ES2592404T3 - Benzotienopirimidinas sustituidas - Google Patents

Benzotienopirimidinas sustituidas Download PDF

Info

Publication number
ES2592404T3
ES2592404T3 ES13723163.5T ES13723163T ES2592404T3 ES 2592404 T3 ES2592404 T3 ES 2592404T3 ES 13723163 T ES13723163 T ES 13723163T ES 2592404 T3 ES2592404 T3 ES 2592404T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen atom
membered heterocycloalkyl
nr5r4
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13723163.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Klar
Georg Kettschau
Dirk Kosemund
Florian PÜHLER
Knut Eis
Philip Lienau
Ulf Bömer
Detlev Sülzle
Lars Wortmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2592404T3 publication Critical patent/ES2592404T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general I:**Fórmula** en la que: R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: -O-alquilo C1-5 C6, -(CH2)r-R8, -(CH2)r- NR3R4, -(CH2)r-N(R4)C(>=O)R3, -(CH2)r-N(R4)S(>=O)2R3, -(CH2)r-C(>=O)OR3, -(CH2)r-C(>=O)NR3R4, -(CH2)r- N(R4)C(>=O)OR3, -(CH2)r-N(R4)C(>=O)N(H)R3, R1b representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, -(CH2)r-O-(alquilo C1-C6); o R1a y R1b juntos forman un átomo de oxígeno o un grupo -O-(alquileno C2-C6)-O-; R2a representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-, hidroxi-, ciano-, -N(H)R5, -NR5R4; R2b representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, halo-1-C3-alcoxi-, hidroxi-, ciano-, -N(H)R5, -NR5R4, -N(H)C(>=O)R5, - N(R4)C(>=O)R5, -N(H)C(>=O)NR5R4, -N(R4)C(>=O)NR5R4, -C(>=O)N(H)R5, -C(>=O)NR5R4; R2c representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-, hidroxi-, ciano-, -N(H)R5, -NR5R4; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3- C6-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6-), -(CH2)q-O-(cicloalquilo C3-C6-), heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, -(CH2)q- (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-O-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, -(CH2)q-(heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros), -(CH2)q-O-(heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros), arilo, -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-O-arilo, heteroarilo, -(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)q-O-heteroarilo, - (heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q-arilo, -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q-heteroarilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8; o cuando 2 grupos R8 están presentes en posición orto entre sí en un anillo arilo o heteroarilo, dichos 2 grupos R8 juntos forman un puente: *O(CH2)pO*, *NH(C(>=O))NH*, en el que * representa el punto de unión a dicho anillo arilo o heteroarilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,-(CH2)q-arilo, alcoxi C1-C6- alquil C1-C6-; o NR3R4 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros condensado a benzo o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros; estando dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-heteroarilo, -N(R4)C(>=O)R5, -NR5R4 o - (CH2)r-C(>=O)NR6R7; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6- o un cicloalquil C3-C6-; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6- o un cicloalquil C3-C6-; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6- o un cicloalquil C3-C6-; o NR6R7 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros; R8 representa halo-, azido-, hidroxi-, oxo- (O>=), ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo- C1C6alcoxi-alquil C1-C6-, R5-O-, -C(>=O)R5, -C(>=O)O-R5, -OC(>=O)-R5, -N(H)C(>=O)R5, -N(R4)C(>=O)R5, - N(H)C(>=O)NR5R, -N(R4)C(>=O)NR5R, -N(R4)C(>=O)ORS, -N(H)R5, -NR5R4, -C(>=O)N(H)R5, -C(>=O)NR5R4, R4-S-, R4- S(>=O)-, R4-S(>=O)2-, -N(H)S(>=O)R4, -N(R4)S(>=O)R4 -S(>=O)N(H)R5, -S(>=O)NR5R, -N(H)S(>=O)2R4, -N(R4)S(>=O)2R4, -S(>=O)2N(H)R5, -S(>=O)2NR5R4, -S(>=O)(>=NR5)R4,-S(>=O)(>=NR4)R5or -N>=S(>=O)(R5)R4; p representa un número entero de 1 o 2; q representa un número entero de 1, 2 o 3; r representa un número entero de 0, 1 o 2; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo o una mezcla del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-3-inilo, 1metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1-metilpent-4-inilo, 2metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2etilbut-3-inilo, 1-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,1dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetilbut-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop1-inilo o prop-2-inilo.
