CN105636590A - 眼病的治疗剂或预防剂 - Google Patents

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Abstract

3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧杂丙腈会抑制由VEGF诱发的视网膜血管透过性增加，因此可用作年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、血管新生黄斑病、视网膜静脉阻塞和血管新生青光眼等VEGF干预的各种眼病的治疗剂或预防剂的有效成分。

Description

眼病的治疗剂或预防剂
技术领域
本发明涉及3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧杂丙腈（以下表示为化合物A）的新型医药用途。更详细而言，本发明涉及含有化合物A或其制药上可允许的盐的、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼等眼病的治疗剂或预防剂。
背景技术
化合物A记载于专利文献1。然而，化合物A的抑制血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor。以下简称为VEGF）的功能尚属未知。
化合物A用下述化学结构式表示。
[化1]
化合物A可按照专利文献1所述的方法进行制造。
VEGF是促进血管形成（自内皮前驱细胞分化而形成新血管）和血管新生（由已经存在的脉管结构形成血管）的生长因子的子族。另外，已知VEGF会使血管透过性增加而诱发浮肿。
已知的是，VEGF基因表达的增加会干预渗出型年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和视网膜中心静脉阻塞等血管病的特征，即干预血管透过性增加、浮肿（非专利文献1）和血管新生（非专利文献2）。
已知有通过向玻璃体内注射VEGF而使视网膜血管透过性增加的动物模型，其在针对糖尿病性视网膜病、糖尿病黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞等的候选药物的评价中是通用的（非专利文献3和4）。
通用名-兰尼单抗（Ranibizumab）是基于日本药事法第14条的规定获得药品等的生产销售许可的药品（许可号：22100AMX00399000）。已知的是，兰尼单抗是人化小鼠抗人VEGF单克隆抗体Fab片段，对于伴有中央窝下脉络膜新生血管的年龄相关性黄斑变性、与视网膜静脉阻塞相伴的黄斑浮肿和疾病性近视中的脉络膜新生血管的治疗是有效的。
通用名-阿柏西普（Aflibercept）是基于日本药事法第14条的规定获得药品等的生产销售许可的药品（许可号：编号：22400AMX01389）。阿柏西普是将人VEGF受体1和2的胞外域结合于人IgG1的Fc域而得到的重组融合糖蛋白。已知的是，阿柏西普以可溶性诱骗受体的形式结合于VEGF-A和PIGF，从而抑制它们的作用，对于伴有中央窝下脉络膜新生血管的年龄相关性黄斑变性的治疗是有效的。
通用名-哌加他尼（Pegaptanib）是基于日本药事法第14条的规定获得药品等的生产销售许可的药品（许可号：编号：22000AMX01705）。已知的是，哌加他尼是选择性地且高亲和性地结合于VEGF-A165而抑制其活性的PEG化低核苷酸，对于伴有中央窝下脉络膜新生血管的年龄相关性黄斑变性的治疗是有效的。
上述内容暗示出：抑制VEGF的功能且抑制视网膜血管透过性增加、以及源自脉络膜的血管新生对于治疗或预防年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼等眼病是有效的。
年龄相关性黄斑变性是随着年龄增长而在黄斑部罹患的疾病。年龄相关性黄斑变性根据有无脉络膜新生血管而被分类为渗出型和萎缩型。渗出型年龄相关性黄斑变性也被称为新生血管型黄斑变性，来自新生血管的出血、渗出会使黄斑产生浮肿，所述新生血管源自向黄斑部伸展的脉络膜。萎缩型年龄相关性黄斑变性中，脉络膜血管新生并不干预，视网膜色素上皮细胞、脉络膜毛细管板萎缩，视网膜逐渐受损。
糖尿病性视网膜病是糖尿病的三大并发症之一，该疾病在近年来占据成年人失明原因的第一位。糖尿病性视网膜病是视网膜血管病，从毛细管水平的细小血管症开始发展。血管症的初期病变被称为单纯糖尿病性视网膜病，病变加剧而毛细血管加剧闭塞的状态被称为增殖前期糖尿病性视网膜病，血管的闭塞扩大而视网膜缺血加剧，在视网膜、玻璃体确认到血管新生的状态被称为增殖糖尿病性视网膜病。
黄斑浮肿是指作为视网膜的一部分的黄斑产生浮肿的状态。糖尿病黄斑浮肿发生在从糖尿病性视网膜病的单纯糖尿病性视网膜病起至增殖糖尿病性视网膜病为止的各病期，成为视力降低的原因。
视网膜静脉阻塞是以高血压、动脉硬化等作为原因的视网膜血管阻塞。视网膜静脉的根部阻塞时会成为视网膜中心静脉阻塞，视网膜整体会出血。视网膜静脉的分支阻塞时会成为视网膜分支静脉阻塞，中枢的耳侧静脉被阻塞时，会产生导致视力障碍的黄斑浮肿。
血管新生黄斑病中，由于黄斑部的结构被新生血管破坏，因此是视力不可逆地降低的疾病。
血管新生青光眼是如下疾病：糖尿病性视网膜病发展至增殖糖尿病性视网膜病，虹膜、前房角处产生新生血管，纤维血管性增殖膜阻塞房水的出口即前房角，导致眼压上升而发生的疾病。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-46700号公报
非专利文献
非专利文献1：CRAWFORD,Yetal.VEGFinhibition:insightsfrompreclinicalandclinicalstudies.CellTissueRes.Jan2009,Vol.335,No.1,pages261-269.
