CN108135834B

CN108135834B - 斑秃的治疗

Info

Publication number: CN108135834B
Application number: CN201680054554.7A
Authority: CN
Inventors: M·西拉; T·拉布达; 谷本敦男; 篠崎雄一
Original assignee: Leo Pharma AS; Japan Tobacco Inc
Current assignee: Leo Pharma AS; Japan Tobacco Inc
Priority date: 2015-09-24
Filing date: 2016-09-22
Publication date: 2021-07-27
Anticipated expiration: 2036-09-22
Also published as: JP2018528238A; RU2018114922A; BR112018005771B1; HUE049052T2; DK3352734T3; US20180263986A1; US20220088020A1; RS60365B1; PL3352734T3; AU2016325388A1; CN108135834A; EP3352734A1; AU2022202508A1; IL312861A; BR112018005771A2; SG10202111361TA; KR20180054767A; RU2754997C2; MY196541A; IL257918A

Abstract

本发明提供了斑秃的新型治疗。本发明要解决的问题是提供3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙腈的新药物用途。一种用于斑秃的治疗剂或预防剂，其含有作为活性成分的3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙腈。

Description

斑秃的治疗

发明领域

本发明涉及3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的新药物用途。更具体地，本发明涉及用于斑秃的治疗剂或预防剂，其含有3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈。

发明背景

斑秃(AA)是导致脱发的自身免疫性疾病，所述脱发的范围从表现形式上为头皮上的圆形斑块(可常常经历自发逆转)到完全脱发(可持续终生)。目前尚无FDA-批准的AA治疗，并且用于患有严重疾病的患者的治疗方案是经验性的且经常不令人满意。

引用列表

专利文献：

专利文献1：JP 2011-46700 A(Japan Tobacco Inc.)

专利文献2：WO2011/013785(Japan Tobacco Inc.)

非专利文献：

非专利文献1：MCELWEE,KJ等人Experimental induction of alopecia areata-like hair loss in C3H/HeJ mice using full-thickness skin grafts.J InvestDermatol.1998年11月，第111卷，第5期，第797-803页。

发明概述

(A)：

本发明要解决的问题是提供3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的新药物用途。

本发明人第一次发现，3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈可有效用于治疗和预防斑秃，且3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈作为用于治疗斑秃的局部制剂或用于预防斑秃的局部制剂是有效的，并实现了本发明。

具体地，本发明包括以下方面。

[1]一种用于斑秃的治疗剂或预防剂，其包含由以下化学结构式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[2][1]的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中所述用于斑秃的治疗剂或预防剂为局部制剂。

[3][2]的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中所述局部制剂为软膏剂。

[4][3]的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在[3]的软膏剂中的浓度为0.3重量％。

[5][3]的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在[3]的软膏剂中的浓度为1重量％。

[6][3]的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在[3]的软膏剂中的浓度为3重量％。

本发明提供了3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的新药物用途。

本发明还提供了3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在治疗斑秃中的用途。

本发明进一步提供上述用途，其以每天施加两次的形式施用。

本发明进一步提供上述用途，其以30mg/g的浓度施用。

本发明进一步提供上述用途，其以10mg/g的浓度施用。

本发明进一步提供上述用途，其以5mg/g的浓度施用。

附图简述

图1示出在C3H/HeJ小鼠秃发(alopecia)模型中化合物A对毛发生长的促进的图表。(实施例1)

图2示出在C3H/HeJ小鼠秃发模型中化合物A对毛发生长的促进的图表。(实施例2)

本文所使用的术语和短语定义如下：

一种由以下化学结构式表示的化合物：

被称为化合物A。

化合物A的化学名称为3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈。

化合物A可根据专利文献1和2的制备6中所描述的方法产生。

已知化合物A抑制JAK。

"药学上可接受的盐"可为化合物A的任何无毒盐，并且包括与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐以及与氨基酸形成的盐等。

与无机酸形成的盐包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸(hosphoriccid)、氢溴酸等形成的盐。

与有机酸形成的盐包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

与无机碱形成的盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。

与有机碱形成的盐包括与甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺等形成的盐。

与氨基酸形成的盐包括与赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。

根据已知方法，每种盐可通过使化合物A与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应获得。

化合物A可用同位素(例如³H、¹⁴C、³⁵S等)标记。

优选的是，化合物A或其药学上可接受的盐为基本上纯化的化合物A或其药学上可接受的盐。更优选的是经纯化至80％或更高纯度的化合物A或其药学上可接受的盐。

"药物组合物"包括口服制剂诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂，或肠胃外制剂诸如局部制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、鼻药物和肺药物。“药物组合物的优选实例为局部制剂。“药物组合物”的更优选实例为软膏剂。

根据药物制剂技术领域中已知的方法，通过以合适的量适当混合化合物A或其药学上可接受的盐与至少一类药学上可接受的载体产生本发明的药物组合物。化合物A或其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量取决于其剂型、剂量量等，并且例如为整个组合物的0.1至100重量％。例如，所述含量为整个组合物的0.25、0.30、0.50、0.75、1.0、1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50、2.75、3.00、3.25、3.50、3.75或4.00重量％。化合物A或其药学上可接受的盐在药物组合物中的优选含量为整个组合物的0.3重量％、0.5重量、1重量％或3重量％。在这一点上，每个数值可增加或减小0.25的增量。优选地，每个数值可增加或减小0.1的增量。

