími ca Material de inicio
858
N-benzil-N-metil-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-6-sulfonamida 359 Racémica N-metil-1fenilmetanamina
859
6-[(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 431 Racémica 6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroisoquinoline
860
6-(octahidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 377 Racémica decahidroisoquinolin a
861
6-[(4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina 399 Racémica 4-fenilpiperidina
862
1’-(1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridin-6-ilsulfonil)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4’piperidina] 427 Racémica 3H-spiro[2benzofuran-1,4’piperidina]
A continuación se proporcionan datos de RMN para un número selecto de ejemplos:
Ex. No.
Nombre 1H-NMR Dato (400 MHz)
30
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’-tetrahidro2H-spiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’furan] (CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.10 (m, 1H)
34
1-(difluorometil)-1-metil-7-{[3-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (t, J=52.6Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.70 (br.s, 3H), 1.26 (d, J=6.0Hz, 6H)
35
1,1-bis(fluorometil)-7-[(3-fluorofenil)sulfonil]1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.70 (m, 4H), 3.26 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J=5.5 Hz)
37
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1(trifluorometil)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.08 (m,1H), 2.72 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)
40
2-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}N,N-dimetilacetamida (DMSO-d6): δ 9.90 (br.s, 1H), 9.58 (br.s, 1H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)
50
2-{7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il}N,N-dimetilacetamida (DMSO-d6): δ 9.80 (br,m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.67 (q, J=6.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)
56
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’-metil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] (CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.83 (d J=8.1Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.77 (br.s, 1H), 1.13 (d, J=6.3 Hz)
Ex. No.
Nombre 1H-NMR Dato (400 MHz)
57
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’-metil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] (CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H)
58
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’-metil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] (DMSO-d6): δ 10.39 (br.s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3H)
59
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’-metil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] (DMSO-d6): δ 10.39 (br.s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.10(d, J=6.0 Hz, 3H)
60
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’-metil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] (DMSO-d6): δ 10.50 (br.s, 1H), 9.55 br.s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.0 Hz, 3H)
61
7-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2’-metil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] (DMSO-d6): δ 10.50 (br.s, 1H), 9.55 (br.s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.0 Hz, 3H)
63
7-({3-[(6-metilpiracin-2-il)oxi]fenil}sulfonil)1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ1.49-1.65 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 2H), 4.91-4.98 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.24-7.58 (m, 7H), 8.78 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H)
64
7-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.52-7.75 (m, 5H), 8.78 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)
65
7-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ 1.49-1.62 (m, 1 H), 2.11-2.20 (m, 1 H), 2.98 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 5.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58-7.72 (m, 4H), 8.24 (dd, J = 11.8, 4.0, 2H), 7.78 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H)
66
7-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ1.47-1.60 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.47-3.68 (m, 3H), 4.94-5.00 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41-7.61 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.10-8.17 (m, 1H), 8.72 (br s, 1H), 9.31 (brs, 1H)
67
7-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ 1.43-1.59 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.863.01 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.48-3.63 (m, 2H), 4.874.93 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.928.00 (m, 1H), 8.43-8.56 (m, 2H), 8.77 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H)
68
7-[(1-metil-1 H-indol-4-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ 1.37-1.52 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.842.99 (m, 2H), 3.40-3.62 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.83-4.94 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 2H), 8.78 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)
69
7-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ 1.51-1.62 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.882.99 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.51-3.65 (m, 2H), 4.965.01 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.60-7.77 (m, 5H), 8.73-8.85 (m, 1H), 9.52-9.62 (m, 1H)
Ex. No.
Nombre 1H-NMR Dato (400 MHz)
70
7-[(5-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ1.68-1.80 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.05-3.21 (m, 3H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.80-3.93 (m, 1H), 4.92-5.08 (m, 1H), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.58-7.82 (m, 2H), 8.23-8.31 (m, 1H)
71
7-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)sulfonil]1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ 1.72-1.86 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.853.02 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.30-3.48 (m, 1H), 3.603.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.00-5.16 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 8.15 (m, 1H)
72
7-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ilsulfonil)1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ 1.72-1.84 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1 H), 2.833.02 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.693.78 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.98-5.12 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 8.33-8.48 (m, 2H)
73
N-[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenil]acetamida DMSO-d6): δ 1.48-1.58 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44-7.62 (m, 4H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.81 (brs, 1H), 9.61 (brs, 1H), 10.49 (s, 1H)
79
(4aR,9aS)-7-{[3-metoxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 1.23 (d, J = 3.4, 6H), 1.47-1.60 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.68-4.76 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.507.62 (m, 2H), 9.21 (br s, 2H)
80
7-[(5-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 2.96 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.80 (s, 2H)
81
7-[(3-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 2.98 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.52 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.85-8.09 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 10.18 (s, 2H)
82
7-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 2.46 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.44-7.60 (m, 1H), 7.66-7.93 (m, 3H), 8.08-8.28 (m, 2H), 9.90 (s, 2H)
88
6-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-7-metoxi1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ1.44-1.60 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H)
472
1-(difluorometil)-7-[(2,3difluorofenil)sulfonil]-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 7.53 (M, 1H), 6.62 (t, J=52.2 Hz, 1H), 3.57 (br.s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.72 (s, 3H)
473
7-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,3’-furan] (CDCl3): δ 10.23 (br.s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.58 (m,1H)
476
2-fluoro-6-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)-N,N-dimetilbenzamida (DMSO-d6): δ 8.82 (br.s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.40 (m, 1H),3.04 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.51 (m,1H)
Ex. No.
Nombre 1H-NMR Dato (400 MHz)
477
2-fluoro-6-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)-N-metilbenzamida (DMSO-d6): δ 8.95 (br.s, 1H), 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.56 (m, 1 H), 3.43 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
478
N-metil-3-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)benzamida (DMSO-d6): δ 9.66 (br.s, 2H), 8.75 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H)
479
2-fluoro-N,N-dimetil-6-(1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)benzamida (DMSO-d6): δ 9.45 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)
549
7-{[3-(prop-2-yn-1-iloxi)fenil]sulfonil}1,2,3,4,4a,9a-hexahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina (DMSO-d6): δ 1.47-1.58 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.902.97 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 3H), 4.904.96 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.42-7.59 (m, 6H), 9.05 (br s, 2H)
550
2-{[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenoxi]metil}benzonitrilo (DMSO-d6): δ 1.71-1.82 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.913.02 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.633.71 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.40-7.61 (m, 6H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H)
551
4-{[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenoxi]metil}benzonitrilo (DMSO-d6): δ 1.71-1.79 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.883.00 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.683.75 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.99-5.10 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H)
552
3-{[3-(1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-7ilsulfonil)fenoxi]metil}benzonitrilo (DMSO-d6): δ 1.71-1.79 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.883.02 (m, 1H), 3.05-3.21 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 1H), 3.643.74 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.97-5.10 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.42-7.66 (m, 6H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.92 (s, 1H)
581
7-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-1,2,3,4,4a,9ahexahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina (DMSO-d6): δ 1.28-1.38 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.611.69 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.902.97 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.823.91 (m, 4H), 4.89-4.95 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.47-7.58 (m, 4H), 8.78 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H)
Preparaciones P01
7-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen83
Etapa 1 7-Metoxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen84
Se añadió una disolución de DEAD (147 g, 0,34 moles) en tolueno (40 % en peso) durante 45 min a una disolución de N-boc-3-hidroxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina (48 g, 0,24 moles) y 2-bromo-5-metoxifenol (49 g, 0,24 moles) en THF (800 ml). La mezcla de reacción se mantuvo bajo 35 ºC usando un enfriamiento con baño de agua. Después de 1 h de agitación, el disolvente se evaporó, el residuo se suspendió en 500 ml de acetato de etilo : heptano (20 : 80) y se separó por filtración. Los filtrados combinados se lavaron con 500 ml de NaOH 0,6 N y dos veces con 500 ml (H2O) y se concentraron. La purificación en gel de sílice (600 g) eluyendo con acetato de etilo : heptano proporcionó 73 g del éter de bromo.