非专利文献2：DVORAK,HFetal.Vascularpermeabilityfactor/vascularendothelialgrowthfactorandthesignificanceofmicrovascularhyperpermeabilityinangiogenesis.CurrTopMicrobiolImmunol.1999,Vol.237,pages97-132.
非专利文献3：XU,Qetal.Sensitiveblood-retinalbarrierbreakdownquantitationusingEvansblue.InvestOphthalmolVisSci.Mar2001,Vol.42,No.3,pages789-794.
非专利文献4：EDELMAN,JLetal.CorticosteroidsinhibitVEGF-inducedvascularleakageinarabbitmodelofblood-retinalandblood-aqueousbarrierbreakdown.ExpEyeRes.Feb2005,Vol.80,No.2,pages249-258。
发明内容
发明要解决的问题
发明要解决的课题在于，提供化合物A的新型医药用途。
用于解决问题的方案
本发明人等为了开发化合物A的新型医药用途而重复进行了深入研究，结果首次发现：化合物A抑制由VEGF诱发的视网膜血管透过性增加；通过上述抑制，化合物A对于VEGF干预的各种眼病是有效的；以及化合物A穿过血液视网膜屏障；从而完成了本发明。
本发明包含如下方式。
[1]眼病的治疗剂或预防剂，其含有下述化学结构式所示的化合物或其制药上可允许的盐作为有效成分，所述眼病选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼。
[2]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，年龄相关性黄斑变性为渗出型年龄相关性黄斑变性。
[3]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，黄斑浮肿为糖尿病黄斑浮肿或者与视网膜分支静脉阻塞相伴的黄斑浮肿。
[4]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，视网膜静脉阻塞为视网膜中心静脉阻塞。
[5]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，治疗剂或预防剂经口给药。
[6]根据[1]所述的治疗剂或预防剂，其中，治疗剂或预防剂给药至眼睛。
[7]根据[6]所述的治疗剂或预防剂，其中，给药部位为玻璃体。
[8]根据[6]或[7]所述的治疗剂或预防剂，其中，剂型为注射剂。
发明的效果
化合物A会抑制由VEGF诱发的视网膜血管透过性增加，因此作为VEGF干预的各种眼病的治疗剂或预防剂是有效的。
附图说明
图1是大鼠VEGF诱发视网膜血管透过性增加模型中的通过经口给药化合物A来抑制视网膜血管透过性的示意图。（实施例1）。
图2是大鼠VEGF诱发视网膜血管透过性增加模型中的通过向玻璃体内注射化合物A来抑制视网膜血管透过性的示意图。（实施例2）。
具体实施方式
本说明书中的术语的定义如下所示。
“制药上可允许的盐”是指：只要与化合物A形成无毒的盐，则可以是任何盐，可列举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与氨基酸形成的盐等。
作为与无机酸形成的盐，可列举出与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等形成的盐。
作为与有机酸形成的盐，可列举出与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
作为与氨基酸形成的盐，可列举出与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
按照公知的方法，通过使化合物A与无机酸、有机酸或氨基酸发生反应，能够获得各种盐。
“医药组合物”是指能够用作药品的组合物。
本发明的医药组合物通过按照医药制剂的技术领域中公知的方法，将化合物A或其制药上可允许的盐与至少一种以上制药上可允许的载体等适当、适量混合等来制造。该医药组合物中的化合物A或其制药上可允许的盐的含量因剂型、给药量等而异。