如本文使用的术语“有效量”意指与无治疗相比足以使对患者的治疗有效的剂量。

如本文使用的术语化合物的"治疗有效量"意指足以治愈、缓解或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足够实现此目标的量定义为"治疗有效量"。各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的重量和总体状况。

"药学上可接受的载体"包括用于药物辅料的各种常规有机或无机载体物质，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂用于固体制剂，溶剂、增溶剂、助悬剂、张度剂、缓冲剂和安抚剂用于液体制剂，及基剂、乳化剂、湿润剂、稳定剂(astabilizer)、稳定剂(astabilizingagent)、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、填料、分解剂(resolvent)、增溶剂和助悬剂用于半固体制剂。此外，如果需要，也可使用包括防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂的添加剂。

"赋形剂"包括乳糖、绵白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等。

"崩解剂"包括羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。

"粘合剂"包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、绵白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲纤维素钠、阿拉伯树胶等。

"助流剂"包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。

"润滑剂"包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。

"溶剂"包括净化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。

"增溶剂"包括丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

"助悬剂"包括苯扎氯铵、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。

"张度剂"包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露糖醇等。

"缓冲剂"包括磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。

"安抚剂"包括苯甲醇等。

"基剂"包括水、动物油或植物油(例如橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油、角鲨烷等)、低级醇(例如乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、其高级脂肪酸和酯、蜡、高级醇、多元醇、烃(例如白软石蜡、液体石蜡、石蜡、硬石蜡等)、亲水性矿脂、精制羊毛脂、吸收性软膏剂、含水羊毛脂、亲水性软膏剂、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基(例如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇200至600等)，和两种或更多种这些的组合。优选地，基剂为白软石蜡、硬石蜡和角鲨烷的组合。

"防腐剂"包括对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢醋酸钠、山梨酸等。

"抗氧化剂"包括亚硫酸钠、抗坏血酸等。

"着色剂"包括食用染料(例如食品红2号或3号(Food Red No.2orNo.3)，食品黄第4号或5号(Food Yellow No.4or No.5)等)、β-胡萝卜素等。

"甜味剂"包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。

载体优选为白软石蜡、硬石蜡和角鲨烷的组合。白软石蜡、硬石蜡和角鲨烷可按照混合比率分别为70至90重量％、5至10重量％和5至20重量％进行组合。优选的制剂实例含有化合物A、白软石蜡、5±2重量％的硬石蜡和10±2重量％的角鲨烷。

本发明的药物组合物可经口或胃肠外(例如局部地、经直肠、静脉内等)施用至除人类之外的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、绵羊、猴子等)以及施用至人类。剂量量取决于受试者、疾病、症状、剂型、施用途径等，并且根据作为活性成分的化合物A的含量，该剂量量通常在例如每天约0.01mg至1g的范围内。该剂量可一次性或以若干分开的剂量施用。

局部制剂取决于剂型等可通过，例如，敷用、涂擦或喷雾进行施加。局部制剂在受影响区域上的施加量可根据活性成分等的含量进行选择，并且局部制剂可每天，例如，以一次性或以若干分开的量施加。优选的施加为每天一次或每天两次。

短语"JAK"是指JAK1、JAK2、JAK3的一种或多种酶，且TYK2属于JAK家族。

短语"抑制JAK"是指抑制JAK的功能使其活性消失或减弱，并且抑制属于JAK家族的一种或多种酶。

短语"抑制JAK"优选地是指"抑制人JAK"。功能的抑制或活性的消失或减弱优选在人临床应用的情况下进行。

"JAK抑制剂"可为抑制JAK的任何物质，并且可为，例如，低分子量化合物、核酸、多肽、蛋白质、抗体、疫苗等。"JAK抑制剂"优选为"人JAK抑制剂"。

JAK抑制剂优选为化合物A或其药学上可接受的盐，并且更优选为化合物A。

本文使用的术语治疗包括改善症状、预防加重、维持缓解、预防恶化和预防复发。术语预防是指抑制症状出现。

术语治疗还可包括延迟疾病、病症或疾患的进展，改善、缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、病症或疾患。

术语治疗还可意指对患者的管理和护理，以达到防治疾病、疾患或病症的目的。

如本文使用的术语疾病、病症和疾患可互换使用，以指定不处于人类正常生理状态下的患者的状态。

本发明的一个实施方案包括用于治疗或预防斑秃的方法，其特征在于向哺乳动物施用治疗有效量的3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈。

本发明的一个实施方案包括用于治疗或预防斑秃的药物组合物，其包含3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈和药学上可接受的载体。

