ES2902128T3 - Derivados de pirazol con anillos condensados y método para su preparación y su aplicación en el tratamiento de cánceres, inflamación y enfermedades inmunitarias - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (V), **(Ver fórmula)** o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en las que: A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR1 y N; B1 es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros; B2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo cíclico C3-8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en los que el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más G2; L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-2-, -CR5R6-, -(alquil C1-2)(R5)(OH)-, -C(O)-, -NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -CF2-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR5S(O)2- y -S(O)2NR5-; L2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C0-4-, -C(O)-, -O-, -NR7-, -NR7C(O)- y - NR7S(O)2-; Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)-, -NR8C(O)-, -S(O)m- y -NR8S(O)m-; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, D, alquilo C0-4, halógeno y ciano; el enlace **(Ver fórmula)** es un doble enlace o un triple enlace; cuando el enlace **(Ver fórmula)** es un doble enlace, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y D; y cuando el enlace **(Ver fórmula)** es un triple enlace, R3 y R4 están ausentes, y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, D, y alquilo C1-4; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, D, alquilo C0-8, un grupo cíclico C3-8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en los que el alquilo, el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más G5; G1, G2 y G5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo cíclico, un grupo heterocíclico, arilo, heteroarilo, -OR9, -OC(O)NR9R10, -C(O)OR10, - C(O)NR9R10, -C(O)R9, -NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR10R11, -S(O)mR10 y -NR9S(O)mR10, en los que el alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en D, halógeno, ciano, alquilo C1-8, cicloalquilo C3- 8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, -OR12, -OC(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -C(O)R12, -NR12R13, - NR12C(O)R13, -NR12C(O)NR13R14, -S(O)mR12, y -NR12S(O)mR13; R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-8, un grupo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros, heteroarilo monocíclico y arilo monocíclico; n y p se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1 y 2; y Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C(Ra) y N; Ra es H o alquilo; m es 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazol con anillos condensados y método para su preparación y su aplicación en el tratamiento de cánceres, inflamación y enfermedades inmunitarias
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol condensados y sus sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
La presente invención también se refiere al uso de los derivados de pirazol condensados y sus sales farmacéuticamente aceptables o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos en la preparación de agentes terapéuticos, en especial como un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, y al uso de los derivados de pirazol condensados y sus sales farmacéuticamente aceptables o las composiciones farmacéuticas en la preparación de medicamentos para tratar y/o prevenir tumores y enfermedades inflamatorias.
Antecedentes
La tirosina quinasa de Bruton ("Bruton tyrosine kinase", BTK) es un miembro importante de la familia Tec de tirosina quinasas que está presente en los plasmocitos, incluyendo las células B, los mastocitos y los macrófagos, y desempeña un papel decisivo en la vía de señalización mediada por el receptor de células B ("B cell receptor", BCR). Cuando la BTK es activada por quinasas de la familia Src corriente arriba, fosforila las fosfolipasas C ("phospholipases C", PLC) corriente abajo, activando con ello la vía de señalización de PI3 y DAG. Esta vía de señalización estimula la proliferación, la adhesión y la supervivencia de células, y desempeña un papel importante en el desarrollo de linfomas de células B.
Mediante la inhibición de la actividad de la BTK, los inhibidores de BTK pueden inhibir la proliferación de células de linfoma de células B, destruir la adhesión de las células tumorales y estimular la apoptosis de las células tumorales, de modo que la BTK se convierte en un fármaco diana de interés en los cánceres asociados a las células B, en especial la leucemia y el linfoma de células B, por ejemplo, el linfoma no hodgkiniano (LNH), la leucemia linfocítica crónica (LLC), y el linfoma de células del manto (LCM), etc. En la actualidad, el único fármaco con inhibición específica de BTK en el mercado es el ibrutinib, de Pharmacyclics/JNJ. El ibrutinib es un inhibidor de BTK de molécula pequeña irreversible que presenta una eficacia significativa en el tratamiento del LCM, LLC, WM, etc., y es seguro. Otros inhibidores de BTK que van a entrar en ensayos clínicos para dirigirse a linfomas de células comprenden CC-292 de la empresa Celgene, ACP-196 de la empresa Acerta, o N O - 4 0 5 9 de la empresa ONO, y BGB-3 111 de la empresa Beigene, etc.
Además de los efectos antileucemia y antilinfomas de células B, los inhibidores de BTK también pueden inhibir la producción de citoquinas y autoanticuerpos de células B. Las mutaciones en la BTK pueden conducir a una enfermedad genética rara, la agammaglobulinemia ligada a X (ALX). Debido a que la función de la BTK está inhibida en esta enfermedad, lo cual da como resultado la inhibición de la producción o la maduración de células B y la reducción de anticuerpos circulantes, los pacientes son propensos a padecer infecciones graves e incluso mortales. Los estudios de modelos animales preclínicos demuestran que los ratones deficientes en el gen BTK pueden resistir la artritis inducida por colágeno, y los resultados clínicos también demuestran que el rituxano, un fármaco de anticuerpo para la depuración de células B, es eficaz para el tratamiento de trastornos inmunitarios. Por tanto, los inhibidores de BTK también pueden usarse para tratar enfermedades relacionadas con la autoinmunidad, tales como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES), las enfermedades anafilácticas (tales como esofagitis, esofagitis eosinófila), etc. En la actualidad, aún no existe en el mercado ningún inhibidor específico de BTK para su uso en enfermedades inmunitarias, pero varios se encuentran en estadios clínicos, por ejemplo, CC-292 de la empresa Celgene, HM-71224 de Hanmi, PRN-1008 de Principia, y un compuesto de Pharmacyclics.