“医药组合物”可经口或非经口地给药。作为给药形态，可列举出经口给药、针对眼睛的局部给药（滴眼给药、结膜囊内给药、玻璃体内注射、结膜下注射、眼球筋膜鞘（Tenon囊）下注射等）、静脉内给药、经皮给药等。作为适合于经口给药的剂型，可列举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、含剂（troche）、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等，作为适合于非经口给药的剂型，可列举出外用剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、眼软膏、贴剂、凝胶、插入剂、经鼻剂、经肺剂等。它们可以按照制剂的技术领域中的公知方法来制备。另外，化合物A除了制成这些制剂之外，还可以制成眼内移植用制剂、微球体等进行了药物输送的制剂。
作为“制药上可允许的载体”，可列举出作为制剂原材料而惯用的各种有机或无机载体物质，可列举出固体制剂中的赋形剂、崩解剂、结合剂、流动剂、润滑剂等或者液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂、无痛剂等。进而，根据需要可以使用保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。
作为“赋形剂”，可列举出乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、阿拉伯胶等。
作为“崩解剂”，可列举出羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、结晶纤维素等。
作为“结合剂”，可列举出羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲纤维素钠、阿拉伯胶等。
作为“流动剂”，可列举出轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
作为“润滑剂”，可列举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
作为“溶剂”，可列举出纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油、橄榄油等。
作为“助溶剂”，可列举出丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“悬浮剂”，可列举出苯扎氯铵、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。
作为“等张剂”，可列举出葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露醇等。
作为“缓冲剂”，可列举出磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“无痛剂”，可列举出苄醇等。
作为“保存剂”，可列举出对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
作为“抗氧化剂”，可列举出亚硫酸钠、抗坏血酸等。
作为“着色剂”，可列举出食用色素（例如食用红色2号或3号、食用黄色4号或5号等）、β-胡萝卜素等。
作为“甜味剂”，可列举出糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
注射剂可以从氯化钠等等张剂、磷酸钠等缓冲剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等表面活性剂、甲基纤维素等增稠剂等中根据需要进行选择并使用来制备。
滴眼剂可以从氯化钠、浓甘油等等张剂、磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸聚氧40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂、柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂、苄扎氯胺、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等中根据需要进行选择并使用来制备，pH只要在眼科制剂可允许的范围内即可，通常优选为4~8的范围内。
眼软膏可以使用白色凡士林、液体石蜡等通用的基剂来制备。
插入剂可以通过将生物相容性聚合物、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等生物相容性聚合物与化合物A一同粉碎混合，并对该粉末进行压缩成型来制备，根据需要可以使用赋形剂、结合剂、稳定剂、pH调节剂。眼内移植用制剂可以使用生物降解性聚合物、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸·乙醇酸共聚物等生物降解性聚合物、羟丙基纤维素等生物相容性聚合物来制备。