El éter de bromo (73 g) se disolvió en tolueno (3,5 l), se añadió hidruro de tributilestaño (82 g, 0,28 moles), seguido de AIBN (3 g, 0,02 moles). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 5 h y se añadió DBU (48 g, 0,32 moles) a
t.a. Se añadió metil t-butil éter (1,5 l), la suspensión se pasó a través de gel de sílice y el disolvente se evaporó. La cristalización usando heptano (150 ml) y secando bajo v.d. proporcionó 33,8 g de 7-metoxi-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2
7-Hidroxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (P02)
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Se añadió tribromuro de boro (285 ml, 1 M, 0,285 moles) en DCM durante 45 min a una disolución de 7-metoxi3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (33,3 g, 0,11 moles) en DCM (1,2 l). La mezcla de reacción se mantuvo a 5-8 ºC usando un enfriamiento con baño de agua. Después de 1 h de agitación se añadieron H2O (250 ml) y NaOH (350 ml, 3 M), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (59,6 g, 0,27 moles). Después de 16 h de agitación, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con HCl 0,3 N y H2O, y se concentró. La cristalización usando heptano y secando bajo vacío doméstico (v.d.) proporcionó 74 g del producto esperado. EM m/z 292 [M + H]+.
Etapa 3
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo
imagen86
Se añadió una disolución de anhídrido tríflico (59 g) en DCM (0,2 l) durante 30 min a una disolución fría de 7-hidroxi3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (55,4 g, 0,19 moles), DMAP (11,6 g, 0,09 moles) y trietilamina (38,5 g, 0,38 moles) DCM (1,1 l). La mezcla de reacción se mantuvo a 3-6 ºC usando un enfriamiento con baño de agua. Después de 30 min de agitación se añadió H2O (250 ml), las fases se separaron, la fase orgánica se lavó dos veces con HCl 0,5 N y una vez con H2O. Se añadieron sulfato de magnesio y DARCO G
60. La filtración del sólido seguida de evaporación y secando bajo v.d. proporcionó 74 g del triflato deseado.
Se añadieron una disolución de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio II en DCM (4,7 g, 0,17 moles), [1,1'bis(difenil-fosfino)ferroceno] y pinacolborano (32,8 g, 0,25 moles) a una disolución del triflato (74 g, 0,17 moles) en dioxano absoluto. Se añadió trietilamina, la mezcla de reacción se calentó a 98 ºC durante 3 h y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (1,5 l), se lavó dos veces con H2O, una vez con disolución al 5 % de ácido cítrico, se diluyó con ACN y se pasó a través de un tapón de gel de sílice. La disolución se concentró y se enfrió a 20 ºC, el precipitado se recogió, se secó bajo v.d. proporcionando 42 g del 7-pinacoloboronato. EM m/z 420 [M + H]+.
Etapa 4
7-Yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)carboxilato de terc-butilo (20 g, 0,05 moles) en THF (0,4 l) y se añadió una disolución de cloramina T (28,1 g, 0,1 moles) en H2O (0,2 l), seguido de una disolución de yoduro de sodio (15 g, 0,1 moles) en H2O (0,2 l) durante 20 min. Después de 20 h de agitación se añadieron cloramina T (2,8 g, 0,01 moles) y yoduro de sodio (1,5 g, 0,01 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, el disolvente se evaporó, se añadieron acetato de etilo y H2O. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con H2O. La purificación en gel de sílice (300 g) eluyendo con acetato de etilo : heptano (20 : 80) proporcionó 18 g del producto en bruto. La cristalización usando acetonitrilo y secando bajo v.d. proporcionó 16 g del compuesto del título (P01). EM m/z 402 [M + H]+.
Enantiómeros de 7-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
P01
La separación por SFC de 7-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P01 sobre una columna Chiralpak AD-H (21 x 250 cm) a 35 ºC y eluyendo con 30 % de MeOH: 0,1 % de dietilamina (flujo: 16 ml/min) y CO2 (36 ml/min) dio el enantiómero 1 P03 y el enantiómero 2 P04 de 7-yodo-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo.
P05
6-Yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen87
Se sintetizó 6-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como se describen para 7-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P01 a partir de N-boc-3hidroxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 2-bromo-4-metoxifenol. EM m/z 402 [M + H]+.
P06
6-Hidroxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen88
Se sintetizó 6-hidroxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como se describe para 7-hidroxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a partir de N-boc-3hidroxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 2-bromo-4-metoxifenol.
P07
8-Yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen89
Etapa 1 8-Bromo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se preparó como se describe para 7-metoxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo a partir de N-boc-3-hidroxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 2,6-dibromofenol. Etapa 2 Éster terc-butílico del ácido 8-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3
c]piridin-2-carboxílico
imagen90
Se desgasificó DMA anhidro (80 ml) burbujeado con gas argón. Se suspendieron complejo de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)/DCM (1:1) (340 mg, 0,42 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (235 mg, 0,423 mmoles), acetato de potasio (4,15 g, 42,3 mmoles) y 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi[1,3,2-dioxaborinanilo] (3,19 g, 14,1 mmoles) en DMA anhidro (20 ml, 200 mmoles). A esta suspensión se añadió una disolución de éster tercbutílico del ácido 8-bromo-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (5,00 g, 14,1 mmoles) en DMA anhidro (60 ml, 600 mmoles) mediante una cánula. La reacción se agitó a 80 ºC durante la noche bajo argón, se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H2O (3x). Después de agitar, la fase acuosa se separó por drenaje. A continuación, la fase de EtOAc se lavó con agua (3X), salmuera y se concentró. El aceite resultante se disolvió en DCM:CH3CN y se lavó a través de una columna de gel de sílice (80 g) usando DCM:CH3CN 1:1 dando el producto deseado.
Etapa 3
8-Yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P07
Se sintetizó 8-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como se describe para 7-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P01 a partir de 8-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo. EM m/z 402 [M + H]+.
P08
7-Yodo-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen91
Etapa 1 2-(2-Etoxi-2-oxoetoxi)-4-yodobenzoato de metilo
imagen92
Se añadió bromoacetato de etilo (80 ml; 0,72 moles, Aldrich, 98 %) a una disolución de salicilato de 4-yodo-metilo
(200 g, 0,72 moles; 1,0 eq), carbonato de potasio (198 g, 2 eq, 1,44 moles) y yoduro de potasio (17,8g 0,107 moles 0,15 eq) en acetona bajo nitrógeno. La reacción se agitó a 50 ºC durante 5 h y a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con acetona. Las aguas se concentraron dando un aceite marrón oscuro y se secó bajo vacío doméstico proporcionando 241 g de 2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-4-yodobenzoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (t, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,28 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H).
Etapa 2
6-Yodo-1-benzofuran-3(2H)-ona
imagen93
Se añadió una disolución de 2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-4-yodobenzoato de metilo (241,6 g, 0,664 moles) en tolueno (500 ml) a una disolución de LHMDS en THF (1,38 I, 1,0 M; 1,33 moles; 2,0 eq) durante 1 hora 35 minutos con un baño de hielo en el lugar para mantener la temperatura a 21-25 ºC. Después de 30 min de agitación, el disolvente se concentró y se añadió tolueno. La suspensión se filtró, los sólidos se lavaron con tolueno (300 ml) y se secaron bajo vacío doméstico proporcionando 256 g de sólido parduzco. A continuación, este sólido se suspendió en una mezcla de H2O (20 ml) y etanol (830 ml) y se añadieron lentejas de hidróxido sódico (166 g; 4,15 moles; 6,25 eq). Después de agitar a 80 ºC durante 1,5 h, se añadió HCl 6 N (885 ml; 5,31 moles; 8,0 eq) durante 1 hora 35 minutos a 25-27 ºC. Después de 50 min de agitación, la suspensión se filtró, los sólidos resultantes se recogieron en 495 ml de HCl 1 N (495 ml), H2O (165 ml) y EtOH (205 ml). Esta disolución se calentó a 60 ºC durante 30 min y a continuación se enfrió a 21 ºC antes de la filtración. El sólido naranja se lavó con H2O (150 ml) y se secó proporcionando 153 g del producto esperado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,60 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
Etapa 3
6-yodo-1-benzofurano-3-carbonitrilo
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Se suspendió hidruro de sodio (37,3 g; 0,886 moles; 1,2 eq; dispersión al 60 % en peso en aceite) en hexanos (120 ml) bajo N2. El hidruro de sodio se dejó sedimentar y los hexanos se sacaron con jeringa del matraz y se añadió THF seco (100 ml). El NaH se lavó de nuevo y se decantó el THF. Se añadió una porción fresca de THF seco (300 ml) y se añadió gota a gota cianometilfosfonato de dietilo (0,886; 1,2 eq) durante 35 min mientras que se mantenía la temperatura a 20-22 ºC. A continuación se añadió una disolución de 6-yodo-1-benzofuran-3(2H)-ona (192,0 g; 0,74 moles) en THF (1,75 l) durante 35 min a 15-25 ºC. Después de 30 min de agitación se añadieron HCl 6 N (750 ml), MTBE (750 ml) y H2O (500 ml). Las fases se separaron, se añadió sulfato de sodio a la fase orgánica. Los extractos orgánicos se filtraron y se concentraron. Los sólidos rojos resultantes se suspendieron en MTBE (500 ml), se lavaron cuatro veces con HCl 1 N (400 ml). El disolvente se evaporó proporcionando 214 g del producto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,75 (sa, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H).
