WO2015060208A1 - 眼疾患の治療剤又は予防剤 - Google Patents

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沖上　裕美
達治 黒瀬
幸史 藤澤
千奈美 吉川
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Definitions

  • the present invention relates to 3-[(3S, 4R) -3-Methyl-6- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1,6-diazaspiro [3.4] octan-1-yl ] -3-Oxopropanenitrile (hereinafter referred to as Compound A) relating to a novel pharmaceutical use. More specifically, the present invention includes compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease, and neovascular glaucoma. The present invention relates to a therapeutic or preventive agent for eye diseases.
  • Compound A is described in Patent Document 1. However, it is not known that Compound A inhibits the function of vascular endothelial growth factor (hereinafter, abbreviated as a VEGF).
  • a VEGF vascular endothelial growth factor
  • Compound A has the following chemical structural formula: Indicated by
  • Compound A can be produced according to the method described in Patent Document 1.
  • VEGF is a subfamily of growth factors that promote angiogenesis (new formation of blood vessels by differentiation from endothelial progenitor cells) and angiogenesis (formation of blood vessels from existing vasculature). VEGF is also known to increase vascular permeability and induce edema.
  • Increased VEGF gene expression is characteristic of vascular diseases such as wet age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and central retinal vein occlusion, increased vascular permeability and edema (Non-patent Document 1) and angiogenesis (Non-patented) It is known to be involved in literature 2).
  • Non-patent Document 3 Animal models with increased retinal vascular permeability by intravitreal injection of VEGF are known, and are widely used for evaluation of drug candidates for diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinal vein occlusion, etc. (Non-patent Document 3) And 4).
  • ranibizumab is a drug that has been approved for the manufacture and sale of drugs and the like based on the provisions of Article 14 of the Japanese Pharmaceutical Affairs Law (approval number: 22100AMX00399000).
  • Ranibizumab is a humanized mouse anti-human VEGF monoclonal antibody Fab fragment that is effective in treating age-related macular degeneration with subfoveal choroidal neovascularization, macular edema associated with retinal vein occlusion, and choroidal neovascularization in pathological myopia It is known that there is.
  • Afribercept is a drug that has been approved for the manufacture and sale of drugs, etc.
  • Aflibercept is a recombinant fusion glycoprotein in which the extracellular domains of human VEGF receptors 1 and 2 are linked to the Fc domain of human IgG1.
  • Aflibercept is a soluble decoy receptor that binds to VEGF-A and PIGF to inhibit these actions and is effective in the treatment of age-related macular degeneration with subfoveal choroidal neovascularization Are known.
  • the generic name pegaptanib is a drug that has been approved for the manufacture and sale of drugs, etc. based on the provisions of Article 14 of the Japanese Pharmaceutical Affairs Law (approval number: 22000AMX01705).
  • Pegaptanib is a PEGylated oligonucleotide that selectively binds to VEGF-A 165 with high affinity and inhibits its activity, and is effective in the treatment of age-related macular degeneration with subfoveal choroidal neovascularization It has been known.
  • Age-related macular degeneration is a disease that occurs in the macular region with age. Age-related macular degeneration is classified into wet type and atrophic type depending on the presence or absence of choroidal neovascularization. Exudative age-related macular degeneration is also called neovascular macular degeneration, and bleeding or exudation from choroid-derived neovascularization extending to the macula causes edema in the macula. In atrophic age-related macular degeneration, choroidal neovascularization is not involved, retinal pigment epithelial cells and choroidal capillary plates are atrophied, and the retina is damaged.
  • Diabetic retinopathy is one of the three major complications of diabetes and has recently become the leading cause of blindness in adults.
  • Diabetic retinopathy is a retinal vascular disease that begins as capillary level microangiopathy.
  • the initial lesion of angiopathy is simple diabetic retinopathy, and the state of advanced lesions and advanced capillary occlusion is preproliferative diabetic retinopathy, vascular occlusion expands, retinal ischemia progresses, and the retina and vitreous body
  • a condition in which angiogenesis is observed is called proliferative diabetic retinopathy.
  • Macular edema refers to a condition in which edema occurs in the macula that is part of the retina. Diabetic macular edema occurs at each stage from diabetic retinopathy, simple diabetic retinopathy to proliferative diabetic retinopathy, and causes visual loss.
