WO2023029943A1 - 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种芳杂环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023029943A1
WO2023029943A1 PCT/CN2022/112045 CN2022112045W WO2023029943A1 WO 2023029943 A1 WO2023029943 A1 WO 2023029943A1 CN 2022112045 W CN2022112045 W CN 2022112045W WO 2023029943 A1 WO2023029943 A1 WO 2023029943A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
pyrrole
amino
pyrimidin
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/112045
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
谢永华
邹武新
王丽君
崔国楠
张志清
夏岩
关玉白
李成涛
Original Assignee
星药科技(北京)有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 星药科技(北京)有限公司 filed Critical 星药科技(北京)有限公司
Publication of WO2023029943A1 publication Critical patent/WO2023029943A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the disclosure belongs to the field of kinase inhibitors, and in particular relates to an aromatic heterocyclic compound as a JAK3 inhibitor, a preparation method and application thereof.
  • JAK kinases are a family of intracellular non-receptor tyrosine kinases that mediate cytokine production signals and pass them on through the JAK-STAT signaling pathway.
  • JAK kinase senses extracellular signals by binding receptors, such as interferon, interleukin, growth factor, etc., and transmits the information to STATs, and the phosphorylated STATs can be transferred from the cell to the nucleus; and each different STAT binds
  • the promoters will control the expression of their DNA sequences, causing changes in DNA transcription and activity levels, which in turn affect basic cell functions such as cell growth, differentiation and death.
  • JAK kinase family includes four members, namely JAK kinase 1 (JAK1), JAK kinase 2 (JAK2), JAK kinase 3 (JAK3) and tyrosine kinase 2 (TYK2).
  • JAK1, JAK2, and TYK2 are broadly expressed kinases that are expressed in various tissues.
  • JAK3 is mainly expressed in bone marrow cells, thymocytes, NK cells, and activated B lymphocytes and T lymphocytes. Compared with other JAKs, selective inhibition of JAK3 activity will achieve a safer and more effective immunosuppressive effect.
  • JAK kinase inhibitors are under development and are mainly used clinically for the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, psoriasis or alopecia areata, tumors or central system diseases.
  • Tofacitinib is a JAK inhibitor developed by Pfizer, with the following structural formula:
  • Tofacitinib has a good therapeutic effect on rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, psoriasis and other inflammation-related diseases.
  • Tofacitinib is a non-selective JAKs inhibitor, so it can cause side effects such as anemia, thrombosis, neutropenia, and even tumors.
  • Ritlecitinib (PF-06651600) is a JAK3 kinase inhibitor developed by Pfizer, with the following structural formula:
  • Ritlecitinib can be used to treat autoimmune diseases such as alopecia areata, but the drug has problems such as insufficient effectiveness.
  • JAK kinase inhibitors such as WO2018134352A1, WO2019090143A1, WO2013091539A1, WO2011045702A1 or WO2017050891A1.
  • JAK kinase family For the JAK kinase family, the development of inhibitors with higher activity and selectivity against JAK3 is of great significance for the treatment of immune system-related diseases and meeting the needs of the market and patients.
  • the purpose of this disclosure is to provide a compound represented by formula one or its racemate, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, isotope substitution, prodrug or its pharmaceutically acceptable accepted salt,
  • R 1 is selected from
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogen or cyano;
  • R 4 or R 5 are each independently selected from hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 , R 6 , R 7 , R 9 , R 11 , R 12 or R 13 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, aryl, aryl C 1 -C 6 alkyl, arylamino, heteroaryl, heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, heteroarylamino, heterocyclyl, heterocyclyl C 1 -C 6 alkyl, heterocyclylamino, halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkylaminoalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, (C 1 -C 6 alkyl
  • X is selected from N or CR 10 ;
  • R 10 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, cyano, amido or halogen;
  • X is N
  • R 1 is selected from Wherein, R 11 , R 12 and R 13 are all hydrogen; preferably, R 1 is selected from Wherein, R 11 is hydrogen.
  • R3 is hydrogen; preferably, R4 is hydrogen; preferably, R6 is hydrogen; preferably, R2 is hydrogen, C1 - C4 alkyl, cyano, trifluoro Methyl, halo or trifluoromethoxy; preferably, R2 is hydrogen.
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; preferably, R 5 is hydrogen or methyl.
  • R 1 , R 2 , R 5 or R 9 are as defined above;
  • A is an aromatic ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle;
  • R 9 is H or C 1 -C 6 alkyl; preferably, R 9 is H, preferably, R 9 is methyl.
  • A is selected from the following groups:
  • A is selected from the following groups:
  • A is selected from the following groups: Preferably, A is selected from
  • A is optionally substituted with one or more substituents selected from: C 1 -C 6 alkyl, halogen, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Alkoxy or halogenated C 1 -C 6 alkoxy; preferably, A is optionally substituted with one or more substituents selected from: C 1 -C 4 alkyl or halogen.
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure provides a method for preparing the compound represented by Formula 1 or its racemate, tautomer, enantiomer, diastereomer, isotope substitution, prodrug or its pharmaceutical
  • the method of acceptable salt, described method comprises the steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 or X are as defined in Formula 1.
  • compositions which contains a therapeutically effective dose of the compound represented by formula one or its racemate, tautomer, enantiomer, diastereomer, isotope A substitute, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the present disclosure also provides a method for preparing the above-mentioned pharmaceutical composition, which comprises substituting the compound represented by Formula 1 or its racemate, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, or isotope Drugs, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof are mixed with pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the present disclosure further provides the compound represented by formula one or its racemate, tautomer, enantiomer, diastereomer, isotope substitution, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a pharmaceutical composition comprising it, its use as a medicine.
  • the present disclosure further provides the compound represented by formula one or its racemate, tautomer, enantiomer, diastereomer, isotope substitution, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, Or the pharmaceutical composition comprising it, in the preparation of protein kinase inhibitors, specifically as the use of JAK3 kinase inhibitors.
  • the present disclosure further provides the compound represented by formula one or its racemate, tautomer, enantiomer, diastereomer, isotope substitution, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, Or the pharmaceutical composition comprising it, the application in the preparation of the medicine for treating or preventing related diseases such as autoimmune disease, tumor or central system;
  • described autoimmune disease comprises rheumatoid arthritis, ulcer colitis, psoriasis, or alopecia areata.
  • the present disclosure also provides a method for preventing and/or treating immune diseases, which comprises administering a therapeutically effective dose of a compound represented by Formula 1 as a JAK3 kinase inhibitor or its racemate, tautomorphism to a patient in need thereof isomers, enantiomers, diastereoisomers, isotopic substitutions, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising them.
  • a method for preventing and/or treating immune diseases which comprises administering a therapeutically effective dose of a compound represented by Formula 1 as a JAK3 kinase inhibitor or its racemate, tautomorphism to a patient in need thereof isomers, enantiomers, diastereoisomers, isotopic substitutions, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising them.
  • the salts are presented in a form suitable for administration by any suitable route, wherein the active ingredient is preferably presented in a unit dose, or in such a form that the patient can self-administer it as a single dose.
  • the unit dose of the active ingredients or compositions of the present disclosure may be expressed in the form of tablets, capsules, granules, ointments, lozenges, suppositories or liquid preparations and the like.
  • Dosages of compounds or compositions used in the disclosed methods of treatment will generally vary with the weight of the patient, the severity of the disease condition, and the relative potency of the compound.
  • the general unit dosage of the compound of the present disclosure is 0.1-1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain one or more carriers or excipients, and the carriers or excipients are selected from the following components: fillers, disintegrants, binders, wetting agents or lubricants etc.
  • the pharmaceutical composition may contain 0.1-99% by weight of active ingredient.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient can be in a form suitable for oral administration, such as tablets, capsules, granules, powders, suspensions or syrups and the like.
  • Oral compositions may be prepared according to any method known in the art.
  • the tablets, capsules, granules, and powders in the oral composition include active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients suitable for preparing the above-mentioned oral compositions for mixing, and these excipients can be fillers, disintegrating agents, etc.
  • Oral compositions can also contain the following carriers: sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives to improve mouthfeel and improve stability.
  • Suspensions contain the active materials with excipients suitable for the preparation of suspensions.
  • excipients include suspending, dispersing and wetting agents.
  • the suspension may also contain preservatives, coloring or flavoring agents and the like.
  • compositions of the present disclosure may be in the form of sterile injectable aqueous solutions.
  • Excipients may include solvents such as water, glycerin, and sodium chloride, preservatives, solubilizers, and the like.
  • compositions of the present disclosure may be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • Excipients included in suppositories include bases, thickeners, antioxidants, hardening agents and the like.
  • Boc refers to t-butoxycarbonyl
  • MeOH refers to methanol
  • NBS N-bromosuccinimide
  • AIBN refers to azobisisobutyronitrile
  • PE refers to petroleum ether
  • EA/EtOAc refers to ethyl acetate
  • TEA/ Et3N refers to triethylamine.
  • THF tetrahydrofuran
  • DIPEA/DIEA refers to N,N-diisopropylethylamine.
  • DCM means "dichloromethane”.
  • DMAP refers to 4-dimethylaminopyridine.
  • EDCI refers to 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride.
  • Ruphos refers to 2-bicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxybiphenyl.
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Cs2CO3 refers to cesium carbonate.
  • NH3 /MeOH refers to ammonia in methanol.
  • CCl4 refers to carbon tetrachloride.
  • ACN refers to acetonitrile
  • t-BuOK refers to potassium t-butoxide
  • NaBH4 refers to sodium borohydride
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU refers to 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene.
  • PPh3 refers to triphenylphosphine
  • Dioxane refers to 1,4-dioxane.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Boc 2 O refers to di-tert-butyl dicarbonate.
  • BINAP refers to 2,2'-bisdiphenylphosphino-1,1'-binaphthyl.
  • Pd(OAc) 2 refers to palladium acetate.
  • DMF-DMA refers to N,N-dimethylformamide dimethyl acetal.
  • NH4HCO3 refers to ammonium bicarbonate.
  • K2CO3 refers to potassium carbonate.
  • SFC supercritical fluid chromatography
  • SOCl2 refers to thionyl chloride
  • Pd(dppf)Cl 2 refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocenepalladium dichloride.
  • K3PO4 refers to potassium phosphate
  • toluene is toluene.
  • IPA refers to isopropanol.
  • MeB(OH) 2 refers to methylboronic acid.
  • NaHCO3 refers to sodium bicarbonate.
  • DCE dichloroethane
  • NaOAc sodium acetate
  • Ac2O refers to acetic anhydride
  • DMA dimethylacetamide
  • Prep-HPLC refers to preparative high performance liquid chromatography.
  • C 1 -C 9 heteroaromatic ring means that the heteroaromatic ring contains 1-9 carbon atoms.
  • SEM refers to (trimethylsilyl)ethoxymethyl.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group, and non-limiting examples of the alkyl group include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl.
  • alkoxy refers to a group having the structure "W-O-", wherein W is an alkyl group, non-limiting examples of alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy base or tert-butoxy, etc.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens.
  • Non-limiting examples of haloalkyl include: trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, and the like.
  • haloalkoxy refers to a group having the structure "W-O-" substituted by one or more halogens, where W is an alkyl group.
  • Non-limiting examples of haloalkoxy include: trifluoromethoxy, trifluoromethoxy, Fluoroethoxy or trifluoropropoxy, etc.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cyano refers to -CN.
  • amino refers to -NH2 .
  • hydroxyl refers to -OH.
  • nitro refers to -NO2 .
  • aminocarbonyl refers to NH2CO- .
  • alkylcarbonyl refers to a group having the structure "W-CO-", wherein W is an alkyl group, and non-limiting examples of the alkylcarbonyl group include: methylcarbonyl, ethylcarbonyl, or propylcarbonyl, and the like.
  • alkylamino refers to a group having a structure of "W-NH-", wherein W is an alkyl group, and non-limiting examples of the alkylamino group include: methylamino, ethylamino or propylamino, and the like.
  • alkanoalkyl refers to a group having the structure "W-NH-W-", wherein W is an alkyl group.
  • alkaminoalkyl include: methylaminomethyl, ethylaminomethyl wait.
  • alkoxyalkyl refers to a group having the structure "W-O-W-", wherein W is an alkyl group, and non-limiting examples of the alkoxyalkyl include: methoxymethyl, ethoxymethyl, and the like.
  • (C 1 -C 6 alkyl) 2 amino refers to a group having the structure “(W ) 2 -N- ", wherein W is an alkyl group, and the non- Limiting examples include: N,N-dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, and the like.
  • (C 1 -C 6 alkyl) 2 aminoalkyl refers to a group having the structure "(W) 2 -NW", wherein W is an alkyl group, (C 1 -C 6 alkyl) 2 aminoalkane
  • W is an alkyl group
  • C 1 -C 6 alkyl 2 aminoalkane
  • radicals include: N,N-dimethylaminomethyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, and the like.
  • alkylaminocarbonyl refers to a group having the structure "W-NHCO-", wherein W is an alkyl group, non-limiting examples of alkylaminocarbonyl include: methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl, and the like.
  • alkylaminocarbonylamino refers to a group having the structure "W-NHCONH-", wherein W is an alkyl group, non-limiting examples of alkylaminocarbonylamino include: methylaminocarbonylamino or ethylaminocarbonylamino.
  • ureido refers to NH2CONH- .
  • sulfonic acid refers to -SO 3 OH.
  • alkylsulfonyl refers to a group having the structure "W-SO 2 -", wherein W is an alkyl group, and non-limiting examples of the alkylsulfonyl group include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and the like.
  • aminosulfonyl refers to NH2SO2- .
  • alkylsulfonylamino refers to specific compounds having "W-SO 2 NH-", W is an alkyl group, and non-limiting examples of alkylsulfonylamino include: methylsulfonylamino or ethylsulfonyl Amino, etc.
  • hydroxy C 1 -C 6 alkyl refers to an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, non-limiting examples of hydroxyalkyl groups include: hydroxymethyl, hydroxyethyl or 1-hydroxypropyl or 2 - Hydroxypropyl etc.
  • aryl refers to phenyl or naphthyl.
  • arylalkyl refers to an alkyl group having an alkyl group substituted with phenyl or naphthyl, non-limiting examples of arylalkyl groups include: benzyl, phenethyl, 1-methylbenzyl, or naphthylmethyl wait.
  • arylamino refers to an amino group substituted by phenyl or naphthyl, non-limiting examples of arylamino include: aniline or naphthylamino, and the like.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1-4 heteroatoms, 5 to 10 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from O, S and N.
  • heteroaryl groups include: imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazine group, pyridazinyl, triazolyl, isoxazolyl or isothiazolyl, etc., preferably imidazolyl, thiazolyl or pyrazolyl.
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl group having a heteroaryl substitution
  • non-limiting examples of heteroarylalkyl include: imidazol-2yl-methyl or pyridin-3-yl-methyl, etc. .
  • heteroarylamino refers to an amino group substituted by a heteroaryl group, and non-limiting examples of the heteroarylamino group include: imidazol-2-yl-amino or pyridin-3-yl-amino, and the like.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising 3 to 20 ring atoms, one or more of which is a heteroatom selected from N, O or S , the remaining ring atoms are carbon; preferably contain 3 to 12 ring atoms, of which 1-4 are heteroatoms; most preferably contain 3-8 ring atoms, most preferably contain 3-6 ring atoms, of which 1-2 are Heteroatom; non-limiting examples of heterocyclic groups include dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, or tetrahydrofuranyl, and the like.
  • heterocyclylalkyl refers to an alkyl group substituted by a heterocyclyl group
  • non-limiting examples of heterocyclylalkyl include: morpholinylmethyl or piperidinylmethyl, and the like.
  • heterocyclylamino refers to an amino group substituted by a heterocyclyl group, and non-limiting examples of the heterocyclylamino group include: morpholinylamino, piperidinylamino, and the like.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon group.
  • the number of carbon atoms constituting a cycloalkyl group can be 3-15, such as 3-6.
  • Non-limiting examples of a cycloalkyl group include: Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, etc.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by a corresponding number of substituents. Substituents are only in their possible chemical positions, and a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort.
  • C1-6 alkyl optionally substituted by halogen or cyano means that halogen or cyano may but not necessarily exist, and this description includes the case where the alkyl is substituted by halogen or cyano and the alkyl is not substituted by halogen and The case of cyano substitution.
  • isotope substitution means that the hydrogen atom in the group is replaced by deuterium or tritium, the carbon atom is replaced by 13 C, 14 C or 15 C, etc., the N atom is replaced by 13 N, 15 N, 16 N, etc., and the oxygen atom is A compound formed by substituting 15 O or 17 O, fluorine atom by 17 F or 19 F, iodine atom by 128 I, etc.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture containing one or more of the compounds described herein or with other chemical components, and other components such as pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of the disclosed compound, which is safe and effective when used in mammals, and has proper biological activity.
  • the compound represented by Formula 1 provided by the present disclosure has high inhibitory activity on JAK3, and can be used for treating or preventing inflammatory or autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, psoriasis or alopecia areata.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-bromo-3,5-dipiperidone-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 2-amino-7-oxo-6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 7-oxo-6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 7-amino-6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
  • reaction solution was cooled to room temperature, concentrated, and purified by Prep-HPLC to obtain 7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazolo[4,5- c] tert-butyl pyridine-5(4H)-carboxylate as a white solid (80 mg, 9.1%).
  • reaction solution was concentrated and purified by Prep-HPLC to obtain 1-(7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazolo[4,5-c] Pyridin-5(4H)-yl)prop-2-en-1-one as a white solid (5 mg, 8.3%).
  • N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazo[4,5-c]pyridin-7-amine (30mg, 0.11mmol) Dissolve in DCM (10mL), add DMAP (20.19mg, 0.165mmol), EDCI (25.34mg, 0.132mmol) and 2-cyanoacetic acid (11.24mg, 0.132mmol), and react overnight at room temperature.
  • reaction solution was filtered and concentrated, and purified by Prep-HPLC to obtain 3-(7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazolo[4,5-c ]pyridin-5(4H)-yl)-3-oxopropionitrile as a white solid (9.1 mg, 24.87%).
  • Step 1 7-((7-((2-(Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7 Synthesis of -dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-methyl tert-butyl ester
  • Step 2 7-(Methyl(7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6 ,Synthesis of 7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-methyl tert-butyl ester
  • Step 5 1-(7-(Methyl(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H )-yl)prop-2-en-1-one synthesis
  • N-methyl-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[4,5-c]pyridin-7-amine ( 30mg, 0.349mmol) was dissolved in DCM (10mL), the DCM solution of acryloyl chloride (16.62mg, 0.184mmol) was slowly added dropwise at -40°C, and reacted at -40°C for 15min. LCMS results showed that the reaction was complete.
  • Example 4 (S)-1-(7-(methyl(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazolo[4, 5-c]pyridin-5(4H)-yl)prop-2-en-1-one and (R)-1-(7-(methyl(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidine-4- Synthesis of (yl)amino)-6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)prop-2-en-1-one (T04, T05)
  • Embodiment four peak 1
  • Embodiment five peak 2
  • N-methyl-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[4,5-c]pyridin-7-amine ( 30mg, 0.105mmol) was dissolved in DCM (10mL), DMAP (19.2mg, 0.157mmol), EDCI (24.1mg, 0.126mmol) and 2-cyanoacetic acid (10.69mg, 0.126mmol) were added and reacted overnight at room temperature.
