CN1305480A - 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2和R3如说明书所定义,该化合物是蛋白质酪氨酸激酶如杰纳斯激酶3的抑制剂,本身作为免疫抑制剂,可用于器官移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病的治疗。

Description

吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
发明背景
本发明涉及吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，它们是蛋白质酪氨酸激酶如杰纳斯激酶3(Janus Kinase 3)(以下也称之为JAK3)的抑制剂，本身作为免疫抑制剂，可用于器官移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他需要免疫抑制的适应征的治疗。
本发明也涉及在哺乳动物、尤其是人的上述适应征治疗中使用该化合物的方法，及可用于该方法的药物组合物。
JAK3是杰纳斯族蛋白质酪氨酸激酶的一种。该族中的其他种类是被基本上所有的组织表达的，不过JAK3的表达仅限于造血细胞。这与它在信号中的本质作用是一致的，该作用是经IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的受体，通过JAK3与这些多链受体共用γ链的非共价缔合作用而实现的。一致认为，XSCID患者人群的JAK3蛋白质水平严重降低，或者共用γ链存在基因缺陷，提示了免疫抑制作用应当是由经JAK3途径阻滞信号而产生的。动物研究表明，JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中扮演关键角色，而且JAK3是维持T细胞功能的基本要求。通过这种新颖的机理调制免疫活性，证实在T细胞增殖紊乱的治疗中是有用的，例如移植物排斥和自体免疫疾病。
发明概述
本发明涉及下式化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1是下式基团
Figure A9980752100141
其中y是0、1或2；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基取代；或者R4是(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基取代；
R5选自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2,R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或者R5是(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选地被一至五个氰基、硝基、卤代、氘、羟基、羧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基取代；或者R5是R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、氘、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或者R5是R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)环烷基，其中R14是(C2-C9)杂环烷基、(C1-C6)酰基哌嗪子基(piperazino)、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；
或者R5是下式基团
Figure A9980752100151
其中w是0、1或2；
x是0、1、2或3；
或者R5是下式基团
Figure A9980752100161
其中g、h和j各自独立地是0至3；
F、K和P各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或R14(C2-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基芳基、((C1-C6)烷基)2氨基酰基或(C1-C6)酰基哌啶基；
R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基酰基、((C1-C6)烷基)2氨基酰基、氨基酰基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)环烷基，其中R14是(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；或下式基团
Figure A9980752100171
其中p是0、1、2或3；
Z是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R5(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5是羟基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰、(C6-C10)芳基亚磺酰、(C1-C6)烷基次硫酰(sulfoxyl)、(C6-C10)芳基次硫酰、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或吡咯烷基；R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基；
或者R1被定义为OR9或S(O)qR9，其中q是0、1或2；
R9选自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被一至五个羧基、氰基、氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代、其中m为0、1或2的(C1-C6)烷基S(O)m、其中m是0、1或2且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基的R15R16NS(O)m、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、R15R16N-CO-O-、其中R15和R16是如上所定义的R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基取代；(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基，其中烷基任选地被一至五个氰基、硝基、羟基、羧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基取代；R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)环烷基，其中R14是(C2-C9)杂环烷基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；
或者R9是下式基团
Figure A9980752100191
其中g、h和j各自独立地是0至6；
F、K和P各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2,R6、R7和R8是如上所定义的；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤代、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一至三个选自卤代、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地是(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰、(C6-C10)芳基亚磺酰、(C1-C6)烷基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基任选地被一至三个卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
其条件是当R4和R5之一是氢时，另一个R4或R5不能是(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其条件是当R4是氢、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C10)环烷基时，R5不能是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R20和R21不能是(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14不能是(C2-C9)杂环烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或(C1-C6)烷基哌啶基；
其条件是链烯基或炔基的sp2和sp碳不能被羟基或氨基取代；
其条件是当R4是氢时，R5不能是氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、呋喃基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；
其条件是R4和R5都不能同时是羟基(C1-C6)烷基；
其条件是当R4是(C1-C6)烷基时，R5不能是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；
其条件是R1不能是羧基(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷硫基。
本发明也涉及式Ⅰ化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1’-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明也涉及式Ⅰ的碱加成盐。可用作制备酸性式Ⅰ化合物的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与该化合物形成无毒的碱盐的那些。该无毒的碱盐包括但不限于从药学上可接受的阳离子衍生的那些，例如碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐(如N-甲基葡糖胺(葡甲胺))和低级链烷醇铵及其他药学上可接受的有机胺的碱盐。
本文所用的术语“烷基”除非另有指定，包括饱和的一价烃基，具有直链、支链或环状部分或它们的组合。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中的“烷基”是如上所定义的。
本文所用的术语“卤代”除非另有指定，包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本发明化合物可以含有双键。当存在这样的键时，本发明化合物以顺式和反式构型及它们的混合物存在。
除非另有指定，本文所称烷基和链烯基以及本文所称其他基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，或者是直链或支链的，并且含有环状部分。除非另有指定，卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的(C3-C10)环烷基指含有零至两个不饱和度的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯、环庚基、环庚烯基、双环[3.2.1]辛烷、降冰片基等。