Puesto que la BTK desempeña un papel importante en una pluralidad de vías de señalización, el desarrollo de inhibidores de BTK ha atraído la atención de muchas empresas biofarmacéuticas. Se han descrito una serie de solicitudes de patente sobre inhibidores de BTK, que incluyen los documentos WO2007087068, WO2010126960, WO2011019780, WO2011090760, WO2012135801, WO2012158764, WO2013060098, WO2013081016, WO2013010869, WO2013113097, CN103113375, WO2014068527, WO2014125410, WO2014173289, WO2013118986, WO2015017502, WO2015048689, etc. Sin embargo, sigue siendo necesario desarrollar nuevos compuestos con mejor eficacia. Tras esfuerzos continuados, el inventor ha diseñado un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) y ha descubierto que los compuestos con esta estructura muestran unos efectos y unas funciones excelentes.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula IV o V, o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0001
A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR1 o N;
B1 es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros;
B2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo cíclico C3-8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en los que el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más G2 ;
L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-2-, -CR5 R6-, -(alquil C1-2)(R5)(OH)-, -C(O)-, -NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -CF2-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR5S(O)2- o -S(O)2NR5-;
L2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C0-4-, -C(O)-, -O-, -NR7-, -NR7C(O)- o -NR7S(O)2-;
Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)-, -NR8C(O)-, -S(O)m- o -NR8S(O)m-;
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, D, alquilo C0-4, halógeno o ciano;
el enlace
es un doble enlace o un triple enlace;
cuando el enlace
es un doble enlace, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y D, y cuando el enlace
es un triple enlace, R3 y R4 están ausentes, y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, D, y alquilo C1-C4-; y junto con el átomo de carbono unido a él, puede formar un anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos;
R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, D, alquilo C0-8, un grupo cíclico C3-8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en los que el alquilo, el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más G5 ;
G1, G2 y G5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo cíclico, un grupo heterocíclico, arilo, heteroarilo, -OR9 , -OC(O)NR9 R10, -C(O)OR10, -C(O)NR9 R10, -C(O)R9 , -NR9 R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR10R11, -S(O)mR10 y -NR9S(O)mR10, en los que el alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en D, halógeno, ciano, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8 , un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, -OR12, -OC(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -C(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, -NR12C(O)NR13R14, -S(O)mR12, o -NR12S(O)mR13;
n y p se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1 y 2, y Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C(Ra) y N; a es H o alquilo;
R9 , R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo Ci -6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-8, un grupo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros, heteroarilo monocíclico o arilo monocíclico; y
m es 1 o 2.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
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o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se dirige también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula IV o V, o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula IV o V, o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica que los comprende, en la preparación de inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula IV o V, o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica que los comprende, en la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir tumores, enfermedades inflamatorias y similares.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto representado por la fórmula IV o V, o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento para tratar y/o prevenir tumores, enfermedades inflamatorias y similares.
Descripción detallada
Los términos y las expresiones usados en la descripción y las reivindicaciones tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.
La expresión "Cx-y", tal como se emplea en la presente, significa el intervalo de átomos de carbono, en el que ambos x e y son un número entero. Por ejemplo, un grupo cíclico C3-8 significa un grupo cíclico que tiene 3-8 átomos de carbono, y -alquilo C0-2 significa un grupo alquilo que tiene 0-2 átomos de carbono, en el que -alquilo C0 se refiere a un enlace químico sencillo.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado, que incluye grupos lineales y ramificados que tienen 1 -20 átomos de carbono, por ejemplo, grupos lineales o ramificados que tienen 1 -18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, o 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, y cualquiera de sus isómeros ramificados, etc. El alquilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido.
Un "grupo cíclico" se refiere a sustituyentes hidrocarbonados monocíclicos o multicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contienen 3-12 átomos del anillo, tal como 3-12, 3-10 o 3-6 átomos del anillo, o el grupo cíclico puede ser un anillo de 3, 4, 5, o 6 miembros. Los ejemplos no limitantes de grupos monocíclicos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo y similares. Un grupo cíclico puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido.