  • reaction solution was concentrated by filtration and purified by Prep-HPLC to obtain 3-(7-(methyl(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazolo[4,5 -c] Pyridin-5(4H)-yl)-3-oxopropionitrile as a white solid (7.5 mg, 21.88%).
  • Example 7 (S)-1-(7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazolo[4,5- c] pyridin-5(4H)-yl)prop-2-en-1-one and (R)-1-(7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) Synthesis of -6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)prop-2-en-1-one (T07, T08)
  • Step 1 (S)-7-((7-((2-(Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) -6,7-dihydrothiazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)-methyl tert-butyl ester and (R)-7-((7-((2-(trimethylsilyl)ethyl Oxy)methyl)-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-methyl-tert Synthesis of Butyl Ester
  • Peak 2 (R)-7-((7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) -6,7-dihydrothiazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-methyl tert-butyl ester.
  • Step 4 (S)-1-(7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,7-dihydrothiazolo[4,5-c]pyridine-5 Synthesis of (4H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-formyl-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of ethyl 4-(((2-(tert-butoxy)-2-oxyethyl)amino)methyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate
  • Step 3 4-(((2-(tert-butoxy)-2-oxyethyl)(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester Synthesis
  • Step 4 Synthesis of 1-methyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4,3-c]pyridine-5,6-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester
  • Step 5 Synthesis of trifluoroacetic acid salt of 1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pyrazol[4,3-c]pyridin-7-one
  • Step 6 Synthesis of tert-butyl 1-methyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carboxylate
  • Trifluoroacetate (5.1 g, 29.6 mmol) of 1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pyrazol[4,3-c]pyridin-7-one, TEA (6.72 g, 66.6mmol) and DMAP (361mg, 2.96mmol) were dissolved in DCM (50mL), Boc 2 O (11.6g, 53.2mmol) was added and reacted at room temperature for 2h. The reaction solution was diluted with water (50 mL), extracted with DCM (60 mL x 3). The organic phases were combined and washed with saturated brine (20 mL x 2), dried and concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (PE:EA) to obtain 1-methyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid
  • the tert-butyl ester was an off-white solid (4.8 g, 86.8%).
  • Step 7 Synthesis of tert-butyl 7-hydroxy-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of tert-butyl 7-azido-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carboxylate
  • Step 9 Synthesis of tert-butyl 7-amino-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carboxylate
  • Step 10 7-((2-Chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazole Synthesis of [4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step eleven 7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4, Synthesis of 3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 12 1-methyl-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c Synthesis of trifluoroacetate salt of ]pyridin-7-amine
  • Step 13 1-(7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazole Synthesis of [4,3-c]pyridin-5-yl)prop-2-en-1-one
  • the crude product was purified by prep-HPLC (mobile phase: ACN/H 2 O, 5mm NH 4 HCO 3 , 40mL/min), and lyophilized to obtain 1-(7-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidine-4 -yl)amino)-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)prop-2-en-1-one is white Solid (330 mg, 47.8%).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-((dimethylamino)methylene)-3,5-dioxopiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 1-methyl-4-oxo-1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazol[3,4-c]pyridine-6-carboxylate
  • tert-butyl 4-((dimethylamino)methylene)-3,5-dioxopiperidine-1-carboxylate (25.0 g, crude product) was dissolved in toluene (75 mL) and ethanol (75 mL), Add methylhydrazine (9.5g, 205.3mmol) and react at room temperature for 3h.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxy-1-methyl-1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazol[3,4-c]pyridine-6-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 4-azido-1-methyl-1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazol[3,4-c]pyridine-6-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl 4-amino-1-methyl-1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazol[3,4-c]pyridine-6-carboxylate
  • Step 6 4-((2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1-methyl-1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazole Synthesis of [3,4-c]pyridine-6-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 7 4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1-methyl-1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazol[3,4 -c] Synthesis of tert-butyl pyridine-6-carboxylate
  • Step 9 1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1-methyl-1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazol[ Synthesis of 3,4-c]pyridin-6-yl)prop-2-en-1-one
  • Step 1 Synthesis of 2-(bromomethyl)-nicotinic acid ethyl ester
  • Step 2 Synthesis of ethyl 2-((benzyl(2-(tert-butoxy-2-oxyethyl)amino)methyl)nicotinate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 7-benzyl-5-hydroxy-7,8-dihydro-1,7-naphthyridine-6-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-5-ol
  • Step 6 Synthesis of 5-azido-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine
  • Step 7 Synthesis of 7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-5-amine
  • Step 8 7-Benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine- Synthesis of 5-amine
  • Step 9 Synthesis of N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-5-amine
  • Step 10 1-(5-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-5,8-dihydro-1,7-naphthyridin-7(6H)-yl) Synthesis of prop-2-en-1-one
  • Example 12 Example 13: (R)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7-fluoro-3,4-dihydro Isoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and (S)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) Synthesis of -7-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one (T12, T13)
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-((benzyl(2-(tert-butoxy)-2-oxyethyl)amino)methyl)-4-fluorobenzoate
  • Step 4 Synthesis of 2-benzyl-7-fluoro-4-hydroxyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 10 Synthesis of 7-fluoro-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Step eleven (R)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7-fluoro-3,4-dihydroisoquinoline-2( 1H)-yl)prop-2-en-1-one and (S)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7-fluoro-3 , Synthesis of 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • the crude product was purified by prep-HPLC (mobile phase: ACN/H 2 O, 0.1% formic acid, 40 mL/min) and lyophilized to give 1-(4-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl )amino)-7-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one formate salt as a white solid (313 mg, 13.3%).
  • Embodiment 12 Peak 1
  • Embodiment 13 Peak 2
  • Example 14 Example 15: (R)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-3,4-dihydro Isoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and (S)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) Synthesis of -6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one (T14, T15)
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-((benzyl(2-(tert-butoxy)-2-oxyethyl)amino)methyl)-5-fluorobenzoate
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-6-fluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate
  • Step 10 Synthesis of 6-fluoro-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Step eleven (R)1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H )-yl)prop-2-en-1-one and (S)1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-3,4 -Synthesis of dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Embodiment 14 Peak 1
  • Embodiment 15 Peak 2
  • Step 1 the synthesis of ethyl 3-fluoro-2-methylbenzoate
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-((benzyl(2-(tert-butoxy)-2 oxyethyl)amino)methyl)-3-fluorobenzoate
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-8-fluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate
  • Step 10 Synthesis of N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Step 11 1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-8-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl ) Synthesis of prop-2-en-1-one
  • Step 5 Synthesis of ethyl 2-(1-(benzyl(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)amino)ethyl)-4-fluorobenzoate
  • Step 6 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-7-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of 2-benzyl-7-fluoro-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-ol
  • Step 11 trans-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1-methyl-1,2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine and cis-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1- Synthesis of Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Peak 1 trans-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1-methyl-1,2,3, 4-Tetrahydroisoquinolin-4-amine.
  • Peak 2 cis-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1-methyl-1,2,3, 4-Tetrahydroisoquinolin-4-amine.
  • Step 13 trans-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2 Synthesis of (1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Example 18 Example 18: 1-((1R,4S)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7-fluoro-1-methyl -3,4-Dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and 1-((1S,4R)-4-((7H-pyrrole[2,3-d ]pyrimidin-4-yl)amino)-7-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one (T18, T19) Synthesis
  • Step 1 cis-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4 - Synthesis of amines
  • Step 2 1-((1R,4S)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7-fluoro-1-methyl-3,4-dihydro Isoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and 1-((1S,4R)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl) Synthesis of amino)-7-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Embodiment 18 Peak 1
  • Embodiment 19 Peak 2
  • Example 20 Example 21: 1-((1S,4S)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-1-methanol Base-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and 1-((1R,4R)-4-((7H-pyrrole[2,3- d] pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one (T20, T21 )Synthesis
  • Step 1 Synthesis of ethyl 5-fluoro-2-vinylbenzoate
  • Ethyl 5-fluoro-2-vinylbenzoate (6.05g, 31.2mmol) and Pd/C (1.8g) were added into MeOH (60mL), and hydrogenation reaction was carried out under normal temperature and pressure for 15h. Celite was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain ethyl 5-fluoro-2-ethylbenzoate as a colorless oil (5.82 g, 95.2%).
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-(1-bromoethyl)-5-fluorobenzoate
  • Step 4 Synthesis of ethyl 2-(1-(benzyl(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)amino)ethyl)-5-fluorobenzoate
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-6-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate
  • tert-butyl 2-benzyl-6-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate (4.96 g, 13.4 mmol) was dissolved in EtOH (30.0 mL) In, concentrated hydrochloric acid (20.0 mL) was added, and the temperature was raised to 50° C. for 1 h.
  • Step 8 Synthesis of 4-azido-2-benzyl-6-fluoro-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  • Step 10 trans-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin-4-amine and cis-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1-methanol Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Peak 1 trans-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-1,2,3, 4-Tetrahydroisoquinolin-4-amine.
  • Peak 2 cis-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-1,2,3, 4-Tetrahydroisoquinolin-4-amine.
  • Step 12 1-((1S,4S)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-1-methyl-3,4-di Hydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and 1-((1R,4R)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl Synthesis of )amino)-6-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Embodiment 20 Peak 1
  • Example 22 Example 23: 1-((1R,4S)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-1- Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and 1-((1S,4R)-4-((7H-pyrrole[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one (T22, Synthesis of T23)
  • Step 1 cis-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4 - Synthesis of amines
  • Cis-2-benzyl-N-(2-chloro-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-4-amine 830mg, 1.97mmol
  • Pd/C 400mg
  • Step 2 1-((1R,4S)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6-fluoro-1-methyl-3,4-dihydro Isoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and 1-((1S,4R)-4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl) Synthesis of amino)-6-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Example 24 (R)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,8-difluoro-3 ,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and (S)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidine-4 Synthesis of -yl)amino)-6,8-difluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one (T24, T25)
  • Step 4 Synthesis of ethyl 2-((benzyl(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)amino)methyl)-3,5-difluorobenzoate
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-6,8-difluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate
  • reaction solution was quenched by adding saturated ammonium chloride, extracted with EtOAc (100mL x 2), the combined organic phases were washed with saturated brine (100mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the crude product 2-benzyl-6,8- tert-butyl difluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate as a yellow solid (20.0 g, crude).
  • tert-butyl 2-benzyl-6,8-difluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate (20.0 g, 53.6 mmol) was dissolved in EtOH (40.0 mL), Concentrated hydrochloric acid (40.0 mL) was added, and the temperature was raised to 50° C. for 1 h.
  • Step 8 Synthesis of 4-azido-2-benzyl-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  • Step 11 Synthesis of 6,8-difluoro-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Step 12 (R)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6,8-difluoro-3,4-dihydroisoquinoline -2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and (S)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-6, Synthesis of 8-difluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Example 26 Example 27: (R)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7,8-difluoro-3 ,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and (S)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidine-4 Synthesis of -yl)amino)-7,8-difluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one (T26, T27)
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-((benzyl(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)amino)methyl)-3,4-difluorobenzoate
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-7,8-difluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate
  • reaction solution was quenched by adding saturated ammonium chloride, extracted with EtOAc (60mL x 2), the combined organic phases were washed with saturated brine (40mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the crude product 2-benzyl-7,8- tert-butyl difluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate as a yellow solid (4.4 g, 98.8%).
  • tert-butyl 2-benzyl-7,8-difluoro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate (4.3 g, 11.5 mmol) was dissolved in EtOH (8.0 mL), Concentrated hydrochloric acid (6.0 mL) was added, and the temperature was raised to 50° C. for 1 h.
  • Step 8 Synthesis of 2-benzyl-7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Step 10 Synthesis of 7,8-difluoro-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Step 11 (R)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7,8-difluoro-3,4-dihydroisoquinoline -2(1H)-yl)prop-2-en-1-one and (S)-1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7, Synthesis of 8-difluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-one
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-((benzyl(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)amino)methyl)-4-chlorobenzoate
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-7-chloro-4-hydroxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of 4-azido-2-benzyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  • Step 10 Synthesis of 7-chloro-N-(7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-amine
  • Step 11 1-(4-((7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-7-chloro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl ) Synthesis of prop-2-en-1-one
  • Step 2 Synthesis of 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-4-ol
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxy-4,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(5H)-carboxylate
  • 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-4-ol (10 g, 65.0 mmol) was dissolved in DCM (50 mL), Na 2 CO 3 (13.7 g, 130.0 mmol) was added ) and H 2 O (60mL), then added Boc 2 O (15.5g, 70.0mmol), and reacted at room temperature for 3h.
  • the reaction solution was poured into water (100 mL), and extracted with DCM (100 mL x 2).
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 4-azido-4,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(5H)-carboxylate

Abstract

本发明提供一种芳杂环化合物及其制备方法和用途，所述的芳杂环化合物如式一所示，本发明提供的芳杂环化合物对JAK3具有很高的抑制活性，可以作为治疗或预防例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病或斑秃等炎症或自身免疫性疾病。

Description

一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
本申请要求申请日为2021年09月03日的中国专利申请202111032820.5的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于激酶抑制剂领域，特别涉及一种作为JAK3抑制剂的芳杂环化合物及其制备方法和用途。
背景技术
JAK激酶是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。JAK激酶通过结合受体感受胞外的信号，如干扰素、白细胞介素、生长因子等，并将信息传送到STATs，磷酸化的STATs能够从胞内转移到细胞核；而每种不同的STAT结合到各不相同的启动子DNA序列上，启动子会控制其DNA序列表达，引起DNA转录与活性水平发生改变，进而影响细胞生长、分化及死亡等基本细胞功能。
JAK激酶家族包括四个成员，分别为JAK激酶1(JAK1)、JAK激酶2(JAK2)、JAK激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK1、JAK2和TYK2均为表达广泛的激酶，在各个组织中都有表达。JAK3主要在骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中表达，相对于其他JAKs，选择性抑制JAK3的活性会达到更安全更有效的免疫抑制作用。
JAK激酶抑制剂正在研发中，临床上主要用于类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病或斑秃等自身免疫性疾病、肿瘤或中枢系统等疾病的治疗。
托法替尼(Tofacitinib)是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，结构式如下：
Figure PCTCN2022112045-appb-000001