本文所用的(C2-C9)杂环烷基指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂_基、哌嗪基、色满基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂环烷基环是通过碳或sp3杂化的氮杂原子连接的。
本文所用的(C2-C9)杂芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本领域普通技术人员将理解到，所述(C2-C9)杂环烷基环是通过碳原子或sp3杂化的氮杂原子连接的。
本文所用的(C6-C10)芳基指苯基或萘基。
式Ⅰ化合物可以以药学上可接受的剂型给药，单独或者联合一种或多种另外的调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂。这些试剂可以包括但不限于环孢菌素A(例如Sandimmune_或Neoral_)、雷怕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米物、脱氧精胍菌素、霉酚酸盐(例如Cellcept_)、硫唑嘌呤(例如Imuran_)、daclizumab(例如Zenapax_)、OKT3(例如Orthoclone_)、抗胸腺细胞丙种球蛋白、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎的甾类(例如泼尼松龙或地塞米松)。按照标准药学实践，这些试剂可以作为同一剂型或单独剂型的一部分，经由相同或不同的给药途径，按照相同或不同的给药方案给药。
本发明化合物包括式Ⅰ化合物的所有构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)，以及这些异构体的外消旋混合物、非对映混合物和其他混合物。
优选的式Ⅰ化合物包括其中R1是NR4R5的那些。
其他优选的式Ⅰ化合物包括其中R4是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基的那些，其中烷基、链烯基和炔基任选地被羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基或(C1-C6)酰基氨基取代；或者R4是(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被羟基、三氟甲基或(C1-C6)酰氧基取代。
其他优选的式Ⅰ化合物包括其中R5是(C3-C10)环烷基的那些，其中环烷基任选地被一至五个氘、羟基、三氟甲基、卤代、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2,R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基。
其他优选的式Ⅰ化合物包括其中R2和R3各自独立地选自氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、(C5-C9)杂芳基或(C6-C10)芳基的那些。
具体优选的式Ⅰ化合物包括如下：
2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环己基}-丙-2-醇；
2-{3-[(2-羟基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-4-甲基-环己基}-丙-2-醇；
2-[(5-异丙烯基-2-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
(5-异丙烯基-2-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺；
2-{4-甲基-3-[(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-环己基}-丙-2-醇；
2-{4-甲基-5-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环己-3-烯基}-丙-2-醇；
2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-丙-2-醇；
2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-2-基]-丙-2-醇；
(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(5-异丙烯基-2-甲基-环己基)-甲基-胺；
2-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-环己基}-丙-2-醇；
(2-乙基-4-异丙烯基-环戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；
2-{3-乙基-4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环戊基}-丙-2-醇；
2-{3-乙基-4-[(2-羟基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环戊基}-丙-2-醇；
2-[(2-乙基-4-异丙烯基-环戊基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
(5-(S)-异丙烯基-2-甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；
3-甲基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-[环庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
2-[环辛基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
双环[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；和
4-哌啶-1-基-5-间甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
本发明也涉及药物组合物，用于(a)治疗或预防选自下组的疾病或症状：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，或(b)抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)，该组合物包含对这类疾病或症状有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及药物组合物，用于(a)治疗或预防选自下组的疾病或症状：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，或(b)抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)，该组合物包含对这类疾病或症状有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂组合，和药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)的方法，包括将有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
本发明也涉及用于在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状的方法：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
本发明也涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)的方法，包括将有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给药。
本发明也涉及用于在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状的方法：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给药。
发明的详细说明
下列反应方案阐述本发明化合物的制备方法。除非另有指定，反应方案和随后讨论中的R1、R2、R3和R9是如上所定义的。
方案1
Figure A9980752100271
方案2
方案3
方案4
方案5
Figure A9980752100311
方案6
在方案1的反应1中，式ⅩⅦ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为其中R是苯磺酰或苄基的对应的式ⅩⅥ化合物，方法是在一种碱的存在下，例如氢化钠或碳酸钾，在一种极性非质子传递溶剂中，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃，用苯磺酰氯、苄基氯或苄基溴处理ⅩⅦ。将反应混合物在约0℃至约70℃之间的温度、优选约30℃下搅拌约1小时至约3小时、优选约2小时。
在方案1的反应2中，式ⅩⅥ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为对应的式ⅩⅤ的4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，方法是使ⅩⅥ与一种式HNR4R5的胺偶合。反应是在一种醇溶剂、例如叔丁醇、甲醇或乙醇，或其他高沸点有机溶剂、例如二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷或1,2-二氯乙烷中，在约60℃至约120℃之间的温度、优选约80℃下进行的。典型的反应时间是在约2小时至约48小时之间，优选约16小时。
在方案1的反应3中，从其中R是苯磺酰的式ⅩⅤ化合物中除去保护基团，得到对应的式Ⅰ化合物，方法是在一种醇溶剂、例如甲醇或乙醇，或混合溶剂、例如乙醇/四氢呋喃或乙醇/水中，用一种强碱处理ⅩⅤ，例如氢氧化钠或氢氧化钾。反应在室温下进行约15分钟至约1小时、优选30分钟。从其中R是苄基的式ⅩⅤ化合物中除去保护基团的方法是在氨中，在约-78℃温度下，用钠处理ⅩⅤ约15分钟至约1小时。
在方案2的反应1中，其中R是氢或苯磺酸酯的式ⅩⅪ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为其中Y是氯、溴或碘的式ⅩⅩ的4-氯-5-卤代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，方法是使ⅩⅪ与N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应。将反应混合物在氯仿中加热至回流约1小时至约3小时、优选约1小时。或者，在方案2的反应1中，其中R是氢的式ⅩⅪ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶转化为其中Y是硝基的对应的式ⅩⅩ的4-氯-5-硝基吡咯并[2,3-d]嘧啶，方法是使ⅩⅪ与硝酸在硫酸中、在约-10℃至约10℃的温度、优选约0℃下反应约5分钟至约15分钟、优选约10分钟。其中Y是硝基的式ⅩⅪ化合物转化为其中Y是氨基的对应的式ⅩⅩ的4-氯-5-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，方法是使ⅩⅪ在本领域技术人员已知的各种条件下反应，例如钯的氢解或氯化锡(Ⅳ)和盐酸。