Un "grupo heterocíclico" se refiere a sustituyentes hidrocarbonados monocíclicos o multicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que contienen 3-20 átomos del anillo, tal como 3-16, 3-12, 3-10 o 3-6 átomos del anillo, en los que uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)m (en el que m es un número entero de 0 a 2), excluyendo el caso en que cualquier resto del anillo sea -O-O-, -O-S- o -S-S-, y el resto de los átomos del anillo son carbono. Preferiblemente, el grupo heterocíclico comprende 3-12 átomos del anillo, de los cuales 1-4 átomos del anillo son heteroátomos; más preferiblemente, el anillo heterocicloalquilo contiene 3-10 átomos del anillo; y lo más preferiblemente, el grupo heterocíclico comprende un anillo de 5 o 6 miembros, en el que 1-4 átomos son heteroátomos, más preferiblemente 1-3 átomos son heteroátomos, y lo más preferiblemente 1-2 átomos son heteroátomos. Los ejemplos no limitantes de un grupo heterocíclico monocíclico comprenden pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, sulfomorfolinilo, homopiperazinilo y similares. Los grupos heterocíclicos multicíclicos comprende los grupos que comprenden un espiroanillo, un anillo condensado y un anillo con puente.
Un "grupo espiroheterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico multicíclico de 5 a 20 miembros, en el que una pluralidad de anillos monocíclicos comparte un átomo común (concretamente, un espiroátomo), y en el que uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)m (en el que m es un número entero de 0 a 2), y el resto de los átomos del anillo son carbono. Los anillos monocíclicos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos monocíclicos tiene un sistema de n-electrones completamente conjugado. Preferiblemente es un anillo de 6 a 14 miembros, y más preferiblemente un anillo de 7 a 10 miembros. Dependiendo del número de espiroátomos comunes, los grupos espirocicloalquilo se clasifican como grupos heterocíclicos monoespiro, grupos heterocíclicos bisespiro, o grupos heterocíclicos multiespiro, siendo preferidos el monoespirocicloalquilo y el bisespirocicloalquilo. Son más preferidos los grupos cicloalquilo monoespiro de 4/4 miembros, 4/5 miembros, 4/6 miembros, 5/5 miembros, o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos no limitantes de grupos espirocicloalquilo comprenden:
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Un "grupo heterocíclico condensado" se refiere a un grupo heterocíclico multicíclico de 5 a 20 miembros, en el que cada anillo en el sistema comprende un par de átomos adyacentes compartidos con otros anillos en el sistema, en el que uno o más anillos puede contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos comprende un subsistema de n-electrones completamente conjugado, y en el que uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)m (en el que m es un número entero de 0 a 2), y el resto de los átomos del anillo son carbono. Preferiblemente es un anillo de 7 a 14 miembros, y más preferiblemente es un anillo de 7 a 10 miembros. Dependiendo del número de anillos, los grupos heterocíclicos condensados se clasifican como grupos heterocicloalquilo condensados bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos o policíclicos, siendo preferidos los grupos heterocíclicos bicíclicos o tricíclicos. Son más preferidos los grupos heterocíclicos condensados bicíclicos de 5/5 miembros y 5/6 miembros. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos condensados comprenden:
Figure imgf000009_0001
El anillo heterocíclico puede estar condensado con un anillo arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura de origen es un anillo heterocíclico. Los ejemplos no limitantes de estos comprenden:
Figure imgf000009_0002
y similares. El grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido.
Un "arilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes) totalmente carbonado de 6 a 14 miembros, un grupo policíclico (es decir, anillos que tienen un par de átomo de carbono adyacentes) que tiene un sistema de n-electrones conjugado. Preferiblemente es un arilo de 6 a 10 miembros, tales como fenilo y naftilo, y lo más preferiblemente fenilo. El anillo arilo puede estar condensado con un anillo heteroarilo, heterocíclico o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura de origen es un anillo arilo. Los ejemplos no limitantes de estos comprenden:
Figure imgf000009_0003
El arilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema heteroaromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos y de 5 a 14 átomos del anillo, en los que los heteroátomos comprenden oxígeno, azufre y nitrógeno. Preferiblemente es un heteroarilo de 5 a 10 miembros. Más preferiblemente, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, tales como furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-aquilpirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y similares. El anillo heteroarilo puede estar condensado con un anillo arilo, heterocíclico o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura de origen es un anillo heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de estos comprenden:
Figure imgf000009_0004
El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Ciano" se refiere a -CN.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o el entorno al que remite dicho término o términos puede aparecer (pero no necesariamente), e incluye situaciones en las que dicho acontecimiento o entorno aparece o no aparece. Por ejemplo, "un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el grupo alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, e incluye las situaciones en las que el grupo heterocíclico está sustituido con el alquilo y en las que el grupo heterocíclico no está sustituido con el alquilo.
"Sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno, preferiblemente hasta 5 átomos de hidrógeno, y más preferiblemente 1-3 átomos de hidrógeno en un grupo, están cada uno independientemente sustituidos con el correspondiente número de sustituyentes. En apariencia, los sustituyentes están simplemente presentes en sus posiciones posibles, y los expertos en la técnica pueden determinar las sustituciones posibles o imposibles (mediante experimentos o mediante la teoría) sin mucho esfuerzo. Por ejemplo, la unión entre un grupo amino o hidroxilo que tiene un hidrógeno libre y los átomos de carbono que tienen un enlace insaturado (por ejemplo, olefínico) puede ser inestable.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla que comprende uno o más compuestos, según se describe en la presente, o una de sus sales fisiológica/farmacéuticamente aceptables o profármacos y otros componentes químicos, así como otros componentes, tales como un vehículo y excipiente fisiológica/farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se dirige a fomentar la administración a un cuerpo vivo y facilitar la absorción de los ingredientes activo, que, con ello, ejercen la actividad biológica.