Tofacitinib对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病均有良好的治疗效应。但Tofacitinib为非选择性JAKs抑制剂，因此会导致贫血、血栓、粒细胞减少乃至肿瘤等副作用的产生。
Ritlecitinib(PF-06651600)是由辉瑞公司开发的一款JAK3激酶抑制剂，结构式如下：
Figure PCTCN2022112045-appb-000002
经过临床前研究和临床试验，发现Ritlecitinib可用于治疗斑秃等自身免疫性疾病，但该药物存在有效性不足等问题。
目前现有技术公开了一系列JAK激酶抑制剂，例如WO2018134352A1、WO2019090143A1、WO2013091539A1、WO2011045702A1或WO2017050891A1等。
针对JAK激酶家族，开发针对JAK3具有更高活性和选择性的抑制剂，对于治疗免疫系统相关疾病，满足市场及患者的需求具有重要意义。
发明内容
本公开的目的在于提供一种式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022112045-appb-000003
其中，
R 1选自
Figure PCTCN2022112045-appb-000004
R 3选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷基、卤素或氰基；
R 4或R 5各自独立地选自氢或C 1-C 6烷基；
R 2、R 6、R 7、R 9、R 11、R 12或R 13各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、芳基、芳基C 1-C 6烷基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基C 1-C 6烷基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基C 1-C 6烷基、杂环基氨基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、氨基羰基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氨基、C 1-C 6烷氨烷基、C 1-C 6烷氧烷基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨烷基、C 1-C 6烷氨基羰基、C 1-C 6烷氨基羰基氨基、脲基、磺酸基、C 1-C 6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基磺酰胺基、C 1-C 6烷基磺酰胺基或C 3-C 6环烷基；且R 7或R 9其中一个与R 8及其共同连接的C一起形成芳环或C 1-C 9芳杂环；其中，所述芳基、杂芳基、杂环基、芳环或C 1-C 9芳杂环进一步独立地被选自如下的一个或多个取代基取代：C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、氨基羰基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氨基、C 1-C 6烷氨烷基、C 1-C 6烷氧烷基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨烷基、C 1-C 6烷氨基羰基、脲基、C 1-C 6烷氨基羰基氨基、磺酸基、C 1-C 6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰胺基、C 3-C 6环烷基或杂环基；
X选自N或CR 10；
R 10选自氢、C 1-C 6烷基、氰基、酰胺基或卤素；
式一所示的化合物不是以下结构：
Figure PCTCN2022112045-appb-000005
在本公开一些实施方案中，X为N；
优选地，R 1选自
Figure PCTCN2022112045-appb-000006
其中，R 11、R 12和R 13均为氢；优选地，R 1选自
Figure PCTCN2022112045-appb-000007
其中，R 11为氢。
在本公开一些实施方案中，R 3为氢；优选地，R 4为氢；优选地，R 6为氢；优选地，R 2为氢、C 1-C 4烷基、氰基、三氟甲基、卤素或三氟甲氧基；优选地，R 2为氢。
在本公开一些实施方案中，R 5为氢或C 1-C 4烷基；优选地，R 5为氢或甲基。
在本公开一些实施方案中，其为式二所示的化合物，
Figure PCTCN2022112045-appb-000008
其中，R 1、R 2、R 5或R 9如上述所定义；A为芳环、5元-或6元-芳杂环；
优选地，R 9为H或C 1-C 6烷基；优选地，R 9为H，优选地，R 9为甲基。
在本公开一些实施方案中，A选自如下基团：
Figure PCTCN2022112045-appb-000009
优选地，A选自如下基团：
Figure PCTCN2022112045-appb-000010
优选地，A选自如下基团：
Figure PCTCN2022112045-appb-000011
优选地，A选自
Figure PCTCN2022112045-appb-000012
在本公开一些实施方案中，A任选地被选自如下的一个或多个取代基取代：C 1-C 6烷基、卤素、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；优选地，A任选地被选自如下的一个或多个取代基取代：C 1-C 4烷基或卤素。
本公开典型的化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2022112045-appb-000013
Figure PCTCN2022112045-appb-000014
Figure PCTCN2022112045-appb-000015
Figure PCTCN2022112045-appb-000016
Figure PCTCN2022112045-appb-000017
Figure PCTCN2022112045-appb-000018
本公开另一方面提供一种制备式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括如下步骤：
a.化合物1分别与化合物2或化合物3经偶联反应或亲核取代反应生成化合物4或化合物5；
b.化合物4和化合物5分别脱除R a和/或R b后，生成化合物8和化合物6，其中，R a为氨基的保护基，R b为氢或氯；
c.化合物6脱除R c后生成化合物7，其中，R c为氨基的保护基；
d.化合物7和化合物8分别与化合物9进行缩合反应，生成式一所示的化合物；
反应方程式如下：
Figure PCTCN2022112045-appb-000019
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9或X如式一中所定义。
本公开的另一方面提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括将式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂相混合。
本公开进一步提供式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其作为药物的用途。
本公开进一步提供式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备蛋白激酶抑制剂中的用途，具体为作为JAK3激酶抑制剂的用途。
本公开进一步提供式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病、肿瘤或中枢系统等相关疾病的药物中的应用；优选地，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病或斑秃。
本公开还提供一种预防和/或治疗免疫性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的作为JAK3激酶抑制剂的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
可将作为活性成分的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐制成适合于通过任何适当途径给药的形式，其中，活性成分优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开活性成分或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、颗粒剂、膏剂、锭剂、栓剂或液体制剂等。
本公开治疗方法中所用的化合物或组合物的剂量通常将随患者的体重、疾病的病症程度、化合物的相对功效而改变。本公开通用的化合物单位剂量为0.1-1000mg。
本公开的药物组合物除活性成分外，可含有一种或多种载体或赋形剂，所述载体或赋形剂选自以下成分：填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂或润滑剂等。根据给药方法的不同，药物组合物可含有0.1-99重量％的活性成分。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、混悬液或糖浆剂等。可按照本领域任何已知方法制备口服组合物。其中，口服组合物中的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂包括活性成分和用于混合的适宜制备上述口服组合物的可药用的赋形剂，这些赋形剂可以是填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；口服组合物还可含有以下载体：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以改善口感提高稳定性。
混悬液含有活性物质和用于适宜制成混悬液的赋形剂。此类赋形剂包括混悬剂、分散剂和湿润剂。混悬液还可以包括防腐剂、着色剂或矫味剂等。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。赋形剂可包括水、甘油、氯化钠等溶剂、防腐剂、增溶剂等。
本公开的药物组合物可用于直肠给药的栓剂形式给予。栓剂所包括的赋形剂包括基质、增稠剂、抗氧化剂、硬化剂等。
本公开的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“Boc”是指叔丁氧羰基。
术语“MeOH”是指甲醇。
术语“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺。
术语“AIBN”是指偶氮二异丁腈。
术语“PE”是指石油醚。
术语“EA/EtOAc”是指乙酸乙酯。
术语“TEA/Et 3N”是指三乙胺。
术语“THF”是指四氢呋喃。
术语“DIPEA/DIEA”是指N,N-二异丙基乙胺。
术语“DCM”是指“二氯甲烷”。
术语“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶。
术语“EDCI”是指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
术语“Ruphos”是指2-双环已基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯。
术语“Pd 2(dba) 3”是指三(二亚苄基丙酮)二钯。
术语“Cs 2CO 3”是指碳酸铯。
术语“NH 3/MeOH”是指氨的甲醇溶液。
术语“EtOH”是指乙醇。
术语“CCl 4”是指四氯化碳。
术语“Bn”是指苄基。
术语“ACN”是指乙腈。
术语“t-BuOK”是指叔丁醇钾。
术语“NaBH 4”是指硼氢化钠。
术语“DPPA”是指叠氮磷酸二苯酯。
术语“DBU”是指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
术语“PPh 3”是指三苯基膦。
术语“Dioxane”是指1,4-二氧六环。
术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺。
术语“NaBH(OAc) 3”是指三乙酰氧基硼氢化钠。
术语“TFA”是指三氟乙酸。
术语“Boc 2O”是指二碳酸二叔丁酯。
术语“BINAP”是指2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘。
术语“Pd(OAc) 2”是指醋酸钯。
术语“DMF-DMA”是指N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
术语“NH 4HCO 3”是指碳酸氢铵。
术语“K 2CO 3”是指碳酸钾。
术语“SFC”是指超临界流体色谱。
术语“SOCl 2”是指二氯亚砜。
术语“Pd(dppf)Cl 2”是指1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。
术语“K 3PO 4”是指磷酸钾。
术语“toluene”是指甲苯。
术语“IPA”是指异丙醇。
术语“MeB(OH) 2”是指甲基硼酸。
术语“NaHCO 3”是指碳酸氢钠。
术语“DCE”是指二氯乙烷。
术语“NaOAc”是指醋酸钠。
术语“Ac 2O”是指乙酸酐。
术语“DMA”是指二甲基乙酰胺。
术语“Prep-HPLC”是指制备型高效液相色谱。
术语“C 1-C 9芳杂环”是指芳杂环内含有1-9个碳原子。
术语“SEM”是指(三甲基硅基)乙氧基甲基。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，烷基的非限制性实施例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基。
术语“烷氧基”是指具有“W-O-”结构的基团，其中W为烷基，烷氧基的非限制性实施例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基等。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基，卤代烷基的非限制性实施例包括：三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基等。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的具有“W-O-”结构的基团，其中W为烷基，卤代烷氧基的非限制性实施例包括：三氟甲氧基、三氟乙氧基或三氟丙氧基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“氨基”是指-NH 2。
术语“羟基”是指-OH。
术语“羧基”是指-COOH。
术语“硝基”是指-NO 2。
术语“氨基羰基”是指NH 2CO-。
术语“烷基羰基”是指具有“W-CO-”结构的基团，其中W为烷基，烷基羰基的非限制性实施例包括：甲基羰基、乙基羰基或丙基羰基等。
术语“烷氨基”是指具有“W-NH-”结构的基团，其中W为烷基，烷氨基的非限制性实施例包括：甲氨基、乙氨基或丙氨基等。
术语“烷氨烷基”是指具有“W-NH-W-”结构的基团，其中W为烷基，烷氨烷基的非限制性实施例包括：甲氨甲基、乙氨甲基等。
术语“烷氧烷基”是指具有“W-O-W-”结构的基团，其中W为烷基，烷氧烷基的非限制性实施例包括：甲氧甲基、乙氧甲基等。
术语“(C 1-C 6烷基) 2氨基”是指具有“(W) 2-N-”结构的基团，其中W为烷基，(C 1-C 6烷基) 2氨基的非限制性实施例包括：N,N-二甲氨基、N-甲基-N-乙基氨基等。
术语“(C 1-C 6烷基) 2氨烷基”是指具有“(W) 2-N-W”结构的基团，其中W为烷基，(C 1-C 6烷基) 2氨烷基的非限制性实施例包括：N,N-二甲氨甲基、N-甲基-N-乙基氨甲基等。
术语“烷氨基羰基”是指具有“W-NHCO-”结构的基团，其中W为烷基，烷氨基羰基的非限制性实施例包括：甲氨基羰基或乙氨基羰基等。
术语“烷氨基羰基氨基”是指具有“W-NHCONH-”结构的基团，其中W为烷基，烷氨基羰基氨基的非限制性实施例包括：甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基。
术语“脲基”是指NH 2CONH-。
术语“磺酸基”是指-SO 3OH。
术语“烷基磺酰基”是指具有“W-SO 2-”结构的基团，其中W为烷基，烷基磺酰基的非限制性实施例包括甲磺酰基或乙磺酰基等。
术语“氨基磺酰基”是指NH 2SO 2-。
术语“烷基磺酰基氨基”是指具有“W-SO 2NH-”的具体，W为烷基，烷基磺酰基氨基的非限制性实施例包括：甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基等。
术语“羟基C 1-C 6烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，羟基烷基的非限制性实施例包括：羟甲基、羟乙基或1-羟丙基或2-羟丙基等。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“芳基烷基”是指具有被苯基或萘基取代的烷基，芳基烷基的非限制性实施例包括：苄基、苯乙基、1-甲基苄基或萘甲基等。
术语“芳基氨基”是指被苯基或萘基取代的氨基，芳基氨基的非限制性实施例包括：苯氨基或萘氨基等。
术语“杂芳基”是指包含1-4个杂原子、5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自O、S和N。杂芳基的非限制性实施例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、异噁唑基或异噻唑基等，优选为咪唑基、噻唑基或吡唑基。
术语“杂芳基烷基”是指具有被杂芳基取代的烷基，杂芳基烷基的非限制性实施例包括：咪唑-2基-甲基或吡啶-3-基-甲基等。
术语“杂芳基氨基”是指被杂芳基取代的氨基，杂芳基氨基的非限制性实施例包括：咪唑-2基-氨基或吡啶-3-基-氨基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳；优选包含3至12个环原子，其中1-4个是杂原子；最优选包含3-8个环原子，最优选包含3-6个环原子，其中1-2是杂原子；杂环基的非限制性实施例包括二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢呋喃基等。
术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，杂环基烷基的非限制性实施例包括：吗啉基甲基或哌啶基甲基等。
术语“杂环基氨基”是指被杂环基取代的氨基，杂环基氨基的非限制性实施例包括：吗啉基氨基或哌啶基氨基等。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的环状烃基，组成环烷基的碳原子数可为3-15个，例如3-6个，环烷基的非限制性实施例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
术语“任选地”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选地被卤素或氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
术语“同位素取代物”是指基团中的氢原子被氘或氚取代，碳原子被 13C、 14C或 15C等取代，N原子被 13N、 15N、 16N等取代，氧原子被 15O或 17O等取代，氟原子被 17F或 19F等取代，碘原子被 128I取代等形成的化合物。
术语“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述化合物或与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开提供的式一所示的化合物对JAK3具有很高的抑制活性，可以作为治疗或预防例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病或斑秃等炎症或自身免疫性疾病。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例一：1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(T01)的合成
步骤1：4-溴-3,5-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000020
将3,5-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(3.0g,14.07mmol)溶于DCM(20mL)中，室温加入NBS(3.0g,16.86mmol)和AIBN(1.15g,7.01mmol)，室温反应3h。将反应液加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(30mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝99:1～9:1)纯化得到4-溴-3,5-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯为白色固体(5g,73.31％)。
LCMS:(M+H) +＝235.8/237.8
步骤2：2-氨基-7-氧代-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000021
将4-溴-3,5-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(5.0g,17.12mmol)溶于甲醇(30mL)中，氮气保护下加入硫脲(2.61g,34.29mmol)，室温反应30min。然后加入TEA(5.19g,51.29mmol)，氮气保护下升温至75℃搅拌16h。反应液冷却加入水(30mL)稀释，加入乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝99:1～9:1)纯化得到2-氨基-7-氧代-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯为黄色固体(2.0g,43.28％)。
LCMS:(M+H) +＝213.9
步骤3：7-氧代-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000022
将2-氨基-7-氧代-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(2.0g,7.43mmol)溶于THF(20mL)中，加入亚硝酸异戊酯(4.35g,37.13mmol)，室温反应16h。将反应液过滤，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝99:1～9:1)纯化得到7-氧代-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯为黄色固体(1.3g,68.78％)。
LCMS:(M+H) +＝198.9
步骤4：7-氨基-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000023
将7-氧代-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(1.3g,5.11mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸铵(3.94g,51.11mmol)，升温至40℃反应1h，然后加入氰基硼氢化钠(963.73mg,15.34mmol)75℃反应16h。反应液加水(30mL)稀释，加入乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并加入饱和食盐水(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经柱层析(PE:EA＝99:1～9:1)纯化得7-氨基-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯为白色固体(450mg,34.35％)。
LCMS:(M+H) +＝256.0
步骤5：7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000024
将7-氨基-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(450mg,1.76mmol)溶于异丙醇(5mL)中，加入DIPEA(683.35mg,5.30mmol)和4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(270.65mg,1.76mmol)，反应液升温至160℃反应8h。将反应液冷却至室温，浓缩，用Prep-HPLC纯化得到7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯为白色固体(80mg,9.1％)。
LCMS:(M+H-Boc) +＝273.0
步骤6：N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000025
将7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(80mg,0.215mmol)溶于DCM(2mL)中，冰浴下滴加三氟乙酸(0.5mL)，然后室温反应1h。反应液过滤浓缩得到N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺为黄色固体(50mg,粗品)。
LCMS:(M+H) +＝273.0
步骤7：1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000026
将N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺(50mg,粗品)溶于DCM(10mL)中，-40℃下缓慢加入丙烯酰氯(16.62mg,0.184mmol)的DCM溶液，-40℃反应15min后，加入几滴水淬灭反应。反应液浓缩，经Prep-HPLC纯化得到1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(5mg,8.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.11–9.04(m,1H),8.26–8.19(m,1H),8.00–7.82(m,1H),7.15–7.05(m,1H),7.03–6.50(m,2H),6.24–5.96(m,1H),5.80–5.43(m,2H),5.12–4.52(m,2H),4.19–4.07(m,1H),4.03–3.91(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝327.0
实施例二：3-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-3-氧代丙腈(T02)的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000027
将N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺(30mg,0.11mmol)溶于DCM(10mL)中，加入DMAP(20.19mg,0.165mmol)，EDCI(25.34mg,0.132mmol)和2-氰基乙酸(11.24mg,0.132mmol)，室温反应过夜。反应液过滤浓缩，经Prep-HPLC纯化得到3-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-3-氧代丙腈为白色固体(9.1mg,24.87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77–11.54(m,1H),9.16–8.97(m,1H),8.30–8.18(m,1H),8.10–7.69(m,1H),7.23–7.05(m,1H),6.66–6.46(m,1H),5.93–5.62(m,1H),5.02–4.57(m,2H),4.38–4.08(m,1H),4.03–3.73(m,2H).
LCMS:(M+H) +＝340.0
实施例三：1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(T03)的合成
步骤1：7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000028
将7-氨基-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4g,15.67mmol)溶于无水1,4-二氧六环(30ml)中，加入4-氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(6.7g,23.61mmol)，Ruphos(1.46g,3.13mmol)，Pd 2(dba) 3(1.44g,1.57mmol)和Cs 2CO 3(10.21g,31.34mmol)，氮气保护下升温至120℃反应过夜。冷却至室温，过滤、浓缩得到粗品，经柱层析(PE:EA＝3:1～1:1)纯化得到7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯为白色固体(3.0g,38.07％)。
LCMS:(M+H) +＝503.2
步骤2：7-(甲基(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000029
将7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(1g,1.99mmol)溶于DMF(15mL)中，0℃下加入NaH(71.61mg,2.98mmol)，室温搅拌15min。然后加入碘甲烷(423.52mg,2.98mmol)，室温搅拌1.5h。反应液加入饱和氯化铵水溶液(30mL)稀释，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(50mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经柱层析(PE:EA＝10:1～3:1)纯化得到7-(甲基(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯为黄色固体(700mg,67.96％)。
LCMS:(M+H) +＝517.2
步骤3：(4-(甲基(4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000030
将7-(甲基(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(700mg,1.35mmol)溶于DCM(5mL)中，0℃下缓慢加入三氟乙酸(3mL)，室温反应2h。反应液过滤、浓缩得到(4-(甲基(4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇为黄色固体(500mg,粗品)。
LCMS:(M+H) +＝303.0
步骤4：N-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000031
将(4-(甲基(4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇(500mg,粗品)加入NH 3/MeOH(10mL,7M)中，室温反应1h。反应液过滤、浓缩，经Prep-HPLC纯化得到N-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺为白色固体(200mg,44.25％)。
LCMS:(M+H) +＝273.0
步骤5：1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000032
将N-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺(30mg,0.349mmol)溶于DCM(10mL)中，-40℃下缓慢滴加丙烯酰氯(16.62mg,0.184mmol)的DCM溶液，-40℃下反应15min。LCMS结果显示反应结束。然后在-40℃下滴加少量水淬灭反应，浓缩，经Prep-HPLC纯化得到1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(5.8mg,16.26％)。
LCMS:(M+H) +＝327.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),9.15(s,1H),8.22(s,1H),7.21(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.04–6.70(m,1H),6.64(s,1H),6.41(s,1H),6.18(dd,J＝16.6,2.3Hz,1H),5.82–5.65(m,1H),5.09–4.93(m,1H),4.91–4.70(m,1H),4.20–3.98(m,2H),3.02(s,3H).
实施例四、实施例五：(S)-1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮和(R)-1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(T04、T05)的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000033
将1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(40mg)经手性SFC拆分得到化合物(S)-1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮和(R)-1-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(峰1：8.0mg和峰2：8.3mg)。将其任意的指定绝对立体化学。
实施例四：峰1
LCMS:(M+H) +＝341.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),9.15(s,1H),8.22(s,1H),7.21(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.04–6.71(m,1H),6.64(d,J＝6.3Hz,1H),6.41(s,1H),6.24–6.12(m,1H),5.81–5.64(m,1H),5.11–4.91(m,1H),4.88–4.68(m,1H),4.24–3.97(m,2H),3.11–2.93(m,3H).
实施例五：峰2
LCMS:(M+H) +＝341.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),9.15(s,1H),8.22(s,1H),7.21(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.05–6.72(m,1H),6.63(s,1H),6.41(s,1H),6.18(dd,J＝16.6,2.3Hz,1H),5.80–5.63(m,1H),5.11–4.93(m,1H),4.89–4.71(m,1H),4.23–3.97(m,2H),3.09–2.94(m,3H).
实施例六：3-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-3-氧代丙腈(T06)的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000034
将N-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺(30mg,0.105mmol)溶于DCM(10mL)中，加入DMAP(19.2mg,0.157mmol)、EDCI(24.1mg,0.126mmol)和2-氰基乙酸(10.69mg,0.126mmol)，室温反应过夜。反应液过滤浓缩，经Prep-HPLC纯化得到3-(7-(甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-3-氧代丙腈为白色固体(7.5mg,21.88％)。
LCMS:(M+H) +＝327.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),9.22–9.08(m,1H),8.28–8.16(m,1H),7.28–7.16(m,1H),6.70–6.61(m,1H),6.55–6.35(m,1H),4.94–4.80(m,1H),4.72–4.59(m,1H),4.40–3.76(m,4H),3.13–2.99(m,3H).
实施例七、实施例八：(S)-1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮和(R)-1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(T07、T08)的合成
步骤1：(S)-7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯和(R)-7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000035
将7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(800mg)经手性SFC拆分得到化合物峰1(300mg)和峰2(300mg)，将其任意的指定绝对立体化学。
峰1：(S)-7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯；
峰2：(R)-7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯。
步骤2：(S)-(4-((4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000036
将(S)-7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(250mg,0.497mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃下滴加三氟乙酸(2ml)的DCM(2ml)溶液，室温反应2h。反应液过滤、浓缩得到(S)-(4-((4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇为黄色固体(100mg,粗品)。
LCMS:(M+H) +＝303.0
(R)-(4-((4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000037
将(R)-7-((7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(250mg,0.497mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃下滴加三氟乙酸(2ml)的DCM(2ml)溶液，室温反应2h。反应液过滤、浓缩得到(R)-(4-((4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇为黄色固体(100mg,粗品)。
LCMS(M+H) +＝303.0
步骤3：(S)-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000038
将(S)-(4-((4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇(100mg,粗品)加入NH 3/MeOH(10mL,7M)中，室温反应1h。反应液过滤、浓缩，经Prep-HPLC纯化得到(S)-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺为白色固体(40mg,44.41％)。
LCMS:(M+H) +＝273.0
(R)-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000039
将(R)-(4-((4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇(100mg,粗品)加入NH 3/MeOH(10mL,7M)中，室温反应1h。反应液过滤、浓缩，经Prep-HPLC纯化得到(R)-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺为白色固体(40mg,44.41％)。
LCMS＝(M+H) +＝273.0
步骤4：(S)-1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000040
将(S)-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺(30mg,0.11mmol)溶于DCM(10mL)中，-40℃下缓慢加入丙烯酰氯(9.97mg,0.11mmol)的DCM溶液，-40℃反应15min后，加入几滴水淬灭反应。反应液浓缩，经Prep-HPLC纯化得到(S)-1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(10mg,28.37％)。
LCMS:(M+H) +＝327.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),9.12–9.01(m,1H),8.30–8.16(m,1H),8.01–7.80(m,1H),7.15–7.04(m,1H),7.02–6.46(m,2H),6.21–6.00(m,1H),5.81–5.38(m,2H),5.14–4.56(m,2H),4.19–4.06(m,1H),4.01–3.92(m,1H).