在方案2的反应2中，其中R是氢的式ⅩⅩ的4-氯-5-卤代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为其中R2是(C1-C6)烷基或苄基的对应的式ⅩⅨ化合物，方法是在约-78℃温度下用正丁基锂处理ⅩⅩ，然后使所生成的双阴离子中间体与烷基卤或苄基卤在约-78℃至室温之间的温度、优选室温下反应。或者，使所生成的双阴离子与分子氧反应，生成其中R2是羟基的对应的式ⅩⅨ的4-氯-5-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物。其中Y是溴或碘且R是苯磺酸酯的式ⅩⅩ化合物转化为其中R2是(C6-C12)芳基或乙烯基的式ⅩⅨ化合物，方法是在约-78℃温度下用正丁基锂处理ⅩⅩ，然后在约-78℃温度下加入氯化锌。然后使所生成的对应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘在催化量的钯的存在下反应。将反应混合物在约50℃至约80℃之间的温度、优选约70℃下搅拌约1小时至约3小时、优选约1小时。
在方案2的反应3中，式ⅩⅨ化合物转化为对应的式ⅩⅥ化合物，方法是在约-78℃温度下，在一种极性非质子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃，用正丁基锂、二异丙氨化锂或氢化钠处理ⅩⅨ。使所生成的阴离子中间体进一步与(a)烷基卤或苄基卤反应，温度在约-78℃至室温之间、优选为-78℃，此时R3是烷基或苄基；与(b)醛或酮反应，温度在约-78℃至室温之间、优选为-78℃，此时R3是烷氧基；与(c)氯化锌反应，温度在约-78℃至室温之间、优选为-78℃，然后使所生成的对应的有机锌中间体与芳基碘或乙烯基碘在催化量的钯的存在下反应。将所得反应混合物在约50℃至约80℃之间的温度、优选约70℃下搅拌约1小时至约3小时、优选约1小时。或者，使所生成的阴离子与分子氧反应，生成其中R3是羟基的对应的式ⅩⅥ的4-氯-6-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物。
在方案3的反应1中，式ⅩⅪ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为对应的式ⅩⅫ化合物，方法按照上述方案2的反应3操作进行。
在方案3的反应2中，式ⅩⅫ化合物转化为对应的式ⅩⅥ化合物，方法按照上述方案3的反应1和2操作进行。
在方案4的反应1中，式ⅩⅩ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为对应的式ⅩⅩⅣ的4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，方法按照上述方案1的反应2操作进行。
在方案4的反应2中，其中R是苯磺酸酯且Z是溴或碘的式ⅩⅩⅣ的4-氨基-5-卤代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为对应的式ⅩⅩⅢ化合物，方法是使ⅩⅩⅣ与(a)芳基硼酸反应，此时R2是芳基，反应条件是在一种非质子传递溶剂中、例如四氢呋喃或二噁烷，在催化量的钯(O)的存在下，在约50℃至约100℃之间的温度、优选约70℃下反应约2小时至约48小时、优选约12小时；与(b)炔烃反应，此时R2是炔基，反应条件是在催化量的碘化铜(I)和钯(O)的存在下，在一种极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在室温下反应约1小时至约5小时、优选约3小时；(c)烯烃或苯乙烯，此时R2是乙烯基或苯乙烯基，反应条件是在催化量的钯的存在下，在二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在约80℃至约100℃之间的温度、优选约100℃下反应约2小时至约48小时、优选约48小时。
在方案4的反应3中，式ⅩⅩⅢ化合物转化为对应的式ⅩⅤ化合物，方法按照上述方案2的反应3操作进行。
在方案5的反应1中，式ⅩⅦ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为其中R是如上所定义的对应的式ⅩⅥ化合物，方法按照上述方案1的反应1操作进行。
在方案5的反应2中，式ⅩⅥ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为对应的式ⅩⅩⅤ化合物，方法是在氢氧化钠的存在下，使ⅩⅥ与式R9OH化合物偶合。反应是在一种极性非质子传递溶剂中进行的，例如四氢呋喃，并加热至回流约2小时至约4小时、优选约3小时。按照上述方案1的反应3操作除去保护基团。
在方案6的反应1中，式ⅩⅦ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物转化为对应的式ⅩⅩⅥ化合物，方法是在叔丁醇钾和一种极性非质子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃，使ⅩⅦ与式SR9化合物偶合。将所得混合物加热至回流约2.5小时至约5小时、优选约3.5小时。式ⅩⅩⅥ化合物可以进一步与一种本领域普通技术人员已知的氧化剂反应，例如过氧化氢、过硫酸氢钾制剂、3-氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化物，生成对应的4-R9亚磺酰吡咯并[2,3-d]嘧啶或4-R9磺酰吡咯并化合物。
性质上是碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。尽管这样的盐对动物给药来说必须是药学上可接受的，不过，最初从反应混合物中分离到本发明化合物的药学上不可接受的盐，然后将后者通过碱性试剂的处理简单地转化为游离碱化合物，随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐，这在实践中也通常是可取的。本发明的碱化合物的酸加成盐是易于制备的，方法是将该碱化合物用基本上等量的选定的无机或有机酸在一种水性溶剂介质或一种适合的有机溶剂中处理，例如甲醇或乙醇。小心地蒸发溶剂之后，易于得到所需的固体盐。所需的酸盐也可以从游离碱在一种有机溶剂中的溶液中沉淀出来，方法是向该溶液中加入一种适当的无机或有机酸。
性质上是酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属的盐，特别是钠和钾的盐。这些盐都是通过常规工艺制备的。作为试剂用于制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括从钠、钾、钙和镁等药学上可接受的阳离子衍生的那些。这些盐是能够易于制备的，方法是将对应的酸性化合物用一种含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理，然后蒸发所得溶液至干，优选在减压条件下。或者，它们也可以是这样制备的，将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属烷氧化物一起混合，然后以前述相同方式蒸发所得溶液至干。在两种情况下，都优选使用化学计算量的试剂，以确保反应完全和所需终产物的收率最高。
利用一种或多种药学上可接受的载体，可以按常规方法将本发明化合物配制成制剂。因此，本发明的活性化合物可以配制成用于口服、颊部、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或适合于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的活性化合物也可以配制成缓释剂型。
对口服给药来说，药物组合物例如可以采取片剂或胶囊剂的形式，它们是按常规方法用药学上可接受的赋形剂制备的，例如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂例如可以采取溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或者它们可以是干燥产品的形式，使用前与水或其他适合的载体再生。这样的液体制剂可以按常规方法用药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂(例如山梨糖醇浆、甲基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对颊部给药来说，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按常规方法配制。
本发明的活性化合物可以配制成通过注射用于肠胃外给药的剂型，包括使用常规的导管插入工艺或输入。注射剂可以是单位剂型，例如在安瓿或多剂容器中，并加入一种防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等剂型，并且可以含有用于配制的试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，使用前与一种适合的载体再生，例如无菌的、不含热原的水。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。
对鼻内给药或通过吸入给药来说，本发明的活性化合物适宜以溶液或悬浮液的形式，通过患者的挤压或泵压，从泵式喷雾容器中释放出来，或者利用一种适合的助推剂，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体，以气雾剂的形式从压力容器或喷雾器中喷出。在压力气雾剂的情况下，剂量单位可以通过计量释放的阀门加以确定。压力容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以含有本发明化合物与一种适合的粉末基质的粉末混合物，基质例如乳糖或淀粉。
本发明的活性化合物对普通成人口服、肠胃外或颊部给药在用于上述症状(例如类风湿性关节炎)的治疗时，建议剂量为0.1至1000mg活性成分/单位剂量，例如可以每天分1至4次给药。
用于治疗普通成人上述症状(例如哮喘)的气雾剂优选是这样安排的，使气雾剂的每次剂量或“喷出量”含有20μg至1000μg本发明化合物。气雾剂的总每日剂量在0.1mg至1000mg范围内。每日给药可以分若干次，例如2、3、4或8次，每次例如1、2或3剂。
式Ⅰ化合物可以以药学上可接受的剂型给药，单独或者联合一种或多种另外的调制哺乳动物免疫系统的试剂或抗炎剂。这些试剂可以包括但不限于环孢菌素A(例如Sandimmune_或Neoral_)、雷怕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米物、脱氧精胍菌素、霉酚酸盐(例如Cellcept_)、硫唑嘌呤(例如Imuran_)、daclizumab(例如Zenapax_)、OKT3(例如Orthoclone_)、抗胸腺细胞丙种球蛋白、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎的甾类(例如泼尼松龙或地塞米松)。按照标准药学实践，这些试剂可以作为同一剂型或单独剂型的一部分，经由相同或不同的给药途径，按照相同或不同的给药方案给药。
FK-506(他克莫司)的口服给药量是0.10-0.15mg/kg体重，术后的前48小时内每12小时一次。剂量是通过血清他克莫司沟槽水平加以监测的。