Método sintético
El compuesto de la presente invención puede prepararse según los siguientes ejemplos de métodos y ejemplos, que no deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna manera. Los compuestos de la invención también pueden sintetizarse mediante cualquier técnica sintética que sea conocida por los expertos en la técnica, o mediante una combinación de los métodos conocidos con los métodos de la presente invención. El producto producido en cada etapa puede obtenerse mediante cualquier técnica de separación conocida en la técnica que comprende, pero no se limita a extracción, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etc. Los materiales de partida y los agentes químicos necesarios para la síntesis pueden prepararse del modo habitual según la bibliografía (disponible en SciFinder) o estar disponibles en el mercado.
Los compuestos de pirazol condensados de la presente invención pueden prepararse según el esquema A: 1) se hace reaccionar un material de partida A1 con un precursor que porta ácido bórico o borato (RO)2B-L~N-P (en el que L~N-P es un grupo funcional que tiene un amino protegido, y P es un grupo protector del amino) a través de una reacción de acoplamiento de Suzuki para producir A2, o con un precursor que porta un amino L~N-P (en el que L comprende —NH) a través de una reacción de acoplamiento de Buchwald para producir A2; 2) se broma A2 para producir A3; 3) se hace reaccionar A3 con un ácido (hetero)arilbórico o borato a través de un acoplamiento de Suzuki para producir A4; 4) se acetila el grupo amino en A4 para producir A5; 5) después se cicla A5 para producir A6; 6) se desprotege el grupo amino en A6 para producir A7; y 7) se derivatiza el grupo amino en A7 con un agente químico que contiene un grupo funcional capaz de reaccionar con uno o más restos cisteína en el dominio de unión de un ligando de quinasa (por ejemplo, cloruro de acriloílo, etc.), para producir un compuesto diana A8.
Esquema A:
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A6 también puede prepararse según el esquema B: se somete B2 a una reacción de acoplamiento de Buchwald para producir B3, seguido de una acetilación, una ciclación y un acoplamiento para producir un intermedio A6.
Esquema B:
Acetilacion
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tero)aril
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tera )aril
Cidación Acoplamiento
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etero)arilo p ' " L r ^ N '^ ' ( Hetero)aril°
A6 también puede prepararse según el esquema C: se somete C1 o C1' a una yodación o una bromación, seguido de una ciclación para producir C3. Según los requisitos de síntesis, un C3 que contiene yodo se somete a una reacción de acoplamiento con un ácido (hetero)arilbórico (o borato) a través de un acoplamiento de Suzuki, seguido de una segunda reacción de acoplamiento con ((RO)2B-)L~N-P, para producir A6; o un C3 que contiene bromo se somete a una primera reacción de acoplamiento con ((RO)2B-)L~N-P, seguida de una segunda reacción de acoplamiento con un ácido (hetero)arilbórico (o borato) para producir A6.
Esquema C:
coplamiento Acoplamiento
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p ' ” l^
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tero)arilo
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Ejemplos
El compuesto de fórmula IV o V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede prepararse mediante los ejemplos de métodos que se describen en los siguientes ejemplos y las publicaciones asociadas a las que se remiten los expertos en la técnica. Sin embargo, estos ejemplos no limitan el alcance de la presente invención.
La estructura de los compuestos se identifica mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o espectro de masas (MS). Las mediciones de RMN se realizan en un instrumento de RMN Bruker AVANCE-400 o Varian Oxford-300, usando DMSO-d6 , CDCh , CD3OD como disolvente, tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y un desplazamiento químico de 10-6 ppm.
Las mediciones de MS se realizan en un espectrómetro de masas Agilent SQD (ESI) (fabricante: Agilent, modelo: 62100) o un espectrómetro de masas Shimadzu SQD (ESI) (fabricante: Shimadzu, modelo: 2020).
Las mediciones de HPLC se realizan en un cromatógrafo líquido de alta presión Agilent 1200 DAD (Sunfirc C18, 150 x 4,6 mm, columna cromatográfica de 5 pm), y un cromatógrafo líquido de alta presión Waters 2695-2996 (Gimini C18, 150 x 4,6 mm, columna cromatográfica de 5 pm).
La placa de gel de sílice usada es la placa de gel de sílice Qingdao Haiyang GF254. La placa de gel de sílice tiene una especificación de 0,15 mm-0,2 mm cuando se emplea en la cromatografía en capa fina (TLC), y una especificación de 0,4 mm-0,5 mm durante la separación y la purificación del producto mediante cromatografía en capa fina.
La cromatografía en columna habitualmente emplea el gel de sílice Qingdao Haiyang de malla 200-300 como soporte. Los materiales de partida conocidos de la presente invención pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, o según estos últimos, o están disponibles en el mercado en ABCR GmbH&Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio, Beijing Ouhe Chemical Company, etc.
Las reacciones en los ejemplos se realizan en una atmósfera de argón o nitrógeno, a menos que se indique lo contrario. Una atmósfera de argón o nitrógeno significa que el matraz de reacción está conectado a un balón de argón o nitrógeno que tiene un volumen de 1 L.