本发明的一个实施方案包括3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈用于治疗或预防斑秃的用途。

哺乳动物为人类、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、绵羊、猴子等，且优选为人类。

人类更优选为患有疾病的需要医疗护理的人类。

本发明优选为用于斑秃的治疗剂或预防剂，其包含化合物A。

本发明优选为药物组合物，其包含化合物A和药学上可接受的载体。(B)：

3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈，化合物A，先前作为JAK激酶抑制剂描述于专利文献1和2中。作为其中一个方面，本发明描述其在秃发的局部治疗中的作用。所述化合物可配制成含有30mg/g活性化合物、白软石蜡、硬石蜡和角鲨烷的软膏剂。秃发的治疗可为每天至少施加两次。所述治疗的持续时间可为至少12周。

因此，本发明提供以下方面：

1.3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈，其用于治疗斑秃。

2.根据以上所述的化合物，其用于斑秃的局部治疗

3.根据以上任一方面所述的化合物，其以每天施加两次的形式施用12周。

4.根据以上任一方面所述的化合物，其以软膏剂形式施用。

5.根据以上任一方面所述的化合物，其以30mg/g的浓度施用。

6.根据以上任一方面所述的化合物，其以10mg/g的浓度施用。

7.根据以上任一方面所述的化合物，其以5mg/g的浓度施用。

本发明提供：

8.一种用于治疗有需要的个体的斑秃的方法，其通过向个体施用3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈进行。

9.如方面6所述的方法，其中所述施用为局部的。

10.如方面6或7中任一项所述的方法，其中所述施用为每天两次持续12周。

11.如方面6-8中任一项所述的方法，其中方面6的化合物以软膏剂形式施用。

12.如方面6-9中任一项所述的方法，其中所述化合物以30mg/g的浓度施用。

13.如方面6-9中任一项所述的方法，其中所述化合物以10mg/g的浓度施用。

14.如方面6-9中任一项所述的方法，其中所述化合物以5mg/g的浓度施用。

本发明还提供：

15.3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在生产用于治疗斑秃的药剂中的用途。

16.根据方面11所述的用途，其中所述施用为局部的。

17.根据方面11-12中任一项所述的用途，其中所述施用为每天两次持续12周。

18.根据方面11-13中任一项所述的用途，其中所述方面的化合物以软膏剂形式施用。

19.根据方面11-14中任一项所述的用途，其中所述化合物以30mg/g的浓度施用。

20.根据方面11-14中任一项所述的用途，其中所述化合物以10mg/g的浓度施用。

21.根据方面11-14中任一项所述的用途，其中所述化合物以5mg/g的浓度施用。

在根据以上方面的本发明的任一方面中，本发明还提供：

-200cm²至700cm²的施加区域大小

或30％至100％的头皮面积。

在根据以上方面的本发明的任一方面中，本发明还提供：

化合物A的给药范围1.7mg/cm²。

在本发明的涉及以上任一方面的实施方案中，本发明的以下实施方案是优选的：

在一个优选实施方案中，SALT评分从访问2(第1天，基线)到访问6(12周，治疗结束)存在变化。

在另一个优选实施方案中，通过报告的AE暴露的安全性(the Safety profile byreported AE’s.Exposure)和标准安全性数据是可接受的。

在其它实施方案中，下列参数得到改善(单独地或同时)：

-绝对SALT评分

-相对于基线的SALT评分变化

-相对于基线的SALT评分变化百分比

-与基线相比(第1天，基线)，在访问6(12周，治疗结束)时SALT评分降低至少50％的事件。

-毛发长度

-毛发生长率

-相对毛发厚度

-毛发类型(毳毛，终毛)

-毛发颜色

-基于标准化照片对毛发再生长的整体评估

-毛发再生长的主观整体评估(Subject global assessment，SGA)

-来自斑秃生活质量的端点推导

-来自治疗满意度问卷的端点推导

斑秃是炎症-诱导的脱发的最常见原因。它是T细胞介导的自身免疫性脱发疾病，通常导致头皮上的秃斑。该疾病具有不可预测的进程且目前尚无治愈或令人满意的可实现长期缓解的治疗选择。斑秃对生活质量和自尊心有巨大的负面影响，并且对新的有效治疗选择存在较大的未被满足的医疗需求。在美国斑秃影响大约450万人且据估算发病率为0.1％-0.2％。脱发的临床表现是多变的。最常见的表现为在头皮上具有一块或多块边界明显的秃斑的斑秃(90％)。通常受影响的皮肤无炎症体征。在病变周围常见短脆发(所谓的感叹号)。大约7％的患者会发展为全秃(头发全部脱落)或普秃(头皮及身体上的毛发脱落)。一些患者经历扩散型斑秃或染发的先行脱落。在20％的患者中见到指甲的变化。在50％的患者中，在一年内且尤其是在轻症患者中可能出现自发的毛发再生长。目前的循证治疗局限于局部(包括注射)或全身性皮质类固醇和敏化剂诸如二苯基环丙烯酮和二硝基氯苯。然而，长期使用经常是不可接受的且功效令人失望。没有证据证明全身性免疫抑制剂诸如氨甲蝶呤、霉酚酸酯(mycophenolate mofitile)、环孢霉素A或硫唑嘌呤的功效。也没有坚实的证据证明局部他克莫司、冷冻疗法或紫外光结合口服补骨脂素(PUVA)的功效。由于缺乏有效的治疗并且对患者的生活质量经常有毁灭性的影响，许多患者甘于冒着明显药物不良反应的风险并尝试各种治疗的标示外使用，尽管缺乏证据支持满意结果或安全性。