环孢菌素A(Sandimmune的口服或静脉内制剂，或Neoral_的口服液或胶囊)的口服给药量是5mg/kg体重，术后48小时内每12小时一次。剂量是通过血液环孢菌素A沟槽水平加以监测的。
活性试剂可以按照本领域普通技术人员熟知的方法配制成缓释剂型。这样的制剂的实例可以在美国专利3538214、4060598、4173626、3119742和3492397中找到。
下列体外测定试验显示了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐抑制杰纳斯激酶3的能力，从而证明了它们治疗以杰纳斯激酶3为特征的疾病或症状的有效性。
生物学测定
JAK3(JH1:GST)酶测定
JAK3激酶测定利用在感染杆状病毒的SF9细胞内表达的蛋白质(GST与人JAK3催化域的融合蛋白)，该蛋白质用谷胱甘肽-琼脂糖的亲合色谱法纯化。反应底物是聚-谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma#P0275)，在37℃下将其涂在Nunc Maxi Sorp板上过夜，浓度为100μg/ml。第二天早晨，将板子洗涤三次，向含有100μl激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.3,125mM NaCl,24mM MgCl2+0.2μM ATP+1mM原钒酸钠)的小孔内加入JAK3。反应在室温下进行30分钟，板子再洗涤三次。给定孔内的磷酸化酪氨酸水平用标准ELISA测定法定量测定，该方法利用一种抗磷酸酪氨酸抗体(ICN PY20,#69-151-1)。
用于JAK3激酶抑制剂的DND 39/IL-4细胞测定
DND 39/IL-4细胞测定用来发现JAK3激酶活性的抑制剂，它将是免疫抑制和/或变态反应的主要候选。该测定使用被称为DND39的B-细胞系，它具有由稳定整合在染色体之一内的种系IgE启动子驱动的荧光素酶基因。当这些细胞用IL-4刺激时，与IL-4受体有关的激酶JAK3磷酸化信号转导蛋白STAT6。STAT6然后与种系IgE启动子结合，启动荧光素酶基因的转录作用。利用Promega荧光素酶测定试剂系统测量这些细胞的溶胞产物中的荧光素酶。
注：DND39细胞是在RPMI 1640中生长的，该培养基补充有10％热灭活的FCS、2mM L-谷氨酰胺和100单位/ml Pen./Strep.。使细胞维持在1×105至1×106个/ml。在星期五分裂至1×105个的细胞将在星期一达到1×106个。然后在该周内分裂1∶2，根据需要在烧瓶内保持200ml。
在96孔Vee底板(Nunc)中，将3×105个DND39细胞置于100μl RPMI1640中，该培养基补充有1％热灭活的FCS、2mM L-谷氨酰胺和100单位/ml Pen/Strep。将化合物连续用DMSO以1∶2稀释，从4mM稀释至1.9μM。在96孔聚丙烯板中，每次稀释后改变顶端。然后在96管试管架上，向500μl RPMI/1％血清中加入各5μl稀释液。向细胞中加入125μl化合物稀释液，在37℃、5％CO2下培养一小时。一小时后，向细胞中加入25μl 25ng/ml IL-4，混合。IL-4的最终浓度为2.5ng/ml，化合物的最终浓度为20μM至156nM。然后将细胞培养过夜16-18小时。然后将板子在台式离心机上以2500-3000RPM离心5分钟。小心地除去培养物上清液，方法是用8孔歧管吸引。向颗粒化细胞中加入含有钙和镁的100μl PBS。将细胞再次悬浮在PBS中，转移至Packard whiteOptiPlate中。向OptiPlate孔中加入100μl Packard’s LucLite试剂。
下列实施例阐述本发明化合物的制备方法，但是不限于这些细节。熔点是未经校正的。NMR数据以每百万的份数(δ)报道，并参照来自样本溶剂(除非另有指定，均为氘代氯仿)的氘锁信号。商品试剂使用时无需进一步纯化。THF指四氢呋喃。DMF指N,N-二甲基甲酰胺。低分辨质谱(LRMS)是在惠普5989_上记录的，并使用化学电离法(铵)，或者是在Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离法(APCI)平台上记录的，并使用含有0.1％甲酸作为电离剂的乙腈/水50/50混合物。室温或环境温度指20-25℃。
实施例1
环己基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
方法A
环己基-甲基-胺
向环己烷酮(98mg/1mmol)与乙酸(120mg/2mmol)的2.0ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入2.0ml 2M甲胺的甲醇溶液，所得混合物在室温下搅拌4小时。加入聚合物承载的硼氢化物(1g/2.5mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤，在真空中浓缩至干，得到66mg(40％)标题化合物，为乙酸盐。
                  H NMR(400 MHz)(CD3OD)δ:1.17-1.37(m,5H),1.67(br d,1H,J=12.5Hz),1.83(br d,2H,J=18.7Hz),1.86(s,3H),2.04(br d,2H,J=10.2Hz),2.60(s-3H),2.86-2.92(m,1H)
方法B
环己基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
将200mg(1.30mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(按照Davoll《美国化学会会志》(1960),82,131的方法制备)、方法A产物(589mg/5.21mmol)与3ml叔丁醇的混合物在100℃密封试管内搅拌24小时。将反应混合物加入到水中，用1N HCl(含水)酸化至pH 1，用二乙醚(乙醚)洗涤两次，用1N氢氧化钠(NaOH)碱化至pH 14。所得沉淀过滤，在真空中干燥，得到263mg(88％)标题化合物，mp 177-180℃。
                 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.11-1.22(m,1H),1.43-1.63(m,4H),1.73(br d,1H,J=13.3Hz),1.83-1.90(m,4H),3.23(s,3H),4.69(br,1H),6.53(d,1H-J=3.5Hz),7.03(d,1H,J=3.5Hz),8.30(s,1H),10.6(br,1H).LRMS:231(M+1)
实施例2-84的标题化合物是按照类似于实施例1所述的方法制备的。
实施例2
苄基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
苄基乙胺。熔点：170-172℃；LRMS:252.3
实施例3
甲基-(S)-1-苯基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(S)-1-苯基乙胺。熔点：131℃；LRMS:253
实施例4
环戊基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环戊基甲胺。LRMS:217.3
实施例5
烯丙基-环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
烯丙基环己胺。LRMS:257
实施例6
烯丙基-环戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
烯丙基环戊胺。熔点：173-175℃；LRMS:243
实施例7
烯丙基-环戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环己基乙胺。LRMS:245.3
实施例8
(1-环己基-乙基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-环己基乙基)甲胺。LRMS:259.4
实施例9
环庚基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环庚基甲胺。熔点：177-178℃；LRMS:245.3
实施例10
环辛基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环辛基甲胺。熔点：188-189℃；LRMS:259.4
实施例11
甲基-(3-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(3-甲基-环己基)胺。LRMS:245.3
实施例12
甲基-(4-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(4-甲基-环己基)胺。LRMS:245.3
实施例13
甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(3,3,5-三甲基-环己基)-胺
甲基-(3,3,5-三甲基-环己基)-胺。LRMS:273.4
实施例14
环庚基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环庚基乙胺。熔点：168-169℃；LRMS:259.4
实施例15
环辛基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环辛基乙胺。熔点：155-156℃；LRMS:273.4
实施例16
[1-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
[1-(4-氯-苯基)-丙基]-甲胺。LRMS:301.7
实施例17
[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-甲胺。LRMS:297.4
实施例18
(十氢-萘-1-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(十氢-萘-1-基)-甲胺。LRMS:285.4
实施例19
环癸基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环癸基甲胺。LRMS:287.1
实施例20
环壬基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环壬基甲胺。LRMS:273.1
实施例21
2-[环戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
2-环戊基氨基乙醇。熔点：156-158℃；LRMS:247.3
实施例22
环庚基-(2-甲氧基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环庚基-(2-甲氧基-乙基)胺。LRMS:289
实施例23
环庚基-环丙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环庚基-环丙胺。LRMS:271.4
实施例24
环庚基-环丙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
环己基氨基乙醇。熔点：200-201℃；LRMS:261.3
实施例25
环辛基-(2-甲氧基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环辛基-(2-甲氧基-乙基)胺。LRMS:303