Una atmósfera de hidrógeno significa que el matraz de reacción está conectado a un balón de hidrógeno que tiene un volumen de 1 L.
La reacción de hidrogenación presurizada se realiza usando un generador de hidrógeno de alta pureza GCD-500G y un instrumento de hidrogenación de presión intermedia BLT-2000 disponible en Beijing Jiawei Kechuang Technology Co., Ltd.
La reacción de hidrogenación habitualmente se realiza sometiendo al vacío al reactor y cargándolo con hidrógeno, y las etapas mencionadas se repiten tres veces.
La reacción de microondas se realiza en un reactor de microondas de tipo CEM Discover-SP.
La temperatura de reacción en los ejemplos es la temperatura ambiente, que varía de 20 °C a 30 °C, a menos que se indique lo contrario.
El avance de la reacción en los ejemplos se controla con una cromatografía en capa fina (TLC). El sistema desarrollador usado en la reacción comprende: A: un sistema de diclorometano y metanol; y B: un sistema de éter de petróleo y acetato de etilo, en el que la proporción volumétrica de los disolventes se ajusta según la polaridad de los compuestos.
El sistema eluyente en la cromatografía en columna y el sistema desarrollador en la cromatografía en capa fina para su uso en la purificación de los compuestos comprenden: A: un sistema de diclorometano y metanol; y B: un sistema de éter de petróleo y acetato de etilo, en el que la proporción volumétrica de los disolventes se ajusta según la polaridad de los compuestos, y puede añadirse una pequeña cantidad de trietilamina y un reactivo ácido o alcalino para el ajuste. Ejemplo 1: 1 -(3-(7-(4-(morfolinometil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
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Etapa 1
5-amino-4-metil-5',6'-dihidro-[2,3'-dipiridil]-1 '(2'H)-carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 6-cloro-4-metilpiridin-3-amina 1a (568 mg, 4,0 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1,22 g, 4,0 mmol), carbonato de cesio (3,8 g, 12 mmol), aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio-diclorometano (146 mg, 0,2 mmol), 1,4-dioxano (30 mL) y agua (7 mL), se desgasificaron y se calentaron hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = de 20/1 a 2/1) para producir el compuesto diana, 5-amino-4-metil-5',6'-dihidro-[2,3'-dipiridil]-1 '(2'H)-carboxilato de ferc-butilo 1 b (401 mg, aceite amarillo), rendimiento: 34 %.
MS m/z (ESI): 290[M+1]
Etapa 2
3-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 5-amino-4-metil-5',6'-dihidro-[2,3'-dipiridil]-1'(2'H)-carboxilato de ferc-butilo 1b (401 mg, 0,45 mmol), Pd/C (106 mg) y etanol (100 mL), se desgasificaron y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida para obtener el producto diana bruto, 3-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1c (400 mg, aceite amarillo) que se usó en la siguiente reacción sin más purificación.
MS m/z (ESI): 292[M+1]
Etapa 3
3-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 3-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1c (400 mg, bruto), N-bromosuccinimida (244 mg, 1,4 mmol) y diclorometano (5 mL) a 0 °C, y después se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (20 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 6/1) para producir un producto diana, 3-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1d (290 mg, aceite marrón), rendimiento: 57 % en dos etapas.
MS m/z (ESI): 370[M+1]
Etapa 4
3-(5-amino-4-metil-6-(4-(morfolinometil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 3-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1d (300 mg, 0,81 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenmetil)morfolina (295 mg, 0,97 mmol), carbonato de cesio (792 mg, 2,4 mmol), aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio-diclorometano (50 mg, 0,2 mmol), 1,4-dioxano (15 mL) y agua (5 mL), se desgasificaron y se calentaron hasta el reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = de 20/1 a 1/1) para producir un compuesto diana, 3-(5-amino-4-metil-6-(4-(morfolinometil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 1e (300 mg, aceite amarillo), rendimiento: 80 %.
MS m/z (ESI): 467[M+1]
Etapa 5
3-(5-acetamido-4-metil-6-(4-(morfolinometil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 3-(5-amino-4-metil-6-(4-(morfolinometil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de fercbutilo 1e (300 mg, 0,64 mmol), anhídrido acético (130 mg, 1,3 mmol) y tolueno anhidro (20 mL), y se calentó hasta 100 °C con agitación durante 14 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida para obtener un producto diana bruto, 3-(5-acetamido-4-metil-6-(4-(morfolinometil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 1f (350 mg, aceite amarillo viscoso) que se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación.
MS m/z (ESI): 509[M+1]
Etapa 6
3-(7-(4-(morfolinometil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 3-(5-acetamido-4-metil-6-(4-(morfolinometil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1f (350 mg, bruto), anhídrido acético (208 mg, 2,0 mmol), acetato de potasio (87 mg, 0,88 mmol) y benceno (20 mL) se calentó hasta 78 °C. Se añadió inmediatamente nitrito de isoamilo (117 mg, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de agua (5 mL) y etanol (15 mL) y se añadió hidróxido de litio monohidratado (100 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se dispersó en agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = de 1/1 a 1/2) para producir un producto diana, 3-(7-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1g (130 mg, sólido amarillo), rendimiento: 40 % en dos etapas.