  • Retinal vein occlusion is retinal vascular occlusion caused by hypertension, arteriosclerosis and the like. When the root of the retinal vein is occluded, central retinal vein occlusion occurs and bleeding occurs throughout the retina. When the branch of the retinal vein is occluded, retinal vein branch occlusion occurs, and macular edema that causes visual impairment occurs when the central ear vein is occluded.
  • Angiogenic macular disease is a disease in which the visual acuity is irreversibly lowered because the structure of the macula is destroyed by new blood vessels.
  • diabetic retinopathy progresses to proliferative diabetic retinopathy, new blood vessels develop in the iris and corners, and fibrovascular proliferative membranes block the corners that exit the aqueous humor, causing intraocular pressure It is a disease caused by rising.
  • CRAWFORD Y et al. VEGF hibition: insights from preclinical and clinical studies. Cell Tissue Res. Jan 2009, Vol.335, No.1, pages 261-269.
  • DVORAK HF et al. Vascular permeability factor / vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular hyperpermeability in angiogenesis. Curr Top Microbiol Immunol. 1999, Vol.237, pages 97-132.
  • XU Q et al. Sensitive blood-retinal barrier breakdown quantitation using Evans blue. Invest Ophthalmol Vis Sci. Mar 2001, Vol.42, No.3, pages 789-794.
  • EDELMAN JL et al. Corticosteroids inhibit VEGF-induced vascular leakage in a rabbit model of blood-retinal and blood-aqueous barrier breakdown. Exp Eye Res. Feb 2005, Vol.80, No.2, pages 249-258.
  • the problem to be solved by the invention is to provide a novel pharmaceutical use of Compound A.
  • Compound A suppresses retinal vascular permeability increase induced by VEGF, and that VEGF is involved in the above suppression.
  • Compound A is effective against various eye diseases and that Compound A crosses the blood-retinal barrier, thereby completing the present invention.
  • the present invention includes the following aspects.
  • the following chemical structural formula Selected from the group consisting of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease, and neovascular glaucoma, containing the compound represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a therapeutic or prophylactic agent for eye diseases Selected from the group consisting of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease, and neovascular glaucoma, containing the compound represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a therapeutic or prophylactic agent for eye diseases Selected from the group consisting of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease, and neovascular glaucom
  • Compound A suppresses the increase in retinal vascular permeability induced by VEGF, and thus is effective as a therapeutic or prophylactic agent for various eye diseases involving VEGF.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt as long as it forms a non-toxic salt with Compound A, and includes a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an amino acid, and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • organic acids oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Each salt can be obtained by reacting Compound A with an inorganic acid, an organic acid or an amino acid according to a known method.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition that can be used as a pharmaceutical product.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by mixing a suitable amount of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof with at least one or more pharmaceutically acceptable carriers according to methods known in the technical field of pharmaceutical preparations. It is manufactured by doing.
  • the content of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage and the like.
  • the “pharmaceutical composition” can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include oral administration, local administration to the eye (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal injection, subconjunctival injection, subtenon injection, etc.), intravenous administration, transdermal administration, and the like.
  • dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions, and the like.
  • “pharmaceutically acceptable carrier” examples include various organic or inorganic carrier substances that are conventionally used as pharmaceutical materials, such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, etc. in liquid preparations, or liquids. Solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents and the like in the preparation are included. Furthermore, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
  • Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include gum arabic.
  • Examples of the “disintegrant” include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • Examples of the “solvent” include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the “solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the “suspending agent” include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • Examples of the “isotonic agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • Examples of the “buffering agent” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol.
  • Examples of the “preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite and ascorbic acid.
  • Examples of the “colorant” include edible pigments (for example, edible red No. 2 or 3 and edible yellow No. 4 or 5), ⁇ -carotene and the like.
  • Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • Injections are selected and used as necessary from isotonic agents such as sodium chloride, buffering agents such as sodium phosphate, surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, and thickeners such as methylcellulose. Can be prepared.