实施例26
仲丁基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
仲丁基-甲胺。熔点：146-148℃；LRMS:205
实施例27
2-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-1-苯基-丙-1-醇
2-甲基-1-苯基-丙-1-醇。LRMS:283,265
实施例28
[2-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
[2-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-甲胺。熔点：139-141℃；LRMS:319,317,189
实施例29
N-环己基-N’,N’-二甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,3-二胺
N-环己基-N’,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺。LRMS:302.4
实施例30
N-{2-[环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙基}-乙酰胺
N-环己基氨基乙基乙酰胺。LRMS:302.4
实施例31
2-[环庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
2-环己基氨基乙醇。熔点：69-72℃；LRMS:275.4
实施例32
2-[环辛基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
2-环辛基氨基乙醇。熔点：66-77℃；LRMS:289.4
实施例33
(3,5-二甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(3,5-二甲基-环己基)-甲胺。LRMS:259.4
实施例34
2-[苄基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
2-苄基氨基乙醇。LRMS:269,251
实施例35
3-[环戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-1-醇
3-环戊基氨基-丙-1-醇。熔点：162-164℃；LRMS:261.3
实施例36
3-[环庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-1-醇
3-环庚基氨基-丙-1-醇。熔点：62-66℃；LRMS:289.4
实施例37
2-[(十氢-萘-2-基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
2-十氢萘-2-基-氨基乙醇。熔点：75℃；LRMS:315
实施例38
2-[(1-乙基-丙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
2-(1-乙基丙基)氨基乙醇。熔点：49-53℃；LRMS:249.3
实施例39
1-[环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丁-2-醇
环己基氨基-丁-2-醇。LRMS:289
实施例40
双环[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
双环[2.2.1]庚-2-基-甲胺。LRMS:243
实施例41
2(S)-{[环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-甲基}-环己醇
2-(环己基氨基)甲基环己醇。LRMS:329
实施例42
2(R)-{[环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-甲基}-环己醇
2-(环己基氨基)甲基环己醇。LRMS:329
实施例43
(2-乙基-环戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2-乙基-环戊基)-甲胺。LRMS:287
实施例44
环壬基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环壬基-甲胺。LRMS:273
实施例45
甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,4,4-三甲基-环戊基)-胺
甲基-(2,4,4-三甲基-环戊基)-胺。LRMS:259
实施例46
(3-乙基-环戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(3-乙基-环戊基)-甲胺。LRMS:245
实施例47
(2,5-二甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2,5-二甲基-环己基)-甲胺。LRMS:259
实施例48
(3,4-二甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(3,4-二甲基-环己基)-甲胺。LRMS:259
实施例49
(4-异丙基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(4-异丙基-环己基)-甲胺。LRMS:273
实施例50
(十氢-萘-1-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(十氢-萘-1-基)-甲胺。LRMS:285
实施例51
(2,2-二甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2,2-二甲基-环己基)-甲胺。LRMS:259
实施例52
(2-异丙基-5-甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2-异丙基-5-甲基-环己基)-甲胺。LRMS:287
实施例53
甲基-(3-甲基-环戊基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(3-甲基-环戊基)胺。LRMS:231
实施例54
(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-苄基-哌啶-4-基)-甲胺。LRMS:322
实施例55
(4-叔丁基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(4-叔丁基-环己基)-甲胺。LRMS:287
实施例56
2,3-二氢茚-1-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
2,3-二氢茚-1-基-甲胺。LRMS:265
实施例57
(4-乙基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(4-乙基-环己基)-甲胺。LRMS:259
实施例58
甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-胺
甲基-(1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-胺。LRMS:279
实施例59
双环[3.2.1]辛-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
双环[3.2.1]辛-2-基-甲胺。LRMS:257
实施例60
甲基-(八氢-4,7-亚甲基-茚-5-基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(八氢-4,7-亚甲基-茚-5-基)胺。LRMS:283
实施例61
双环[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
双环[2.2.1]庚-2-基-甲胺。LRMS:243
实施例62
(5-氯-2,3-二氢茚-1-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(5-氯-2,3-二氢茚-1-基)-甲胺。LRMS:299
实施例63
金刚烷-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
金刚烷-2-基-甲胺。LRMS:283
实施例64
(十氢-萘-2-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(十氢-萘-2-基)-甲胺。LRMS:285
实施例65
(3,5-二甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(3,5-二甲基-环己基)-甲胺。LRMS:259
实施例66
双环[3.3.1]壬-9-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
双环[3.3.1]壬-9-基-甲胺。LRMS:271
实施例67
(1-异丙基-4-甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(1-异丙基-4-甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-甲胺。LRMS:285
实施例68
环丁基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环丁基甲胺。LRMS:203
实施例69
(2,2-二甲基-环戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2,2-二甲基-环戊基)-甲胺。LRMS:245
实施例70
4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环己烷羧酸乙酯
4-[甲基氨基]环己烷羧酸。LRMS:303
实施例71
(2-异丙基-5-甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2-异丙基-5-甲基-环己基)-甲胺。LRMS:287
实施例72
(3,3-二甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(3,3-二甲基-环己基)-甲胺。LRMS:259
实施例73
1(S)-[环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-2-醇
1-[环己基氨基]-丙-2-醇。LRMS:275.4
实施例74
1(R)-[环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-2-醇
1-[环己基氨基]-丙-2-醇。LRMS:275.4
实施例75
3-[环己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙烷-1,2-二醇
3-[环己基氨基]-丙烷-1,2-二醇。LRMS:291.4
实施例76
2-[(十氢-萘-1-基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇
2-[(十氢-萘-1-基)-氨基]-乙醇。LRMS:315.4
实施例77