La expresión "cicloalquilo C3-C7" ha de entenderse que significa un anillo de hidrocarburo monocíclico, saturado, monovalente, que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es por ejemplo un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Particularmente, dicho anillo contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6").
La expresión "cicloalquenilo C4-C7" ha de entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, que contiene 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, conjugados o no, según lo permita el tamaño de dicho anillo cicloalquenilo. Dicho grupo cicloalquenilo C4-C7 es por ejemplo un grupo ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
La expresión "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", ha de entenderse que significa un anillo de hidrocarburo mono-o bicíclico, saturado, monovalente que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y uno o más grupos que contienen heteroátomos seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquil C1-C6-; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo esté unido al resto de la molécula por medio de uno cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, del átomo de nitrógeno.
Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros puede contener 2, 3, 4, o 5 átomos de carbono y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados (un "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros"), más particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 átomos de carbono y uno o más de los grupos que contienen heteroátomos anteriormente mencionados (un "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros").
Particularmente, sin estar limitado a ello, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como, por ejemplo, un anillo diazepanilo.
Son ejemplos de grupos heterocicloalquilo bicíclico de 3 a 10 miembros:
imagen6
en el que * representa el punto de unión de dichos grupos al resto de la molécula.
La expresión "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros condensado a benzo", se entiende en el sentido de un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros como se ha definido anteriormente, en el que se condensa un anillo de benceno. Un ejemplo de un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros condensado a benzo es
imagen7
en el que * representa el punto de unión al resto de la molécula.
La expresión "heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros", ha de entenderse que significa un anillo de hidrocarburo mono-o bicíclico, insaturado, monovalente, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y uno o más grupos que contienen heteroátomos seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquenilo se una al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, del átomo de nitrógeno. Los ejemplos de dicho heterocicloalquenilo pueden contener uno o más dobles enlaces, por ejemplo un grupo 4H
7 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo o 4H-[1,4]tiazinilo.
El término "arilo" ha de entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo mono-o bi-o tricíclico, monovalente, aromático o parcialmente aromático, que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono (un grupo "arilo C6-C14"), particularmente un anillo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo "arilo C6"), por ejemplo un grupo fenilo; o un anillo que tiene 9 átomos de carbono (un grupo "arilo C9"), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 átomos de carbono (un grupo "arilo C10"), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo o naftilo, o un grupo bifenilo (un grupo "arilo C12"), o un anillo que tiene 13 átomos de carbono (un grupo "arilo C13"), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono (un grupo "arilo C14"), por ejemplo un grupo antracenilo. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo fenilo.
El término "heteroarilo" se entiende que significa preferentemente un sistema de anillos aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente que tiene 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos del anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 átomos y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre y además en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc. y derivados benzo de los mismos, como por ejemplo benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. y derivados benzo de los mismos, como por ejemplo quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc. y derivados benzo de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo o oxepinilo, etc..
En general, y a menos que se mencione de otra manera, los radicales heteroarílico o heteroarilénico incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo los isómeros posicionales de los mismos. De esta manera, para algún ejemplo ilustrativo no restrictivo, el término piridilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo;
o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo. Preferentemente, el grupo heteroarilo es un grupo piridinilo.
El término "C1-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "alquilo C1-C6", "haloalquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" o "haloalcoxi C1-C6" ha de interpretarse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ha de entenderse además que dicho término "C1-C6" ha de interpretarse como cualquier subconjunto comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más particularmente C1-C4; en el caso de " haloalquilo C1-C6" o " haloalcoxi C1-C6" incluso más particularmente C1-C2.