本发明提供了临床试验以比较含有30mg/g的化合物A的局部软膏剂和软膏剂媒介物在患有斑秃的受试者中治疗脱发的功效(每天两次，持续12周)。本发明提供了使用上述治疗对斑秃的安全治疗。

作为毛发生长的度量，定义下列参数：

-依据治疗期间SALT评分的毛发再生长时程(绝对、绝对变化、变化百分比)(关于SALT评分的细节见下文)

-通过在治疗期间使用标准化照片和独立专家综述的整体评估的毛发再生长。

-治疗期间的毛发长度、生长率、相对厚度、毛发类型和颜色。

并且作为主观度量还有：

-治疗期间毛发再生长的主观整体评估(SGA)

-在基线和治疗结束时的斑秃生活质量问卷(Alopecia Areata Quality of LifeQuestionnaire)

-治疗结束时对药物的治疗满意度问卷

-稳定状态(4周的治疗)时的全身药代动力学。

在另一个优选实施方案中，通过报告的AE暴露的安全性和标准安全性数据是可接受的。

在其它实施方案中，下列参数得到改善：

-绝对SALT评分

-相对于基线的SALT评分变化

-相对于基线的SALT评分变化百分比

-毛发长度

-毛发生长率

-相对毛发厚度

-毛发类型(毳毛，终毛)

-毛发颜色

-基于标准化照片对毛发再生长的整体评估

-毛发再生长的主观整体评估(SGA)

-来自斑秃生活质量的端点推导

-来自治疗满意度问卷的端点推导

实施例

实施例1

实验1.在C3H/HeJ小鼠秃发模型中化合物A对毛发生长的促进。

使用C3H/HeJ小鼠秃发模型评价化合物A对毛发生长的促进作用(非专利文献1)。

从已自发发展成普秃的淘汰C3H/HeJJcl小鼠(CLEA Japan,Inc.)制备直径为2至2.5cm的皮肤样本，并将其移植到每只8周龄雌性C3H/HeJJcl小鼠(CLEA Japan,Inc.)的背侧区域中。在手术后的20周选出秃发遍及其全身的小鼠，并以50μL的体积对所述背侧区域施加载体、1重量％的测试物质、3重量％的测试物质或对照物质，每天一次持续78天。第1天为施加开始的那天。所用载体为含有85:5:10的混合比率的白软石蜡、硬石蜡和角鲨烷的混合物。化合物A用作测试物质。戊酸倍他米松软膏剂(0.12％)用作对照物质。

在第1天、第7天、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天和第79天测定每只小鼠的背侧区域中的毛发生长指数(HGI)。每只小鼠的HGI通过如下计算：用肉眼衡量毛发生长的状态水平(评分；0：无毛发，1：发茬，短碎发，2：稀疏的中等长度毛发，3：正常长度和密度的毛发)以及各毛发生长状态水平在其中出现的皮肤区域的百分比(％)，确定毛发生长状态水平(评分)与其毛发生长状态水平在其中出现的皮肤区域的百分比(％)的乘积，然后对所有的乘积值求和。

结果示于图1。

实施例2

实验2.在C3H/HeJ小鼠秃发模型中化合物A对毛发生长的促进

从已自发发展成普秃的淘汰C3H/HeJJcl小鼠(CLEA Japan,Inc.)制备直径为2cm的皮肤样本，并将其移植到每只8周龄雌性C3H/HeJJcl小鼠(CLEA Japan,Inc.)的背侧区域中。在手术后的20周至22周选出秃发遍及其全身的小鼠，并以50μL的体积对所述背侧区域施加载体、0.3重量％的测试物质、3重量％的测试物质或对照物质，每天一次持续84天。第1天为施加开始的那天。所用载体为含有85:5:10的混合比率的白软石蜡、硬石蜡和角鲨烷的混合物。化合物A用作测试物质。戊酸倍他米松软膏剂(0.12％)用作对照物质。

在第1天、第19天、第29天、第43天、第57天、第71天和第85天测定每只小鼠的背侧区域中的毛发生长指数(HGI)。每只小鼠的HGI通过如下计算：用肉眼衡量毛发生长的状态水平(评分；0：无毛发，1：发茬，短碎发，2：稀疏的中等长度毛发，3：正常长度和密度的毛发)以及各毛发生长状态水平在其中出现的皮肤区域的百分比(％)，确定毛发生长状态水平(评分)与其毛发生长状态水平在其中出现的皮肤区域的百分比(％)的乘积，然后对所有的乘积值求和。

结果示于图2。

实施例3

临床试验：

该临床试验为2阶段、双中心、预期的、随机的、双盲、2臂、媒介物对照的平行组设计，其中向患有斑秃的受试者局部施用呈软膏剂的化合物A(30mg/g)和化合物A软膏剂媒介物，每天两次，持续12周。