本发明的医药组合物可以对人以外的哺乳动物（小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴等）和人进行经口或非经口（直肠给药、静脉内给药、或者滴眼、眼软膏的涂布或玻璃体内注射等眼内局部给药等）给药。给药量因给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而异，例如对成年患者（体重约为60kg）经口给药时，每1天分1次或多次给药约1mg~1g的有效成分即化合物A。对于注射剂而言，例如可以对成年患者（体重约60kg）每1天分1次或多次给药0.0001~2000mg。另外，对于滴眼剂或插入剂而言，例如可以对成年患者（体重约60kg）每1天分1次或多次给药有效成分即化合物A浓度通常约为0.0001%~0.1%（w/v）的制剂。
人VEGF中存在人VEGF-A121、人VEGF-A145、人VEGF-A165、人VEGF-A189、人VEGF-A206、人VEGF-B167、人VEGF-B186、人VEGF-C、人VEGF-D、人PIGF-1和人PIGF-2等同种型（isoform），量方面和质方面主要的亚型为人VEGF-A165。本说明书中的“VEGF”包括上述同种型。
大鼠VEGF比人VEGF短1个氨基酸。大鼠VEGF与人VEGF同样地存在多种同种型，量方面和质方面主要的亚型为大鼠VEGF164。本说明书中的“VEGF”包括上述同种型。
“阻碍VEGF的功能”是指阻碍VEGF的功能而使其活性消失或减弱，是指阻碍位于VEGF的信号级联下游的一个或两个以上分子的功能。“阻碍VEGF的功能”优选为“阻碍人VEGF的功能”。功能的阻碍以及活性的消失或减弱优选在人的临床对应中进行。
本说明书中，“治疗”还包括：改善症状、防止重症化、维持缓解、防止再次恶化、以及防止复发。本说明书中，“预防”是指抑制症状的产生。
化合物A或其制药上可允许的盐会抑制由VEGF诱发的视网膜血管透过性增加，可以用作VEGF干预的眼病的治疗剂或预防剂的有效成分。
作为VEGF干预的眼病，优选为年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼等。
作为黄斑浮肿，优选为糖尿病黄斑浮肿或者与视网膜分支静脉阻塞相伴的黄斑浮肿。
作为年龄相关性黄斑变性，优选为渗出型年龄相关性黄斑变性。作为年龄相关性黄斑变性，更优选为伴有中央窝下脉络膜新生血管的年龄相关性黄斑变性。
作为视网膜静脉阻塞，优选为视网膜中心静脉阻塞。
作为本发明的一个实施方式，可列举出包括对哺乳动物给药治疗上有效量的化合物A或其制药上可允许的盐的眼病的治疗方法或预防方法，所述眼病选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼。
作为本发明的一个实施方式，可列举出包含化合物A或其制药上可允许的盐和制药上可允许的载体的医药组合物，所述医药组合物用于治疗选自选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼中的眼病。
作为本发明的一个实施方式，可列举出包括对哺乳动物给药治疗上有效量的化合物A或其制药上可允许的盐的VEGF功能阻碍方法。
作为本发明的一个实施方式，可列举出包括对哺乳动物给药治疗上有效量的化合物A或其制药上可允许的盐的、抑制由VEGF诱发的视网膜血管透过性增加的方法。
哺乳动物为小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴等，优选为人。
根据本发明的一个实施方式，可列举出化合物A或其制药上可允许的盐的用于治疗或预防选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼中的眼病的用途。
根据本发明的一个实施方式，可列举出化合物A或其制药上可允许的盐的用于阻碍VEGF功能的用途。
根据本发明的一个实施方式，可列举出化合物A或其制药上可允许的盐的用于抑制由VEGF诱发的视网膜血管透过性增加的用途。
作为本发明，优选为包含化合物A或其制药上可允许的盐以及制药上可允许的载体的医药组合物。
实施例1
实验1.大鼠VEGF诱发视网膜血管透过性增加模型中的通过经口给药化合物A来抑制视网膜血管透过性
使用大鼠VEGF诱发视网膜血管透过性增加模型，评价化合物A的抑制视网膜血管透过性增加的作用。动物模型以非专利文献3等为基础施加适当变更来制作。
实验动物使用了8周龄的雄性BrownNorway大鼠（日本CharlesRiver株式会社）。
向大鼠双眼的玻璃体内注射大鼠VEGF164（400ng/眼、R&DSystems公司）（VEGF给药组）。在正常对照组的大鼠双眼的玻璃体内，向玻璃体内注射D-PBS（-）（Sigma-Aldrich公司）。各组的例数为4只（8眼）。
在向玻璃体内注射VEGF的1小时前、4小时后和20小时后，以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg对悬浮于1%（w/v）甲基纤维素水溶液的化合物A进行经口给药（化合物A给药组）。基剂给药组中，在向玻璃体内注射VEGF的1小时前、4小时后和20小时后，以与上述化合物A给药组为同容量地经口给药1%（w/v）的甲基纤维素水溶液。