De manera similar, como se usa en el presente documento, el término "C2-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "alquenilo C2-C6" y "alquinilo C2-C6", ha de entenderse que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ha de entenderse además que dicho término "C2-C6" ha de interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C7", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C7", ha de entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Ha de entenderse además que dicho término "C3-C6" ha de interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C3-C6 , C4-C5 , C3-C5 , C3-C4 , C4-C6, C5-C7; particularmente C3-C6.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La frase "opcionalmente sustituido" significa que el número de sustituyentes puede ser cero. A menos que se indique de otra manera, los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como sea posible mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un sustituyente distinto de hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponibles. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía de 1 a 3.
Un sustituyente en el sistema de anillos significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos.
Como se usa en el presente documento, la frase "uno o más", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa "uno, dos, tres, cuatro o cinco", particularmente uno, dos, tres o cuatro, más particularmente uno, dos o tres, incluso más particularmente uno
8
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
enantiómero o un diastereómero individual, de un compuesto de la presente invención, puede lograrse por cualquier procedimiento adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, especialmente la cromatografía quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga un resto pirazol como un grupo heteroarilo por ejemplo podrá existir como un tautómero 1H o un tautómero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros,
o un resto triazol podrá existir como un tautómero 1H, un tautómero 2H o un tautómero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, a saber:
imagen9
La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier relación.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, los cuales se definen por que al menos un átomo de nitrógeno de los compuestos de la presente invención se oxida. La presente invención incluye todos los tales N-óxidos posibles.
La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describen en el presente documento, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables y co-precipitados.
Cuando se usa la forma en plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares en el presente documento, esto se toma que significa también un solo compuesto, sal, forma polimórfica, isómero, hidrato, solvato o similares.
Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento con un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y en formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato o un solvato, en los que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol por ejemplo como un elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular de agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo, un hidrato, los hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-etc. solvatos o hidratos, respectivamente, son posibles. La presente invención incluye todos tales hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre o como un ácido libre o un zwitterion, o puede existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
Adicionalmente, la presente invención incluye todas las formas cristalinas, o polimorfos, posibles de los compuestos de la presente invención, bien como polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general I:
10
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
NR6R7 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros;
R8 representa halo-, azido-, hidroxi-, oxo-(O=), ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R5-O-, -C(=O)R5, -C(=O)O-R5, -OC(=O)-R5, -N(H)C(=O)R5, -N(R4)C(=O)R5, N(H)C(=O)NR5R4, -N(R4)C(=O)NR5R4, -N(R4)C(=O)OR5, -N(H)R5, -NR5R4, -C(=O)N(H)R5, -C(=O)NR5R4, R4-S-, R4-S(=O)-, R4-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R4, -N(R4)S(=O)R4, -S(=O)N(H)R5, -S(=O)NR5R4, -N(H)S(=O)2R4, N(R4)S(=O)2R4, -S(=O)2N(H)R5, -S(=O)2NR5R4, -S(=O)(=NR5)R4,-S(=O)(=NR4)R5 o -N=S(=O)(R5)R4;
p representa un número entero de 1 o 2;
q representa un número entero de 1, 2 o 3;
r representa un número entero de 0, 1 o 2;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la que R1a representa un grupo seleccionado entre -C(=O)O-R3, -C(=O)N(H)R3, -C(=O)NR3R4. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la
que R1a representa un grupo -C(=O)O-R3.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la que R1a representa un grupo -C(=O)N(H)R3. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la
que R1a representa un grupo -C(=O)NR3R4.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la que R1a representa un grupo seleccionado entre: -(CH2)r-N(R4)C(=O)OR3, -(CH2)r-N(R4)C(=O)N(H)R3. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la
que R1a representa un grupo seleccionado entre: -(CH2)r-C(=O)OR3, -(CH2)r-C(=O)NR3R4.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la que R1a representa un grupo -(CH2)r-N(R4)C(=O)R3. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, mencionados anteriormente, en la
que R1b representa un átomo de hidrógeno. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula Ia:
imagen11
en la que:
R2a, R2b, R2c son como se definen para la general formula I, mencionada anteriormente; y R1 representa un grupo seleccionado entre: -O-alquilo C1-C6, -(CH2)r-R8, -(CH2)r-NR3R4, -(CH2)r-N(R4)C(=O)R3, (CH2)r-N(R4)S(=O)2R3, -(CH2)r-C(=O)OR3, -(CH2)r-C(=O)NR3R4, -(CH2)r-N(R4)C(=O)OR3, -(CH2)rN(R4)C(=O)N(H)R3.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula Ia, mencionados anteriormente, en la que R1 representa un grupo seleccionado entre:
-(CH2)r-NR3R4, -(CH2)r-N(R4)C(=O)R3, -(CH2)r-N(R4)S(=O)2R3, (CH2)r-C(=O)NR3R4, -(CH2)r-N(R4)C(=O)OR3, (CH2)r-N(R4)C(=O)N(H)R3.