(R)-1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000041
将(R)-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]吡啶-7-胺(30mg,0.11mmol)溶于DCM(10mL)中，-40℃下缓慢加入丙烯酰氯(9.97mg,0.11mmol)的DCM溶液，-40℃反应15min后，加入几滴水淬灭反应。反应液浓缩，经Prep-HPLC纯化得到(R)-1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,7-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(10mg,27.26％)。
LCMS:(M+H) +＝327.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),9.13–9.01(m,1H),8.29–8.16(m,1H),7.99–7.80(m,1H),7.09(s,1H),7.03–6.48(m,2H),6.23–5.97(m,1H),5.80–5.42(m,2H),5.16–4.52(m,2H),4.20–4.06(m,1H),4.04–3.90(m,1H).
实施例九：1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(T09)的合成
步骤一：4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000042
将4-甲酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(41.58g,248mmol)溶于DMF(400mL)中，加入碘甲烷(105.0g,743mmol)和Cs 2CO 3(161.0g,496mmol)，升温至60℃反应15h。冷却至室温，加入水(300mL)，乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。有机相合并用水(150mL x 3)洗，饱和食盐水(100mL x 2)洗，干燥浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(PE:DCM＝5:1)纯化得到4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为黄色固体(15.1g,33.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.00(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝183.1
步骤二：4-(((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000043
将4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(15.0g,82.4mmol)溶于DCM(150mL)中，加入甘氨酸叔丁酯(11.9g,90.6mmol)，室温反应0.5h。反应液加入NaBH(OAc) 3(26.2g,123.6mmol)，在氮气保护下继续反应10h。将反应液加水(100mL)稀释，加入DCM(100mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL x 2)洗，干燥浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝400:1)纯化得到4-(((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为黄色油状物(15.1g,61.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.59(s,1H),5.03(s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),4.14(s,3H),4.10(s,2H),3.47(d,J＝3.5Hz,2H),1.46–1.41(m,12H).
LCMS:(M+H) +＝298.1
步骤三：4-(((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)(叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000044
将4-(((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(15.1g,50.8mmol)，TEA(7.7g,76.2mmol)和DMAP(622mg,5.1mmol)溶于DCM(150mL)中，加入Boc 2O(13.3g,61mmol)，室温反应2h。加入水(100mL)，DCM(100mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL x 2)洗，干燥浓缩得粗品。粗品经硅胶柱 层析(DCM:MeOH＝400:1)纯化得到4-(((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)(叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为黄色油状物(20g,99.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.44(s,1H),4.47(s,2H),4.30(dt,J＝9.5,5.9Hz,2H),4.03(s,3H),3.80(d,J＝14.1Hz,2H),3.32(s,2H),1.37(t,J＝4.8Hz,18H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝398.2.0
步骤四：1-甲基-7-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5,6-二甲酸二叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000045
将4-(((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)(叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20g,50.4mmol)溶于THF(200mL)中，加入t-BuOK(8.47g,75.6mmol)，室温反应15h。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)纯化得到1-甲基-7-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5,6-二甲酸二叔丁酯为黄色油状物(10.4g,58.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝6.7Hz,1H),5.38(d,J＝58.4Hz,1H),5.16–4.90(m,1H),4.57-4.31(m,1H),4.16(s,3H),1.58-1.38(m,18H).
LCMS:(M+H) +＝352.2
步骤五：1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-酮的三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000046
将1-甲基-7-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5,6-二甲酸二叔丁酯(10.4g,29.6mmol)溶于TFA(15mL)中，室温搅拌2h。反应液浓缩得到粗品1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-酮的三氟乙酸盐为黄色油状物(5.1g)。
步骤六：1-甲基-7-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000047
将1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-酮的三氟乙酸盐(5.1g,29.6mmol)、TEA(6.72g,66.6mmol)和DMAP(361mg,2.96mmol)溶于DCM(50mL)中，加入Boc 2O(11.6g,53.2mmol)，室温反应2h。反应液加入水(50mL)稀释，DCM(60mL x 3)萃取。有机相合并加入饱和食盐水(20mL x 2)洗，干燥浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(PE:EA)纯化得到1-甲基-7-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯为类白色固体(4.8g,86.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.42(s,1H),4.67(s,2H),4.23(s,2H),4.16(s,3H),1.47(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝252.1
步骤七：7-羟基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000048
将1-甲基-7-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(6.05g,24.1mmol)溶于MeOH(60mL)中，0℃下加入NaBH 4(1.83g,48.2mol)，在氮气保护下室温反应4h。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(15mL x 2)洗，无水硫酸镁干燥浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到7-羟基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯为黄色油状物(4.66g,71.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.26(s,1H),4.75(s,2H),4.25(d,J＝12.5Hz,1H),4.05(d,J＝15.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.32(dd,J＝14.0,3.0Hz,1H),1.48(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝254.2
步骤八：7-叠氮基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000049
将7-羟基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(4.66g,18.4mmol)溶于THF(40mL)中，加入DPPA(6.08g,22.1mmol)和DBU(3.66g,23.9mmol)，在氮气保护下升温至50℃反应15h。加入水(40mL)稀释，EA(40mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得到7-叠氮基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯为白色固体(4.07g,79.5％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.35(s,1H),5.08–4.72(m,1H),4.56(s,1H),4.24(s,1H),4.09(d,J＝13.8Hz,1H),3.87(d,J＝5.8Hz,3H),3.35(dd,J＝14.1,3.3Hz,1H),1.50(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝279.1
步骤九：7-氨基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000050
将7-叠氮基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.0g,3.6mmol)和Pd/C(200mg)加入MeOH(10mL)中，室温搅拌2h。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品7-氨基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯为无色油状物(939mg)。
LCMS:(M+H) +＝252.9
步骤十：7-((2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000051
将7-氨基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.0g,3.96mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.5g,7.93mmol)和TEA(1.20g,11.9mmol)溶于Dioxane(10mL)中，微波180℃反应1h，反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到7-((2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯为黄色固体(766mg,47.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ11.67(s,1H),8.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.10–7.01(m,1H),6.67(s,1H),5.21(s,1H),4.90(d,J＝15.2Hz,1H),4.62(d,J＝14.0Hz,1H),3.95(d,J＝15.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.15(d,J＝14.9Hz,1H),0.95(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝404.1
步骤十一：7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000052
将7-((2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(866mg,2.14mmol)和Pd/C(250mg)加入MeOH(10mL)中，在50℃催化氢化反应7h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩得到7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯为黄色固体(821mg)。
LCMS:(M+H) +＝370.2.
步骤十二：1-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-胺的三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000053
将7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(821mg,2.2mmol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(4mL)，室温反应2h。反应液浓缩得到1-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-胺的三氟乙酸盐为黄色油状物(576mg)。
LCMS:(M+H) +＝270.2
步骤十三：1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000054
将1-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-胺的三氟乙酸盐(576mg,2.1mmol)和DIPEA(828mg,6.4mmol)溶于DCM(5mL)中，0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(194mg,2.14mmol)的DCM(5mL)溶液。室温反应1h，加入水稀释，DCM(10mL x 3mL)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗，干燥浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC(流动相：ACN/H 2O,5mm NH 4HCO 3,40mL/min)纯化，冻干得到1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(330mg,47.8％)。
1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.27(s,1H),7.42(s,1H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),6.36(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.21–5.60(m,2H),5.43–5.32(m,1.5H),4.97-4.90(m,0.5H),4.82-4.72(m,0.5H),4.59-4.41(m,1H),4.10(d,J＝15.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.68–3.49(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝324.2
实施例十：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(T10)的合成
步骤一：4-((二甲氨基)亚甲基)-3,5-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000055
将3,5-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.5g,82.1mmol)溶于甲苯(110mL)中，室温加入DMF-DMA(14.7g,123.1mmol)，然后升温至80℃反应3h。反应液浓缩得到粗品4-((二甲氨基)亚甲基)-3,5-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯为棕色油状物(25g)。
步骤二：1-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000056
将4-((二甲氨基)亚甲基)-3,5-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g,粗品)溶于甲苯(75mL)和乙醇(75mL)中，加入甲基肼(9.5g,205.3mmol)，室温反应3h。浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1～3:1)纯化得到1-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯为黄色固体(15g,72.8％,两步收率)。
1HNMR(300MHz,CDCl 3):δ7.90(s,1H),4.74(brs,2H),4.15(s,2H),3.86(s,3H),1.48(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝252.0
步骤三：4-羟基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000057
将1-甲基-4-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(18.0g,71.0mmol)溶于MeOH(20mL)中，0℃下加入NaBH 4(4.0g,106.6mmol)，室温反应3h。反应液加入饱和氯化铵(50mL)，DCM/MeOH＝10:1(50mL x2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1～1:1)纯化得到4-羟基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯为白色固体(15g,82.8％)。
1HNMR(300MHz,CDCl 3):δ7.50(s,1H),4.76(brs,2H),4.23-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.76(s,3H),3.37-3.32(m,1H),1.50(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝254.0
步骤四：4-叠氮基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000058
将4-羟基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(6.0g,23.7mmol)溶于THF(60mL)中，室温加入DPPA(7.8g,28.4mmol)和DBU(3.6g,23.7mmol)，室温反应过夜。加水(30mL)和EA(50mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1～1:1)纯化得到4-叠氮基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯为黄色固体(3.1g,47.0％)。
LCMS:(M+H) +＝279.0
步骤五：4-氨基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000059
将4-叠氮基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(4.4g,15.8mmol)和10％Pd/C(2.2g,50％w/w)加入MeOH(50mL)中，在室温，压力为14.7Psi下催化氢化反应12h。反应液过滤，滤液浓缩得到4-氨基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯为黄色油状物(3.8g,95.0％)。
步骤六：4-((2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000060
将4-氨基-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(3.8g,15.1mmol)溶于Dioxane(38mL)中，加入2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(2.8g,15.1mmol)和TEA(4.6g,45.3mmol)，升温至100℃反应过夜。加水(30mL)和EA(50mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1～1:1)得到4-((2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯为黄色固体(1.5g,24.5％)。
LCMS:(M+H) +＝404.1
步骤七：4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000061
将4-((2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(1.5g,3.7mmol)和10％Pd/C(750mg,50％w/w)加入MeOH(15mL)中，在35℃，压力为14.7Psi下催化氢化反应12h。反应液过滤，滤液浓缩得到4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯为黄色油状物(1.4g,99.9％)。
LCMS:(M+H) +＝370.1
步骤八：1-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-4-胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000062
将4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(1.4g,3.7mmol)溶于4M HCl/dioxane(15mL)中，室温反应1h。浓缩得到1-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-4-胺的盐酸盐为白色固体(1.1g)。
LCMS:(M+H) +＝270.2
步骤九：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000063
将1-甲基-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-4-胺盐酸盐(300mg,0.74mmol)溶于DCM(10mL)中，-40℃下逐滴加入丙烯酰氯(67mg,0.74mmol)的DCM(1mL)溶液，并于-40℃下反应1h。逐滴加入水淬灭反应，浓缩得到粗品，经Prep-HPLC(流动相：ACN/H 2O,5mm NH 4HCO 3,40mL/min)纯化，冻干得到1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑[3,4-c]吡啶-6-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(9.3mg,3.9％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4):δ8.22(s,1H),7.48(s,1H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.40-6.33(m,1H),6.06-6.01(m,1H),4.42-4.33(m,2H),3.82(s,3H),3.66-3.62(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝324.1
实施例十一：1-(5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)丙-2-烯-1-酮(T11)的合成
步骤一：2-(溴甲基)-烟酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000064
将2-甲基烟酸乙酯(10.0g,60.6mmol)溶于CCl 4(150mL)中，加入NBS(14.0g,78.7mmol)和AIBN(9.9g,60.6mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应12h。反应液加水(40mL)、DCM(60mL)萃取，有机相用饱和食盐 水(40mL)洗，干燥，浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到2-(溴甲基)-烟酸乙酯为黄色油状物(8.2g,90.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.74(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.27(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.37–1.33(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝244.0,246.0
步骤二：2-((苄基(2-(叔丁氧基-2-氧乙基)氨基)甲基)烟酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000065
将2-(溴甲基)-烟酸乙酯(8.0g,32.9mmol)、N-苄基甘氨酸叔丁酯(5.8g,26.3mmol)和K 2CO 3(3.6g,49.38mmol)溶于ACN(80mL)中，升温至60℃反应4h。反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到2-((苄基(2-(叔丁氧基-2-氧乙基)氨基)甲基)烟酸乙酯为黄色油状物(9.2g,72.4％)。
LCMS:(M+H) +＝385.2
步骤三：7-苄基-5-羟基-7,8-二氢-1,7-萘啶-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000066
将2-((苄基(2-(叔丁氧基-2-氧乙基)氨基)甲基)烟酸乙酯(1g,2.6mmol)溶于THF(10mL)中，加入t-BuOK(1.45g,13.1mmol)，升温至50℃反应2h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA(10mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到7-苄基-5-羟基-7,8-二氢-1,7-萘啶-6-羧酸叔丁酯为黄色油状物(610mg,69.3％)。
LCMS:(M+H) +＝339.1
步骤四：7-苄基-7,8-二氢-1,7-萘啶-5(6H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000067
将7-苄基-5-羟基-7,8-二氢-1,7-萘啶-6-羧酸叔丁酯(610mg,2.56mmol)溶于EtOH(3mL)中，加入浓盐酸(3mL)，升温至50℃反应1.5h。反应液加入饱和碳酸氢钠淬灭，调pH＝8，加入EA(5mL x 3)萃取，有机相合并，加饱和食盐水(5mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥浓缩得到7-苄基-7,8-二氢-1,7-萘啶-5(6H)-酮(350mg,81.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ8.72(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.20(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.36–7.32(m,5H),3.87(s,2H),3.79(s,2H),3.43(s,2H).
LCMS:(M+H) +＝239.1
步骤五：7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000068
将7-苄基-7,8-二氢-1,7-萘啶-5(6H)-酮(350mg,1.47mmol)溶于MeOH(3mL)中，0℃下加入NaBH 4(55mg,2.94mol)，氮气保护0℃下反应2h。反应液加饱和氯化铵淬灭，EA(5mL x 3)萃取，有机相合并，加饱和食盐水(5mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-醇为黄色油状物(300mg,85.2％)。
LCMS:(M+H) +＝241.1
步骤六：5-叠氮基-7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000069
将7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-醇(300mg,1.13mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入DPPA(1.56g,5.6mmol)和DBU(1.03g,6.8mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。反应液加水(5mL)稀释，用EA(5mL x 3)萃取，有机相合并，加饱和食盐水(5mL x 1)洗，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到5-叠氮基-7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶为黄色油状物(210mg,63.4％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ8.50(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.71–7.68(m,1H),7.44–7.30(m,5H),7.29–7.18(m,1H),4.30(s,1H),3.96(d,J＝16.2Hz,1H),3.80–3.78(m,2H),3.59(d,J＝16.2Hz,1H),3.11(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.88(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝266.1
步骤七：7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000070
将5-叠氮基-7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(210mg,0.57mmol)溶于THF(5mL)和水(0.5mL)中，加入PPh 3(196mg,0.74mmol)。反应液升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EA(8mL x 3)洗。水相用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，加入EA(8mL x 3)萃取。有机相合并，加饱和食盐水(5mL x 1)洗，无水硫酸钠干燥得到粗品7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺为红色油状物(180mg,95.2％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.40–7.19(m,6H),3.85(t,J＝5.8Hz,1H),3.68(s,2H),3.56(q,J＝15.9Hz,2H),2.86(dd,J＝11.1,4.6Hz,1H),2.39(dd,J＝11.2,7.0Hz,1H),2.05(brs,2H).
步骤八：7-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000071
将7-苄基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺(180mg,0.75mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(284mg,1.5mmol)和TEA(304mg,3.0mmol)溶于Dioxane(5mL)中，微波135℃反应1h。浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到7-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺为白色固体(150mg,51.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.71(brs,1H),8.41(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),7.30–7.17(m,4H),7.10(dd,J＝3.3,2.4Hz,1H),6.66(s,1H),5.76(s,1H),5.59(d,J＝6.0Hz,1H),3.88-3.62(m,4H),2.97(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),2.72(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝391.1
步骤九：N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000072
将7-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺(150mg,0.38mmol)和Pd/C(40mg)加入异丙醇(5mL)中，80℃催化氢化反应15h。反应液过滤，滤液浓缩得到N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺为白色固体(110mg,96.5％)。
LCMS:(M+H) +＝267.1
步骤十：1-(5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000073
将N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-5-胺(80mg,0.90mmol)和DIEA(116mg,2.7mmol)溶于DCM(3mL)中，冷却至-30℃，缓慢滴加丙烯酰氯(27mg,0.3mmol)的DCM(1mL)溶液，并于-30℃下反应1h。加水稀释，DCM(5mL)萃取，有机相合并，加饱和食盐水洗，干燥浓缩得到粗品。经prep-HPLC(流动相：ACN/H 2O,5mm NH 4HCO 3,20mL/min)纯化、冻干得到1-(5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)丙-2-烯-1-酮为黄色固体(17mg,5.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(s,1H),8.51(d,J＝4.3Hz,1H),8.20(d,J＝11.7Hz,1H),7.77(dd,J＝26.2,7.5Hz,2H),7.30(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.00–6.40(m,2H),6.19-5.92(m,1H),5.83–5.39(m,2H),5.18–4.51(m,2H),4.27–3.77(m,2H).