在访问1(筛选)时，共计35名患有斑秃的合格受试者(至少30％的头皮面积受影响(SALT评分≥＝30))将以2:1的比率随机分组至分别使用化合物A软膏剂(30mg/g，每天两次)和化合物A软膏剂媒介物(每天两次)的积极治疗中。最多30％的募集受试者必须被分类为全秃或普秃。

该临床试验被分成筛选阶段(4周持续时间)、治疗阶段(12周持续时间)和随访阶段(12周)。

在访问1(直到访问2(第1天，基线)前的28天)时，受试者将被筛选。在访问2、访问4(4周)、访问5(8周)和访问6(12周，治疗结束)时将进行功效评估。在访问2、访问3(2周)、访问4(4周)、访问5(8周)、访问6(12周，治疗结束)和访问7(2周随访，试验结束)时将进行安全性评估，并且在第3天进行电话访问。

为了探索性评估，在访问2(第1天，基线)和访问6(12周，治疗结束)时将进行皮肤点式活检和问卷调查。

治疗阶段：(第1天至第12周)

在访问2(第1天，基线)时，受试者的资格和知情同意书将被再次核查并且进行评估以便基线记录。对于在随机分组前被发现无资格参与的受试者(筛选失败)将完成试验结束表格。受试者将被随机分组并在研究药物(IP)的施用中得到指示。

具有IP的管在使用之前和之后将被称重。给予受试者一份日记簿以记录IP施用和顺从性。将从受试者头皮取走皮肤活检组织1和活检组织2。

在第3天安排电话访问以询问施加位点反应，不良反应(AE)并解决任何有关IP使用的问题。在任何施加位点反应或与IP相关或可能与IP相关的AE，或另外的研究者认为有必要的情况，则安排计划外的现场访问以便评价。如果受试者提及不相关的AE(例如膝痛)，其将被记录并报告为连同伴随药物的AE。

在访问3(2周)时，将检查活检伤口并去除缝线。此外，将评估和记录安全性。

在访问4(4周)、访问5(8周)和访问6(12周治疗结束)时，将记录功效和安全性评估。在访问6时，也将从受试者头皮取走皮肤活检组织3。通过称重返回的IP和检视受试者的治疗日记检查顺从性。除了在访问6(12周，治疗结束)时给予新的IP和日记簿。

随访阶段：(2周随访，试验结束)。

在访问7(2周随访，试验结束)时，检查来自访问6(12周)的活检伤口并去除缝线。此外，将评估并记录AE和伴随药物。受试者将完成试验结束表格。

在受试者试验结束(访问7)时，如果存在持续的非严重AE，将安排计划外的访问。

样品大小

在试验中，共计35名受试者将被随机分组。根据研究者的临床经验估计大约15％的受试者将在治疗结束前退出，导致30名受试者可用来评价主要终点。据估计筛选失败(即签署知情同意书但未被随机分组)为20％，导致需要筛选44名受试者。从该试验退出的受试者将不被替换。

随机分组

按照随机分组方案，已签署ICF的合格受试者将以2:1的比率被分配至使用化合物A软膏剂(30mg/g)的治疗或使用化合物A软膏剂媒介物的治疗。

为了确保被分类为AT或AU的受试者的2:1比率，将使用分层随机分组，分层成分类为既不是AT也不是AU的斑秃(即斑块类型)对比分类为AT或AU的斑秃。分类为AT或AU的受试者的层可代表最多30％的随机分组的受试者。

设盲

该试验作为双盲试验进行。无论是现场人员还是受试者都不知道分配的IP的身份以确保试验评估无偏见地进行。IP的包装和标签将不含其身份的证据。

受试者资格

(副)研究者应仅将受试者随机分组，所述受试者满足所有资格标准，且未被置于不合理的参与该试验的风险中，并且可被预期遵守协议。在访问1(筛选)和访问2(第1天，基线)时，必须根据纳入和排除标准检查受试者用于临床试验的资格。

纳入标准

该临床试验中受试者的纳入必须满足下列所有标准：

1.受试者在收到关于该临床试验的口头及书面资料后必须在知情同意书上签名并标注日期。

2.介于18和65岁之间的男性和女性受试者。

3.临床上明确诊断为中度到重度头皮秃发(斑块类型，全部性，普遍性)的受试者，如(副)研究者所测定，在访问1(筛选)和访问2(第1天，基线)时有至少30％的头皮面积受影响。

4.在访问1(筛选)时，脱发持续时间最少为6个月。无上限期限。

5.在访问1或访问2时，没有迹象表明明显的进行中的脱发或再生长。

6.女性受试者必须为以下两者之一：

a.无生育潜力，停经后(至少1年)，或具有确诊的不孕症临床病史(例如受试者无子宫)或，

b.有生育潜力(包括停经少于1年的妇女)，只要在暴露之前尿妊娠测试确认为阴性以排除妊娠即可。

有生育潜力女性受试者(及其男性伴侣)和男性受试者(及其有生育潜力的女性伴侣)必须愿意使用高效的避孕方法(珀尔指数(Pearl index)<1％)以避免从募集开始和直到最后一次施用IP的1周后妊娠。定义了充足的女性和男性避孕方法：