12
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
presentes en posición orto entre sí en un anillo arilo o heteroarilo, dichos 2 grupos R8 juntos forman un puente: *O(CH2)pO*, en el que * representa el punto de unión a dicho anillo arilo o heteroarilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,-(CH2)q-arilo, alcoxi C1-C6alquil C1-C6-;
5o
NR3R4 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros condensado a benzo o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros; estando dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, alquil C1
10 C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-arilo, -(CH2)qheteroarilo, -N(R4)C(=O)R5, -NR5R4 o -(CH2)r-C(=O)NR6R7;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
15 R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
o
NR6R7 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros;
R8 representa halo-, azido-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R5-O-, -C(=O)R5, -C(=O)O-R5,
20 OC(=O)-R5, -N(H)C(=O)R5, -N(R4)C(=O)R5, -N(H)C(=O)NR5R4, -N(R4)C(=O)NR5R4, -N(R4)C(=O)OR5, -N(H)R5, -NR5R4, -C(=O)N(H)R5, -C(=O)NR5R4, R4-S-, R4-S(=O)-, R4-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R4, -N(R4)S(=O)R4, S(=O)N(H)R5, -S(=O)NR5R4, -N(H)S(=O)2R4, -N(R4)S(=O)2R4, -S(=O)2N(H)R5, -S(=O)2NR5R4, S(=O)(=NR5)R4,-S(=O)(=NR4)R5 o -N=S(=O)(R5)R4;
p representa un número entero de 1 o 2;
25 q representa un número entero de 1 o 2;
r representa un número entero de 0 o 1;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I:
imagen16
30 en la que: R1a
representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: -O-alquilo C1-C6, -(CH2)r-R8, -(CH2)r-NR3R4, -(CH2)r-N(R4)C(=O)R3, -(CH2)r-N(R4)S(=O)2R3, -(CH2)r-C(=O)OR3, -(CH2)r-C(=O)NR3R4, -(CH2)rN(R4)C(=O)OR3, -(CH2)r-N(R4)C(=O)N(H)R3,
R1b
representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, --(CH2)r-O-(alquilo C1-C6); R2a
35 representa un átomo de hidrógeno; R2b
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C3-; R2c
representa un átomo de hidrógeno;
17
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), arilo, -(CH2)q-arilo, -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)qarilo, -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q-heteroarilo, estando dicho grupo opcionalmente
5 sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8; o cuando 2 grupos R8 están presentes en posición orto entre sí en un anillo arilo o heteroarilo, dichos 2 grupos R8 juntos forman un puente: *O(CH2)pO*, en el que * representa el punto de unión a dicho anillo arilo o heteroarilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,-(CH2)q-arilo, alcoxi C1-C6alquil C1-C6-;
10 o
NR3R4 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros condensado a benzo o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros; estando dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, alquil C1
15 C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-C1-C6-atkoxi-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-arilo, -(CH2)qheteroarilo, -N(R4)C(=O)R5, -NR5R4 o -(CH2)r-C(=O)NR6R7;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
20 R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
o
NR6R7 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros;
R8 representa halo-, azido-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, C(=O)R5, -N(H)C(=O)R5, -N(R4)C(=O)R5, -N(H)C(=O)NR5R4, -N(R4)C(=O)OR5, -N(H)R5, -NR5R4;
25 p representa un número entero de 1 o 2;
q representa un número entero de 1 o 2;
r representa un número entero de 0 o 1;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I:
imagen17
30
en la que:
R1a
representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: -O-alquilo C1-C6, -(CH2)r-R8, -(CH2)r-NR3R4, -(CH2)r-N(R4)C(=O)R3, -(CH2)r-N(R4)S(=O)2R3, -(CH2)r-C(=O)OR3, -(CH2)r-C(=O)NR3R4, -(CH2)rN(R4)C(=O)OR3, -(CH2)r-N(R4)C(=O)N(H)R3,
R1b
35 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, -(CH2)r-O-(alquilo C1-C6); R2a