  • isotonic agents such as sodium chloride
  • buffering agents such as sodium phosphate
  • surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • thickeners such as methylcellulose.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc. Can be selected and used as necessary from stabilizers, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, preservatives such as benzalkonium chloride and paraben, and pH is acceptable for ophthalmic preparations Although it may be within the range, it is usually preferably within the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the intercalating agent should be prepared by crushing and mixing biocompatible polymer such as biocompatible polymer, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, etc. with compound A, and compression molding this powder. If necessary, excipients, binders, stabilizers, and pH adjusters can be used. Preparations for intraocular implants can be prepared using biodegradable polymers, biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and biocompatible polymers such as hydroxypropylcellulose. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or non-humanly to mammals other than humans (mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit, cat, dog, pig, cow, horse, sheep, monkey, etc.) and human. It can be administered orally (rectal administration, intravenous administration, or topical administration to the eye such as eye drops, ointment application or intravitreal injection).
  • the dose varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc. For example, when orally administered to an adult patient (body weight of about 60 kg), about 1 mg of compound A, which is an active ingredient, per day ⁇ 1 g can be administered once to several times.
  • the injection can be administered, for example, to an adult patient (body weight of about 60 kg) in an amount of 0.0001 to 2000 mg per day divided into 1 to several times.
  • the eye drop or the intercalant is, for example, an adult patient (body weight: about 60 kg) whose concentration of compound A, which is an active ingredient per day, is usually about 0.0001% to 0.1% (w / v).
  • Human VEGF includes human VEGF-A 121 , human VEGF-A 145 , human VEGF-A 165 , human VEGF-A 189 , human VEGF-A 206 , human VEGF-B 167 , human VEGF-B 186, human VEGF- There are isoforms such as C, human VEGF-D, human PIGF-1 and human PIGF-2, and the quantitative and qualitative subtype is human VEGF- A165 . “VEGF” in the present specification includes the above isoforms.
  • Rat VEGF is one amino acid shorter than human VEGF. Rats VEGF, there are likewise various isoforms and human VEGF, quantitatively and qualitatively major subtype is a rat VEGF 164. “VEGF” in the present specification includes the above isoforms.
  • “Inhibiting the function of VEGF” means that the function of one or more molecules located downstream of the VEGF signal cascade is inhibited by inhibiting the function of VEGF to eliminate or attenuate its activity. Means to inhibit. “Inhibiting the function of VEGF” is preferably “inhibiting the function of human VEGF”. Inhibition of function or loss or attenuation of activity is preferably performed in human clinical indications.
  • treatment includes improvement of symptoms, prevention of severity, maintenance of remission, prevention of relapse, and prevention of recurrence.
  • prevention means suppressing the onset of symptoms.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof suppresses the increase in retinal vascular permeability induced by VEGF, it can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for eye diseases involving VEGF.
  • Preferred eye diseases involving VEGF include age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease, and neovascular glaucoma.
  • the macular edema is preferably macular edema associated with diabetic macular edema or retinal vein branch occlusion.
  • the age-related macular degeneration is preferably wet age-related macular degeneration. More preferred as age-related macular degeneration is age-related macular degeneration with subfoveal choroidal neovascularization.
  • the retinal vein occlusion is preferably central retinal vein occlusion.
  • age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof And a method for treating or preventing an eye disease selected from the group consisting of neovascular macular disease and neovascular glaucoma.
  • age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, angiogenic macular disease comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier And a pharmaceutical composition for the treatment of ophthalmic diseases selected from the group consisting of neovascular glaucoma.
  • One embodiment of the present invention includes a method for inhibiting the function of VEGF, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the present invention includes a method for suppressing VEGF-induced increase in retinal vascular permeability, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • Mammals include mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, and the like, preferably humans.
  • ocular diseases selected from the group consisting of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease and neovascular glaucoma
  • ocular diseases selected from the group consisting of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease and neovascular glaucoma
  • ocular diseases selected from the group consisting of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, macular edema, retinal vein occlusion, neovascular macular disease and neovascular glaucoma
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mentioned.
  • One embodiment of the present invention includes the use of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting the function of VEGF.
  • One embodiment of the present invention includes the use of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting VEGF-induced increase in retinal vascular permeability.
  • the present invention is preferably a pharmaceutical composition comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • D-PBS ( ⁇ ) (Sigma-Aldrich) was injected intravitreally into the vitreous of both eyes of the normal control group. The number of cases in each group was 4 (8 eyes).