{2-[环庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
2-[(环庚基氨基)乙基]氨基甲酸。LRMS:374.5
实施例78
甲基-(3-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(3-甲基-环己基)胺。LRMS:359.4
实施例79
甲基-(2-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(2-甲基-环己基)胺。LRMS:359.4
实施例80
(2-乙基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2-乙基-环己基)甲胺。LRMS:373.4
实施例81
甲基-(2-丙基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
甲基-(2-丙基-环己基)胺。LRMS:387.4
实施例82
(2,4-二甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
(2,4-二甲基-环己基)甲胺。LRMS:373.4
实施例83
甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,5,5-三甲基-环己基)-胺
甲基-(2,5,5-三甲基-环己基)-胺。LRMS:387.4
实施例84
甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,5,5-四甲基-环己基)-胺
甲基-(2,2,5,5-四甲基-环己基)-胺。LRMS:401
实施例85
环己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环己基甲胺。
方法C
7-苯磺酰-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在氮下，在火焰干燥的烧瓶内，向30ml二甲基甲酰胺(DMF)中加入矿物油中的780mg 60％氢化钠(19.5mmol)，所得混合物冷却至0℃。历经5分钟缓慢加入2.0g(13.0mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的10ml DMF溶液。反应物搅拌10分钟，此时氢(H2)的产生停止。加入苯磺酰氯(1.7ml/13.0mmol)，反应物加热至室温，搅拌1小时。加入水，所得沉淀过滤，在真空中干燥，得到3.4g(89％)标题化合物，为结晶性固体，mp 163-167℃。
方法D
7-苯磺酰-4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在氮下，在火焰干燥的烧瓶内，将0.53ml(3.79mmol)二异丙胺溶于5ml四氢呋喃(THF)，将该溶液冷却至-78℃。加入正丁基锂(3.75mmol,2.5M 己烷溶液)，所得混合物加热至0℃，继续搅拌10分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，历经10分钟向该混合物中加入1.0g(3.40mmol)方法C产物的10ml THF溶液。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，此时加入8.2ml(4.10mmol)0.5M氯化锌的THF溶液，反应混合物加热至室温，搅拌1小时。加入碘苯(0.46ml/4.11mmol)和197mg四(三苯膦)钯的2ml THF悬浮液。所得混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温，在二氯甲烷与水之间分布。含水层用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，用1N HCl和盐水洗涤，经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物。LRMS:370,372(M+2)
方法E
4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将方法D产物溶于10ml THF，向该溶液中加入5.0ml甲醇和1.0gNaOH。反应混合物搅拌15分钟，在真空中浓缩，在饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液与乙酸乙酯之间分布。所得含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(1∶5乙酸乙酯/己烷)，得到0.59g(76％)标题化合物，为淡黄色固体，mp 145℃(分解)。LRMS:230,232(M+2)方法F
环己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
使方法E产物(50mg/0.218mmol)与0.12ml N-甲基环己胺(0.920mmol)如方法B所述进行反应。反应混合物在真空中浓缩，加入甲醇，所得沉淀过滤，得到7mg(10％)标题化合物，为黄色固体。
                       1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.18-1.25(m,1H),147-1.66(m,4H),1.75-1.90(m,5H),3.30(s,3H),4.74(br,1H),6.79(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.47-7.51(m,2H),7.77(d,2H,J=7.9 Hz),8.33(s,1H).LRMS:307(M+1).
实施例86的标题化合物是按照类似于实施例85所述的方法制备的。
实施例86
(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
1H-吲哚胺。LRMS:326.4
实施例87
环己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环己基甲胺。
方法G
7-苯磺酰-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2下向火焰干燥的烧瓶内装入0.57ml(4.07mmol)二异丙胺和5.0ml无水THF。将该溶液冷却至-78℃，加入1.63ml(4.08mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。所得混合物加热至0℃，搅拌10分钟。将混合物再次冷却至-78℃后，历经10分钟加入1.0g(3.40mmol)方法C粗产物的10ml无水THF溶液。所得混合物搅拌1小时，此时加入0.28ml(4.50mmol)碘代甲烷。反应混合物搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液终止反应，加热至室温。混合物搅拌5分钟，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并后的萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物。LRMS:308,310(M+2)
方法H
4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将方法G产物如方法E所述进行去保护。粗产物用己烷和二氯甲烷研制加以纯化，得到250mg(44％)标题化合物，为黄色固体。Mp 205℃(分解)。LRMS:168,170(M+2)
方法I
环己基-甲基-(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
使方法H产物(50mg/0.298mmol)与100mg(0.883mmoL)N-甲基环己胺如方法B所述进行反应。反应混合物如方法B所述进行操作，但是使用乙酸乙酯代替乙醚。得到标题化合物(42mg，收率58％)，为白色固体。Mp 221℃(分解)                             1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.15-1.25(m,1H),1.43-1.62(m,4H),1.73(br s,1H,J=13.7Hz),1.82-1.90(m,4H),2.41(d,3H,J=0.8Hz),3.21(s,3H)4.63(br s,1H),6.20(s,1H),8.22(s,1H),10.1(br s,1H).LRMS:245(M+1).
实施例88的标题化合物是按照类似于实施例87所述的方法制备的。
实施例88
环己基-(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环己胺。LRMS:231.3
实施例89
4-环己氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
方法L
7-苄基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(250mg/1.63mmol)的12ml DMF溶液中加入676mg(4.89mmol)碳酸钾，所得混合物在室温下搅拌20分钟。加入苄基氯(310mg/2.45mmol)，新的混合物在室温下搅拌24小时，然后过滤，浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到318mg(80％)标题化合物。LRMS:244.1(M+1)
方法M
7-苄基-4-环己氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在氮下，向火焰干燥的烧瓶内装入矿物油中的84mg(2.10mmol)60％氢化钠和3.0ml THF，将该混合物冷却至0℃。加入环己醇(0.18ml/1.70mmol)，反应混合物搅拌5分钟。加入102mg(0.419mmol)方法L产物的1.0ml THF溶液，将该混合物加热回流3小时。冷却至室温后，反应混合物用2N HCl酸化至pH 1，在真空中浓缩。然后将所得残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤，滤液在真空中浓缩，得到76mg(59％)标题化合物，为一种油。LRMS:308(M+1)
方法N
4-环己氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在-78℃下，向液氨(6.0ml)中加入33mg(1.43mmol)钠金属，将所得深蓝色溶液在-78℃下搅拌10分钟。历经5分钟滴加75mg(0.244mmol)方法M产物的3.0ml乙醚溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后加入500mg固体氯化铵以终止反应。在室温下蒸发后，残留固体用含有1ml乙酸的25ml乙酸乙酯研制1小时。过滤并在真空中浓缩，得到粗物质，用制备型薄层色谱法纯化(硅胶；2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到5mg标题化合物。1H NMR(400 MHz)(CDCl3)δ:1.27-1.35(m,6H),1.62-1.67(m,4H),5.30-5.36(m,1H),6.55(d,1H,J=3.2Hz),7.11(d,1H,J=3.2Hz),8.37(br s 1H).LRMS:218.2(M+1).