Etapa 4
2-(6-Yodo-1-benzofuran-3-il)etanamina P09
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Se añadió gota a gota una disolución de diborano (1,0 M; 806 ml; 0,806 moles; 2,4 eq) en THF a una disolución de 6-yodo-1-benzofurano-3-carbonitrilo (95 g, 0,336 moles) en THF (730 ml) durante 26 min a 1,4-4,0 ºC. Después de 20 h de agitación a t.a. se añadió metanol durante 15 minutos mientras que se mantenía la reacción a 18-25 ºC y se evaporó el disolvente. El líquido naranja restante se recogió en HCl 3 N en MeOH (417 ml; 1,25 moles; 3,72 eq), se agitó durante 20 h a 30 ºC y 48 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en MTBE (450 ml). Después de agitar durante 1,5 h, la disolución se filtró. Los sólidos se lavaron con MTBE (40 ml) y se secaron bajo vacío doméstico proporcionando 80,9 g del producto del título como una sal del ácido clorhídrico.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,06 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 7,46 (da, 1H), 7,61 (da, 1H), 7,68 (sa, 1H), 7,91 (sa, 1H). Etapa 5 7-Yodo-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
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Se añadió paraformaldehído (8,9 g, 0,297 moles) a una disolución de clorhidrato de 2-(6-yodo-1-benzofuran-3il)etanamina (80 g; 0,247 moles) en HCl 1 N (500 ml) bajo N2. Después de 2 h de agitación a 70 ºC, se añadió otra porción de paraformaldehído (740 mg). La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se filtró, el sólido resultante se lavó con HCl 1 N (100 ml), se secó durante la noche bajo vacío doméstico proporcionando 76,7 g del producto del título como sal del ácido clorhídrico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,06 (ta, 2H), 2,92 (ta, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,45 (d, 1H) 7,62 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,04 (sa, 2H).
Etapa 6
7-Yodo-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P08
Se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (50,4 g, 0,27 moles) a una disolución de clorhidrato de 6-yodo-1benzofuran-3(2H)-ona (75 g, 0,23 moles) y trietilamina (68 ml, 0,46 moles; 2,0 eq.) en cloroformo (460 ml). Después de 1 h de agitación, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexano : acetato de etilo (95 : 5) y hexano : acetato de etilo (90 : 10). 68,7 g del producto del título. EM m/z 400 [M + H]+.
P10
[2-(6-Yodo-1-benzofuran-3-il)etil]carbamato de terc-butilo
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Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a partir de clorhidrato de 2-(6-yodo-1-benzofuran-3-il)etanamina. EM m/z 332 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,43 (s, 9H), 2,85 (t, 2H), 3,43 (q, 2H), 4,62 (sa, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
P11
7-Yodo-1-metil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen98
Etapa 1 7-Yodo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
imagen99
Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina usando acetaldehído. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,60 (d, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (dd,
1H), 8,07 (d, 1H), 9,58 (sa, 1H), 10,02 (sa, 1H). Etapa 2 7-Yodo-1-metil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P11 Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina a partir de 7-yodo-1-metil
1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina. EM m/z 414 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,46 (d, 3H), 1,50
(s, 9H), 2,59 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,36 (da, 1H), 5,23 (da, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,79 (s, 1H).
P12
6-Yodo-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen100
Se sintetizó como se describe para 6-yodo-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo usando 2-(5-yodo-1-benzofuran-3-il)etanamina. EM m/z 400 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (s, 9H), 2,54 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H).
P13
2-(5-Yodo-1-benzofuran-3-il)etanamina
imagen101
Se sintetizó como se describe para 2-(6-yodo-1-benzofuran-3-il)etanamina usando 2-hidroxi-5-yodobenzoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,91 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,11 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,09 (sa, 2H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
P14
[2-(5-Yodo-1-benzofuran-3-il)etil]carbamato de terc-butilo
imagen102
Se sintetizó como se describe para [2-(6-yodo-1-benzofuran-3-il)etil]carbamato de terc-butilo usando 2-(5-yodo-1benzofuran-3-il)etanamina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 2,84 (t, 1H), 3,43 (q, 2H), 4,62 (sa, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H).
P15
6-Yodo-1-metil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen103
Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-1-metil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo a partir de 6-yodo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina. EM m/z 414 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,57 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H).
P20
7-Yodo-4,4-dimetil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
imagen104
Etapa 1 2-(6-Yodo-benzofuran-3-il)-2-metil-propionitrilo
imagen105
A una disolución de (6-yodo-benzofuran-3-il)-acetonitrilo (1,42 g, 5,02 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) a -50 ºC se añadió hexametildisilazida de litio (disolución 1,03 M, 10 ml, 10,3 mmoles, la mezcla viró a verde). La mezcla se agitó a -60 ºC durante 20 minutos y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (2 ml, 30 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara lentamente. Después de 3 h (la temp. fue a continuación 0 ºC), la mezcla se inactivó con disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de secar, se evaporó el disolvente y el producto en bruto se purificó por ISCO (columna de 80 g, hexano con 7,5 % de acetato de etilo). Se obtuvo 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-2metil-propionitrilo como un jarabe (1,32 g).
Etapa 2
2-(6-Yodo-benzofuran-3-il)-2-metil-propilamina P21
imagen106
Se sintetizó como se describe para 2-(6-yodo-1-benzofuran-3-il)etanamina usando 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-2metil-propionitrilo como material de partida. Etapa 3
7-Yodo-4,4-dimetil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P20 Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo usando 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-2-metil-propilamina como material de partida. EM m/z 372 [M -tBu + H]+
P26
Éster terc-butílico del ácido 7-yodo-4-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
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Etapa 1 2-(6-Yodo-benzofuran-3-il)-propionitrilo
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A una disolución de (6-yodo-benzofuran-3-il)-acetonitrilo (1 g, 4 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) a -50 ºC se añadió hexametildisilazida de litio (disolución 1,03 M, 10 ml). La mezcla se agitó a -60 ºC durante 20 minutos y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,30 ml, 4,8 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara lentamente. Después de 3 h, la mezcla se inactivó con disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. Después de secar, se evaporó el disolvente y el producto en bruto se purificó por ISCO (7,5 % de acetato de etilo en hexano) proporcionando 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-propionitrilo (547 mg, 52 %). P.f. 71-72 ºC; EM m/z: 298 [M + H]+.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 7-yodo-4-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico P26
Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-4,4-dimetil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo usando 2-(6-lodo-benzofuran-3-il)-propionitrilo 2-(6-lodo-benzofuran-3-il)-2-metil-propilamina.