  • Compound A suspended in a 1% (w / v) aqueous methylcellulose solution was orally administered at 10 mg / kg, 30 mg / kg or 100 mg / kg 1 hour before, 4 hours and 20 hours after VEGF intravitreal injection (compound A administration group).
  • compound A administration group In the base administration group, a 1% (w / v) methylcellulose aqueous solution was orally administered in the same volume as the compound A administration group at 1 hour, 4 hours and 20 hours after VEGF intravitreal injection.
  • the rat was euthanized 24 hours after intravitreal injection of VEGF, and then the rat's eyeball was removed so that no blood was mixed. After removing the eyeball, a small incision was made in the vicinity of the optic nerve head with a scalpel to remove the vitreous body. The protein concentration in the collected vitreous was measured by the Bradford method. The inhibition rate of retinal vascular permeability increase was calculated according to the following formula X.
  • a mixture of rat VEGF 164 and the same volume of base as in the compound A administration group was injected into the vitreous of both eyes of the rats in the base administration group.
  • An aqueous base was used as the base.
  • D-PBS ( ⁇ ) (SIGMA) was injected into the vitreous body of both eyes of a normal control group of rats. The number of cases in each group was 4 (8 eyes).
  • the rat was euthanized 24 hours after intravitreal injection of VEGF, and then the rat's eyeball was removed so that no blood was mixed. After removing the eyeball, a small incision was made in the vicinity of the optic nerve head with a scalpel to remove the vitreous body.
  • the protein concentration in the collected vitreous was measured by the Bradford method.
  • the inhibition rate of retinal vascular permeability increase was calculated according to the following formula X.
  • Inhibition rate of increase in retinal vascular permeability (%) (P B ⁇ P X ) / (P B ⁇ P A ) ⁇ 100
  • P A Vitreous protein concentration in normal control group
  • P B Vitreous protein concentration in base administration group
  • P X Evaluation result of vitreous protein concentration compound A in compound A administration group is shown in FIG.
  • the 8-week-old male Crl: CD (SD) rat (Nippon Charles River Co., Ltd.) was used as an ocular tissue distribution of the compound A injected orally or intravitreally injected and systemic exposure experimental animals.
  • Compound A suspended in a 1% (w / v) methylcellulose aqueous solution was orally administered to rats at 100 mg / kg.
  • Plasma and neuroretina were collected 0.5, 1, 2, 4, 6 and 24 hours after oral administration, and the concentration of Compound A in plasma and neuroretina was determined by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS method). Quantified.
  • Compound A dissolved or suspended in a base was injected at 10 ⁇ g / eye into the vitreous body of both eyes of rats.
  • Nerve retinas were collected 1, 2, 4 and 24 hours after intravitreal injection, and the concentration of Compound A in the neuroretina was quantified by LC-MS method. The number of cases in each group was 2-3 (4-6 eyes). Intravitreal injection (10 ⁇ g / eye) was shown in Table 1 for changes in plasma concentration of Compound A administered orally (100 mg / kg) in Table 1, and in Table 2 for changes in nerve retina concentration of Compound A administered orally (100 mg / kg). Table 3 shows the time course of Compound A concentration in the nerve retina.
  • the present invention provides a novel pharmaceutical use of Compound A for eye diseases as target diseases.