实施例90
方法O
4-环己基硫基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向100mg(0.651mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的3.0ml THF溶液中加入0.10ml(0.818mmol)环己基硫醇和100mg(0.847mmol)95％叔丁醇钾，所得混合物在回流下加热3.5小时。冷却至室温后，反应混合物用2N HCl酸化至pH 1，在真空中浓缩。然后使残余物在乙酸乙酯与1N HCl之间分布。含水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。粗产物用硅胶色谱法纯化(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到34mg(22％)标题化合物，为白色固
                                           Mp 162-163℃.1H NMR(400 MHz)d:1.22-1.36体。(m,1H),1.45-1.64(m,5H),1.75-1.79(m,2H),2.12-2.14(m,2H),4.18-4.20(m,1H),6.50(d,
1H,J=3.7Hz),7.19(d,1H,J=3.5Hz),8.61(s,1H),10.0(br s,1H)LRMS:234(M+1).
实施例91
5-氯-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
方法R
4,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在火焰干燥的烧瓶内，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(154mg,1.0mmol)悬浮在6.0ml无水二氯甲烷中，向该混合物中一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(147mg,1.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时，此时在减压下除去溶剂。残余物用水研制，过滤分离，得到137mg(72％)标题化合物，为灰色固体，mp 224-227℃(分解)。LRMS:188(M+1)
方法S
5-氯-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将方法R产物(57mg,0.3mmol)悬浮在3.0ml叔丁醇中，向该溶液中加入哌啶(90μl,0.9mmol)，所得系统在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(4.0ml)。溶液用1N HCl调至pH 1，然后用乙醚洗涤。除去含水层，用2N NaOH调至pH 12。溶液然后用二氯甲烷萃取2×15ml，合并后的有机萃取液用水、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到45mg黄色固体，用硅胶色谱法纯化(3∶1乙酸乙酯/己烷)，得到23mg(32％)标题化合物，为浅黄色固体。
                     Mp 170-172℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.67
-1.74(m,6H),3.65-3.67(m,4H),7.10(s,1H),8.31(s,1H)LRMS:237(M+1)
实施例92-94的标题化合物是按照类似于实施例91所述的方法制备的。
实施例92
(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺
3-乙炔基苯基胺。熔点：250℃
实施例93
(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-环庚基-甲基-胺
环庚基甲胺。熔点：152-153℃；LRMS:279.8
实施例94
(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-环辛基-甲基-胺
环辛基甲胺。熔点：151-153℃；LRMS:293.8
实施例95
5-苯基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
方法T
5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30g/0.02mol)的75ml氯仿溶液中加入3.5g(0.02mol)N-溴琥珀酰亚胺，所得混合物回流1小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀，在减压下干燥，得到4.1g(89％)标题化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:7.93(d,1H,J=2.8Hz),8.60(s,1H)
方法U
7-苯磺酰-5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向冷却至0℃的方法T产物(4.1g/0.018mol)的DMF(15ml)混悬液中加入1.0g(0.025mol)60％矿物油中的氢化钠，所得混合物在0℃下搅拌15分钟。加入苯磺酰氯(3.2g/0.018mol)，反应混合物加热至室温，搅拌2小时。然后加入水(15ml)，过滤除去所得固体，在真空中干燥，得到5.9g(89％)标题化合物。
方法V
7-苯磺酰-5-溴-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将2.0g(5.37mmol)方法U产物与1.1g(13.4mmol)哌啶在10ml叔丁醇中的混合物在60℃下加热搅拌2小时。冷却至室温后，使反应混合物在二氯甲烷(25ml)与水(25ml)之间分布。二氯甲烷层经硫酸钠(Na2SO4)干燥，在真空中浓缩至干，得到2.2g(97％)标题化合物。
                                                             1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ:1.63-1.72(m,6H),3.54-3.57(m,4H),7.53(t,2H,J=2.0 Hz),7.60(s,1H),7.61(t,1H,J=2.0Hz),8.17-8.20(m,2H),8.43(s,1H).LRMS:422.7,420.7(M+1).
方法W
5-苯基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向搅拌着的方法V产物(100mg/0.237mmol)的1.0ml二噁烷溶液中加入32mg(0.261mmol)苯基硼酸和75mg(0.356mmol)磷酸三钾，再加入7mg(0.006mmol)四(三苯膦)钯。所得混合物用氮脱气，在100℃下搅拌48小时。冷却至室温后，加入1.0ml甲醇，再加入50mg NaOH，新的混合物在室温下搅拌1小时。然后使所得混合物在二氯甲烷与水之间分布，二氯甲烷层经MgSO4干燥，在真空中浓缩至干。粗产物用硅胶色谱法纯化(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到13mg(20％)标题化合物。1H NMR(400 MHz)(CDCl3)δ:1.33-1.34(m,4H),1.43-1.44(m,2H),3.26-3.28(m,4H),7.12(s,1H),7.27(t,1H,J=7.2Hz),7.38(t,2H,J=8.0Hz),7.45(d,2H,J=0.8Hz),8.42(s,1H).LRMS:279.2(M+1).
实施例96-99的标题化合物是按照类似于实施例95所述的方法制备的。
实施例96
环己基-甲基-(5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
环己基甲胺。熔点：200℃；LRMS:307.4
实施例97
环己基-[5-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺
环己基甲胺。熔点：220℃；LRMS:325.4
实施例98
双环[2.2.1]庚-2-基-(5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺
双环[2.2.1]庚-2-基-胺。LRMS:305.4
实施例99
[5-(3-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-环己基-甲基-胺
环己基甲胺。LRMS:455.9
实施例100
方法X
4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
向搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(54mg/0.3mmol)(按照Townsend等《美国化学会会志》1969,91,2102方法制备)悬浮在3.0ml叔丁醇中的溶液中加入哌啶(59μl/0.60mmol)。然后将所得混合物在回流下加热2.5小时，冷却至室温后，转移至分液漏斗，用乙醚(20ml)稀释。溶液用2×10ml 1N 
HCl萃取，合并后的含水层用2N氢氧化钾(KOH)溶液调至pH 7，生成沉淀，过滤收集之，用水洗涤，在减压下干燥，得到29mg(42％)标题化合物，为无色固体。
                  Mp 209-211℃,1H NMR(400 MHz)(丙酮-d6)δ:1.72-1.74(m,6H),3.72-3.79(m,4H),812(s,1H),8.29(s,1H)LRMS:228(M+1).