representa un átomo de hidrógeno; R2b
representa un átomo de hidrógeno o un grupos alcoxi C1-C3-; preferentemente un grupo metoxi;
18
R2c
representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), arilo, -(CH2)q-arilo, -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q
5 arilo, -(heterocicloalquil de 3 a 10 miembros)-(CH2)q-heteroarilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R8; o cuando 2 grupos R8 están presentes en posición orto entre sí en un anillo arilo o heteroarilo, dichos 2 grupo R8 juntos forman un puente: *O(CH2)pO*, en el que * representa el punto de unión a dicho anillo arilo o heteroarilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,-(CH2)q-arilo, alcoxi C1-C610 alquil C1-C6-;
o
NR3R4 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros condensado a benzo; estando dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con halo-, ciano-, alquil C1-C6
15 , haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-heteroarilo, -N(R4)C(=O)R5, -NR5R4 o -(CH2)r-C(=O)NR6R7;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;
20 R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-; o NR6R7 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros; R8 representa halo-, azido-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-,
C(=O)R5, -N(H)C(=O)R5, -N(R4)C(=O)R5, -N(H)C(=O)NR5R4, -N(R4)C(=O)OR5, -N(H)R5, -NR5R4;
25 p representa un número entero de 1 o 2; q representa un número entero de 1 o 2; r representa un número entero de 0 o 1;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula Ia:
imagen18
30
en la que:
R1 representa un grupo seleccionado entre: -C(=O)O-R3, -C(=O)N(H)R3,-C(=O)NR3R4;
R2a
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-, hidroxi-, ciano-, -N(H)R5, -NR5R4;
R2b
35 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-, hidroxi-, ciano-, -N(H)R5, -NR5R4, -N(H)C(=O)R5, N(R4)C(=O)R5, -N(H)C(=O)NR5R4, -N(R4)C(=O)NR5R4, -C(=O)N(H)R5, -C(=O)NR5R4;
19
R2c
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, haloalcoxi C1-C3-, hidroxi-, ciano-, -N(H)R5, -NR5R4;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, cicloalquilo C3-C6-, -(CH2)q(cicloalquilo C3-C6-), -(CH2)q-O-(cicloalquilo C3-C6-), heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, -(CH2)q5 (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-O-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros, -(CH2)q-(heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros), -(CH2)q-O(heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros), arilo, -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-O-arilo, heteroarilo, -(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)q-O-heteroarilo; estando dicho grupo opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8; o cuando 2 grupos R8 están presentes en posición orto entre sí en un anillo arilo o
10 heteroarilo, dichos 2 grupos R8 juntos forman un puente: *O(CH2)pO*, *NH(C(=O))NH*, en el que * representa el punto de unión a dicho anillo arilo o heteroarilo;
R4 representa un grupo alquil C1-C6-;
o
NR3R4 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o un heterocicloalquenilo de 4 a 10
15 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3C6-o -C(=O)NR6R7;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6-o cicloalquil C3-C6-;
20 R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6-o cicloalquil C3-C6-;
R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6-o cicloalquil C3-C6-;
o
NR6R7 juntos representan un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros;
R8 representa halo-, hidroxi-, oxo-(O=), ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, haloalquil C1
25 C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R5-O-, -C(=O)R5, -C(=O)O-R5, -OC(=O)-R5, -N(H)C(=O)R5, -N(R4)C(=O)R5, -N(H)C(=O)NR5R4, N(R4)C(=O)NR5R4, -N(H)R5, -NR5R4, -C(=O)N(H)R5, -C(=O)NR5R4, R4-S-, R4-S(=O)-, R4-S(=O)2-, N(H)S(=O)R4, -N(R4)S(=O)R4 -S(=O)N(H)R5, -S(=O)NR5R4 -N(H)S(=O)2R4, -N(R4)S(=O)2R4, -S(=O)2N(H)R5, S(=O)2NR5R4 -S(=O)(=NR5)R4,-S(=O)(=NR4)R5 o -N=S(=O)(R5)R4;