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Abstract

3-[(3S,4R)-3-Methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrileは、ＶＥＧＦにより誘発される網膜血管透過性増加を抑制するので、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、血管新生黄斑症、網膜静脈閉塞症及び血管新生緑内障等といったＶＥＧＦが関与する様々な眼疾患の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。

Description

眼疾患の治療剤又は予防剤
本発明は、3-[(3S,4R)-3-Methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile（以下、化合物Ａと表す）の新規医薬用途に関する。より詳細には、本発明は、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含有する、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障等といった眼疾患の治療剤又は予防剤に関する。
化合物Ａは特許文献１に記載されている。しかしながら、化合物Ａが血管内皮増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ。以下、ＶＥＧＦと略す）の機能を阻害するということは知られていない。
化合物Ａは、下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で示される。
化合物Ａは、特許文献１に記載の方法に従い製造することができる。
ＶＥＧＦは、脈管形成（内皮前駆細胞からの分化による血管の新規形成）及び血管新生（既に存在する脈管構造からの血管の形成）を促す成長因子のサブファミリーである。また、ＶＥＧＦは血管透過性を増加させ、浮腫を誘発することが知られている。
VEGF遺伝子発現の増加が、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症及び網膜中心静脈閉塞症などの血管疾患の特徴である、血管透過性増加や浮腫（非特許文献１）及び血管新生（非特許文献２）に関与していることが知られている。
ＶＥＧＦの硝子体内注射により網膜血管透過性を増加させた動物モデルが知られており、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症などに対する薬剤候補の評価に汎用されている（非特許文献３及び４）。
一般名ラニビズマブは、日本国薬事法１４条の規定に基づく医薬品等の製造販売の承認を受けた医薬品である（承認番号：22100AMX00399000）。ラニビズマブは、ヒト化マウス抗ヒトＶＥＧＦモノクローナル抗体Ｆａｂ断片であり、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫及び病的近視における脈絡膜新生血管の治療に有効であることが知られている。
一般名アフリベルセプトは、日本国薬事法１４条の規定に基づく医薬品等の製造販売の承認を受けた医薬品である（承認番号：番号：22400AMX01389）。アフリベルセプトは、ヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに結合した組換え融合糖蛋白質である。アフリベルセプトは、可溶性のデコイ受容体として、ＶＥＧＦ－Ａ及びＰＩＧＦに結合することで、これらの作用を阻害し、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性の治療に有効であることが知られている。
一般名ペガプタニブは、日本国薬事法１４条の規定に基づく医薬品等の製造販売の承認を受けた医薬品である（承認番号：番号：22000AMX01705）。ペガプタニブは、ＶＥＧＦ－Ａ１６５に対して選択的かつ高い親和性で結合しその活性を阻害するＰＥＧ化オリゴヌクレオチドであり、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性の治療に有効であることが知られている。
上記から、ＶＥＧＦの機能を阻害し、網膜血管透過性増加及び脈絡膜からの血管新生を抑制することが、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障等の眼疾患の治療又は予防に有効であることが示唆される。
加齢黄斑変性は加齢に伴って黄斑部に生じる疾患である。加齢黄斑変性は、脈絡膜新生血管の有無で滲出型と萎縮型に分類される。滲出型加齢黄斑変性は、新生血管型黄斑変性とも呼ばれ、黄斑部に伸展した脈絡膜由来の新生血管からの出血や滲出が黄斑に浮腫を生じさせるものである。萎縮型加齢黄斑変性は、脈絡膜血管新生が関与せず、網膜色素上皮細胞や脈絡膜毛細管板が萎縮し、網膜が障害されていくものである。
糖尿病網膜症は糖尿病の３大合併症の一つで、近年成人の失明原因の第一位を占める疾患である。糖尿病網膜症は網膜血管病であり、毛細管レベルの細小血管症として始まる。血管症の初期病変は単純糖尿病網膜症、病変が進行し毛細血管の閉塞が進行している状態は前増殖糖尿病網膜症、血管の閉塞が拡大し網膜虚血が進行し、網膜や硝子体に血管新生が認められる状態は増殖糖尿病網膜症と呼ばれる。
黄斑浮腫は網膜の一部である黄斑に浮腫が生じる状態をいう。糖尿病黄斑浮腫は、糖尿病網膜症の単純糖尿病網膜症から増殖糖尿病網膜症までの各病期に生じ、視力低下の原因となる。
網膜静脈閉塞症は、高血圧、動脈硬化等を原因とする網膜血管閉塞症である。網膜静脈の根元が閉塞した場合は網膜中心静脈閉塞症となり、網膜全体に出血する。網膜静脈の分枝が閉塞すると網膜静脈分枝閉塞症となり、中枢の耳側静脈が閉塞された場合に視力障害をもたらす黄斑浮腫が発症する。
血管新生黄斑症は、新生血管により黄斑部の構造が破壊されてしまうため、視力が不可逆的に低下してしまう疾患である。
血管新生緑内障は、糖尿病網膜症が増殖糖尿病網膜症にまで進行し、新生血管が虹彩や隅角に発生し、線維血管性増殖膜が房水の出口である隅角を閉塞して、眼圧が上昇することで起こる疾患である。
特開２０１１－４６７００号公報
CRAWFORD, Y et al. VEGF inhibition: insights from preclinical and clinical studies. Cell Tissue Res. Jan 2009, Vol.335, No.1, pages 261-269. DVORAK, HF et al. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular hyperpermeability in angiogenesis. Curr Top Microbiol Immunol. 1999, Vol.237, pages 97-132. XU, Q et al. Sensitive blood-retinal barrier breakdown quantitation using Evans blue. Invest Ophthalmol Vis Sci. Mar 2001, Vol.42, No.3, pages 789-794. EDELMAN, JL et al. Corticosteroids inhibit VEGF-induced vascular leakage in a rabbit model of blood-retinal and blood-aqueous barrier breakdown. Exp Eye Res. Feb 2005, Vol.80, No.2, pages 249-258.