P22
Éster terc-butílico del ácido (6-yodo-7-metoxi-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
imagen109
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 7-metoxi-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico (500 mg, 2 mmoles) en metanol (7 ml, 200 mmoles) se añadió gota a gota una disolución de monocloruro de yodo (340 mg, 2,1 mmoles) en 5 ml de metanol a TA. La mezcla se agitó durante la noche a TA. Después de 18 h, el disolvente se eliminó y la mezcla de reacción en bruto se trató con 50 ml de acetonitrilo, dicarbonato de di-tercbutilo (0,5 ml) y 10 mg de DMAP (10 mg). La mezcla se agitó durante la noche a TA. Después de 18 h, el disolvente se eliminó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en ISCO (hexano: EtOAc 70:30) que se obtuvo como un jarabe (321 mg, 45 %). EM m/z 454 [M + H]+
P23
7-Yodo-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
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Etapa 1 Éster etílico del ácido (2-acetil-5-metoxi-fenoxi)-acético
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A un matraz redondo se añadió etanona, 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-etanona (40,01 g, 0,241 moles), bromoacetato de etilo (28,17 ml, 0,2540 moles), carbonato de potasio (69,6 g, 0,504 moles) y N,N-dimetilformamida (200 ml, 2 moles). La reacción se calentó a 90 ºC durante 6 h antes de enfriarse hasta ta durante la noche. La reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con éter etílico (dos veces). Los extractos combinados de éter se secaron, se
filtraron y se concentraron. El sólido resultante se trituró en hexanos, se filtró y se secó. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. Etapa 2 Éster etílico del ácido [2-(-2-ciano-1-metil-vinil)-5-metoxi-fenoxi]-acético
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A una suspensión de hidruro de sodio se añadió disp. al 60 % en aceite mineral (7,44 g, 0,186 moles) en tetrahidrofurano (200 ml, 2 moles) y una disolución de cianometilfosfonato de dietilo (30,0 ml, 0,186 moles) en THF (50 ml) lentamente, se liberó hidrógeno. Después de la adición y 10 minutos a TA, la reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una mezcla de éster etílico del ácido (2-acetil-5-metoxi-fenoxi)-acético (44,6 g, 0,177 moles) en tetrahidrofurano (150 ml). Después de 2 h a 0 ºC, la reacción se transfirió a hielo/agua y se extrajo con éter dietílico. La fase de éter se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Etapa 3
Éster etílico del ácido 3-ciano-6-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico
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A una mezcla de éster etílico del ácido [2-(2-ciano-1-metil-vinil)-5-metoxi-fenoxi]-acético (39 g, 0,14 moles), separada en 6 tubos con 6,5 g en cada uno, se añadió etanol (7 ml, 0,1 moles) y a continuación se añadió lentamente hidruro de sodio (15 mg, 0,38 mmoles, 60 % en aceite mineral) y la reacción se calentó a 80 ºC durante 1 h. Las mezclas de reacción se enfriaron a TA, se transfirieron a hielo y se extrajeron con éter dietílico. Las fases de éter se lavaron con bicarbonato sódico sat., salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando un aceite marrón. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Etapa 4
7-Metoxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro-2Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-1-ona
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Una mezcla de éster etílico del ácido 3-ciano-6-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico (33,53 g, 0,1283 moles), dióxido de platino (250 mg, 0,0011 moles) y ácido acético (50 ml, 0,9 moles) se hidrogenó en un agitador Parr a 55 psi durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, bicarbonato, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (300 g) y eluyendo primero con acetato de etilo y luego 10 % de metanol/ DCM. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Etapa 5
7-Metoxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina A una disolución de 7-metoxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro-2Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-1-ona (1,0 g, 4,30 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió lentamente 1,0 M de tetrahidroaluminato de litio en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 30 min de agitación se añadió otra porción de 1,0 M de tetrahidroaluminato de litio en tetrahidrofurano (1 ml) y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se transfirió a hielo, se añadió HCl acuoso 6 N, seguido de acetato de etilo. La fase acuosa se basificó añadiendo NaOH y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó proporcionando un aceite incoloro. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
imagen115
Etapa 6
7-Hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
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Se sintetizó como se describe para 7-hidroxi-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo a partir de 7-metoxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina. Etapa 7 7-Yodo-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo P23
imagen117
Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo a partir de 7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo. EM m/z 360 [M -tBu + H]+.
P24
6-Yodo-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
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Se sintetizó como se describe para el 7-yodo-4a-metil-3,4,4a,9a tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo a partir de 6-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo. EM m/z 360 [M-tBu + H]+.
P25
6-Hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo Se sintetizó como se describe para 7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo y como se describe en J. Med. Chem., 1989, 32, 2221-2226 a partir de 1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)etanona. EM m/z 250 [M -tBu + H]+.
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P30
7-Yodo-1,1-dimetil-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
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Etapa 1
A una disolución de 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-etilamina (4,20 g, 14,63 mmoles) en metanol (60,0 ml, 1,48 moles) se añadió acetona (1,63 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 2 días el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de TFA (7,0 ml) y DCE (70,0 ml) y se calentó a reflujo. Después de 20 h la mezcla de reacción se enfrió y se basificó con NaOH ac. 5 M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH proporcionando 7-yodo-1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina como un sólido blanquecino. P.f. 97-98 ºC; EM m/z 328 [M + H]+.
Etapa 2
A una disolución de 7-yodo-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridina (0,420 g, 1,28 mmoles) en THF (10,0 ml) se añadió agua (10,0 ml), bicarbonato sódico (0,647 g, 7,70 mmoles), seguido de dicarbonato de di-tercbutilo (0,420 g, 1,92 mmoles). Después de 16 h de agitación, la disolución se concentró y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó dando el producto del título. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. EM m/z 449 [M + H]+.
A01
7-Yodo-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano]
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Se calentó una disolución de 2-(6-yodo-benzofuran-3-il)-etilamina (1,00 g, 3,48 mmoles) y dihidro-piran-3-ona (1,05 g, 10,4 mmoles) en ácido trifluoroacético (4,00 ml) a 80 ºC durante 15 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió NaOH acuoso 1 M y la mezcla se extrajo con DCM. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH proporcionando el producto del título. P.f. 131-137 ºC dec.; EM m/z 370 [M + H]+.
La separación quiral de 7-yodo-3,4,5',6'-tetrahidro-2H,4'H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-pirano] A01 se realizó usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general. Se obtuvieron el enantiómero 1 A02, EM m/z 370 [M + H]+ y el enantiómero 2 A03, EM m/z 370 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos en la tabla se prepararon como se describe por el procedimiento de síntesis anterior. Se obtuvieron enantiómeros usando cromatografía SFC sobre una columna quiral como se describe en el método general y a partir de la mezcla de estereoisómeros correspondiente.
Prep
Nombre quimico MS m/z [M+H]+ Estereoquímica Andamiaje Material de inicio
A04
7-iodo-3,4-dihidro-2H-spiro[1 benzofuro[2,3-c]piridina-1,1’ciclobutano] 340 P09 ciclobutanona
A05
7-iodo-3,4-dihidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’oxetano] 342 P09 oxetan-3-ona
A06
1-etil-7-iodo-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 342 P09 butan-2-ona
A07
7-iodo-3,4-dihidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,1’ciclopentano] 354 P09 ciclopentanona
A08
1-ciclopropil-7-iodo-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 354 P09 1-ciclopropiletanona
A09
7-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,3’-furan] 356 racémica P09 dihidrofuran-3(2H)-ona
A10
7-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,3’-furan] 356 enantiómero 1 P09 dihidrofuran-3(2H)-ona
A11
7-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,3’-furan] 356 enantiómero 2 P09 dihidrofuran-3(2H)-ona
A12
7-iodo-1 -(metoximetil)-l -metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 358 P09 1-metoxipropan-2-ona
A13
1-(etoximetil)-7-iodo-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 358 P09 1,1,2-trietoxietano
A14
7-iodo-1-(metoximetil)-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 358 P09 1-metoxipropan-2-ona
A15
1-(difluorometil)-7-iodo-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 364 racémica P09 1,1-difluoropropan-2-ona
A16
1-(difluorometil)-7-iodo-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 364 enantiómero 1 P09 1,1-difluoropropan-2-ona
A17
1-(difluorometil)-7-iodo-1-metil1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 364 enantiómero 2 P09 1,1-difluoropropan-2-ona
A18
1,1-bis(fluorometil)-7-iodo1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 364 Racémica P09 1,3-difluoropropan-2-ona
A19
7-iodo-1-metil-1-(2-metilpropil)1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 370 Racémica P09 4-metilpentan-2-ona
A20
7-iodo-1-metil-1-(trifluorometil)1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 382 Racémica P09 1,1,1-trifluoropropan-2ona
A21
7-iodo-4,4-dimetil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’furan] 384 Racémica P09 dihidrofuran-3(2H)-ona
Prep
Nombre quimico MS m/z [M+H]+ Estereoquímica Andamiaje Material de inicio
A22
7-iodo-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,4’-tiopiran] 386 P09 tetrahidro-4H-tiopiran-4ona
A23
7-iodo-1,1-bis(metoximetil)1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 388 P09 1,3-dimetoxipropan-2ona
A24
7-iodo-4,4-dimetil-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’piran] 398 P09 tetrahidro-4H-piran-4ona
A25
2-(7-iodo-1-metil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-1-il)-N,Ndimetilacetamida 399 Racémica P09 N,N-dimetil-3oxobutanamida
A26
1-(7-iodo-3,4-dihidro-1’H,2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,4’-piperidin]-1’-il)etanona 411 P09 1-acetilpiperidin-4-ona
A27
6-iodo-1,1-dimetil-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 328 P13 propan-2-ona
A28
7-iodo-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,4’-piran] 370 Racémica P09 tetrahidro-4H-piran-4ona
A29
7-iodo-4,4-dimetil-1-(tetrahidro2H-piran-4-il)-1,2,3,4tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina 412 Racémica P21 tetrahidro-2H-piran-4carbaldehyde
A30
7-iodo-4,4-dimetil-3,4,4’,5’tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’furan] 384 Racémica P21 dihidrofuran-3(2H)-ona
A31
6-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina1,3’-furan] 356 Racémica P13 dihidrofuran-3(2H)-ona
A32
7-Yodo-2,2',3,3',4,5',6',9-octahidroespiro[beta-carbolin-1,4'-pirano]
imagen122
Se agitó una disolución de éster terc-butílico del ácido [2-(6-yodo-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico (500,0 mg, 1,294 mmoles) en una mezcla de DCE (2,0 ml) y TFA (2,0 ml) durante 10 min. Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (360,0 ul, 3,88 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante una hora, a continuación a 50 ºC durante dos horas y finalmente a 60 ºC durante una hora. A continuación se concentró la disolución de reacción y el producto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM m/z 369 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe directamente anteriormente.