30 p representa un número entero de 1 o 2;
q representa un número entero de 1, 2 o 3;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula Ia:
imagen19
35 en la que: R1 representa un grupo seleccionado entre -C(=O)O-R3, -C(=O)N(H)R3, -C(=O)NR3R4; R2a
representa un átomo de hidrógeno;
R2b
representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1
20
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
ES13723163.5T 2012-05-21 2013-05-17 Benzotienopirimidinas sustituidas Active ES2592404T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12168672 2012-05-21
EP12168672 2012-05-21
EP13153616 2013-02-01
EP13153616 2013-02-01
PCT/EP2013/060220 WO2013174735A1 (en) 2012-05-21 2013-05-17 Substituted benzothienopyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2592404T3 true ES2592404T3 (es) 2016-11-30

Family

ID=48446378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13723163.5T Active ES2592404T3 (es) 2012-05-21 2013-05-17 Benzotienopirimidinas sustituidas

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9296757B2 (es)
EP (1) EP2852595B1 (es)
JP (1) JP6235001B2 (es)
CN (1) CN104470931B (es)
CA (1) CA2873967A1 (es)
ES (1) ES2592404T3 (es)
HK (1) HK1206724A1 (es)
WO (1) WO2013174735A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013174744A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
JP2016512491A (ja) 2013-03-06 2016-04-28 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換チアゾロピリミジン類
TW201605867A (zh) * 2013-11-20 2016-02-16 拜耳製藥公司 噻吩并嘧啶
WO2015181063A1 (en) * 2014-05-26 2015-12-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted tetrahydropyridothienopyrimidines
JP2017517516A (ja) * 2014-05-27 2017-06-29 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ベンゾチアジアゾールアミン
CR20170264A (es) * 2014-12-19 2017-07-21 Bayer Pharma AG Pirazolpiridinaminas como inhibidores de mknk1 y mknk2
KR20180004740A (ko) 2015-04-20 2018-01-12 이펙터 테라퓨틱스, 인크. 암 및 감염 치료에 사용하기 위한 면역 체크포인트 조절 인자의 억제제
US20170191136A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
CN110709402B (zh) * 2017-06-15 2022-05-10 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上用途
CN109912620B (zh) * 2019-04-08 2021-07-09 沈阳药科大学 四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
CN114957280A (zh) * 2021-12-31 2022-08-30 成都赜灵生物医药科技有限公司 噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物及其用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1265753B (de) 1963-03-19 1968-04-11 Waldhof Zellstoff Fab Verfahren zur Herstellung von Purinen, die ausschliesslich in 6-Stellung durch einen ueber ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest substituiert sind
US3760806A (en) 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
US5252569A (en) 1990-05-23 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-substituted purinyl piperazine derivatives
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
US6864059B2 (en) 1996-01-23 2005-03-08 Affymetrix, Inc. Biotin containing C-glycoside nucleic acid labeling compounds
EP0946554A1 (en) 1996-11-27 1999-10-06 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
AU1828599A (en) 1997-12-29 1999-07-19 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
WO2002088138A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Bayer Corporation Novel 4-amino-5,6-substituted thiopheno[2,3-d]pyrimidines
EP1651652B1 (en) * 2003-07-24 2006-12-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted tetrahydrobenzothienopyrimidinamine compounds useful for treating hyper-proliferative disorders
GB0326168D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE102004024439A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Degussa Ag Härtbare Zusammensetzungen auf Basis von Epoxidharzen und 3(4)-(Aminomethyl)-cyclohexan-propanamin und 1,4(5)-Cyclooctandimethanamin
AR050365A1 (es) 2004-08-02 2006-10-18 Osi Pharm Inc Compuestos inhibidores de multi- quinasa pirrolopirimidina aril- amino sustituidos.