MS m/z (ESI): 478[M+1]
Etapa 7
4-(4-(5-(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)fenmetil)morfolina
Se mezclaron el compuesto 3-(7-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato de fercbutilo 1g (130 mg, 0,27 mmol), ácido trifluoroacético (3 mL) y diclorometano (3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio saturado (30 mL) la mezcla se extrajo con diclorometano (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para producir un producto diana, 4-(4-(5-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)fenmetil)morfolina 1h (100 mg, aceite amarillo viscoso), rendimiento: 98 %.
MS m/z (ESI): 378[M+1]
Etapa 8
1 -(3-(7-(4-(morfolinometil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Se mezclaron el compuesto 4-(4-(5-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)fenmetil)morfolina 1h (0,15 g, 0,40 mmol), cloruro de acriloílo (91 mg, 0,56 mmol), bicarbonato de sodio sólido (86 mg, 0,86 mmol), agua (5 mL) y tetrahidrofurano (15 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para producir un producto diana, 1 -(3-(7-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 1 (20 mg, sólido blanco), rendimiento: 23 %.
MS m/z (ESI): 432[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,30-8,22 (m, 3H), 7,77 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,79 (m, 0,5H), 4,52 (m, 2,5H), 4,17 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 13,3, 11,0 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,29­ 2,98 (m, 3H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H).
Ejemplo 2: 1 -(3-(7-(4-(oxetan-3-oxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
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El ejemplo 2 se sintetizó siguiendo los procedimientos en el ejemplo 1, excepto que la 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenmetil)morfolina fue reemplazada por 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(oxetan-3-oxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en la etapa 4.
MS m/z (ESI): 405[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 11,04 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,98-6,82 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 16,6, 10,7 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 15,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 27,8, 10,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,09-4,98 (m, 2H), 4,89-4,74 (m, 2,5H), 4,70 (d, J = 11,4 Hz, 0,5H), 4,29 (d, J = 12,3 Hz, 0,5H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 0,5H), 3,51 (t, J = 12,1 Hz, 0,5H), 3,20 (dd, J = 29,8, 16,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 12,3 Hz, 0,5H), 2,22 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,14-1,97 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,71 (s, 1H).
Ejemplo 3: 1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000015_0001
El ejemplo 3 se sintetizó siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 1-7 del ejemplo 1, excepto que la 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenmetil)morfolina fue reemplazada por ácido (4-fenoxifenil)bórico en la etapa 4.
MS m/z (ESI): 371[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,35-8,28 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 3H), 7,18-7,09 (m, 2H), 3,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,26 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,17-1,92 (m, 3H).
Etapa 1
Se mezclaron el compuesto 7-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina 3a (0,13 g, 0,40 mmol), cloruro de acriloílo (34 mg, 0,37 mmol), bicarbonato de sodio sólido (63 mg, 0,75 mmol), agua (5 mL) y tetrahidrofurano (15 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para producir un producto diana 3, 1-(3-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (120 mg, sólido blanco), rendimiento: 83 %.
MS m/z (ESI): 425[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 10,81 (sa, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,38-6,26 (m, 1H), 5,69 (dd, J = 25,2, 10,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 0,5H), 4,71 (d, J = 11,9 Hz, 0,5H), 4,30 (d, J = 13,5 Hz, 0,5H), 4,05 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 3,57­ 3,48 (m, 0,5H), 3,28-3,12(m, 2H), 2,84-2,74(m, 0,5H), 2,25-2,16(m, 1H), 2,11-2,0(s, 1H), 1,95-1,85(m, 1H), 1,75-1,65(m, 1H).
Ejemplo 4: (E)-4-(dimetilamino)-1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000015_0002
Se mezclaron el compuesto 7-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina 3a (100 mg, 0,28 mmol), ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-énico (53 mg, 0,32 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurea (154 mg, 0,41 mmol), trietilamina (82 mg, 0,81 mmol) y N,N-dimetilformamida (15 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se desolventizó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = de 30/1 a 10/1) para producir un producto diana, (E)-4-(dimetilamino)-1-(3-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona 4 (45 mg, sólido blanco), rendimiento: 33 %.
MS m/z (ESI): 482[M+1]
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,55 (sa, 1H), 8,26 (s, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31-7,06 (m, 5H), 6,59 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,13-2,97 (m, 5H), 2,21 (s, 7H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,70-1,50 (m, 1H).
Ejemplo 5: 7-(4-fenoxifenil)-5-(1 -(etenilsulfonil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina
Figure imgf000016_0001
Se mezclaron el compuesto 7-(4-fenox¡fen¡l)-5-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-1H-pirazolo[3,4-c]p¡r¡d¡na 3a (100 mg, 0,27 mmol), cloruro de 2-cloroetansulfon¡lo (52 mg, 0,32 mmol), tr¡et¡lam¡na (82 mg, 0,81 mmol) y d¡clorometano (3 mL) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró para ret¡rar el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna en gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo = de 1/1 a 1/3) para produc¡r un producto d¡ana, 7-(4-fenox¡fen¡l)-5-(1-(eten¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na 5 (20 mg, sólido blanco), rend¡m¡ento: 16 %.