Preparación
Nombre MS m/z [M+H]+ Material de inicio
A32
7-iodo-2,2’,3,3’,4,5’,6’,9-octahidrospiro[beta-carbolina-1,4’piran] 369 tetrahidro-4H-piran-4ona
A33
7-iodo-2,3,4,5’,6’,9-hexahidro-4’H-spiro[beta-carbolina-1,3’piran] 369 tetrahidro-4H-piran-3ona
A34
7-iodo-2,3,4,4’,5’,9-hexahidrospiro[beta-carbolina-1,3’furan] 355 dihidrofuran-3(2H)-ona
B01
7-Yodo-3,4,4',5'-tetrahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano]-2-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 2
imagen123
A una disolución de 7-yodo-3,4,4',5'-tetrahidro-2H-espiro[1-benzofuro[2,3-c]piridin-1,3'-furano] (790 mg, 2,2 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (12 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,16 ml, 6,67 mmoles) y dicarbonato de diterc-butilo (1,28 ml, 5,56 mmoles). Después de 1 h de agitación a 80 ºC se añadió otra porción de dicarbonato de diterc-butilo (1,28 ml, 5,56 mmoles). Después de 3 h de agitación a 80 ºC, la reacción se concentró. El producto en bruto se suspendió en una mezcla de DCM (14 ml) y una disolución de DMAP en H2O (0,05 M, 10 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 1 h. Se eliminó la fase acuosa, la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (2x), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró dando un sólido de color tostado. EM m/z 477,90 [M + Na]+.
Los siguientes ejemplos en la tabla se prepararon como se describe en el procedimiento de síntesis anterior. Los enantiómeros B16 y B17 se obtuvieron a partir de la preparación B15 usando cromatografía SFC sobre una columna quiral según el método general.
Preparación
Nombre MS m/z [M+H]+ Estereoquímica Material de inicio
B01
tert-butil (1R)-7-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan]-2carboxilato 456 enantiómero 2 A11
B02
tert-butil (1S)-7-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan]-2carboxilato 456 enantiómero 1 A10
B03
tert-butil 7-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan]-2carboxilato 456 racémica A09
B04
tert-butil7-iodo-3,4,5’,6’-tetrahidro-2H,4’Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-piran]-2carboxilato 470 enantiómero 1 A02
B05
tert-butil 7-iodo-3,4,5’,6’-tetrahidro-2H,4’Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-piran]-2carboxilato 470 enantiómero 2 A03
B06
tert-butil 7-iodo-2’,3,3’,4,5’,6’-hexahidro-2Hspiro[1-benzofuro[2,3-c]piridina-1,4’-piran]-2carboxilato 470 A37
B07
tert-butil 6-iodo-3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan]-2carboxilato 456 racémica A31
B08
tert-butil 7-iodo-4,4-dimetil-2’,3,3’,4,5’,6’hexahidro-2H-spiro[1-benzofuro[2,3c]piridina-1,4’-piran]-2-carboxilato 498 racémica A24
Preparación
Nombre MS m/z [M+H]+ Estereoquímica Material de inicio
B15
tert-butil 7-iodo-4,5’,6’,9-tetrahidro-4’Hspiro[beta-carbolina-1,3’-piran]-2(3H)carboxilato 469 racémica A33
B16
tert-butil 7-iodo-4,5’,6’,9-tetrahidro-4’Hspiro[beta-carbolina-1,3’-piran]-2(3H)carboxilato 469 enantiómero 1 B15
B17
tert-butil 7-iodo-4,5’,6’,9-tetrahidro-4’Hspiro[beta-carbolina-1,3’-piran]-2(3H)carboxilato 469 enantiómero 2 B15
B09
Éster terc-butílico del ácido {2-[6-(3-fluoro-bencenosulfonil)-benzofuran-3-il]-etill-carbámico
imagen124
Se sintetizó como se describe para éster terc-butílico del ácido 6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico a partir de [2-(6-yodo-1-benzofuran-3-il)etil]carbamato de terc-butilo y se purificó usando CL preparativa-EM. EM m/z 420 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe directamente anteriormente.
Prep
Nombre quimico MS m/z [M+H]+ Andamiaje Material de inicio
B09
tert-butil (2-{6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1benzofuran-3-il}etil)carbamato 420 P10 3-fluorobencenetiol
B10
tert-butil (2-{5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1benzofuran-3-il}etil)carbamato 420 P14 3-fluorobencenetiol
B11
tert-butil (2-{6-[(3-clorofenil)sulfonil]-1benzofuran-3-il}etil)carbamato 436 P10 3-clorobencenetiol
B12
tert-butil (2-{5-[(3-clorofenil)sulfonil]-1benzofuran-3-il}etil)carbamato 436 P14 3-clorobencenetiol
B13
tert-butil {2-[6-(fenilsulfonil)-1-benzofuran-3il]etil}carbamato 402 P10 bencenetiol
B14
tert-butil (2-{6-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1Hindol-3-il}etil)carbamato 419 [2-(6-Iodo-1H-indol3-il)-etil]-acido carbamico tert-butil ester 3-fluorobencenetiol
C01
Éster terc-butílico del ácido 1,1-dimetil-7-triisopropilsilanilsulfanil-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico
imagen125
Se burbujeó dioxano anhidro con argón durante 1 h antes de usarse. Se disolvió triisopropilsilanotiol (4,00 ml, 18,6 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml) y se añadió lentamente una disolución de hexametildisilazida de litio en THF (1,0 M, 17,7 ml, 17,7 mmoles). La reacción se agitó durante 2,5 h. Se añadió una porción de la disolución de triisopropilsilanotiolato de litio (15,4 ml, 7,70 mmoles) a una suspensión de éster terc-butílico del ácido 7-yodo-1,1dimetil-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (3,00 g, 7,02 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,81 g, 0,70 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con hexano anhidro, se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se concentró dando 4,48 g de éster terc-butílico del ácido 1,1-dimetil-7triisopropilsilanilsulfanil-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico. Este producto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM m/z 490 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos en la tabla se prepararon como se describe en el procedimiento de síntesis anterior.