発明が解決しようとする課題は、化合物Ａの新規医薬用途を提供することである。
本発明者らは、化合物Ａの新規医薬用途を開発するために鋭意研究を重ねた結果、化合物ＡがＶＥＧＦにより誘発される網膜血管透過性増加を抑制すること、上記抑制によりＶＥＧＦが関与する様々な眼疾患に対して化合物Ａが有効であること及び化合物Ａが血液網膜関門を通過することを初めて見出し、本発明を完成させた。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
　下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障からなる群から選択される眼疾患の治療剤又は予防剤。
［２］加齢黄斑変性が滲出型加齢黄斑変性である、［１］に記載の治療剤又は予防剤。
［３］黄斑浮腫が糖尿病黄斑浮腫又は網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫である、［１］に記載の治療剤又は予防剤。
［４］網膜静脈閉塞症が網膜中心静脈閉塞症である、［１］に記載の治療剤又は予防剤。
［５］治療剤又は予防剤が経口投与される、［１］に記載の治療剤又は予防剤。
［６］治療剤又は予防剤が眼に投与される、［１］に記載の治療剤又は予防剤。
［７］投与部位が硝子体である、［６］に記載の治療剤又は予防剤。
［８］剤形が注射剤である、［６］又は［７］に記載の治療剤又は予防剤。
化合物Ａは、ＶＥＧＦにより誘発される網膜血管透過性増加を抑制するので、ＶＥＧＦが関与する様々な眼疾患の治療剤又は予防剤として有効である。
ラットＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性増加モデルにおける化合物Ａの経口投与による網膜血管透過性抑制を示した図である。（実施例１） ラットＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性増加モデルにおける化合物Ａの硝子体内注射による網膜血管透過性抑制を示した図である。（実施例２）
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
「製薬上許容される塩」とは、化合物Ａと無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
公知の方法に従って、化合物Ａと無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
「医薬組成物」とは、医薬品として利用可能な組成物を意味する。
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なる。
「医薬組成物」は、経口的又は非経口的に投与することができる。投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤、経鼻剤、経肺剤等が挙げられる。これらは、製剤の技術分野において公知の方法に従って、調製することができる。また、化合物Aはこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のドラッグデリバリー化された製剤にすることもできる。
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素（例えば食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤、リン酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤、メチルセルロース等の増粘剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができる。
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内が好ましい。
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。
挿入剤は、生体適合性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体適合性ポリマーを化合物Aとともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体等の生体分解性ポリマーやヒドロキシプロピルセルロース等の生体適合性ポリマーを用い、調製することができる。
本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対しても、経口的又は非経口的（直腸投与、静脈内投与、或いは、点眼、眼軟膏の塗布又は硝子体内注射等の眼への局所投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日あたり、有効成分である化合物Ａの約１ｍｇ～１ｇを１回乃至数回に分けて投与することができる。注射剤は、例えば、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に、一日あたり０．０００１～２０００ｍｇを１回乃至数回に分けて投与することができる。また、点眼剤又は挿入剤は、例えば、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に、１日あたり有効成分である化合物Ａ濃度が通常約０．０００１％～０．１％（ｗ／ｖ）のものを１回乃至数回に分けて投与することができる。
ヒトＶＥＧＦには、ヒトＶＥＧＦ－Ａ121、ヒトＶＥＧＦ－Ａ145、ヒトＶＥＧＦ－Ａ165、ヒトＶＥＧＦ－Ａ189、ヒトＶＥＧＦ－Ａ206、ヒトＶＥＧＦ－Ｂ167、ヒトＶＥＧＦ－Ｂ186、ヒトＶＥＧＦ－Ｃ，ヒトＶＥＧＦ－Ｄ、ヒトＰＩＧＦ－１及びヒトＰＩＧＦ－２等のアイソフォームが存在し、量的及び質的に主要なサブタイプはヒトＶＥＧＦ－Ａ165である。本明細書における「ＶＥＧＦ」には、上記アイソフォームが含まれる。