LCMS:(M+H) +＝321.1
实施例十二、实施例十三：(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T12、T13)的合成
步骤一：4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000074
将4-氟-2-甲基苯甲酸(20.0g,12.9mmol)溶于乙醇(200mL)中，逐滴加入二氯亚砜(23.2g,19.5mmol)，升温至85℃反应3h。反应液浓缩得到粗品4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯为黄色油状物(21.87g,92.5％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ8.14–7.80(m,1H),6.98-6.85(m,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.60(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤二：2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000075
将4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(21.87g,120mmol)溶于CCl 4(200mL)中，加入NBS(25.6g,144mmol)和AIBN(1.97g,12.0mmol)，在氮气保护下反应液升温至80℃反应15h。反应液加水(100mL)稀释，加入DCM(90mL x3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL x 2)洗，干燥浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(PE)纯化得到2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(24.95g,79.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.02(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.19(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),7.05(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),4.93(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤三：2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-4-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000076
将2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸乙酯(10.0g,38.5mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(8.5g,38.5mmol)和K 2CO 3(7.96g,57.6mmol)加入ACN(100mL)中，升温至60℃反应3h。反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝40:1)纯化得到2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-4-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(9.16g,59.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.83(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),7.54(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),7.35–7.27(m,4H),7.25–7.19(m,1H),6.96(td,J＝8.3,2.7Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.18(s,2H),3.78(s,2H),3.17(s,2H),1.47(s,9H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝402.2
步骤四:2-苄基-7-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000077
将2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-4-氟苯甲酸乙酯(9.99g,24.9mmol)溶于THF(100mL)中，加入t-BuOK(13.95g,124.6mmol)，升温至50℃反应2h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA(80mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝80:1)纯化得到2-苄基-7-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯为黄色油状物(6.71g,75.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.85(s,1H),7.73(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.35(dd,J＝4.6,2.2Hz,5H),7.03(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),6.84–6.75(m,1H),3.81(d,J＝4.6Hz,2H),3.66(s,2H),1.63(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝356.1
步骤五：2-苄基-7-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000078
将2-苄基-7-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯(3.5g,9.86mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入浓盐酸(20mL)，升温至50℃反应1h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，EA(20mL x 3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品2-苄基-7-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为黄色油状物(2.44g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),7.36–7.28(m,5H),7.04(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.78(s,2H),3.74(s,2H),3.40(s,2H).
LCMS:(M+H) +＝256.1
步骤六：2-苄基-7-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000079
将2-苄基-7-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(2.44g,9.5mol)溶于MeOH(25mL)中，0℃下加入NaBH 4(1.09g,28.7mmol)，氮气保护下0℃反应2h。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，EA(20mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝40:1)纯化得到2-苄基-7-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-醇为无色油状物(1.95g,79.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.42–7.28(m,6H),6.92(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.71(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.58(s,1H),3.86-3.71(m,3H),3.37(d,J＝15.3Hz,1H),3.09(dd,J＝11.7,3.2,1.3Hz,1H),2.65(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝258.2
步骤七：4-叠氮基-2-苄基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000080
将2-苄基-7-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-醇(1.95g,7.58mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入DPPA(10.43g,37.84mmol)和DBU(6.96g,45.43mmol)，在氮气保护下升温至100℃反应15h。反应液冷却至室温，加入水(15mL)稀释，加入EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)纯化得到4-叠氮基-2-苄基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为无色油状物(1.78g,83.5％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.44–7.28(m,6H),6.97(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),4.21(s,1H),3.83(d,J＝15.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.39(d,J＝15.4Hz,1H),3.15(dd,J＝12.0,3.4,1.1Hz,1H),2.78(dd,J＝12.0,3.4Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝283.1
步骤八：2-苄基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000081
将4-叠氮基-2-苄基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.78g,6.34mmol)溶于THF(18mL)和水(1.8mL)中，加入PPh 3(2.16g,8.24mmol)，反应液升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EA(15mL x 3)萃取，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，加入EA(15mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品2-苄基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(1.75g)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.63(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,2H),7.31(dd,J＝11.3,4.5Hz,2H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),6.84(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.64(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.42(s,1H),3.79(t,J＝15.3Hz,2H),3.55(d,J＝13.1Hz,1H),3.42(d,J＝11.1Hz,1H),3.26(d,J＝15.6Hz,1H),2.75(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝257.2.
步骤九：2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000082
将2-苄基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(500mg,1.95mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(738mg,3.91mmol)和TEA(789mg,7.81mmol)溶于Dioxane(12mL)中，微波135℃反应1h。反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黄色固体(538mg,67.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ10.66(s,1H),7.57(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),7.43–7.18(m,4H),7.05(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),6.89(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.75(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.31(s,1H),5.99(d,J＝8.9Hz,1H),5.62(s,1H),3.92(d,J＝14.8Hz,1H),3.74(dd,J＝31.5,13.0Hz,2H),3.59–3.40(m,1H),3.10(d,J＝11.5Hz,1H),2.74(d,J＝11.3Hz,1H),1.61(s,3H).
LCMS:(M+H) +＝408.1
步骤十：7-氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000083
将2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(538mg,1.32mmol)和Pd/C(260mg)加入异丙醇(6mL)中，80℃催化氢化反应15h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩得到粗品7-氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(250mg)。
LCMS:(M+H) +＝284.2
步骤十一：(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000084
将7-氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.98g,6.99mmol)和DIEA(2.74g,21mmol)溶于DCM(50mL)中，-30℃下逐滴加入丙烯酰氯(580mg,6mmol)的DCM(20mL)溶液，继续在-30℃下反应1h。加入水稀释，DCM(100mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC(流动相：ACN/H 2O,0.1％甲酸,40mL/min)纯化，冻干得到1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的甲酸盐为白色固体(313mg,13.3％)。经手性SFC拆分(ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm)得(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，峰1为白色固体(116.3mg,4.9％)，峰2为白色固体(88.9mg,3.77％)，将其任意的指定绝对立体化学。
实施例十二：峰1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.35(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,0.6H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.11–6.99(m,2H),6.58(d,J＝3.0Hz,1H),6.05(d,J＝16.7Hz,1H),5.55(s,2H),4.97(d,J＝17.3Hz,1H),4.68(s,1H),3.92(s,1H),3.19(s,4H).
LCMS:(M+H) +＝338.1
ee值:99.99％,保留时间:1.298min.
实施例十三：峰2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.35(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,0.6H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.11–6.99(m,2H),6.58(d,J＝3.0Hz,1H),6.05(d,J＝16.7Hz,1H),5.55(s,2H),4.97(d,J＝17.3Hz,1H),4.68(s,1H),3.92(s,1H),3.19(s,4H).
LCMS:(M+H) +＝338.1
ee值:99.99％,保留时间:2.093min.
实施例十四、实施例十五：(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T14、T15)的合成
步骤一：5-氟-2-甲基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000085
将5-氟-2-甲基苯甲酸(20.0g,129.7mmol)溶于EtOH(200mL)中，逐滴加入二氯亚砜(23.2g,19.5mmol)，升温至85℃反应12h.反应液浓缩得到粗品5-氟-2-甲基苯甲酸乙酯为黄色油状物(21.6g,91.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ7.56(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.38–7.34(m,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.48(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤二：2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000086
将5-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(21.6g,118.6mmol)溶于CCl 4(216mL)中，加入NBS(23.2g,130.5mmol)和AIBN(1.94g,11.8mmol)，在氮气保护下反应液升温至80℃反应15h。反应液加水(100mL)稀释，加入DCM(120mL)萃取，有机相合并用饱和食盐水(80mL)洗，干燥浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(17g,55.3％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ7.67–7.61(m,2H),7.50–7.44(m,1H),4.99(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤三：2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000087
将2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(10.0g,38.4mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(10.2g,46.1mmol)和K 2CO 3(7.9g,57.6mmol)加入ACN(100mL)中，升温至60℃反应3h。反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(14.6g,96.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ7.63(q,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.41–7.36(m,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,2H),3.68(s,2H),3.04(s,2H),1.41(s,9H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝402.2
步骤四：2-苄基-6-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000088
将2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-5-氟苯甲酸乙酯(14.7g,35.1mmol)溶于THF(150mL)中，加入t-BuOK(19.7g,175.8mmol)，升温至50℃反应2h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA(100mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到2-苄基-6-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯为黄色油状物(9.4g,72.3％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.59(s,1H),7.31-7.24(m,8H),3.80(s,2H),3.64(s,2H),1.55(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝356.2
步骤五：2-苄基-6-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000089
将2-苄基-6-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯(9.4g,26.4mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入浓盐酸(30mL)，升温至50℃反应1h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，EA(25mL x 3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到2-苄基-6-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为黄色固体(1.5g,41.7％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ7.58–7.54(m,1H),7.48–7.44(m,2H),7.36–7.28(m,5H),3.79(s,2H),3.74(s,2H).
LCMS:(M+H) +＝256.0
步骤六：2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000090
将2-苄基-6-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(2.8g,10.9mol)溶于MeOH(28mL)中，0℃下加入NaBH 4(834mg,21.8mol)，氮气保护下0℃反应2h。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，EA(25mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇为黄色固体(2.1g,70.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.38–7.29(m,5H),7.13–7.09(m,1H),6.98–6.91(m,2H),4.58(s,1H),3.78(d,J＝14.9Hz,1H),3.74(s,2H),3.37(d,J＝14.8Hz,1H),3.05(d,J＝11.7,3.4,1.0Hz,1H),2.81(s,1H),2.67(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝258.1
步骤七：4-叠氮基-2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000091
将2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(2.1g,8.17mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入DPPA(11.2g,40.8mmol)和DBU(7.5g,49.0mmol)，在氮气保护下升温至100℃反应15h。反应液冷却至室温加入水(15mL)稀释，加入EA(25mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到4-叠氮基-2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为黄色固体(2.1g,91.3％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ7.39–7.14(m,8H),4.38(s,1H),3.80(t,J＝9.3Hz,1H),3.72(d,J＝3.9Hz,2H),3.28(s,1H),3.10(dd,J＝12.3,1.8Hz,1H),2.70(dd,J＝12.3,3.3Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝283.2
步骤八：2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000092
将4-叠氮基-2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(2g,7.1mmol)溶于THF(20mL)和水(2mL)中，加入PPh 3(2.4g,9.2mmol)，反应液升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EA(25mL x 3)，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，加入EA(25mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为红色油状物(1.8g,94.5％)。
LCMS:(M+H) +＝257.2
步骤九：2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000093
将2-苄基-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(500mg,1.9mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(735mg,3.9mmol)和TEA(785mg,7.7mmol)溶于Dioxane(12mL)中，微波135℃反应1h。反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(600mg,75.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ11.72(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.40–7.00(m,9H),6.68(s,1H),5.56(d,J＝5.9Hz,1H),3.75–3.32(m,4H),2.96(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.64(dd,J＝11.2,7.2Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝408.2
步骤十：6-氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000094
将2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(300mg,0.73mmol)和Pd/C(150mg)加入异丙醇(10mL)中，80℃催化氢化反应15h冷却至室温，过滤，滤液浓缩得到粗品6-氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(240mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.68(s,1H),9.68(s,1H),8.15–7.93(m,1H),7.37(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),7.19(d,J＝9.3,7.3,2.6Hz,3H),6.73–6.42(m,1H),5.77(d,J＝6.5Hz,1H),4.35(q,J＝15.9Hz,2H),3.64(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.41(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝284.1
步骤十一：(R)1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000095
将6-氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.2g,4.2mmol)和DIEA(1.64g,12.7mmol)溶于DCM(80mL)中，-30℃下逐滴加入丙烯酰氯(380mg,4.2mmol)的DCM(40mL)溶液，继续在-30℃下反应1h。加入水稀释，DCM(200mL)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC(流动相：ACN/H 2O,5mm NH 4HCO 3,20mL/min)纯化，冻干得到1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(420mg,29.6％)，经手性SFC拆分(ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm)得(R)1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，峰1为白色固体(112.2mg,7.9％)，峰2为白色固体(44.1mg,3.1％)，将其任意的指定绝对立体化学。
实施例十四：峰1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.56(s,1H),8.19(d,J＝15.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(dd,J＝15.9,9.8Hz,1H),7.24–7.00(m,3H),6.96-6.84(m,0.37H),6.59(s,1H),6.55-6.41(m,0.63H),6.19-5.94(m,1H),5.86–5.37(m,2H),5.06–4.49(m,2H),4.18–3.63(m,2H).
LCMS:(M+H) +＝338.1
实施例十五：峰2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.56(s,1H),8.19(d,J＝15.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(dd,J＝15.9,9.8Hz,1H),7.24–7.00(m,3H),6.96-6.84(m,0.37H),6.59(s,1H),6.55-6.41(m,0.63H),6.19-5.94(m,1H),5.86–5.37(m,2H),5.06–4.49(m,2H),4.18–3.63(m,2H).
LCMS:(M+H) +＝338.1
实施例十六：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T16)的合成
步骤一:3-氟-2-甲基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000096
将3-氟-2-甲基苯甲酸(5.0g,32.4mmol)溶于EtOH(50mL)中，逐滴加入SOCl 2(5.8g,49.0mmol)，升温至78℃反应15h。冷却至室温，浓缩得到粗品。将粗品加入EA和饱和NaHCO 3水溶液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3-氟-2-甲基苯甲酸乙酯为黄色油状物(5.4g,91.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.73–7.57(m,1H),7.23–7.07(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.48(d,J＝2.3Hz,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤二：2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000097
将3-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(4.5g,24.7mmol)溶于CCl 4(45mL)中，加入NBS(4.8g,27.2mmol)和AIBN(406mg,2.5mmol)，氮气保护下升温至90℃反应15h。反应液加入水(60mL)稀释，用DCM(50mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL)洗，干燥浓缩得粗品2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(5.9g,91.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(td,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.30–7.20(m,1H),4.99(d,J＝1.8Hz,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1,3H).
步骤三：2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2氧乙基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000098
将2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸乙酯(5.3g,19.2mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(5.1g,23.0mmol)和K 2CO 3(4.0g,28.8mmol)溶于ACN(50mL)中，升温至60℃反应3h。反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE:EA＝100:1)纯化得到2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸乙酯为无色油状物(6.5g,79.5％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),7.24–7.08(m,6H),4.41–4.24(m,4H),3.79(s,2H),3.11(s,2H),1.47(s,9H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤四：2-苄基-8-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000099
将2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸乙酯(4.5g,11.2mmol)溶于THF(50mL)中，加入t-BuOK(6.3g,56.0mmol)，反应液升温至50℃反应1h。冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(40mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品2-苄基-8-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯为黄色固体(3.3g,82.8％)。
LCMS:(M+H) +＝356.1
步骤五：2-苄基-8-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000100
将2-苄基-8-氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸叔丁酯(3.3g,9.3mmol)溶于乙醇(6.0mL)中，加入浓盐酸(3.0mL)，反应液升温至50℃反应1h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，然后加入乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到2-苄基-8-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为黄色固体(710mg,30.0％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.76(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.30–7.14(m,7H),3.80(s,2H),3.71(s,2H),3.32(s,2H).
LCMS:(M+H) +＝256.1
步骤六：2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000101
将2-苄基-8-氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(710mg,2.8mmol)溶于MeOH(8.0mL)中，0℃下加入NaBH 4(423mg,11.0mol)，氮气保护下0℃反应2h。反应液加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇为黄色油状物(600mg,83.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.45–7.27(m,5H),7.25–7.19(m,2H),7.00–6.88(m,1H),4.63(m,1H),4.00(d,J＝15.8Hz,1H),3.91–3.77(m,2H),3.37(d,J＝15.8Hz,1H),3.11(dd,J＝11.8,2.1Hz,1H),2.69(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝258.1
步骤七：4-叠氮基-2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000102
将2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(700mg,2.7mmol)溶于甲苯(7.0mL)中，加入DPPA(3.7g,13.6mmol)和DBU(2.5g,16.3mmol)，在氮气保护下，升温至100℃反应15h。反应液冷却至室温加入水(15mL)稀释，加入乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝100:1)纯化得到4-叠氮基-2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(540mg,70.3％)为棕色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.47–7.27(m,6H),7.23–7.16(m,1H),7.04–6.94(m,1H),4.26(s,1H),3.96(d,J＝15.8Hz,1H),3.91–3.71(m,2H),3.39(d,J＝15.5Hz,1H),3.11(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.79(d,J＝10.2Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝283.2
步骤八：2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000103
将4-叠氮基-2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(540mg,1.9mmol)溶于THF(5mL)和水(0.5mL)中，加入PPh 3(754mg,2.87mmol)，反应液升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入乙酸乙酯(30mL x2)萃取，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，加入乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(450mg,91.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.42–7.31(m,5H),7.30–7.17(m,2H),7.01–6.92(m,1H),3.89–3.77(m,1H),3.68(s,2H),3.61–3.44(m,2H),2.81(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),2.40(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),1.90(s,2H).
LCMS:(M+H) +＝257.2
步骤九：2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000104
将2-苄基-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(450mg,1.76mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(657mg,3.5mmol)和TEA(710mg,7.03mmol)溶于Dioxane(10mL)中，升温至135℃微波反应1h。反应液加入水和乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥得到粗品。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黄色油状物(470mg,65.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.71(s,1H),7.55–7.26(m,6H),7.22–7.13(m,1H),7.06–7.89(m,2H),6.30(s,1H),5.99(s,1H),5.65(s,1H),4.16–4.06(m,1H),3.97–3.62(m,2H),3.58–3.32(m,1H),3.21–2.98(m,1H),2.90–2.63(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝408.1
步骤十：N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000105
将2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(450mg,1.1mmol)和Pd/C(300mg)加入异丙醇(10mL)中，80℃催化氢化反应36h。冷却至室温，过滤，滤液经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(250mg,79.9％)。
LCMS:(M+H) +＝284.1
步骤十一：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000106
将N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(50mg,0.18mmol)和DIPEA(68mg,0.53mmol)溶于DCM(6mL)和THF(6mL)中，-30℃下逐滴加入丙烯酰氯(16mg,0.18mmol)的THF(1.5mL)溶液，继续在-30℃下反应1h。加入水稀释，DCM(10mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(10mL)洗，干燥，浓缩得到粗品。粗品经prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)，冻干后得到1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(15mg,25.2％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ11.55(s,1H),8.21(s,1H),7.86–7.68(m,1H),7.39–7.25(m,1H),7.24–7.13(m,2H),7.11–7.02(m,1H),7.01–6.39(m,2H),6.22–5.97(m,1H),5.83–5.42(m,2H),5.17–4.43(m,2H),4.20–3.94(m,1H),3.92–3.77(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝338.2
实施例十七：反式-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T17)的合成
步骤一：2-溴-4-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000107
将2-溴-4-氟苯甲酸(22.0g,100.5mmol)溶于EtOH(200mL)中，逐滴加入SOCl 2(18.0g,150.7mmol)，升温至78℃反应15h。反应液浓缩，加入EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品2-溴-4-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(24.0g,97.1％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.86(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.07(td,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤二：4-氟-2-乙烯基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000108
将2-溴-4-氟苯甲酸乙酯(22.0g,88.4mmol)溶于dioxane(200mL)和H 2O(40mL)中，加入频哪醇乙烯基硼酸酯(20.0g,132.5mmol)、Pd(dppf)Cl 2(969mg,1.33mmol)和K 3PO 4(37.5g,176.7mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。反应液冷却室温，加入EtOAc(100mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝15:1)纯化得4-氟-2-乙烯基苯甲酸乙酯为无色油状物(13.0g,74.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.93(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝17.4,10.9,1.3Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.07–6.92(m,1H),5.65(dd,J＝17.4,0.9Hz,1H),5.40(dd,J＝11.0,0.8Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤三：4-氟-2-乙基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000109
将4-氟-2-乙烯基苯甲酸乙酯(13.0g,67.0mmol)和Pd/C(2.6g)加入MeOH(130mL)中，常温常压催化氢化反应15h。硅藻土过滤，滤液浓缩得4-氟-2-乙基苯甲酸乙酯为白色固体(12.3g,93.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.90(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),7.03–6.85(m,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤四：2-(1-溴乙基)-4-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000110
将4-氟-2-乙基苯甲酸乙酯(12.3g,62.8mmol)溶于CCl 4(130mL)中，加入NBS(12.28g,69.0mmol)和AIBN(1.03g,6.28mmol)，氮气保护下升温至80℃反应15h。冷却至室温，加入水(100mL)，DCM(70mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(60mL)洗，干燥浓缩得粗品2-(1-溴乙基)-4-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(15.0g,87.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.90(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.49(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),7.01(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.33(qd,J＝6.8,1.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.01(d,J＝6.9Hz,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤五：2-(1-(苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000111
将2-(1-溴乙基)-4-氟苯甲酸乙酯(14.0g,51.1mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(13.5g,61.3mmol)和K 2CO 3(10.6g,76.6mmol)加入ACN(150mL)中，升温至60℃反应3h，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化得2-(1-(苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(17.0g,80.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.80–7.64(m,2H),7.28–7.20(m,5H),6.97–6.89(m,1H),5.05–4.91(m,1H),4.42–4.27(m,2H),3.78(d,J＝13.7Hz,1H),3.65(d,J＝13.7Hz,1H),3.36(d,J＝17.6Hz,1H),3.16(d,J＝17.6Hz,1H),1.45(s,9H),1.41–1.35(m,6H).