Prep
Nombre MS m/z Estereoquímica Material de inicio
C01
tert-butil 1,1-dimetil-7-[(tripropan-2ilsilil)sulfanil]-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 434 [MtBu+H]+ P30
C02
tert-butil 7-[(tripropan-2-ilsilil)sulfanil]3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 486 [M+Na]+ racemato P01
C03
tert-butil 7-[(tripropan-2-ilsilil)sulfanil]3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 464 [M+Na]+ enantiómero 1 P03
C04
tert-butil 7-[(tripropan-2-ilsilil)sulfanil]3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 464 [M+Na]+ enantiómero 2 P04
C05
tert-butil 4a-metil-7-[(tripropan-2ilsilil)sulfanil]-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-2(1H)carboxilato 500 [M+Na]+ P23
C06
tert-butil 7-[(tripropan-2-ilsilil)sulfanil]-3,4dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-2(1H)carboxilato 447 [MMe+H]+ P08
C07
tert-butil 6-[(tripropan-2-ilsilil)sulfanil]-3,4dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-2(1H)carboxilato 447 [MMe+H]+ P12
C08
tert-butil 4,4-dimetil-7-[(tripropan-2ilsilil)sulfanil]-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato P20
C09
4,4-dimetil-7-[(tripropan-2-ilsilil)sulfanil]3,4,4’,5’-tetrahidro-2H-spiro[1benzofuro[2,3-c]piridina-1,3’-furan] 446 [M+H]+ A21
SM01
3-Trifluorometil-5-triisopropilsilanilsulfanil-piridina
imagen126
Se burbujeó tolueno anhidro con argón durante 1 h antes de usarse. Se introdujeron acetato de paladio (0,050 g, 0,22 mmoles), trifenilfosfina (0,255 g, 0,973 mmoles), carbonato de cesio (1,87 g, 5,75 mmoles) y 3-bromo-5trifluorometil-piridina (1,00 g, 4,42 mmoles) en un matraz redondo de 50 ml bajo argón. Se añadieron tolueno (10 ml) y triisopropilsilanotiol (1,23 ml, 5,75 mmoles). La reacción se agitó a 100 ºC durante la noche, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con hexanos. La suspensión se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró proporcionando 3-trifluorometil-5-triisopropilsilanilsulfanil-piridina, que se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe inmediatamente anteriormente.
Preparación
Nombre quimico Material de inicio
SM02
(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilsulfanil)(tripropan-2il)silano 5-bromo-2,3-dihidro-1,4benzodioxina
SM03
[(3,5-difluoro-2-metoxifenil)sulfanil](tripropan-2-il)silano 1-bromo-3,5-difluoro-2metoxibenceno
SM04
[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)sulfanil](tripropan-2il)silano 4-bromo-2,2-difluoro-1,3benzodioxole
SM05
(3,5-Dimetoxi-fenilsulfanil)-triisopropil-silano
imagen127
A una disolución de triisopropilsilanotiol (0,49 g, 2,6 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml, 60 mmoles) se añadió hidruro de litio (23 mg, 2,9 mmoles). Después de 10 minutos, se añadieron 1-bromo-3,5-dimetoxi-benceno (500 mg, 2 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (270 mg, 0,23 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM y se purificó usando cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 40 g) eluyendo con hexanos: DCM (3 : 1) proporcionando el producto del título.
SM06
[(2,3-Difluorofenil)sulfanil](tripropan-2-il)silano
Se preparó como se describe para (1,2-dimetoxi-fenilsulfanil)-triisopropil-silano a partir de 1,2-difluoro-3yodobenceno.
SM07
2-Fluoro-3-isopropoxi-fenilsulfanil)-triisopropil-silano
imagen128
Se añadió triisopropilsilanotiol (1,10 ml, 5,15 mmoles) a una mezcla de 1-bromo-2-fluoro-3-isopropoxi-benceno (1,00 g, 4,29 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (98,2 mg, 0,107 mmoles), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (65 mg, 0,11 mmoles) y una disolución de hexametildisilazida de litio (1,2 equivalentes) en tolueno (8 ml,). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de alúmina y se eluyó con éter dietílico. El disolvente
se evaporó y el producto resultante (996 mg) se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. Los siguientes ejemplos en la tabla se prepararon como se describe en los procedimientos de síntesis anteriores.
Preparación
Nombre quimico Material de inicio
SM07
{[2-fluoro-3-(propan-2-iloxi)fenil]sulfanil}(tripropan-2il)silano 1-Bromo-2-fluoro-3-isopropoxibenceno
SM08
{[3-(benziloxi)-5-fluorofenil]sulfanil}(tripropan-2-il)silano 1-(benziloxi)-3-bromo-5fluorobenceno
SM09
{[(2E,4Z)-4-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)hepta2,4,6-trien-3-il]sulfanil}(tripropan-2-il)silano 4-({[(3Z,5E)-5-bromo-4-fluorohepta1,3,5-trien-3-il]oxi}metil)tetrahidro2H-piran
SM10
{[(2E,4Z)-4-cloro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)hepta2,4,6-trien-3-il]sulfanil}(tripropan-2-il)silano 4-({[(3Z,5E)-5-bromo-4-clorohepta1,3,5-trien-3-il]oxi}metil)tetrahidro2H-piran
Los procedimientos anteriores se encontraron en o se adaptaron de las siguientes referencias: Adv. Synth. Catal., 2005, 47, 313-319 (bromuros de arilo); J. Am. Chem. Soc. Comm., 2006, 128, 2180-2181; y documento WO 03/004501 A2.
SM11
1-Fluoro-3-yodo-5-etoxibenceno
imagen129
Se disolvió ácido (3-etoxi-5-fluorofenil)borónico (2,5 g, 0,014 moles) en THF (30 ml) y se añadió una disolución de yoduro de sodio (4,1 g, 0,028 moles) en H2O (15 ml), seguido de una disolución de cloramina T (7,8 g, 0,1 moles) en H2O (15 ml). Después de 20 h de agitación, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se trituró con hexanos (3x) y las fases de hexanos se combinaron. El disolvente se evaporó dando 1-fluoro-3-yodo-5-etoxibenceno como un aceite naranja. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe inmediatamente anteriormente.
Preparación
Nombre quimico Material de inicio
SM11
1-etoxi-3-fluoro-5-iodobenceno (3-etoxi-5-fluorofenil)acido boronico
SM12
2-fluoro-1-iodo-3-metoxibenceno (2-fluoro-3-metoxifenil)acido boronico
SM13
1-iodo-2-(propan-2-iloxi)benceno [2-(propan-2-iloxi)fenil]acido boronico
SM14
1-fluoro-3-iodo-5-metoxibenceno (3-fluoro-5-metoxifenil)acido boronico
SM15
1-fluoro-3-iodo-5-(propan-2-iloxi)benceno [3-fluoro-5-(propan-2-iloxi)fenil]acido boronico
SM16
1-fluoro-3-iodo-5-(2-metilpropoxi)benceno [3-fluoro-5-(2-metilpropoxi)fenil]acido boronico
SM17
1-iodo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]acido boronico
SM18
1-fluoro-3-iodo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno [3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]acido boronico
SM19
3-Yodo-N-metilbenzamida A una disolución de ácido 3-yodobenzoico (1,5 g, 6 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se añadió 1,1'carbonildiimidazol (1,2 g, 7,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución de metilamina en THF (2 M, 6 ml, 10 mmoles). La reacción se agitó a t.a. durante 15 min y a continuación se transfirió a una disolución de cloruro de amonio saturado (200 ml) frío. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco, P.f. 94-97 ºC.
imagen130
SM20
3-Yodo-N,N-dimetilbenzamida
imagen131
Se añadió EDCI (1,3 g, 6,6 mmoles) a una disolución de dimetilamina en THF (2 M, 6 ml, 10 mmoles) y ácido 3yodobenzoicoo (1,5 g, 6 mmoles). Después de 18 h de agitación, la reacción se transfirió a agua, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó proporcionando el producto como un aceite transparente viscoso. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. EM m/z: 276 [M + H]+.
SM21
2-Fluoro-6-yodo-N,N-dimetilbenzamida
imagen132
Se añadió gota a gota cloruro de 2-fluoro-6-yodobenzoílo 1,0 ml, 6,9 mmoles, a una disolución de dimetilamina en THF (2,0 M 7,0 ml, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y a continuación se transfirió a agua. La suspensión resultante se recogió por filtración y se secó proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. P.f. 86-89 ºC.
SM22
2-Fluoro-6-yodo-N-metilbenzamida
imagen133
Como se describe para 2-fluoro-6-yodo-N,N-dimetilbenzamida SM21, P.f. 190-193 ºC. SM23
1-Bromo-2-fluoro-3-isopropoxi-benceno
imagen134
A una mezcla de 3-bromo-2-fluoro-fenol (2 g, 10 mmoles) y carbonato de cesio (10 g, 40 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 2-bromopropano (4 ml, 50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y se eluyó con acetato de etilo. La disolución resultante se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y eluyendo con hexanos: EtOAc (1:1) proporcionando el producto del título (1,7 g).
SM24
1-(Benciloxi)-3-bromo-5-fluorobenceno
Se preparó como se describe para 1-bromo-2-fluoro-3-isopropoxi-benceno SM23 usando 3-bromo-5-fluorofenol y bromuro de bencilo.