1.用于随机分组前(访问2)至少一个月经周期的与抑制排卵相关的组合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服，阴道内经皮)。

2.用于随机分组前(访问2)至少一个月经周期的宫内避孕器(IUD)。

3.用于随机分组前(访问2)至少一个月经周期的宫内激素释放系统(IUS)。

4.双侧输卵管阻塞。

5.切除输精管或切除输精管的伴侣(该伴侣应为受试者的唯一伴侣。

6.禁欲(当这与受试者优选的生活方式一致时)。

7.总体来看身体健康，包括如病史、体检、心电图(ECG)、生命体征(血压、心率和体温)和临床实验室评价所确定的控制良好的疾病(例如高血压、糖尿病和甲状腺疾病)。

8.受试者必须同意在该试验期间不剪短受治疗的头皮区域内的头发。

排除标准

1.妊娠或正在喂哺母乳的女性。

2.最近有自发的毛发再生长迹象。

3.扩散型斑秃。

4.并存中度到重度雄激素性秃发(Norwood-Hamilton IV-VI阶段和Ludwig II和III阶段。

5.在访问1(筛选)前的6个月内或在该试验期间更换过或预期更换甲状腺疾病药物的受试者。

6.在随机分组前的6周内使用免疫抑制药物(例如氨甲蝶呤、环孢霉素、硫唑嘌呤)、氯喹衍生物、皮质类固醇进行全身性治疗，或研究者认为可能影响毛发再生长的任何其它全身性疗法(可使用对应于用于哮喘或鼻炎的多达1mg强的松的吸入或鼻内类固醇)。

7.在随机分组前的最少4周内使用处于5个半衰期的生物制剂。

8.在随机分组前任何时间使用全身性JAK抑制剂鲁索利替尼

托法替尼

9.在随机分组前的4周内接受PUVA、UVB疗法、Exim-激光和其它光基疗法。

10.在随机分组前的4周内接受局部免疫疗法(包括二苯基环丙烯酮(diphenylcycloprophenone)和二硝基氯苯)、蒽林(anthrain)、蒽三酚或病灶内皮质类固醇。

11.在随机分组前的2周内接受使用吡美莫司、他克莫司、钙泊三醇、来自WHO I至IV组的皮质类固醇、米诺地尔进行的局部治疗，包括草药提取物的替代疗法，或研究者认为可能影响头皮上毛发再生长的任何局部疗法。

12.在随机分组前的2周内使用局部或全身性抗生素。

13.对研究药物的一种或多种组分有已知或疑似超敏。

14.有已知或疑似严重肾功能不全或严重肝功能障碍。

15.有除基底细胞癌外的癌症史的受试者。

16.具有免疫受损疾病(例如淋巴瘤、HIV、威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich Syndrome)史的受试者。

17.在访问1(筛选)时明显异常的ECG，即PR间隔>220ms、QRS间隔>110ms或校正QT间隔(Bazett)QTcB>470ms(女性)，450ms(男性)。

18.在访问1(筛选)时仰卧BP>140/90mmHg或<90/50mmHg(休息多达15分钟后)。

19.在访问1(筛选)时仰卧心率>100次心跳/分钟(bpm)或<50bpm(休息多达15分钟后)。

20.在访问1(筛选)时体温(耳，鼓膜的)>37.5c或<35.5c

21.已知的肝功能缺陷或在筛选时检测的肝功能缺陷(例如丙氨酸转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST]，和γ谷氨酰转肽酶[GGT]>正常上限的2倍。

22.具有并发症史，所述并发症可能干扰研究评价或对受试者构成安全问题。

23.目前参与任何其它介入性临床试验。

24.在随机分组前的4周或任何最长的5个半衰期内接受过使用任何未投入市场的原料药(即注册后尚不可用于临床使用的药剂)进行的治疗的受试者。

25.以前在本研究中经过随机分组的。

26.已知的或研究者认为不太可能遵守该临床试验协议(例如酗酒、药物依赖或精神病状态)的受试者。

27.对皮肤活检程序有禁忌症的受试者：例如对局部麻醉剂、局部抗菌剂过敏、有出血倾向、用抗凝药物治疗、具有创伤愈合差的病史及具有血管迷走性低血压或晕厥病史(仅适用于参与任选的皮肤活检取样程序的受试者)。

28.如通过研究者判断所确定，临床上显著且将影响受试者安全或研究结果解释的任何异常的身体的、攸关生死的、实验室或ECG发现。

试验期间的限制

该试验期间不允许使用在排除标准中定义为禁用的药物。只要可能，对除斑秃外的疾患的联合治疗在对剂量做任何改变的情况下可贯穿本试验进行。

SALT评分计算方法。

总头皮的头皮面积％具有斑秃的面积的％的评估面积的加权％

左侧18％(A1)0-100％(B1)A1*B1＝C1

右侧18％(A2)0-100％(B2)A2*B2＝C2

颈部24％(A3)0-100％(B3)A3*B3＝C3

头顶40％(A4)0-100％(B4)A4*B4＝C4

SALT评分ΣC(1-4)＝SALT评分

总体毛发再生长的整体评估

总体毛发再生长的整体评估根据独立专家小组对(副-)研究者在访问时拍摄的标准化照片的综述进行评价。基于对来自访问2(基线)的照片和来自后续访问的照片的同时评价对受试者的毛发再生长进行分类。对毛发再生长的程度进行分类和评分，详述如下。