LCMS:(M+H) +＝416.2
步骤六：2-苄基-7-氟-4-羟基-1-甲基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000112
将2-(1-(苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸乙酯(14.0g,33.7mmol)溶于THF(140mL)中，降温至-10℃，加入t-BuOK(9.4g,84.3mmol)反应0.5h。反应液加入饱和氯化铵淬灭，EtOAc(100mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-7-氟-4-羟基-1-甲基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯为黄色固体(12.0g,粗品)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ11.76(s,1H),7.75(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.49–7.28(m,5H),7.00(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),3.94(d,J＝14.0Hz,1H),3.77(d,J＝7.0Hz,1H),3.52(d,J＝14.1Hz,1H),1.58(s,9H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝370.2
步骤七：2-苄基-7-氟-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000113
将2-苄基-7-氟-4-羟基-1-甲基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯(12.0g,32.5mmol)溶于EtOH(20.0mL)中，加入浓盐酸(20.0mL)，升温至50℃反应1h。加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应，调pH＝8，EtOAc(150mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-苄基-7-氟-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为黑色油状物(8.7g,99.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ8.06(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.39–7.27(m,5H),7.04(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.8(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,1H),3.86–3.65(m,3H),3.43(d,J＝18.1Hz,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝270.2
步骤八：2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000114
将2-苄基-7-氟-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(8.7g,32.3mmol)溶于MeOH(100mL)中，0℃下加入NaBH 4(4.9g,129.4mmol)。氮气保护下室温反应2h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM(100mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇为黄色油状物(8.0g,91.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.41–7.27(m,6H),6.97–6.69(m,2H),4.58–4.41(m,1H),4.19–4.06(m,1H),3.90–3.48(m,2H),3.17–2.61(m,3H),1.54(d,J＝6.4Hz,2H).
LCMS:(M+H) +＝272.2
步骤九：4-叠氮基-2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000115
将2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(7.0g,25.8mmol)溶于toluene(100mL)中，加入DPPA(17.8g,64.6mmol)和DBU(11.8mg,77.5mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。冷却至室温，加入水(100mL)、EtOAc(100mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝50:1)纯化得4-叠氮基-2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉为棕色固体(7.0g,91.5％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.47–7.28(m,6H),7.02–6.75(m,2H),4.21–4.01(m,2H),3.90–3.48(m,2H),3.26–3.08(m,1H),2.98–2.74(m,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,2H).
LCMS:(M+H) +＝297.2
步骤十：2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000116
将4-叠氮基-2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(7.0g,23.6mmol)溶于THF(100mL)和水(10.0mL)中，加入PPh 3(9.3g,35.5mmol)，升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EtOAc(50mL x 2)洗。水相加入饱和NaHCO 3水溶液调pH＝8，用EtOAc(100mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黑色油状物(6.0g,93.9％)。
LCMS:(M+H) +＝271.2
步骤十一：反式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺和顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000117
将2-苄基-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.0g,3.7mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.4g,7.4mmol)和TEA(1.12g,11.1mmol)加入dioxane(15mL)中，微波135℃反应1.5h。加入水淬灭反应，EtOAc(40mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得反式-2-苄基-N-(2- 氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体和顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体。峰1，5.0g,粗品；峰2，2.0g；将其任意的指定立体化学。
峰1：反式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺。
峰2：顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺。
步骤十二：反式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000118
将反式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(4.0g,9.5mmol)和Pd/C(2.0g)加入IPA(100mL)中，90℃下催化氢化反应15h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得反式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(1.3g,46.0％)。
步骤十三：反式-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000119
将反式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.11g,3.7mmol)和DIEA(1.45g,11.2mmol)溶于DCM(80mL)中，降温至-60℃逐滴加入丙烯酰氯(303mg,3.36mmol)的DCM(20mL)溶液，-60℃继续反应1h。加入水，DCM(40mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(40mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC纯化得反式-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(150mg,11.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.50(s,1H),8.30–8.06(m,1H),7.70–7.47(m,1H),7.39–7.18(m,2H),7.14–6.97(m,2H),6.61–6.46(m,1H),6.28–6.14(m,1H),6.13–5.86(m,1H),5.77–5.63(m,1H),5.54–5.25(m,2H),4.81–4.26(m,1H),3.72–3.53(m,1H),1.53–1.37(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝352.2
实施例十八、实施例十九：1-((1R,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T18、T19)的合成
步骤一：顺式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000120
将顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(2.0g,4.7mmol)和Pd/C(1.0g)加入IPA(30mL)中，90℃下催化氢化反应15h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析 (DCM:MeOH＝10:1)纯化得顺式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(1.38g,97.8％)。
步骤二：1-((1R,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000121
将顺式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.18g,3.97mmol)和DIEA(1.5g,11.9mmol)溶于DCM(80mL)中，降温至-60℃逐滴加入丙烯酰氯(322mg,3.58mmol)的DCM(20mL)溶液，-60℃继续反应1h。加入水，DCM(40mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(40mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC和手性SFC纯化得1-((1R,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，峰1为白色固体(42.5mg,3.1％)，峰2为白色固体(53.2mg,3.8％)，将其任意的指定绝对立体化学。
实施例十八：峰1
1-((1R,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.61(s,1H),8.23–8.08(m,1H),7.90–7.72(m,1H),7.36–7.00(m,4H),6.99–6.81(m,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),6.20(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.77(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),5.71–5.31(m,2H),4.75–4.20(m,1H),3.51–3.33(m,1H),1.63–1.40(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝352.1
ee值:91.24％,保留时间:7.561min.
实施例十九：峰2
1-((1S,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.61(s,1H),8.25–8.02(m,1H),7.89–7.66(m,1H),7.34–7.00(m,4H),6.98–6.84(m,1H),6.62–6.54(m,1H),6.26–6.13(m,1H),5.82–5.73(m,1H),5.72–5.34(m,2H),4.74–4.22(m,1H),3.51–3.34(m,1H),1.66–1.41(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝352.2
ee值:94.08％,保留时间:8.728min.
实施例二十、实施例二十一：1-((1S,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T20、T21)的合成
步骤一：5-氟-2-乙烯基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000122
将2-溴-5-氟苯甲酸乙酯(15.5g,56.8mmol)溶于dioxane(120mL)和H 2O(24mL)中，加入频哪醇乙烯基硼酸酯(16.0g,130.6mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.13g,1.55mmol)和K 3PO 4(33.0g,155.5mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。反应液冷却室温，加入EtOAc(100mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝200:1)纯化得5-氟-2-乙烯基苯甲酸乙酯为无色油状物(6.05g,54.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.64–7.50(m,2H),7.47-7.35(m,1H),7.22–7.14(m,1H),5.59(dd,J＝17.4,1.0Hz,1H),5.33(dd,J＝11.0,0.6Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝195.1
步骤二：5-氟-2-乙基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000123
将5-氟-2-乙烯基苯甲酸乙酯(6.05g,31.2mmol)和Pd/C(1.8g)加入MeOH(60mL)中，常温常压催化氢化反应15h。硅藻土过滤，滤液浓缩得5-氟-2-乙基苯甲酸乙酯为无色油状物(5.82g,95.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.60-7.49(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.19-7.07(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤三：2-(1-溴乙基)-5-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000124
将5-氟-2-乙基苯甲酸乙酯(5.82g,29.7mmol)溶于CCl 4(60mL)中，加入NBS(5.81g,32.7mmol)和AIBN(502mg,2.97mmol)，氮气保护下升温至80℃反应15h。冷却至室温，加入水(70mL)，DCM(50mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL)洗，干燥浓缩得粗品2-(1-溴乙基)-5-氟苯甲酸乙酯为无色油状物(7.7g,94.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.84–7.73(m,1H),7.57–7.49(m,1H),7.25–7.19(m,1H),6.27(q,J＝6.9Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.03(d,J＝6.9Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤四：2-(1-(苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000125
将2-(1-溴乙基)-5-氟苯甲酸乙酯(15.4g,56.2mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(14.9g,67.4mmol)和K 2CO 3(15.5g,112.4mmol)加入ACN(150mL)中，升温至60℃反应3h，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝200:1)纯化得2-(1-(苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(16.6g,71.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ7.95–7.82(m,1H),7.54–7.40(m,2H),7.49–7.22(m,5H),4.77(q,J＝6.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.78–3.54(m,2H),3.39(d,J＝17.4Hz,1H),3.04(d,J＝17.4Hz,1H),1.43(s,9H),1.36(m,6H).
LCMS:(M+H) +＝416.2
步骤五：2-苄基-6-氟-4-羟基-1-甲基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000126
将2-(1-(苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯(6.6g,15.9mmol)溶于THF(70mL)中，降温至-10℃，加入t-BuOK(8.9g,79.5mmol)反应0.5h。反应液加入饱和氯化铵淬灭，EtOAc(60mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝200:1)得2-苄基-6-氟-4-羟基-1-甲基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯为黄色固体(4.96g,84.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.55(s,1H),7.55–7.06(m,8H),3.94–3.87(s,1H),3.58–3.51(m,1H),3.32(s,1H),1.53(s,9H),1.04(d,J＝6.9Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝370.1
步骤六：2-苄基-6-氟-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000127
将2-苄基-6-氟-4-羟基-1-甲基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯(4.96g,13.4mmol)溶于EtOH(30.0mL)中，加入浓盐酸(20.0mL)，升温至50℃反应1h。加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应，调pH＝8，EtOAc(60mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-苄基-6-氟-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为无色油状物(3.89g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ7.61–7.18(m,8H),4.15(q,J＝6.8Hz,1H),3.84–3.66(m,3H),3.29(d,J＝17.9Hz,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝270.1
步骤七：2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000128
将2-苄基-6-氟-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(3.89g,14.5mmol)溶于MeOH(40mL)中，0℃下加入NaBH 4(2.2g,57.8mmol)。氮气保护下0℃反应2h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM(60mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(40mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝30:1)纯化得2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇为黄色油状物(3.1g)。
LCMS:(M+H) +＝272.2
步骤八：4-叠氮基-2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000129
将2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(3.1g,11.4mmol)溶于toluene(35mL)中，加入DPPA(15.73g,57.0mmol)和DBU(10.5g,68.4mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。冷却至室温，加入水(30mL)、EtOAc(40mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝80:1)纯化得4-叠氮基-2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉为棕色固体(2.66g,78.5％)。
LCMS:(M+H) +＝297.2
步骤九：2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000130
将4-叠氮基-2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.66g,9.01mmol)溶于THF(30mL)和水(3.0mL)中，加入PPh 3(3.55g,13.5mmol)，升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EtOAc(40mL x2)洗。水相加入饱和NaHCO 3水溶液调pH＝8，用EtOAc(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黑色油状物(2.4g,粗品)。
LCMS:(M+H) +＝271.2
步骤十：反式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺和顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000131
将2-苄基-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.2g,4.44mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.68g,8.88mmol)和TEA(1.80g,17.7mmol)加入dioxane(18mL)中，微波135℃反应1.5h。加入水淬灭反应，EtOAc(40mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得反式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺和顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺。峰1为白色固体(5.0g,粗品)，峰2为白色固体(2.0g)，将其任意的指定立体化学。
LCMS:(M+H) +＝422.2
峰1：反式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺。
峰2：顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺。
步骤十一：反式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000132
将反式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.5g,3.6mmol)和Pd/C(700mg)加入IPA(30mL)中，90℃下催化氢化反应15h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得反式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(800mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.69(s,1H),10.10(brs,1H),8.44–8.13(m,2H),7.51–7.36(m,1H),7.27–7.07(m,3H),6.69–6.56(m,1H),5.94–5.76(m,1H),4.78–4.56(m,1H),3.78–3.65(m,1H),3.25–3.12(m,1H),1.77–1.57(m,3H).
步骤十二：1-((1S,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000133
将反式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(810mg,2.7mmol)和DIEA(1.06g,8.2mmol)溶于DCM(20mL)和THF(10mL)中，降温至-50℃逐滴加入丙烯酰氯(247mg,2.7mmol)的THF(20mL)溶液，-60℃继续反应1h。加入水，DCM(40mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(40mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC和手性SFC纯化得1-((1S,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，峰1为白色固体(67.9mg,7.2％)，峰2为白色固体(31.9mg,3.4％)，将其任意的指定绝对立体化学。
实施例二十：峰1
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.51(s,1H),8.26–8.17(m,1H),7.77–7.53(m,1H),7.49–7.36(m,1H),7.26–7.06(m,2H),7.05–6.87(m,1H),6.61–6.46(m,1H),6.30–6.03(m,1H),5.99–5.85(m,1H),5.75–5.62(m,1H),5.56–5.25(m,2H),4.76–4.23(m,1H),3.74–3.37(m,1H),1.51–1.35(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝352.2
ee值:99.99％,保留时间:0.961min.
实施例二十一：峰2
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.51(s,1H),8.32–8.08(m,1H),7.78–7.53(m,1H),7.50–7.36(m,1H),7.25–7.07(m,2H),7.06–6.99(m,1H),6.63–6.46(m,1H),6.29–6.15(m,1H),6.14–5.85(m,1H),5.77–5.61(m,1H),5.57–5.23(m,2H),4.78–4.25(m,1H),3.73–3.33(m,1H),1.55–1.35(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝352.2
ee值:99.99％,保留时间:1.879min.
实施例二十二、实施例二十三：1-((1R,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T22、T23)的合成
步骤一：顺式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000134
将顺式-2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(830mg,1.97mmol)和Pd/C(400mg)加入IPA(10mL)中，90℃下催化氢化反应15h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得顺式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(568mg,97.0％)。
LCMS:(M+H) +＝298.2
步骤二：1-((1R,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000135
将顺式-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(368mg,1.2mmol)和DIEA(479mg,3.7mmol)溶于DCM(20mL)和THF(10mL)中，降温至-50℃逐滴加入丙烯酰氯(112mg,1.2mmol)的THF(10mL)溶液，-60℃继续反应1h。加入水，DCM(40mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC和手性SFC纯化得1-((1R,4S)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,4R)-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6-氟-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，峰1为白色固体(44.1mg,14.0％)，峰2为白色固体(58.9mg,10.5％)，将其任意的指定绝对立体化学。
实施例二十二：峰1
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.66(s,1H),8.30–8.09(m,1H),7.98–7.73(m,1H),7.50–7.28(m,1H),7.24–7.08(m,2H),7.06–6.83(m,2H),6.66–6.53(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.71–5.32(m,2H),4.79–4.21(m,1H),3.30–2.99(m,1H),1.65–1.38(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝352.2
ee值:99.99％,保留时间:1.148min.
实施例二十三：峰2
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.65(s,1H),8.26–8.10(m,1H),7.97–7.81(m,1H),7.49–7.29(m,1H),7.22–7.07(m,2H),7.06–6.83(m,2H),6.66–6.53(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.71–5.33(m,2H),4.80–4.25(m,1H),3.29–2.98(m,1H),1.60–1.38(m,3H).
LCMS:(M+H) +＝352.2
ee值:99.26％,保留时间:1.345min.
实施例二十四、实施例二十五：(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T24、T25)的合成
步骤一：2-溴-3,5-二氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000136
将2-溴-3,5-二氟苯甲酸(25.0g,105.9mmol)溶于EtOH(250mL)中，逐滴加入SOCl 2(18.9g,158.9mmol)，升温至78℃反应15h。反应液浓缩，加入EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品2-溴-3,5-二氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(28.0g,粗品)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.34(ddd,J＝8.4,2.9,1.7Hz,1H),7.02(td,J＝7.3,3.7Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1,3.6Hz,3H).
步骤二：3,5-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000137
将2-溴-3,5-二氟苯甲酸乙酯(17.0g,粗品)溶于toluene(200mL)和H 2O(100mL)中，加入MeB(OH) 2(7.7g,128.8mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.4g,1.9mmol)和K 3PO 4(17.8g,128.8mmol)，氮气保护下升温至80℃反应15h。反应液冷却室温，加入EtOAc(70mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(60mL)洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝50:1)纯化得3,5-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯为无色油状物(10.9g,80.1％,两步)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.47–7.34(m,1H),7.04–6.86(m,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(d,J＝1.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤三：2-溴甲基-3,5-二氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000138
将3,5-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(10.9g,54.5mmol)溶于CCl 4(100mL)中，加入NBS(11.6g,65.4mmol)和AIBN(894mg,5.45mmol)，氮气保护下升温至90℃反应15h。冷却至室温，加入水(100mL)，DCM(70mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(60mL)洗，干燥浓缩得粗品2-溴甲基-3,5-二氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(12.0g,79.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.59–7.51(m,1H),7.09–6.94(m,1H),4.95(d,J＝1.9Hz,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,3H).
LCMS:(M+H) +＝279.1
步骤四：2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000139
将2-溴甲基-3,5-二氟苯甲酸乙酯(20.0g,71.9mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(20.5g,86.3mmol)和K 2CO 3(14.9g,107.9mmol)加入ACN(200mL)中，升温至60℃反应3h，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化得2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(26.0g,86.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.26–7.13(m,6H),6.94–6.80(m,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.29–4.23(m,2H),3.78(s,2H),3.11(s,2H),1.47(s,9H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝420.2
步骤五：2-苄基-6,8-二氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000140
将2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸乙酯(26.0g,61.9mmol)溶于THF(300mL)中，降温至-10℃，加入t-BuOK(17.3g,155.0mmol)反应0.5h。反应液加入饱和氯化铵淬灭，EtOAc(100mL x 2) 萃取，有机相合并用饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-6,8-二氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯为黄色固体(20.0g,粗品)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ11.75(s,1H),7.35–7.28(m,5H),7.25–7.20(m,1H),6.84(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.67(s,2H),1.63(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝374.2
步骤六：2-苄基-6,8-二氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000141
将2-苄基-6,8-二氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯(20.0g,53.6mmol)溶于EtOH(40.0mL)中，加入浓盐酸(40.0mL)，升温至50℃反应1h。加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应，调pH＝8，EtOAc(150mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-苄基-6,8-二氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为黑色油状物(13g,88.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.58–7.48(m,1H),7.41–7.29(m,5H),7.01(td,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.81(s,2H),3.78(s,2H),3.39(s,2H).