向玻璃体内注射VEGF的24小时后，使大鼠安乐死，然后以不混入血液的方式摘取大鼠的眼球。摘取眼球后，用手术刀小小地切开视神经乳头附近，迅速地摘取玻璃体。用Bradford法对采取的玻璃体中的蛋白质浓度进行测定。
视网膜血管透过性增加抑制率按照下述式X进行计算。
[式X]
视网膜血管透过性增加抑制率（%）=（PB-PX）/（PB-PA）×100
PA：正常对照组的玻璃体中的蛋白质浓度
PB：基剂给药组的玻璃体中的蛋白质浓度
PX：化合物A给药组的玻璃体中的蛋白质浓度
将化合物A的评价结果示于图1。
实施例2
实验2.大鼠VEGF诱发视网膜血管透过性增加模型中的通过向玻璃体内注射化合物A来抑制视网膜血管透过性
实验动物使用了8周龄的雄性BrownNorway大鼠（日本CharlesRiver株式会社）。
向大鼠双眼的玻璃体内注射大鼠VEGF164（400ng/眼、R&DSystems公司）与用基剂溶解或悬浮的化合物A（10μg/眼、30μg/眼或100μg/眼）的混合液（化合物A给药组）。向基剂给药组的大鼠双眼的玻璃体内注射大鼠VEGF164与容量和上述化合物A给药组相同的基剂的混合液。基剂使用了水性基剂。向正常对照组的大鼠双眼的玻璃体中注射D-PBS（-）（SIGMA公司）。各组的例数为4只（8眼）。
向玻璃体内注射VEGF的24小时后，使大鼠安乐死，然后以不混入血液的方式摘取大鼠的眼球。摘取眼球后，用手术刀小小地切开视神经乳头附近，迅速地摘取玻璃体。用Bradford法对采取的玻璃体中的蛋白质浓度进行测定。视网膜血管透过性增加抑制率按照下述式X进行计算。
[式X]
视网膜血管透过性增加抑制率（%）=（PB-PX）/（PB-PA）×100
PA：正常对照组的玻璃体中的蛋白质浓度
PB：基剂给药组的玻璃体中的蛋白质浓度
PX：化合物A给药组的玻璃体中的蛋白质浓度
将化合物A的评价结果示于图2。
实施例3
实验3.经口给药或玻璃体内注射的化合物A的眼组织分布和全身暴露
实验动物使用了8周龄的雄性Crl：CD（SD）大鼠（日本CharlesRiver株式会社）。
对大鼠以100mg/kg经口给药悬浮于1%（w/v）甲基纤维素水溶液的化合物A。自经口给药0.5、1、2、4、6和24小时后，采取血浆和神经视网膜，利用液相色谱质谱分析法（LC-MS法）对化合物A在血浆中的浓度和神经视网膜中的浓度进行定量。
向大鼠双眼的玻璃体内分别以10μg/眼注射用基剂溶解或悬浮的化合物A。自玻璃体内注射1、2、4和24小时后，采取神经视网膜，利用LC-MS法对化合物A在神经视网膜中的浓度进行定量。各组的例数为2~3只（4~6眼）。
将经口给药（100mg/kg）的化合物A在血浆中的浓度推移示于表1，将经口给药（100mg/kg）的化合物A在神经视网膜中的浓度推移示于表2，将玻璃体内注射（10μg/眼）的化合物A在神经视网膜中的浓度推移示于表3。
[表1]
。
[表2]
a）因取样错误而排除这些样品
BLQ：低于定量最小值（ca.0.16μg/g）
NC：未计算。
[表3]
a）因取样错误而排除这些样品
BLQ：低于定量最小值（ca.0.16μg/g）
NC：未计算。
产业利用性
本发明提供化合物A的以眼病作为目标疾病的新型医药用途。

Claims (8)

1.眼病的治疗剂或预防剂，其含有下述化学结构式所示的化合物或其制药上可允许的盐作为有效成分，所述眼病选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、黄斑浮肿、视网膜静脉阻塞、血管新生黄斑病和血管新生青光眼，
[化1]
。
2.根据权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，年龄相关性黄斑变性为渗出型年龄相关性黄斑变性。
3.根据权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，黄斑浮肿为糖尿病黄斑浮肿或者与视网膜分支静脉阻塞相伴的黄斑浮肿。
4.根据权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，视网膜静脉阻塞为视网膜中心静脉阻塞。
5.根据权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，治疗剂或预防剂经口给药。
6.根据权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，治疗剂或预防剂给药至眼睛。
7.根据权利要求6所述的治疗剂或预防剂，其中，给药部位为玻璃体。
8.根据权利要求6或7所述的治疗剂或预防剂，其中，剂型为注射剂。
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