SM25
4-(3-Bromo-2-fluoro-fenoximetil)tetrahidropirano
Se preparó como se describe para 1-bromo-2-fluoro-3-isopropoxi-benceno SM23 a partir de 3-bromo-2-fluorofenol y 4-bromometiltetrahidropirano. EM m/z: 290 [M + H]+.
SM26
4-(3-Bromo-2-cloro-fenoximetil)tetrahidropirano
Se preparó como se describe para 4-(3-bromo-2-fluoro-fenoximetil)tetrahidropirano SM25 usando 3-bromo-2clorofenol
SM27
1-Benciloxi-3-yodo-5-isopropoxi-benceno
imagen135
Etapa1 3-Yodo-5-isopropoxifenol
imagen136
Una mezcla de 5-yodo-benceno-1,3-diol (2 g, 8 mmoles), 2-bromopropano (0,88 ml, 9,3 mmoles) y carbonato de potasio (1,3 g, 9,3 mmoles) en DMF (15 ml, 190 mmoles) se agitó a 65 ºC. Después de 18 h, la mezcla se enfrió a TA y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un instrumento ISCO y eluyendo con hexanos: EtOAc (4:1) proporcionando el producto del título (841 mg). EM m/z: 279 [M + H]+.
Etapa 2
1-Benciloxi-3-yodo-5-isopropoxi-benceno Una disolución de 3-yodo-5-isopropoxi-fenol (840 mg, 3,0 mmoles), bromuro de bencilo (0,4 ml, 3,3 mmoles) y carbonato de potasio (830 mg, 6,0 mmoles) en DMF (15 ml, 190 mmoles) se agitó a 65 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, el disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un instrumento ISCO y eluyendo con hexanos: EtOAc (4:1) proporcionando el producto del título SM27 (895 mg). EM m/z: 369 [M + H]+.
SM28
3-Benciloxi-bencenotiol
imagen137
Se disolvió 3-benciloxianilina (2,06 g, 10,3 mmoles) en agua (40 ml) y HCl concentrado (8 ml). La disolución se enfrió a 0 ºC y se añadió disolución de nitrito de sodio (778 mg, 11,3 mmoles) en agua (10 ml). Después de 15 min de agitación a 0 ºC, la mezcla se añadió a una disolución de etilxantato de potasio (3,1 g, 20 mmoles) en agua (10 ml), y se calentó a 65 ºC durante 30 min. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N y agua, y se secaron sobre MgSO4. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en etanol (50 ml). Se añadió hidróxido potásico (2 g, 40 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado, y a continuación se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe inmediatamente anteriormente.
Preparación
Nombre quimico Material de inicio
SM29
3-(benziloxi)-5-metoxibencenetiol 3-(benziloxi)-5-metoxianiline
SM30
3-(benziloxi)-2-metilbencenetiol 3-(benziloxi)-2-metilaniline
SM31
5-Cloro-2-metoxi-bencenotiol
imagen138
Se disolvieron cloruro de 5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonilo (1,0 g, 4,1 mmoles) y trifenilfosfina (3,81 g, 14,5 mmoles) en THF (10 ml). Se añadió agua (1,3 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre NaOH acuoso 2 N y éter dietílico. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado y a continuación se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó proporcionando el producto deseado (690 mg), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. EM m/z: 175 [M + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe directamente anteriormente.
Preparación
Nombre quimico Material de inicio
SM32
2,1,3-benzoxadiazole-4-tiol 2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonil cloride
SM33
3-cloro-2-fluorobencenetiol 3-cloro-2-fluorobencenosulfonil cloride
SM34
1-metil-1 H-indole-7-tiol 1-metil-1 H-indole-7-sulfonil cloride
SM35
N-(3-sulfanilfenil)acetamida 3-(acetilamino)bencenosulfonil cloride
SM36
2,1,3-benzotiadiazole-4-tiol 2,1,3-benzotiadiazole-4-sulfonil cloride
SM37
3-(1H-tetrazol-1-il)bencenetiol 3-(1H-tetrazol-1-il)bencenosulfonil cloride
SM38
5-metil-2,1,3-benzotiadiazole-4-tiol 5-metil-2,1,3-benzotiadiazole-4-sulfonil cloride
SM39
3-Isopropoxi-5-metoxi-bencenotiol
imagen139
Etapa1 3-Amino-5-metoxifenol
imagen140
Se disolvieron 3,5-dimetoxianilina (9,97 g, 65,1 mmoles) y metilmercapturo de sodio (9,1 g, 130 mmoles) en Nmetilpirrolidinona (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 140 ºC durante 1 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y Na2HPO4 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de EtOAc/hexanos proporcionando 3-amino-5-metoxifenol (5,44 g). EM m/z: 140 [M + H]+.
Etapa 2
3-Isopropoxi-5-metoxianilina
imagen141
A una disolución de 3-amino-5-metoxifenol (5,44 g, 39,1 mmoles), alcohol isopropílico (3,6 ml, 47 mmoles) y trifenilfosfina (12,0 g, 47 mmoles) en THF se añadió azodicarboxilato de dietilo (7,4 ml, 47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc/hexanos proporcionando el compuesto del título (4,13 g). EM m/z: 182 [M
+ H]+.
Etapa 3
3-Isopropoxi-5-metoxi-bencenotiol SM39
Se preparó como se describe para 3-benciloxi-bencenotiol SM28 a partir de 3-isopropoxi-5-metoxianilina. EM m/z: 199 [M + H]+.
D01
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-hidroxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico
imagen142
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-benciloxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico
imagen143
Como se describe para éster terc-butílico del ácido 6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico a partir de 3-benciloxi-bencenotiol y éster terc-butílico del ácido 7-yodo3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico y 3-(benciloxi)bencenotiol. EM m/z: 422 [M -Boc + H]+.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-hidroxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 7-(3-benciloxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3c]piridin-2-carboxílico (1,76 g, 3,37 mmoles) en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y metanol (100 ml). Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20 % en peso, 50 % húmedo; 200 mg, 0,1 mmoles) y la suspensión se hidrogenó a 55 psi usando un hidrogenador Parr durante 16 h. Entonces, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y eluyendo con 50 % de EtOAc/hexanos proporcionando el compuesto del título D01 (1,39 g). EM m/z: 332 [M -Boc + H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe inmediatamente anteriormente.
Preparación
Nombre quimico MS m/z [M+H]+ Estereoquímica Andamiaje Material de inicio
D01
tert-butil 7-[(3hidroxifenil)sulfonil]3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 432.1 racémica P01 3-(benziloxi)bencenetiol
D02
tert-butil 7-[(3hidroxifenil)sulfonil]3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 432.1 enantiómero 1 P03 3-(benziloxi)bencenetiol
D03
tert-butil 7-[(3hidroxifenil)sulfonil]3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 432.1 enantiómero 2 P04 3-(benziloxi)bencenetiol
D04
tert-butil 7-[(3-hidroxi-2metilfenil)sulfonil]-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 446.2 racémica P01 3-(benziloxi)-2metilbencenetiol
D05
tert-butil 7-[(3-hidroxi-2metilfenil)sulfonil]-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 446.2 enantiómero 1 P03 3-(benziloxi)-2metilbencenetiol
D06
tert-butil 7-[(3-hidroxi-2metilfenil)sulfonil]-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 446.2 enantiómero 2 P04 3-(benziloxi)-2metilbencenetiol
D07
tert-butil 7-[(3-hidroxi-5metoxifenil)sulfonil]3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 462.2 racémica P01 3-(benziloxi)-5metoxibencenetiol
D08
tert-butil 7-[(3-hidroxi-5metoxifenil)sulfonil]3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 462.2 enantiómero 1 P03 3-(benziloxi)-5metoxibencenetiol
D09
tert-butil 7-[(3-hidroxi-5metoxifenil)sulfonil]3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 462.2 enantiómero 2 P04 3-(benziloxi)-5metoxibencenetiol
D10
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-hidroxi-5-isopropoxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H benzo[4,5]furo[2,3c]piridin-2-carboxílico
imagen144
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-benciloxi-5-isopropoxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3c]piridin-2-carboxílico
imagen145
Se preparó como se describe para clorhidrato de 7-(3-fluoro-5-isopropoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina a partir de 1-(benciloxi)-3-yodo-5-(propan-2-iloxi)benceno y 7-[(tripropan-2-ilsilil)sulfanil]3,4,4a,9a-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo C02. Se realizó oxidación del azufre con mCPBA como se describe para el éster terc-butílico del ácido 6-(3-cloro-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1Hbenzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 7-(3-hidroxi-5-isopropoxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3c]piridin-2-carboxílico D10
Se sintetizó como se describe para el éster terc-butílico del ácido 7-(3-Hidroxi-bencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico D01 a partir de éster terc-butílico del ácido 7-(3-benciloxi-5-isopropoxibencenosulfonil)-3,4,4a,9a-tetrahidro-1H-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico.