与基线相比的总体毛发再生长的整体评估

eCRF中记录的再生长类别评分

严重恶化-3

中等恶化-2

轻微恶化-1

未改变0

轻微改善+1

中等改善+2

显著改善+3

毛发长度、厚度和颜色

在访问2(第1天，基线)和访问4(4周)、访问5(8周)、访问6(12周，治疗结束)时，研究者将通过皮血管镜评价(放大10倍)对毛发再生长体征进行评估。研究者将选出代表性的受治疗区域用于评价平均毛发长度(mm)、相对于受试者正常毛发的毛发厚度、毛发类型、毛发颜色和相对于受试者正常头皮毛发颜色的颜色。

对于患有全秃和普秃的受试者，相对评估是不适用的。若毛发长度应超过皮血管镜可测量的长度，则使用标准尺。将基于评估间的时间间隔对毛发生长率进行计算

研究者对再生长毛发的评估

从头皮开始的毛发长度，以mm表示

毛发生长率，每天的长度变化，以mm/天表示

再生长毛发的厚度，相对于受试者正常头皮毛发的厚度：

更薄，略薄，相同厚度，较厚毛发类型毳毛(Velus hair)，终毛

再生长毛发的颜色：绝对颜色黑色，棕色，红色，金色，灰色，白色。

相对于受试者正常头皮毛发的颜色：

更浅，略浅，相同颜色，更深。

受试者评估：

受试者对相对于基线的毛发再生长的整体评估

在访问4(4周)、访问5(8周)和访问6(12周，治疗结束)时，受试者将被要求通过主观整体评估(SGA)对从访问2(第1天，基线)开始出现的毛发再生长的程度进行评价。(副)研究者将解释毛发再生长的类别和评分并且受试者将陈述在eCRF中记录为哪个类别。受试者将在研究者之前评估毛发再生长

受试者对毛发再生长的整体评估：

评分再生长类别

0无再生长

1 <25％的再生长

2 25％-49％的再生长

3 50％-74％的再生长

4 75％-99％的再生长

5 100％的再生长

患者报告的结果

在患有斑秃的受试者中，通常没有公认的用于评估患者报告的结果的工具。在该临床试验中，在访问2(第1天，基线)和访问6(12周，治疗结束)时将使用确认的斑秃生活质量问卷(AAQLI)。在访问6(12周，治疗结束)时将使用受试者对药物的治疗满意度问卷(Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication，TSQM II)。此外，已由LEO开发出探索性问卷(LEO问卷)用于进一步解决患者行为和偏好。

研究药物(IP)：

化合物A软膏剂(30mg/g)的组成(微粒化化合物A的混悬剂)：

组分	量(mg/g)
		化合物A	30
石蜡，白软	820
		石蜡，硬	50
角鲨烷	100

化合物A软膏剂媒介物的组成：

施用

施用途径：局部(皮肤的)。

IP施加区域：头皮上有脱发(斑秃)的区域(在访问2(第1天)时)，并且进入到周围无脱发区域大约1cm(3/8英寸)。如果在受治疗的区域中观察到毛发再生长，治疗持续直到治疗结束。如果在该试验期间形成新的脱发区域，也对其进行治疗。

施加区域大小：200cm²至700cm²(等同于30％至100％的头皮面积)

给药范围mg/cm²：覆盖整个区域的薄层，对应于1.7mg/cm²的化合物A软膏剂(30mg/g)或化合物A软膏剂，给药频率每日施加两次，持续12周

吸收时间：在佩戴假发(wig)、遮秃假发(hairpieces)或潜在的遮挡材料之前受试者应容许有15分钟的时间以吸收软膏剂。

给药时刻：早上和晚上(最佳间隔12小时。最少间隔6小时)。

日最大总量：IP[mg]2380mg化合物A软膏剂

日最大总量：API 71.4mg化合物A。

条款

鉴于所述描述，本发明人已特别提供：

条款1.一种用于斑秃的治疗剂或预防剂，其包含由以下化学结构式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐作为活性成分。

条款2.根据条款1所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中所述用于斑秃的治疗剂或预防剂为局部制剂。

条款3.根据条款2所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中所述局部制剂为软膏剂。

条款4.根据条款3所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在条款3的软膏剂中的浓度为0.3重量％。

条款5.根据条款3所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在条款3的软膏剂中的浓度为1重量％。

条款6.根据条款3所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在条款3的软膏剂中的浓度为3重量％。