LCMS:(M+H) +＝274.1
步骤七：2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000142
将2-苄基-6,8-二氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(13.0g,47.6mmol)溶于MeOH(130mL)中，0℃下加入NaBH 4(7.2g,190.5mol)。氮气保护下0℃反应2h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM(200mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇为黄色油状物(11.8g,90.1％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.39–7.27(m,5H),6.99–6.91(m,1H),6.75–6.65(m,1H),4.59–4.48(m,1H),3.86(d,J＝15.5Hz,1H),3.81–3.70(m,2H),3.32(d,J＝15.5Hz,1H),3.07–2.94(m,1H),2.72–2.60(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝276.2
步骤八：4-叠氮基-2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000143
将2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(11.8g,42.9mmol)溶于toluene(100mL)中，加入DPPA(29.0g,107.3mmol)和DBU(19.7mg,128.7mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。冷却至室温，加入水(100mL)、EtOAc(100mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝50:1)纯化得4-叠氮基-2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为棕色固体(10.0g,77.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.44–7.28(m,5H),6.97–6.89(m,1H),6.82–6.69(m,1H),4.23–4.16(m,1H),3.87(d,J＝15.8Hz,1H),3.78(q,J＝13.4Hz,2H),3.35(d,J＝15.6Hz,1H),3.12–3.04(m,1H),2.86–2.76(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝301.2
步骤九：2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000144
将4-叠氮基-2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(10.0g,33.3mmol)溶于THF(100mL)和水(10.0mL)中，加入PPh 3(13.1g,50.0mmol)，升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EtOAc(50mL x 2)洗。水相加入饱和NaHCO 3水溶液调pH＝8，用EtOAc(100mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黑色油状物(8.0g,粗品)。
LCMS:(M+H) +＝275.2
步骤十：2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000145
将2-苄基-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.0g,3.7mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.37g,7.3mmol)和TEA(1.11g,11.0mmol)加入dioxane(15mL)中，微波135℃反应1.5h。加入水淬灭反应，EtOAc(40mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(1.5g,96.7％)。
LCMS:(M+H) +＝426.1
步骤十一：6,8-二氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000146
将2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(5.0g,11.7mmol)和Pd/C(3.0g)加入IPA(100mL)中，80℃下催化氢化反应20h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得6,8-二氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(1.6g,45.2％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ11.72(s,1H),10.24(brs,1H),8.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.37–7.25(m,1H),7.21–7.04(m,2H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),5.92–5.76(m,1H),4.48–4.15(m,2H),3.75–3.60(m,1H),3.53–3.47(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝302.1
步骤十二：(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000147
将6,8-二氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(390mg,1.29mmol)和DIEA(502mg,3.89mmol)溶于DCM(20mL)和THF(10mL)中，降温至-50℃逐滴加入丙烯酰氯(117mg,1.29mmol)的THF(10mL)溶液，-50℃继续反应1h。加入水，DCM(40mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC和手性SFC纯化冻干得(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，峰1为白色固体(32.16mg,7.0％)，峰2为白色固体(44.30mg,9.7％),将其任意的指定绝对立体化学。
实施例二十四：峰1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.58(s,1H),8.29–8.07(m,1H),7.90–7.69(m,1H),7.34–7.22(m,1H),7.13–6.86(m,2H),6.59–6.54(m,1H),6.53–6.42(m,1H),6.16–5.98(m,1H),5.80–5.41(m,2H),5.07–4.42(m,2H),4.20–3.99(m,1H),3.97–3.82(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝356.1
ee值:99.99％,保留时间:1.093min.
实施例二十五：峰2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.58(s,1H),8.33–8.10(m,1H),7.86–7.68(m,1H),7.38–7.20(m,1H),7.14–6.84(m,2H),6.59–6.54(m,1H),6.53–6.43(m,1H),6.17–5.94(m,1H),5.80–5.41(m,2H),5.07–4.45(m,2H),4.19–4.01(m,1H),3.92–3.71(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝356.1
ee值:99.56％,保留时间:1.229min.
实施例二十六、实施例二十七：(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T26、T27)的合成
步骤一：2-甲基-3,4-二氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000148
将2-甲基-3,4-二氟苯甲酸(9.0g,52.3mmol)溶于EtOH(100mL)中，逐滴加入SOCl 2(9.34g,78.5mmol)，升温至78℃反应15h。反应液浓缩，加入EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品2-甲基-3,4-二氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(10.0g,粗品)。
步骤二：2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000149
将3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(10.0g,粗品)溶于CCl 4(100mL)中，加入NBS(10.68g,60.0mmol)和AIBN(821mg,5.0mmol)，氮气保护下升温至90℃反应15h。冷却至室温，加入水(100mL)，DCM(70mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(60mL)洗，干燥浓缩得粗品2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸乙酯为黄色油状物(11.0g,79.1％,两步)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.81(ddd,J＝8.8,5.1,2.0Hz,1H),7.22–7.12(m,1H),5.01(d,J＝2.3Hz,2H),4.41(q,J＝7.2,2H),1.42(t,J＝7.2,3H).
步骤三：2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000150
将2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸乙酯(11.4g,41.0mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(11.7g,49.2mmol)和K 2CO 3(8.49g,61.5mmol)加入ACN(150mL)中，升温至60℃反应3h，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化得2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯为无色油状物(11.0g,64.0％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.52–7.43(m,1H),7.24–7.12(m,5H),7.10–7.00(m,1H),4.40–4.26(m,4H),3.81(s,2H),3.14(s,2H),1.47(s,9H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝420.1
步骤四：2-苄基-7,8-二氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000151
将2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(5.0g,11.9mmol)溶于THF(100mL)中，降温至-10℃，加入t-BuOK(6.6g,59.5mmol)反应0.5h。反应液加入饱和氯化铵淬灭，EtOAc(60mL x 2)萃 取，有机相合并用饱和食盐水(40mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-7,8-二氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯为黄色固体(4.4g,98.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ11.84(s,1H),7.46(ddd,J＝8.5,4.6,1.5Hz,1H),7.35–7.29(m,5H),7.15–7.05(m,1H),3.97(s,2H),3.66(s,2H),1.63(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝374.1
步骤五：2-苄基-7,8-二氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000152
将2-苄基-7,8-二氟-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯(4.3g,11.5mmol)溶于EtOH(8.0mL)中，加入浓盐酸(6.0mL)，升温至50℃反应1h。加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应，调pH＝8，EtOAc(40mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-苄基-7,8-二氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为黄色固体(3.7g,88.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.84(ddd,J＝8.7,4.9,1.6Hz,1H),7.41–7.29(m,5H),7.24–7.12(m,1H),3.89(s,2H),3.78(s,2H),3.46–3.30(m,2H).
LCMS:(M+H) +＝274.1
步骤六：2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000153
将2-苄基-7,8-二氟-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(3.5g,12.8mmol)溶于MeOH(70mL)中，0℃下加入NaBH 4(1.9g,51.3mmol)，氮气保护下0℃反应2h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EtOAc(50mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(40mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇为黄色油状物(2.7g,76.5％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.39–7.29(m,5H),7.18–7.11(m,1H),7.09–6.99(m,1H),4.57(d,J＝10.0Hz,1H),3.97(d,J＝16.0Hz,1H),3.86–3.70(m,2H),3.34(d,J＝16.0Hz,1H),3.06(ddd,J＝11.8,3.3,1.2Hz,1H),2.62(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝276.2
步骤七：4-叠氮基-2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000154
将2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(2.5g,9.1mmol)溶于toluene(30mL)中，加入DPPA(12.5g,45.5mmol)和DBU(709mg,54.5mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。冷却至室温，加入水(30mL)、EtOAc(50mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化得4-叠氮基-2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉为棕色固体(2.3g,84.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.44–7.29(m,5H),7.16–7.05(m,2H),4.26–4.16(m,1H),3.98(d,J＝16.0Hz,1H),3.88–3.71(m,2H),3.39(d,J＝16.0Hz,1H),3.17–3.06(m,1H),2.81–2.71(m,1H).
步骤八：2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000155
将4-叠氮基-2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.1g,7.0mmol)溶于THF(20mL)和水(2.0mL)中，加入PPh 3(2.75g,10.5mmol)，升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EtOAc(50mL x 2)洗。 水相加入饱和NaHCO 3水溶液调pH＝8，用EtOAc(50mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为红色油状物(1.4g,粗品)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ7.41–7.27(m,5H),7.15–6.96(m,2H),3.94–3.81(m,2H),3.80–3.67(m,2H),3.44(d,J＝15.9Hz,1H),2.81–2.64(m,2H).
LCMS:(M+H) +＝275.1
步骤九：2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000156
将2-苄基-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(600mg,2.2mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(818mg,4.4mmol)和TEA(663mg,6.6mmol)加入dioxane(15mL)中，微波135℃反应1h。加入水淬灭反应，EtOAc(40mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黄色油状物(550mg,59.1％,两步)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ11.31(s,1H),7.41–7.28(m,5H),7.12–6.94(m,2H),6.30(s,1H),5.98(d,J＝8.9Hz,1H),5.68–5.54(m,1H),4.14–4.07(m,1H),3.89(d,J＝13.1Hz,1H),3.71(d,J＝13.0Hz,1H),3.45(d,J＝15.9Hz,1H),3.07(d,J＝11.7Hz,1H),2.72(d,J＝10.8Hz,1H).
步骤十：7,8-二氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000157
将2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(1.1g,2.6mmol)和Pd/C(600mg)加入IPA(30mL)中，80℃下催化氢化反应20h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得7,8-二氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为白色固体(850mg)。
LCMS:(M+H) +＝302.1
步骤十一：(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000158
将7,8-二氟-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(850mg,2.8mmol)和DIEA(1.09g,8.5mmol)溶于DCM(16mL)和THF(6mL)中，降温至-30℃逐滴加入丙烯酰氯(256mg,2.8mmol)的THF(6mL)溶液，-30℃继续反应1h。加入水，DCM(40mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC和手性SFC纯化冻干得(R)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，峰1为白色固体(39.6mg,4.0％)和峰2为白色固体(44.1mg,4.4％)，将其任意的指定绝对立体化学。
实施例二十六：峰1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.56(s,1H),8.24–8.12(m,1H),7.80–7.64(m,1H),7.41–7.28(m,1H),7.25–7.13(m,1H),7.11–7.01(m,1H),6.54(d,J＝3.3Hz,1H),6.51–6.37(m,1H),6.19–5.96(m,1H),5.79–5.37(m,2H),5.20–4.48(m,2H),4.25–3.92(m,1H),3.88–3.74(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝356.1
ee值:99.99％,保留时间:4.258min.
实施例二十七：峰2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.56(s,1H),8.26–8.09(m,1H),7.88–7.56(m,1H),7.41–7.28(m,1H),7.25–7.11(m,1H),7.10–7.01(m,1H),6.57–6.52(m,1H),6.49–6.35(m,1H),6.16–5.95(m,1H),5.78–5.36(m,2H),5.21–4.45(m,2H),4.21–3.92(m,1H),3.89–3.71(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝356.1
ee值:98.94％,保留时间:4.577min.
实施例二十八：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(T28)的合成
步骤一：2-甲基-4-氯苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000159
将2-甲基-4-氯苯甲酸(5.0g,29.4mmol)溶于EtOH(50mL)中，逐滴加入SOCl 2(5.2g,43.0mmol)，升温至78℃反应15h。反应液浓缩，加入EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品2-甲基-4-氯苯甲酸乙酯为浅棕色油状物(5.3g,91.0％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.41–7.18(m,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤二：2-溴甲基-4-氯苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000160
将2-甲基-4-氯苯甲酸乙酯(1.0g,5.05mmol)溶于CCl 4(10mL)中，加入NBS(6.9g,5.55mmol)和AIBN(83mg,0.51mmol)，氮气保护下升温至90℃反应15h。冷却至室温，加入水(60mL)，DCM(50mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL)洗，干燥浓缩得粗品2-溴甲基-4-氯苯甲酸乙酯为黄色油状物(1.1g,78.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.32(q,2H),1.34(t,J＝8.3,5.7Hz,3H).
步骤三：2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-4-氯苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000161
将2-溴甲基-4-氯苯甲酸乙酯(740mg,3.74mmol)、苄基甘氨酸叔丁酯(1.24g,5.61mmol)和K 2CO 3(1.03g,7.47mmol)加入ACN(7.4mL)，升温至60℃反应3h，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化得2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-4-氯苯甲酸乙酯为无色油状物(1.4g,74.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.68–7.63(m,2H),7.24–7.20(m,4H),7.20–7.15(m,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,2H),3.70(s,2H),3.09(s,2H),1.40(s,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤四：2-苄基-7-氯-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000162
将2-((苄基(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-4-氯苯甲酸乙酯(3.6g,8.6mmol)溶于THF(40mL)中，加入t-BuOK(4.8g,43.0mmol)升温至50℃反应1h。反应液加入饱和氯化铵淬灭，EtOAc(60mL x 2)萃取，有机 相合并用饱和食盐水(40mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-7-氯-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯为黄色固体(2.8g,87.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.78(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.30(m,6H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),4.13–3.97(m,1H),3.79(d,J＝6.7Hz,2H),3.65(s,2H),1.62(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝372.1
步骤五：2-苄基-7-氯-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000163
将2-苄基-7-氯-4-羟基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸叔丁酯(2.8g,7.55mmol)溶于EtOH(10.0mL)中，加入浓盐酸(10.0mL)，升温至50℃反应1h。加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应，调pH＝8，EtOAc(40mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-苄基-7-氯-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为黑色油状物(2.0g,97.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.31(m,6H),7.20(d,J＝1.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.76(s,2H),3.42(s,2H).
LCMS:(M+H) +＝272.1
步骤六：2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000164
将2-苄基-7-氯-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(2.0g,7.38mmol)溶于MeOH(20mL)中，0℃下加入NaBH 4(1.12g,29.5mol)，氮气保护下0℃反应2h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EtOAc(40mL x 3)萃取，有机相合并，加入饱和食盐水(40mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇为黄色油状物(1.2g,59.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.42–7.28(m,6H),7.20(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),4.58(brs,1H),3.84–3.70(m,3H),3.38(d,J＝15.3Hz,1H),3.15–3.06(m,1H),2.90(brs,1H),2.67(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝274.1
步骤七：4-叠氮基-2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000165
将2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(1.2g,4.4mmol)溶于toluene(15mL)中，加入DPPA(6.0g,22.0mmol)和DBU(4.0g,26.4mmol)，氮气保护下升温至100℃反应15h。冷却至室温，加入水(30mL)、EtOAc(30mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝100:1)纯化得4-叠氮基-2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉为无色油状物(1.0g,76.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.42–7.27(m,6H),7.26–7.21(m,1H),7.07(s,1H),4.20(t,J＝3.4Hz,1H),3.80(d,J＝15.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.38(d,J＝15.4Hz,1H),3.14(ddd,J＝12.0,3.5,1.1Hz,1H),2.78(dd,J＝12.0,3.5Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝299.1
步骤八：4-叠氮基-2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000166
将4-叠氮基-2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0g,3.36mmol)溶于THF(10mL)和水(1.0mL)中，加入PPh 3(1.3g,5.03mmol)，升温至60℃反应2h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EtOAc(30mL x 2)洗。水相加入饱和NaHCO 3水溶液调pH＝8，用EtOAc(30mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品4-叠氮基-2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉为红色油状物(800mg,87.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.40–7.18(m,6H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),3.77(t,J＝5.7Hz,1H),3.63(s,2H),3.53(s,2H),2.80(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),2.36(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H).
LCMS:(M+H) +＝273.1
步骤九：2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000167
将4-叠氮基-2-苄基-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(700mg,2.6mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(790mg,5.15mmol)和DIEA(1.33g,10.3mmol)加入dioxane(15mL)中，微波145℃反应1h。加入水淬灭反应，EtOAc(50mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黄色油状物(90mg,8.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.15(s,1H),8.33(s,1H),7.57–7.27(m,5H),7.15(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝3.5Hz,2H),6.41(s,1H),5.69(d,J＝8.7Hz,1H),3.98–3.67(m,3H),3.57–3.48(m,1H),3.17(d,J＝11.7Hz,1H),2.84(d,J＝9.2Hz,1H).
步骤十：7-氯-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000168
将2-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(60mg,0.15mmol)溶于DCM(4.0mL)中，加入1-氯乙基碳酰氯和DIEA(0.1mL)，35℃反应4h。反应液浓缩，加入甲醇(6mL)稀释，升温至65℃反应5h。反应液加水淬灭，加入EtOAc(50mL x 2)萃取。有机相合并用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝8:1)纯化得7-氯-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺为黄色固体(17mg,40.1％)。
LCMS:(M+H) +＝300.0
步骤十一：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000169
将7-氯-N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(17mg,0.057mmol)和DIEA(22mg,0.17mmol)溶于DCM(3mL)和THF(3mL)中，降温至-30℃逐滴加入丙烯酰氯(5mg,0.057mmol)的THF(1mL)溶液，-30℃继续反应1h。加入水，DCM(10mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(10mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC纯化得1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(1.6mg,8.0％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.55(brs,1H),8.18(d,J＝11.9Hz,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H),7.51–7.20(m,3H),7.06(s,1H),6.97–6.40(m,2H),6.21–5.95(m,1H),5.79–5.41(m,2H),5.09–4.50(m,2H),4.15–3.96(m,1H),3.92–3.69(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝354.0
实施例二十九：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙-2-烯-1-酮(T29)的合成
步骤一：2,2-二甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000170
将噻吩-2-甲醛(9.0g,80.4mmol)和氨基乙醛缩二甲醛(11.0g,104.5mmol)溶于DCE(100mL)中，室温反应15min，加入NaBH(OAc) 3(42.6g,200.9mmol)室温继续反应1h，LCMS监测反应完成。将反应液倒入水(100mL)中，加入DCM(200mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2,2-二甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1-胺为黑色油状物(13.0g,80.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.52–7.27(m,1H),6.98-6.92(m,2H),4.38(t,J＝5.5Hz,1H),3.88(s,2H),3.24(s,6H),2.58(d,J＝5.5Hz,2H).
LCMS:(M+H) +＝202.1
步骤二：4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-醇的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000171
将2,2-二甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1-胺(13.0g,65mmol)加入6N HCl(50mL)中，室温反应过夜。浓缩得粗品4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-醇为白色固体(7.0g,69.8％)。
LCMS:(M+H) +＝156.1
步骤三：4-羟基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000172
将4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-醇(10g,65.0mmol)溶于DCM(50mL)中，加入Na 2CO 3(13.7g,130.0mmol)和H 2O(60mL)，然后加入Boc 2O(15.5g,70.0mmol)，室温反应3h。反应液倒入水(100mL)中，加入DCM(100mL x 2)萃取。有机相合并用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝7:3)纯化得4-羟基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯为无色油状物(10.5g,63.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.17(d,J＝5.1Hz,1H),7.03(d,J＝5.1Hz,1H),4.71(brs,1H),4.42(d,J＝16.7Hz,1H),3.89(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),3.55(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),3.44(s,2H),1.47(s,9H).