EP1674466A1 (en) 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
JP5301986B2 (ja) * 2005-06-22 2013-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物用のチエノピリミジン類
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
AU2006283940A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same
JP2007084494A (ja) 2005-09-22 2007-04-05 Oncorex Inc Ｐｉｍ−１活性阻害剤
WO2007059905A2 (en) 2005-11-25 2007-05-31 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines treating inflammatory diseases
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
TW200927141A (en) 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
EP2276346B1 (en) 2008-04-30 2016-11-23 National Health Research Institutes Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
EP2331551B1 (en) 2008-08-26 2016-06-29 Evotec International GmbH Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
CA2785716A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
CA2791114A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
WO2011104338A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Halogen or cyano substituted thieno [2,3-d]pyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP2539345B1 (en) 2010-02-26 2015-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH 4-[cycloalkyloxy(hetero)arylamino]-thieno[2,3-d]pyrimidines having mnk1/ mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
WO2011149827A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013174744A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014048869A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperproliferative diseases
EP2900670A1 (en) 2012-09-26 2015-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperfoliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP2852595B1 (en) 2016-06-22
WO2013174735A1 (en) 2013-11-28
JP6235001B2 (ja) 2017-11-22
CN104470931B (zh) 2016-10-26
JP2015520761A (ja) 2015-07-23
CA2873967A1 (en) 2013-11-28
US9296757B2 (en) 2016-03-29
EP2852595A1 (en) 2015-04-01
US20150152121A1 (en) 2015-06-04
CN104470931A (zh) 2015-03-25
HK1206724A1 (en) 2016-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2592404T3 (es) Benzotienopirimidinas sustituidas
AR088029A1 (es) Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento del dolor, accidentes cerebrovasculares, epilepsia y otras enfermedades del sistema nervioso central
ES2652305T3 (es) Pirazoles heteroaril sustituidos
ES2759510T3 (es) Compuestos tetracíclicos
ES2609578T3 (es) Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
AR036106A1 (es) Compuestos azaindoles inhibidores de quinasa selectivos, composiciones farmaceuticas y el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento
AR083069A1 (es) Analogos de nucleotidos sustituidos
AR068057A1 (es) Esteres de 1-fenil-2-(3,5-dicloro)-piridina, metodo de preparacion de los mismos, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio.
RU2014140739A (ru) Соединения на основе имидазо[1, 2-b]пиридазина, композиции таких соединений и способы их применения
AR083070A1 (es) Analogos de nucleotidos sustituidos con heterociclos nitrogenados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar enfermedades virales, en particular infecciones por vhc
AR078157A1 (es) Derivados de pirazol-[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina inhibidores de tirosinquinasas jak 2, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer
AR102948A1 (es) Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo como inhibidores del receptor p2x3
AR063318A1 (es) Pirazoliltienopiridinas terapeuticas
HRP20220429T1 (hr) Novi antagonisti receptora bradikinina b2
AR043436A1 (es) Tetrahidroisoquinolinas sustituidas para uso como moduladores 5-ht6
AR044005A1 (es) Compuestos biciclicos, procedimiento para su preparacion, su uso para preparar un medicamento y composiciones farmaceuticas que los comprenden
AR090191A1 (es) Derivados del acido fenil alcanoico como agonistas gpr
AR041055A1 (es) Derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos, composicion farmaceautica en base al compuesto y un procedimiento de preparacion del compuesto
PE20090060A1 (es) ANALOGOS DE IMIDAZOLOPIRIMIDINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PI3 CINASA Y mTOR
AR102213A1 (es) Inhibidores de la biosíntesis de sulfato de heparano para el tratamiento de enfermedades
AR071068A1 (es) Derivados de ciclohexano espirociclicos sustituidos
RU2012104700A (ru) Азабициклосоединение и его соль
MX2011007446A (es) Combinaciones que comprenden metotrexato e inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa.
AR089550A1 (es) Compuestos quimicos
AR107042A1 (es) Inhibidores de la tirosina quinasa de bruton y métodos de su uso