ラットＶＥＧＦは、ヒトＶＥＧＦよりも１アミノ酸短い。ラットＶＥＧＦには、ヒトＶＥＧＦと同様にさまざまなアイソフォームが存在し、量的及び質的に主要なサブタイプはラットＶＥＧＦ164である。本明細書における「ＶＥＧＦ」には、上記アイソフォームが含まれる。
「ＶＥＧＦの機能を阻害する」とは、ＶＥＧＦの機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、ＶＥＧＦのシグナルカスケードの下流に位置する一つ又は二つ以上の分子の機能を阻害することを意味する。「ＶＥＧＦの機能を阻害する」は、好ましくは「ヒトＶＥＧＦの機能を阻害する」である。機能の阻害ないし活性の消失又は減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。
本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、ＶＥＧＦにより誘発される網膜血管透過性増加を抑制するので、ＶＥＧＦが関与する眼疾患の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
ＶＥＧＦが関与する眼疾患として好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障等である。
黄斑浮腫として好ましくは、糖尿病黄斑浮腫又は網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫である。
加齢黄斑変性として好ましくは、滲出型加齢黄斑変性である。加齢黄斑変性としてより好ましくは、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性である。
網膜静脈閉塞症として好ましくは、網膜中心静脈閉塞症である。
本発明の実施の一態様として、治療上有効量の化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することからなる、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障からなる群から選択される眼疾患の治療方法又は予防方法が挙げられる。
本発明の実施の一態様として、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体を含む、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障からなる群から選択される眼疾患の治療のための医薬組成物が挙げられる。
本発明の実施の一態様として、治療上有効量の化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することからなる、ＶＥＧＦの機能の阻害方法が挙げられる。
本発明の実施の一態様として、治療上有効量の化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することからなる、ＶＥＧＦにより誘発される網膜血管透過性増加の抑制方法が挙げられる。
哺乳動物とは、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等であり、好ましくはヒトである。
本発明の実施の一態様として、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障からなる群から選択される眼疾患の治療又は予防のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。
本発明の実施の一態様として、ＶＥＧＦの機能阻害のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。
本発明の実施の一態様として、ＶＥＧＦにより誘発される網膜血管透過性増加の抑制のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。
本発明として好ましくは、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物である。
実験１．ラットＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性増加モデルにおける化合物Ａの経口投与による網膜血管透過性抑制
ラットＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性増加モデルを用いて、化合物Ａの網膜血管透過性増加抑制作用を評価した。動物モデルは、非特許文献３等を基に適宜の改変を加えて作成した。
実験動物は、８週齢の雄性Ｂｒｏｗｎ　Ｎｏｒｗａｙラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。
ラット両眼の硝子体内に、ラットＶＥＧＦ１６４（４００ｎｇ/ｅｙｅ、Ｒ&Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を注射した（ＶＥＧＦ投与群）。正常対照群のラット両眼の硝子体内には、Ｄ－ＰＢＳ（－）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を硝子体内注射した。各群の例数は４匹（８眼）であった。
１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇで、ＶＥＧＦ硝子体内注射の１時間前、４時間後及び２０時間後に経口投与した（化合物Ａ投与群）。基剤投与群には、１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液を上記化合物Ａ投与群と同容量で、ＶＥＧＦ硝子体内注射の１時間前、４時間後及び２０時間後に経口投与した。