MS m/z (ESI): 461[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 58,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 7,9, 6,4 Hz, 3H), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 16,7, 9,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,75-3,79 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,65-1,50(m, 2H).
Ejemplo 6: 1 -(3-(7-(4-fenox¡fen¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000016_0002
Etapa 1
6-cloro-2-yodo-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na
Se mezclaron el compuesto 6-cloro-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na 6a (6,75 g, 47,3 mmol), N-yodosucc¡n¡m¡da (12,95 g, 57,6 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (100 mL) a 0 °C y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 15 h. Después se añad¡ó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (150 mLx3). Las fases orgán¡cas se reun¡eron, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron para retirar el secante y se concentraron para ret¡rar el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna en gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para produc¡r un producto d¡ana, 6-cloro-2-yodo-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na 6b (6,5 g, sól¡do amar¡llo), rend¡m¡ento: 47 %.
MS m/z (ESI): 269[M+1]
Etapa 2
6-cloro-4-met¡l-2-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na
Remitiéndose al procedimiento para 1e del ejemplo 1, se usó 1,6-cloro-2-yodo-4-metilpiridin-3-amina 6b (3,0 g, 11,2 mmol) como material de partida para producir un producto diana, 6-cloro-4-metil-2-(4-fenoxifenil)piridin-3-amina 6c (3,5 g, sólido amarillo), rendimiento: 100 %.
MS m/z (ESI): 311 [M+1]
Etapa 3
N-(6-cloro-4-metil-2-(4-fenoxifenil)piridin-3-il)acetamida
Remitiéndose al procedimiento para 1f del ejemplo 1, se usó 6-cloro-4-metil-2-(4-fenoxifenil)piridin-3-amina 6c (3,5 g, 11,2 mmol) como material de partida para producir un producto diana, N-(6-cloro-4-metil-2-(4-fenoxifenil)piridin-3-il)acetamida 6d (4,0 g, sólido amarillo), rendimiento: 100 %.
MS m/z (ESI): 353[M+1]
Etapa 4
5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina
Remitiéndose al procedimiento para 1g del ejemplo 1, se usó N-(6-cloro-4-metil-2-(4-fenoxifenil)piridin-3-il)acetamida 6d (3,4 g, 9,6 mmol) como material de partida para producir un producto diana, 5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 6e (1,5 g, sólido amarillo), rendimiento: 40 %.
MS m/z (ESI): 322[M+1]
Etapa 5
3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ferc-butilo
Remitiéndose al procedimiento para 1b del ejemplo 1, se usaron 5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 6e (850 mg, 2,64 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,95 g, 6,6 mmol) como materiales de partida para producir un producto diana, 3-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ferc-butilo 6f (700 mg, sólido amarillo), rendimiento: 58 %.
MS m/z (ESI): 455[M+1]
Etapa 6
3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Remitiéndose al procedimiento para 1c del ejemplo 1, se usó 3-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo 6f (700 mg, 1,54 mmol) como material de partida para producir un producto diana, 3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 6g (270 mg, sólido amarillo), rendimiento: 39 %.
MS m/z (ESI): 457[M+1]
Etapa 7
7-(4-fenoxifenil)-5-(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina
Remitiéndose al procedimiento para 1 h del ejemplo 1, se usó 3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo 6g (250 mg, 0,327 mmol) como material de partida para producir un producto diana, 7-(4-fenoxifenil)-5-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 6h (95 mg, sólido amarillo), rendimiento: 82 %.
MS m/z (ESI): 357[M+1]
Etapa 8
1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1 -ona
Remitiéndose al procedimiento para 1 del ejemplo 1, se usó 1,7-(4-fenoxifenil)-5-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 6h (95 mg, 0,267 mmol) como material de partida para producir un producto diana, 1-(3-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona 6 (45 mg, sólido amarillo), rendimiento: 82 %.
MS m/z (ESI): 411 [M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 10,86 (sa, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45­ 7,38 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 11,5, 8,7 Hz, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,58-6,36 (m, 2H), 5,71 (ddd, J = 14,7, 10,0, 2,3 Hz, 1H), 4,20-4,07 (m, 1H), 4,00-3,60 (m, 4H), 2,58-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 7: 1 -(4-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000018_0001
El ejemplo 7 se sintetizó siguiendo los procedimientos en el ejemplo 6, excepto que el 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo fue reemplazado por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo en la etapa 5.
MS m/z (ESI): 371[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 513,65 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,09-8,08 (m, 2H), 7,57-7,44 (m, 3H), 7,23-7,11 (m, 5H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,13 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,02­ 3,12(m, 2H), 2,83-2,77(m, 1H), 2,02-1,99(m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 8: N-(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000018_0002
Etapa 1
3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina
Remitiéndose al procedimiento para 1b del ejemplo 1, se usaron 5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (3-aminofenil)bórico 6e (51 mg, 0,37 mmol) como materiales de partida para producir un producto diana, 3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina 8b (80 mg, sólido gris), rendimiento: 68 %. MS m/z (ESI): 379[M+1]
Etapa 1
N-(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acrilamida
Remitiéndose al procedimiento para 1 del ejemplo 1, se usó 3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina 8b (80 mg, 0,21 mmol) como material de partida para producir N-(3-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acrilamida 8 (13 mg, sólido amarillo), rendimiento: 15 %.