实施例101
5-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
方法Y
4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30g/0.02mol)的80ml氯仿溶液中加入4.5g(0.02mol)N-碘琥珀酰亚胺，所得混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀，在减压下干燥，得到4.6g(82％)标题化合物。
方法Z
7-苯磺酰-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
利用方法Ⅹ产物，如前方法U所述制备标题化合物，得到5.4g(80％)物质。LRMS:419.6(M+1),279.7
方法AA
7-苯磺酰-5-碘-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
利用方法Z产物，如前方法Ⅴ所述制备标题化合物，得到标题化合物。LRMS:469(M+1),329.1
方法BB
7-苯磺酰-4-哌啶-1-基-5-三乙基硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在氮下，在火焰干燥的烧瓶内装入211mg(0.5mmol)方法AA产物、19mg(0.1mmol)碘化铜(I)和58mg(0.05mmol)四(三苯膦)钯。然后向该混合物中加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺和0.27ml(1.5mmol)三乙基甲硅烷基乙炔的1.5ml无水DMF溶液。所得混合物在室温下搅拌3小时，此时加入5.0ml水，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液经MgSO4干燥，在真空中浓缩。所得粗产物然后用硅胶色谱法纯化(7∶1己烷/乙酸乙酯)，得到194mg(89％)标题化合物。LRMS:481(M+1),341
方法CC
5-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向搅拌着的方法BB产物(194mg/0.40mmol)的2.0ml无水THF溶液中滴加0.4ml(0.4mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液。所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后转移至含有1g KOH的甲醇溶液(3.0ml)，新的混合物在室温下搅拌15分钟，在真空中浓缩。使残余物在水与乙酸乙酯之间分布，乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩至干。粗产物用硅胶色谱法纯化(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到72mg(64％)标题化合物，为白色结晶性固体。
                               Mp 179-181℃.1H NMR(400 MHz)(CDCl3)d:1.72(br s,6H),3.20(s,1H),3.82-3.83(m,4H),7.47(s,1H),8.35(s,1H). LRMS:227(M+1)

Claims (12)

1、下式化合物
Figure A9980752100021
或其药学上可接受的盐，其中
R1是下式基团
Figure A9980752100022
其中y是0、1或2；
R4选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基取代；或者R4是(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基取代；
R5选自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2，R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或者R5是(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选地被一至五个氰基、硝基、卤代、氘、羟基、羧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基取代；或者R5是R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、氘、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或者R5是14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)环烷基，其中R14是(C2-C9)杂环烷基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；
或者R5是下式基团
Figure A9980752100031
其中w是0、1或2；
x是0、1、2或3；
或者R5是下式基团
其中g、h和j各自独立地是0至3；
F、K和P各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2；
R6选自氢、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或R14(C2-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基芳基、((C1-C6)烷基)2氨基酰基或(C1-C6)酰基哌啶基；
R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基酰基、((C1-C6)烷基)2氨基酰基、氨基酰基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)环烷基，其中R14是(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；或下式基团
Figure A9980752100051
其中p是0、1、2或3；
Z是羟基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R5(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5是羟基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰、(C6-C10)芳基亚磺酰、(C1-C6)烷基次硫酰、(C6-C10)芳基次硫酰、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或吡咯烷基；R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基；
或者R1被定义为OR9或S(O)qR9，其中q是0、1或2；
R9选自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被一至五个羧基、氰基、氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代、其中m是0、1或2的(C1-C6)烷基S(O)m、其中m是0、1或2且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基的R15R16NS(O)m、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、R15R16N-CO-O-、其中R15和R16是如上所定义的R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基取代；(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基，其中烷基任选地被一至五个氰基、硝基、羟基、羧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基取代；R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)环烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)环烷基，其中R14是(C2-C9)杂环烷基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；
或者R9是下式基团
Figure A9980752100071
其中g、h和j各自独立地是0至6；
F、K和P各自独立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或
R6、R7和R8是如上所定义的；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤代、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，其中烷基或烷氧基任选地被一至三个选自卤代、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或者R2和R3各自独立地是(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰、(C6-C10)芳基亚磺酰、(C1-C6)烷基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基任选地被一至三个卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代；
其条件是当R4和R5之一是氢时，另-个R4或R5不能是(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其条件是当R4是氢、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C10)环烷基时，R5不能是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R20和R21不能是(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14不能是(C2-C9)杂环烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或(C1-C6)烷基哌啶基；
其条件是链烯基或炔基的sp2和sp碳不能被羟基或氨基取代；
其条件是当R4是氢时，R5不能是氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、呋喃基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；
其条件是R4和R5都不能同时是羟基(C1-C6)烷基；
其条件是当R4是(C1-C6)烷基时，R5不能是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；
其条件是R1不能是羧基(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷硫基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1是NR4R5。
3、根据权利要求1的化合物，其中R4是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选地被羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基或(C1-C6)酰基氨基取代；或者R4是(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被羟基、三氟甲基或(C1-C6)酰氧基取代。
4、根据权利要求1的化合物，其中R5是(C3-C10)环烷基，其中环烷基任选地被一至五个氘、羟基、三氟甲基、卤代、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R14S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2，R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基。
5、根据权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地选自氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、(C5-C9)杂芳基或(C6-C10)芳基。
6、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环己基}-丙-2-醇；
2-{3-[(2-羟基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-4-甲基-环己基}-丙-2-醇；
2-[(5-异丙烯基-2-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
(5-异丙烯基-2-甲基-环己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺；
2-{4-甲基-3-[(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-环己基}-丙-2-醇；
2-{4-甲基-5-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环己-3-烯基}-丙-2-醇；
2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-丙-2-醇；
2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-2-基]-丙-2-醇；
(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(5-异丙烯基-2-甲基-环己基)-甲基-胺；
2-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-环己基}-丙-2-醇；
(2-乙基-4-异丙烯基-环戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；
2-{3-乙基-4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环戊基}-丙-2-醇；
2-{3-乙基-4-[(2-羟基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环戊基}-丙-2-醇；
2-[(2-乙基-4-异丙烯基-环戊基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
(5-(S)-异丙烯基-2-甲基-环己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；
3-甲基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇；
2-[环庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
2-[环辛基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；
双环[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；和
4-哌啶-1-基-5-间甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
7、药物组合物，用于(a)治疗或预防选自下组的疾病或症状：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，或(b)抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)，该组合物包含对该疾病或症状有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8、药物组合物，用于(a)治疗或预防选自下组的疾病或症状：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，或(b)抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)，该组合物包含对该疾病或症状有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐，单独或与一种或多种调制哺乳动物免疫系统的额外试剂或抗炎剂组合，和药学上可接受的载体。
9、用于抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)的方法，包括将有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
10、用于在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状的方法：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物给药。
11、用于抑制包括人在内的哺乳动物的蛋白质酪氨酸激酶或杰纳斯激酶3(JAK3)的方法，包括将有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种调制哺乳动物免疫系统的额外试剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给药。
12、用于在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状的方法：器官移植排斥、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种调制哺乳动物免疫系统的额外试剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给药。
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