条款7.根据条款1-3所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以30mg/g的浓度施用。

条款8.根据条款1-3所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以10mg/g的浓度施用。

条款9.根据条款1-3所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以5mg/g的浓度施用。

条款10.根据条款1-9所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用。

条款11.根据条款10所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用12周。

条款12.根据条款1-11所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式在200cm²至700cm²的面积内施用。

条款13.根据条款1-12所述的用于斑秃的治疗剂或预防剂，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式以1.7mg/cm²的量施用。

条款14.一种用于治疗斑秃的药物组合物，其包含由以下化学结构式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的载体。

条款15.根据条款14所述的药物组合物，其中所述药物组合物为局部制剂。

条款16.根据条款14或15所述的药物组合物，其中所述药物组合物为软膏剂。

条款17.根据条款16所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为0.3重量％。

条款18.根据条款16所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为1重量％。

条款19.根据条款16所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为3重量％。

条款20.根据条款14-16中任一项所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以30mg/g的浓度施用。

条款21.根据条款14-16中任一项所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以10mg/g的浓度施用。

条款22.根据条款14-16中任一项所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以5mg/g的浓度施用。

条款23.根据条款14-22中任一项所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用。

条款24.根据条款23所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用12周。

条款25.根据条款14-24中任一项所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在200cm²至700cm²的面积内施用。

条款26.根据条款14-25中任一项所述的药物组合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以1.7mg/cm²的量施用。

条款27.3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈，其用于治疗斑秃。

条款28.根据条款27所述的化合物，其用于局部治疗斑秃。

条款29.根据条款27或28所述的化合物，其以每天施加两次的形式施用。

条款30.根据条款29所述的化合物，其以每天施加两次的形式施用12周。

条款31.根据条款27-30中任一项所述的化合物，其以软膏剂形式施用。

条款32.根据条款31所述的化合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为0.3重量％。

条款33.根据条款31所述的化合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为1重量％。

条款34.根据条款31所述的化合物，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为3重量％。

条款35.根据条款27-31中任一项所述的化合物，其以30mg/g的浓度施用。

条款36.根据条款27-31中任一项所述的化合物，其以10mg/g的浓度施用。

条款37.根据条款27-31中任一项所述的化合物，其以5mg/g的浓度施用。

条款38.根据条款27-37中任一项所述的化合物，其中所述化合物在200cm²至700cm²的面积内施用。

条款39.根据条款27-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物以1.7mg/cm²的量施用。

条款40.一种3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在生产用于治疗斑秃的药物组合物中的用途。

条款41.根据条款40所述的用途，其中所述药物组合物为局部药物组合物。

条款42.根据条款41所述的用途，其中所述药物组合物为软膏剂。

条款43.根据条款42所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为0.3重量％。

条款44.根据条款42所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为1重量％。

条款45.根据条款42所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为3重量％。

条款46.根据条款40-42中任一项所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以30mg/g的浓度施用。

条款47.根据条款40-42中任一项所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以10mg/g的浓度施用。

条款48.根据条款40-42中任一项所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以5mg/g的浓度施用。

条款49.根据条款40-48中任一项所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用。

条款50.根据条款49所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用12周。

条款51.根据条款40-50中任一项所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在200cm²至700cm²的面积内施用。

条款52.根据条款40-51中任一项所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以1.7mg/cm²的量施用。

条款53.一种用于治疗有需要的受试者的斑秃的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的步骤。

条款54.根据条款53所述的方法，其中所述施用为局部的。

条款55.根据条款54所述的方法，其中所述局部施用为软膏剂。

条款56.根据条款55所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为0.3重量％。

条款57.根据条款55所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为1重量％。

条款58.根据条款55所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为3重量％。

条款59.根据条款53-55中任一项所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以30mg/g的浓度施用。

条款60.根据条款53-55中任一项所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以10mg/g的浓度施用。

条款61.根据条款53-55中任一项所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以5mg/g的浓度施用。

条款62.根据条款53-61中任一项所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用。

条款63.根据条款62所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以每天施加两次的形式施用12周。

条款64.根据条款53-63中任一项所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈在200cm²至700cm²的面积内施用。

条款65.根据条款56-64中任一项所述的方法，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以1.7mg/cm²的量施用。

工业实用性

本发明提供了3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈以斑秃作为目标疾病的新药物用途。

Claims

1.化合物3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈或其药学上可接受的盐在制备用于治疗斑秃的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述治疗为局部的。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物以软膏剂形式施用。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述化合物在所述软膏剂中的浓度为0.3重量％。

5.根据权利要求3所述的用途，其中所述化合物在所述软膏剂中的浓度为1重量％。

6.根据权利要求3所述的用途，其中所述化合物在所述软膏剂中的浓度为3重量％。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述化合物以1.7mg/cm²的量施用。

8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述化合物以每天施加两次的形式施用。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述化合物以每天施加两次的形式施用12周。

10.包含由以下化学结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物在制备用于斑秃的治疗剂或预防剂中的用途：

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述组合物为局部制剂。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述局部制剂为软膏剂。

13.根据权利要求12所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为0.3重量％。

14.根据权利要求12所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为1重量％。

15.根据权利要求12所述的用途，其中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的浓度为3重量％。