ＶＥＧＦ硝子体内注射２４時間後に、ラットを安楽死させた後、ラットの眼球を血液が混入しないように摘出した。眼球摘出後、視神経乳頭付近を手術用メスで小さく切開し、速やかに硝子体を摘出した。採取した硝子体中蛋白質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法で測定した。
網膜血管透過性増加抑制率は、下記式Ｘに従い、算出した。
［式Ｘ］
網膜血管透過性増加抑制率（％）＝（ＰＢ－ＰＸ）／（ＰＢ－ＰＡ）×１００
ＰＡ：正常対照群の硝子体中蛋白質濃度
ＰＢ：基剤投与群の硝子体中蛋白質濃度
ＰＸ：化合物Ａ投与群の硝子体中蛋白質濃度
化合物Ａの評価結果を図１に示した。
実験２．ラットＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性増加モデルにおける化合物Ａの硝子体内注射による網膜血管透過性抑制
実験動物は、８週齢の雄性Ｂｒｏｗｎ　Ｎｏｒｗａｙラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。
ラットＶＥＧＦ１６４（４００ｎｇ/ｅｙｅ、Ｒ&Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）と、基剤で溶解または懸濁させた化合物Ａ（１０μｇ／ｅｙｅ、３０μｇ／ｅｙｅ又は１００μｇ／ｅｙｅ）の混合液をラット両眼の硝子体内に注射した（化合物Ａ投与群）。基剤投与群のラット両眼の硝子体内には、ラットＶＥＧＦ１６４と上記化合物Ａ投与群と同容量の基剤との混合液を注射した。基剤には水性の基剤を使用した。正常対照群のラット両眼の硝子体に、Ｄ－ＰＢＳ（－）（ＳＩＧＭＡ社）を注射した。各群の例数は４匹（８眼）であった。
ＶＥＧＦ硝子体内注射２４時間後に、ラットを安楽死させた後、ラットの眼球を血液が混入しないように摘出した。眼球摘出後、視神経乳頭付近を手術用メスで小さく切開し、速やかに硝子体を摘出した。採取した硝子体中蛋白質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法で測定した。網膜血管透過性増加抑制率は、下記式Ｘに従い、算出した。
［式Ｘ］
網膜血管透過性増加抑制率（％）＝（ＰＢ－ＰＸ）／（ＰＢ－ＰＡ）×１００
ＰＡ：正常対照群の硝子体中蛋白質濃度
ＰＢ：基剤投与群の硝子体中蛋白質濃度
ＰＸ：化合物Ａ投与群の硝子体中蛋白質濃度
化合物Ａの評価結果を図２に示した。
実験３．経口投与又は硝子体内注射した化合物Ａの眼組織分布ならびに全身暴露
実験動物は、８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。
１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇで、ラットに経口投与した。経口投与から０．５、１、２、４、６及び２４時間後に血漿及び神経網膜を採取し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ法）で化合物Ａの血漿中及び神経網膜中濃度を定量した。
ラット両眼の硝子体内に、基剤で溶解または懸濁させた化合物Ａをそれぞれ１０μｇ／ｅｙｅで注射した。硝子体内注射から１、２、４及び２４時間後に神経網膜を採取し、ＬＣ－ＭＳ法で化合物Ａの神経網膜中濃度を定量した。各群の例数は２～３匹（４～６眼）であった。
経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）した化合物Ａの血漿中濃度推移を表１に、経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）した化合物Ａの神経網膜中濃度推移を表２に、硝子体内注射（１０μｇ／ｅｙｅ）した化合物Ａの神経網膜中濃度推移を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
本発明は、化合物Ａの眼疾患を対象疾患とする新規医薬用途を提供する。

Claims (8)

  1. 　下記化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血管新生黄斑症及び血管新生緑内障からなる群から選択される眼疾患の治療剤又は予防剤。
  2. 加齢黄斑変性が滲出型加齢黄斑変性である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
  3. 黄斑浮腫が糖尿病黄斑浮腫又は網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
  4. 網膜静脈閉塞症が網膜中心静脈閉塞症である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
  5. 治療剤又は予防剤が経口投与される、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
  6. 治療剤又は予防剤が眼に投与される、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
  7. 投与部位が硝子体である、請求項６に記載の治療剤又は予防剤。
  8. 剤形が注射剤である、請求項６又は７に記載の治療剤又は予防剤。
PCT/JP2014/077651 2013-10-21 2014-10-17 眼疾患の治療剤又は予防剤 WO2015060208A1 (ja)

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