LCMS:(M+H) +＝252.1
步骤四：4-叠氮基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000173
将4-羟基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(5.5g,21.6mmol)溶于toluene(100mL)中，加入DPPA(11.8g,43.1mmol)和DBU(7.6g,49.6mmol)，氮气保护下，升温至100℃反应2h。反应液冷却至室温，加水(150mL)稀释，加入EtOAc(250mL x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得4-叠氮基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯为黄色固体(2.6g,43.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.50(d,J＝6.7Hz,1H),7.06(d,J＝5.1Hz,1H),5.02(d,J＝15.9Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.45-4.15(m,2H),3.40–3.23(m,1H),1.44(s,9H).
步骤五：4-氨基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000174
将4-叠氮基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(4.5g,16.0mmol)溶于THF(40mL)和水(4mL)中，加入PPh 3(16.8g,64.3mmol)，升温至70℃反应3h。冷却至室温，加入2N HCl调pH＝3，加入EtOAc(50 mL x 2)洗。水相加入饱和NaHCO 3水溶液调pH＝8，用EtOAc(50mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品4-氨基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯为红色油状物(2.7g,66.1％)。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.16(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝4.9Hz,1H),4.71-4.52(m,2H),3.97(s,1H),3.73(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),3.48(dd,J＝13.2,5.7Hz,1H),1.47(d,J＝4.7Hz,9H).
LCMS:(M+H) +＝255.1
步骤六：4-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022112045-appb-000175
将4-氨基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(550mg,2.16mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.01g,5.4mmol)和Et 3N(830mg,8.2mmol)加入dioxane(5mL)中，微波135℃反应1h。冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应，EtOAc(20mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩得粗品，经硅胶柱层析(PE:EtOAc＝5:1)纯化得4-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯为黄色固体(380mg,43.3％)。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.64-6.53(m,1H),5.50-5.20(m,1H),5.19-4.95(m,2H),4.38(d,J＝16.2Hz,2H),1.32–1.05(m,9H).
LCMS:(M+H) +＝406.0
步骤七：4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000176
将4-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(300mg,0.74mmol)和Pd/C(300mg)加入IPA(10mL)中，升温至回流催化氢化反应96h。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩得4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯为黄色固体(200mg,72.7％)。
LCMS:(M+H) +＝372.2
步骤八：N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000177
将4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(180mg,0.49mmol)加入HCl的dioxane溶液(3mL)中，室温反应2h。过滤干燥得N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-胺(80mg,60.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ11.49(brs,1H),8.14(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.12–6.98(m,1H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.56(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),5.51-5.33(m,1H),4.07–3.83(m,2H),3.12(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H),2.88(dd,J＝13.1,5.8Hz,2H).
LCMS:(M+H) +＝271.9
步骤九：1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000178
将N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-胺(60mg,0.22mmol)和DIEA(113.5mg,0.88mmol)溶于DCM(6mL)中，降温至-30℃逐滴加入丙烯酰氯(18mg,0.2mmol)的DCM(2mL)溶液，-30℃继续反应1h。加入水，DCM(10mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(10mL)洗，干燥浓缩得粗品，经prep-HPLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化冻干得1-(4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4,7-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(13.4mg,18.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.55-11.75(m,1H),8.68(brs,1H),8.35(s,1H),7.46(d,J＝4.7Hz,1H),7.36-7.10(m,1H),7.06–6.83(m,1H),6.83–6.45(m,2H),6.28-5.90(m,1H),5.85–5.34(m,2H),5.28-5.03(m,1H),4.97-45(m,1H),4.31-4.07(m,1H),3.95-3.97(m,1H).
LCMS:(M+H) +＝326.0
实施例30：1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(T30)的合成
步骤一：3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000179
将3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(10.0g,42.0mmol)溶于THF(100mL)中，加入甲胺水溶液(20mL)，在氮气保护下室温反应3h。加入水淬灭反应，用EA(80mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝20:1)纯化得到3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺为黄色固体(8.2g,90.7％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),8.48(s,1H),7.34(s,1H),2.77(d,J＝5.2Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝232.0,234.0.
步骤二：5-溴-N 4-甲基吡啶-3,4-二胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000180
将3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(8.8g,38.2mmol)、铁粉(12.8g,229.2mmol)加入醋酸(90mL)中，升温至80℃反应3h。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝20:1)纯化得到5-溴-N 4-甲基吡啶-3,4-二胺为黄色固体(6.4g,83.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.72(d,J＝6.5Hz,2H),4.93(s,2H),4.73(d,J＝5.2Hz,1H),2.89(d,J＝5.4Hz,3H).
LCMS:(M+H) +＝202.0,204.0
步骤三：7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000181
将5-溴-N 4-甲基吡啶-3,4-二胺(6.3g,31.5mmol)、原甲酸三甲酯(60mL)加入对甲苯磺酸(271mg,1.41mmol)中，升温至80℃反应15h。反应液浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝10:1)纯化得到7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶为黄色固体(5.6g,85.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.91(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,2H),4.08(s,3H).
LCMS:(M+H) +＝212.0,214.0.
步骤四：N-(1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)-1,1-二苯亚甲胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000182
将7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶(9.5g,45.2mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入二苯甲酮亚胺(12.1g,67.6mmol)、Cs 2CO 3(58.4g,180.4mmol)和BINAP(2.9g,4.5mmol)，氮气保护下，加入Pd(OAc) 2(1.01g,4.5mmol)，升温至115℃反应15h。加入水淬灭反应，用EA(10mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝20:1)纯化得到N-(1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)-1,1-二苯亚甲胺为黄色固体(4.9g,34.4％)。
LCMS:(M+H) +＝313.2
步骤五：1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000183
将N-(1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)-1,1-二苯亚甲胺(4.9g,1.47mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入盐酸羟胺(2.06g,2.94mmol)和NaOAc(315mg,3.8mmol)，在氮气保护下升温至80℃反应15h。反应液加入水(20mL)、DCM(60mL)萃取。有机相合并用饱和食盐水(40mL)洗，干燥，浓缩得粗品。经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝20:1)纯化得到1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺为黄色油状物(2.2g,95.6％)。
LCMS:(M+H) +＝149.2
步骤六：N-(1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000184
将1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺(2.3g,15.54mmol)加入Ac 2O(14mL)中，升温至60℃反应1h。反应液浓缩，硅胶柱层析(MeOH:DCM＝20:1)纯化得到N-(1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)乙酰胺(2.3g,79.3％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.46(s,1H),9.37(s,1H),8.75(s,1H),8.53(s,1H),4.06(s,3H),2.20(s,3H).
LCMS:(M+H) +＝190.9
步骤七：7-乙酰氨基-5-苄基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-鎓
Figure PCTCN2022112045-appb-000185
将N-(1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)乙酰胺(2.3g,12.1mmol)溶于甲苯(23mL)中，加入溴苄(2.07g,12.1mmol)，升温至110℃反应15h。冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗，干燥得到粗品7-乙酰氨基-5-苄基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-鎓为红色油状物(3.3g,97.0％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.53(s,1H),9.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.88-8.82(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.48-7.38(m,3H),5.87(s,2H),4.03(s,3H),2.20(s,3H).
LCMS:(M+H) +＝281.2
步骤八：N-(5-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000186
将7-乙酰氨基-5-苄基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-鎓(2g,7.11mmol)溶于乙醇(43mL)和H 2O(8mL)中，0℃下加入NaBH 4(1.35g,35.5mmol)，升温至55℃反应2h。加入水淬灭反应，EA(30mL x 2)萃取。有机相合并用饱和食盐水(20mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。经硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝20:1)得N-(5-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)乙酰胺为白色固体(1.1g,54.5％)。
LCMS:(M+H) +＝285.2
步骤九：5-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000187
将N-(5-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)乙酰胺(800mg,2.8mmol)加入6N HCl(24mL)中，升温至70℃反应12h。反应液浓缩得到粗品5-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺盐酸盐为白色固体(630mg,92.6％)。
LCMS:(M+H) +＝243.2
步骤十:5-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000188
将5-苄基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺盐酸盐(800mg,3.30mmol)、2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.24g,6.4mmol)和TEA(1.34g,13.2mmol)加入Dioxane(12mL)中，微波130℃反应1h。加入水、EA(20mL x 2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(8mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝20:1)纯化得到5-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺为白色固体(550mg,42.3％)。
LCMS:(M+H) +＝394.1
步骤十一：N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000189
将5-苄基-N-(2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺(300mg,0.72mmol)和Pd/C(30mg)加入异丙醇(10mL)中，升温至50℃催化氢化反应12h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩得到粗品N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺为白色固体(180mg,87.8％)。
LCMS:(M+H) +＝270.2
步骤十二：1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(T30)的合成
Figure PCTCN2022112045-appb-000190
将N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-胺(160mg,0.59mmol)溶于THF(5mL)和H 2O(5mL)中，0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(9.5mg,0.1mmol)的THF(1mL)溶液，继续在0℃下反应1h。加入水、EA(10mL x 2)萃取，有机相合并用饱和食盐水(50mL x 2)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。经prep-HPLC(流动相：ACN/H 2O,5mmol NH 4HCO 3,20mL/min)纯化冻干得1-(7-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮为白色固体(4mg,2.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.28(s,1H),7.89–7.61(m,1H),7.07(d,J＝3.5Hz,1H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),6.42–6.29(m,1H),6.22–5.98(m,1H),5.60(s,1H),5.47–5.29(m,2H),5.09-4.89(m,1H),4.61(d,J＝14.6Hz,1H),4.12(d,J＝15.9Hz,1H),3.69(d,J＝2.8Hz,1H),3.65(s,3H).
LCMS:(M+H) +＝324.1
生物学测试评价
试验例1本公开化合物对JAK激酶活性抑制试验
采取时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法检测JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的活性，进行化合物活性的测定。首先，将化合物溶于100％DMSO中，制备100×的化合物储备液。将化合物从10μM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共11个浓度)，每个浓度取5μL加入到96μL的反应缓冲液中混匀。阳性对照组(只含有酶)和阴性对照组(只含有缓冲液)只加入DMSO。各JAK激酶溶解在激酶缓冲液中，每空加入5μL，阴性对照组每孔加入5μL空白激酶缓冲液。1000rpm低速离心30秒，25℃预孵育15分钟。每孔分别加入5μL底物混合物，1000rpm低速离心30秒，25℃预孵育30分钟。每孔再加入10μL检测混合物，25℃预孵育120分钟。最后在激发光320nm波长、发射光655nm波长TR-FRET模式读取各孔发光值。每个化合物分别在11个浓度下测定酶的活性，使用GraphPad 7.0软件计算数据，得到该化合物的IC 50值，结果见表1。
表1本公开化合物对JAK激酶活性抑制结果
Figure PCTCN2022112045-appb-000191
Figure PCTCN2022112045-appb-000192
注：ND表示未检测。
从表中可以看出，本公开提供的化合物对JAK3激酶具有明显的抑制作用，且具有高选择性。
试验例2肝微粒体稳定性试验
在37℃、1.25mM NADPH条件下，将1μM测试化合物与人或大鼠混合性别的肝微粒体共同孵育，采用LC-MS/MS在0、5、15、30和45分钟测定化合物的稳定性，结果见表2。
表2本公开化合物的肝微粒体稳定性试验结果
Figure PCTCN2022112045-appb-000193
从表中可以看出，本公开提供的化合物具有很好的稳定性。

Claims (10)

  1. 一种式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022112045-appb-100001
    其中，
    R 1选自
    Figure PCTCN2022112045-appb-100002
    Figure PCTCN2022112045-appb-100003
    R 3选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷基、卤素或氰基；
    R 4或R 5各自独立地选自氢或C 1-C 6烷基；
    R 2、R 6、R 7、R 9、R 11、R 12或R 13各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、芳基、芳基C 1-C 6烷基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基C 1-C 6烷基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基C 1-C 6烷基、杂环基氨基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、氨基羰基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氨基、C 1-C 6烷氨烷基、C 1-C 6烷氧烷基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨烷基、C 1-C 6烷氨基羰基、C 1-C 6烷氨基羰基氨基、脲基、磺酸基、C 1-C 6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基磺酰胺基、C 1-C 6烷基磺酰胺基或C 3-C 6环烷基；且R 7或R 9其中一个与R 8及与其共同连接的C一起形成芳环或C 1-C 9芳杂环；其中，所述芳基、杂芳基、杂环基、芳环或C 1-C 9芳杂环进一步独立地任选地被选自如下的一个或多个取代基取代：C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、氨基羰基、C 1-C 6烷基羰基、C 1-C 6烷氨基、C 1-C 6烷氨烷基、C 1-C 6烷氧烷基、(C 1-C 6烷基) 2氨基、(C 1-C 6烷基) 2氨烷基、C 1-C 6烷氨基羰基、脲基、C 1-C 6烷氨基羰基氨基、磺酸基、C 1-C 6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-C 6烷基磺酰胺基、C 3-C 6环烷基或杂环基；
    X选自N或CR 10；
    R 10选自氢、C 1-C 6烷基、氰基、酰胺基或卤素；
    式一所示的化合物不是以下结构：
    Figure PCTCN2022112045-appb-100004
  2. 根据权利要求1所述的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，其中，
    X为N；
    优选地，R 1为
    Figure PCTCN2022112045-appb-100005
    其中，R 11、R 12和R 13均为氢；优选地，R 1为
    Figure PCTCN2022112045-appb-100006
    其中，R 11为氢。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R 3为氢；
    优选地，R 4为氢；
    优选地，R 6为氢；
    优选地，R 2为氢、C 1-C 4烷基、氰基、三氟甲基、卤素或三氟甲氧基；
    优选地，R 2为氢。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R 5为氢或C 1-C 4烷基；优选地，R 5为氢或甲基。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，其为式二所示的化合物，
    Figure PCTCN2022112045-appb-100007
    其中，R 1、R 2、R 5或R 9如权利要求1所定义；A为芳环、5元-或6元-芳杂环；
    优选地，R 9为H或C 1-C 6烷基；
    优选地，R 9为H；优选地，R 9为甲基。
  6. 根据权利要求5所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，其中，A选自如下基团：
    Figure PCTCN2022112045-appb-100008
    优选地，A选自如下基团：
    Figure PCTCN2022112045-appb-100009
    优选地，A选自如下基团：
    Figure PCTCN2022112045-appb-100010
    优选地，A任选地被选自如下的一个或多个取代基取代：C 1-C 6烷基、卤素、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或卤代C 1-C 6烷氧基；
    优选地，A任选地被选自如下的一个或多个取代基取代：C 1-C 4烷基或卤素。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐，其中，式一所示的化合物选自如下化合物：
    Figure PCTCN2022112045-appb-100011
    Figure PCTCN2022112045-appb-100012
  8. 一种制备权利要求1-7任一项所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
    a.化合物1分别与化合物2或化合物3经偶联反应或亲核取代反应生成化合物4和化合物5；
    b.化合物4和化合物5分别脱除R a和/或R b后，生成化合物8或化合物6，其中，R a为氨基的保护基，R b为氢或氯；
    c.化合物6脱除R c后生成化合物7，其中，R c为氨基的保护基；
    d.化合物7和化合物8分别与化合物9进行缩合反应，生成式一所示的化合物；
    反应方程式如下：
    Figure PCTCN2022112045-appb-100013
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9或X如权利要求1所定义。
  9. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1-7中任一项所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐和可药用的载体或赋形剂。
  10. 根据权利要求1-7任一项所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素取代物、前药或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或中枢系统相关疾病的药物中的应用；优选地，所述炎症、自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病或斑秃。
PCT/CN2022/112045 2021-09-03 2022-08-12 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途 WO2023029943A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111032820.5 2021-09-03
CN202111032820 2021-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023029943A1 true WO2023029943A1 (zh) 2023-03-09

Family

ID=85411949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/112045 WO2023029943A1 (zh) 2021-09-03 2022-08-12 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023029943A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116082337A (zh) * 2023-03-16 2023-05-09 英矽智能科技(上海)有限公司 炔基取代的杂环化合物，其制法与医药上的用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1305480A (zh) * 1998-06-19 2001-07-25 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
WO2013091539A1 (zh) * 2011-12-21 2013-06-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106061973A (zh) * 2013-12-05 2016-10-26 辉瑞公司 吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡咯并[2,3‑b]吡嗪基和吡咯并[2,3‑d]吡啶基丙烯酰胺
CN108135834A (zh) * 2015-09-24 2018-06-08 利奥制药有限公司 斑秃的治疗
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
CN110291090A (zh) * 2017-01-20 2019-09-27 利奥制药有限公司 作为新型jak激酶抑制剂的双环胺
CN111518096A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 江苏威凯尔医药科技有限公司 两面神激酶jak家族抑制剂及其制备和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1305480A (zh) * 1998-06-19 2001-07-25 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
WO2013091539A1 (zh) * 2011-12-21 2013-06-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106061973A (zh) * 2013-12-05 2016-10-26 辉瑞公司 吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡咯并[2,3‑b]吡嗪基和吡咯并[2,3‑d]吡啶基丙烯酰胺
CN108135834A (zh) * 2015-09-24 2018-06-08 利奥制药有限公司 斑秃的治疗
CN110291090A (zh) * 2017-01-20 2019-09-27 利奥制药有限公司 作为新型jak激酶抑制剂的双环胺
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
CN111518096A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 江苏威凯尔医药科技有限公司 两面神激酶jak家族抑制剂及其制备和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116082337A (zh) * 2023-03-16 2023-05-09 英矽智能科技(上海)有限公司 炔基取代的杂环化合物，其制法与医药上的用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111138412B (zh) 一种螺芳环化合物及其应用
AU2019227607B2 (en) Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
CA3042960C (en) Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN107438608B (zh) 作为fgfr4抑制剂的双环杂环
WO2022247760A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
US20210393623A1 (en) Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
WO2012167600A1 (zh) 一种杂环并吡啶酮类化合物，其中间体、制备方法和用途
RU2671628C2 (ru) СОЕДИНЕНИЯ, ГЕТЕРОБИЦИКЛО-ЗАМЕЩЕННЫЕ-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5c]ХИНАЗОЛИН-5-АМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ А2А АНТАГОНИСТОВ
JP2021519783A (ja) Ｍａｔ２ａの複素二環式阻害剤、およびがんの治療のための使用方法
CN115448916A (zh) Tyk2抑制剂及其用途
JP2022510980A (ja) ヘテロ芳香族誘導体調節因子、その製造方法及び使用
TW201444823A (zh) 適用作ｐｉｍ激酶抑制劑之噻唑甲醯胺及吡啶甲醯胺化合物
KR20160002812A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
WO2009010488A1 (en) Heterocyclic compounds useful as mk2 inhibitors
BG63245B1 (bg) Бициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство на епидермалниярастежен фактор
AU2015320142B2 (en) Novel imidazopyridazine compounds and their use
CN113754682B (zh) 具有大环结构的化合物及其用途
CN105524068A (zh) 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
CN114787161A (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CA3219925A1 (en) Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer
WO2023029943A1 (zh) 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2021032004A1 (zh) 氮杂芳基化合物及其应用
CN112300154A (zh) 一类含氮杂环化合物、其制备方法和用途
WO2023217230A1 (zh) 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用
WO2023098880A1 (zh) 稠环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22863083

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1