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente como se describe inmediatamente anteriormente.
Prep
Nombre quimico MS m/z [M+H]+ Estereoquímica Andamiaje Material de inicio
D10
tert-butil 7-{[3-hidroxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 490 racémica C02 1-(benziloxi)-3-iodo-5(propan-2iloxi)benceno
D11
tert-butil 7-{[3-hidroxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 490 enantiómero 1 C03 1-(benziloxi)-3-iodo-5(propan-2iloxi)benceno
D12
tert-butil 7-{[3-hidroxi-5-(propan-2iloxi)fenil]sulfonil}-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 490 enantiómero 2 C04 1-(benziloxi)-3-iodo-5(propan-2iloxi)benceno
D13
tert-butil 7-[(3-fluoro-5hidroxifenil)sulfonil]-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 450 racémica P01 {[3-(benziloxi)-5fluorofenil]sulfanil} (tripropan-2-il)silano
D14
tert-butil 7-[(3-fluoro-5hidroxifenil)sulfonil]-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 450 enantiómero 1 P02 {[3-(benziloxi)-5fluorofenil]sulfanil} (tripropan-2-il)silano
D15
tert-butil 7-[(3-fluoro-5hidroxifenil)sulfonil]-3,4,4a,9atetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-2(1H)-carboxilato 450 enantiómero 2 P03 {[3-(benziloxi)-5fluorofenil]sulfanil} (tripropan-2-il)silano

Claims (16)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula II
    imagen1
    o una sal del mismo, en la que:
    A es -(CR9R10)n-y n es 1, 2 ó 3 y R9 y R10 en cada aparición están seleccionados independientemente de H
    o alquilo (C1-C6) sin sustituir o haloalquilo (C1-C6); R1 en cada aparición está seleccionado independientemente de H, halógeno, CN, NO2, NR11R12, COR13, CO2R13, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9), y W es 0, 1, 2 ó 3, en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, halógeno, CN y NO2, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), CO-alquilo (C1-C6), CO2-alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CO2-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-cicloalquilo (C3-C10), CO2-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), CO2-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9), CO-heteroarilo (C5-C9), CO2-heteroarilo (C5-C9), alquil (C1C6)-heteroarilo (C5-C9), CO-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y CO2-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), amino (C1-C6)-alquilo, haloalcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-NR13CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-CON(R13)2, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)ariloxi (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C6), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)cicloalquiloxi (C3-C10), heteroarilo (C5-C9), heteroariloxi (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroariloxi (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo espirocíclico de cicloalquilo (C4-C10) o heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), COR11 , CO2R11, CONR11R13, halógeno, alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), OR13 y oxo; o R2 y uno de R3 o R4 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido y el otro de R3 o R4 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); “----” es un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y OH a condición de que “----” esté ausente; R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6); o R7 y R8 se toman conjuntamente para formar un anillo de cicloalquilo (C4-C10) o un anillo espirocíclico de heterocicloalquilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R11 y R12 en cada aparición están seleccionados independientemente de H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); R13 en cada aparición está seleccionado independientemente de H y alquilo (C1-C6); Q está ausente, es -O-o -NR13-; Z es 1ó 2; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C2-C9), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Y es NR14R15 en la que R14 y R15 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de fórmula III
    imagen2
    o una sal del mismo.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura de fórmula III-B
    imagen3
    o una sal del mismo, en la que:
    R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6), en el que cualquiera de los anteriores, con la excepción de H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; Q está ausente; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de O-alquil (C1-C6)-OR13, O-alquil (C1-C6)-CO2R13, O-alquil (C1-C6)-CN, O-alquil (C1-C6)CON(R13)2, O-alquil (C1-C6)-CO-heterocicloalquilo (C2-C9), cicloalquiloxi (C3-C10), alcoxi (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquilo (C1-C6), NR13CO-alquilo (C1-C6), halógeno, OH, CN, NO2, N(R13)2, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alcoxi (C1-C6)-arilo (C6-C10), alcoxi (C1-C6), heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C4-C9), alcoxi (C1-C6)-heteroarilo (C4-C9), haloalcoxi (C1-C6), OCON(R13)2, heterocicloalquilo (C2-C9), CON(R13)2 y oxo, en el que cualquiera de los anteriores sustituyentes alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 3 o una sal del mismo, en la que:
    W es 0; R2 es H; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” es un enlace; y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, CN, NO2, N(R13)2, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9) y CON(R13)2.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 3 o una sal del mismo, en la que:
    W es 0; R2 es H; R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; “----” está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6); y Y está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C4-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de O-alquil (C1-C6)-OR13, O-alquil (C1-C6)-CO2R13, O-alquil (C1-C6)-CN, O-alquil (C1-C6)CON(R13)2, O-alquil (C1-C6)-CO-heterocicloalquilo (C2-C9), cicloalquiloxi (C3-C10), alcoxi (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquilo (C1-C6), NR13CO-alquilo (C1-C6), halógeno, OH, CN, NO2, N(R13)2, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alcoxi (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C4-C9), alcoxi (C1-C6)-heteroarilo (C4-C9), haloalcoxi (C1-C6), OCON(R13)2, heterocicloalquilo (C2-C9), CON(R13)2 y oxo, en el que cualquiera de los anteriores sustituyentes alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C6), CN, halógeno, OH, alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6).
  6. 6.
    Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura de fórmula III-B
    imagen4
    o una sal del mismo, en la que
    R2 es H; “----” es un enlace o está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6), a condición de que “----” esté ausente; R9 y R10 son H; Q está ausente; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y heterocicloalquilo (C3-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, N(R13)2, OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C3-C9) y oxo.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura de fórmula III-B o una sal del mismo, en la que:
    imagen5
    R2 se toma conjuntamente con uno de R3 o R4 para formar un anillo de heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido y el otro de R3 o R4 está seleccionado de H e hidroxialquilo (C1-C6); “----” es un enlace; R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; Q está ausente; Z es 2; y Y es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura de fórmula III-B
    imagen6
    o una sal del mismo, en la que:
    R2 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10) y alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); R3 y R4 son cada uno H; “----” es tanto un enlace como está ausente; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H y alquilo (C1-C6), a condición de que “----” esté ausente; R7, R8, R9 y R10 son cada uno H; Q es -O-; Z es 2; y Y está seleccionado de arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10), heteroarilo (C4-C9) y alquil (C1C6)cicloalquilo (C3-C10), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C6), halógeno, alcoxi (C1-C6), NR13CO-alquilo (C1-C6), heteroarilo (C4-C9), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), haloalcoxi (C1-C6), heterocicloalquilo (C2-C9), ariloxi (C6-C10) y NO2.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura de fórmula III-B o una sal del mismo, en la que:
    imagen7
    R2 es H; “----” está ausente; R5 y R6 son cada uno H; Q es NR13 y R13 es alquilo (C1-C6); y Y es heteroarilo (C4-C9) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
  10. 10. Un compuesto de según la reivindicación 2 que tiene la estructura de fórmula III-C
    imagen8
    o una sal del mismo.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene una estructura de fórmula III-A
    imagen9
    o una sal del mismo.
  12. 12.
    Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, o la composición de la reivindicación 12 para su uso en un método de mejorar la cognición o memoria, o tratar una afección, trastorno o enfermedad seleccionada de trastornos de la memoria, trastornos de ansiedad, epilepsia, depresión, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (DCL), ADHD/ADD, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño/insomnio, adicción, trastornos de la alimentación o demencia senil.
  14. 14.
    El compuesto, sal o composición para su uso según la reivindicación 13, en el que la afección, trastorno o enfermedad está seleccionado de deterioro cognitivo leve (DCL), ADHD/ADD, enfermedad de Alzheimer o demencia senil.
  15. 15.
    El compuesto, sal o composición para su uso según la reivindicación 13, en el que dicho método es un método de mejorar la memoria o cognición.
  16. 16.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, o la composición de la reivindicación 12 para su uso en medicina.
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