MS m/z (ESI): 433[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 513,82 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23-8,19 (m, 3H), 7,89­ 7,79 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,25-7,15 (m, 5H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,31-6,27 (m, 1H), 5,79-5,77 (m, 1H).
Ejemplo 9: 1 -(4-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperazin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000019_0001
Etapa 1
5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina
Se mezclaron el compuesto 5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 9a (500 mg, 1,56 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (393 mg, 4,68 mmol) y diclorometano (20 mL) a 0 °C, y después se añadió ácido p-toluensulfónico (50 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (20 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un producto diana, 5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 9b (350 mg, sólido de color amarillo pálido), rendimiento: 55 %.
MS m/z (ESI): 406[M+1]
Etapa 2
4-(7-(4-fenoxifenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 5-cloro-7-(4-fenoxifenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina 9b (350 mg, 0,864 mmol), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (344 mg, 1,73 mmol), carbonato de cesio (562 mg, 1,73 mmol), aducto de cloruro de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio(II)-metil ferc-butil éter (68 mg, 0,09 mmol) y 1,4-dioxano (20 mL), se desgasificaron y se calentaron con microondas a 150 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para producir un producto diana, 4-(7-(4-fenoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 9c (50 mg, aceite amarillo), rendimiento: 18 %.
MS m/z (ESI): 556[M+1]
Etapa 3
7-(4-fenoxifenil)-5-(piperazin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina
Se mezclaron el compuesto 4-(7-(4-fenoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo 9c (50 mg, 0,0899 mmol) y diclorometano (3 mL), y después se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (4 M, 1 mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida para obtener un producto diana, 7-(4-fenoxifenil)-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 9d (bruto, sólido de color amarillo pálido) que se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación.
MS m/z (ESI): 372[M+1]
Etapa 4
1 -(4-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperazin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Remitiéndose al procedimiento para 1 del ejemplo 1, se usó 7-(4-fenoxifenil)-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 9d (bruta) como material de partida para producir 1-(4-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona 9 (10 mg, sólido casi blanco), rendimiento: 26 % en dos etapas.
MS m/z (ESI): 426[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 510,62 (s, 1H),8,02 (t, J = 18,6 Hz, 3H), 7,42(t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 31,1,8,2 Hz, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,66 (dd, J =16,8,10,5 Hz, 1H), 6,47-6,29 (m, 1H), 5,78 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J =51,8 Hz, 4H), 3,61 (d, J = 30,3 Hz, 4H).
Ejemplo 10: N-(1-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)acrilamida
Figure imgf000020_0001
El ejemplo 10 se sintetizó siguiendo los procedimientos en el ejemplo 9, excepto que el piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo fue reemplazado por pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en la etapa 2.
MS m/z (ESI): 426[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 10,42 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (dt, J = 8,6, 7,7 Hz, 4H), 6,57 (s, 1H), 6,35 (dd, J = 16,9, 1,2 Hz, 1H), 6,21-5,84 (m, 2H), 5,68 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,92-3,56 (m, 4H), 2,43 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 11: 1 -(3-((7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)amino)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000020_0002
El ejemplo 11 se sintetizó siguiendo los procedimientos en el ejemplo 9, excepto que el piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo fue reemplazado por 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2.
MS m/z (ESI): 426[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDaOD) 58,07-7,93 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24-7,06 (m, 4H), 6,65 (ddd, J = 27,4, 24,5, 16,1 Hz, 2H), 6,29 (ddd, J = 16,9, 7,6, 2,0 Hz, 1H), 5,75 (ddd, J = 16,4, 10,4, 1,9 Hz, 1H), 4,61-4,44 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 10,6, 6,1 Hz, 1H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,78 (dt, J = 15,1, 6,9 Hz, 1H), 3,63 (ddd, J = 25,3, 14,2, 6,2 Hz, 2H), 2,25 (m, 3H).
Ejemplo 12: 1-(4-(7-(4-(piridin-2-oxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000021_0001
El ejemplo 12 se sintetizó siguiendo los procedimientos en el ejemplo 1, excepto que el 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo fue reemplazado por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en la etapa 1, y la 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenmetil)morfolina fue reemplazada por 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(oxetan-3-oxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en la etapa 4.
MS m/z (ESI): 417[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,62 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 7,1,4,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 1,99 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 4H), 1,83-1,55 (m, 8H).
Ejemplo 13: 1-(4-(7-(4-(piridin-2-oxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000022_0001
Etapa 1
2-(4-bromofenoxi)piridina
Se mezclaron el compuesto 4-bromofenol 13a (5,00 g, 28,9 mmol), 2-bromopiridina (4,60 g, 28,9 mmol), polvo de cobre (184 mg, 2,89 mmol), yoduro cuproso (550 mg, 2,89 mmol), carbonato de potasio (11,9 g, 86,7 mmol) y N-metilpiperidin-2-ona (30 mL) y se calentaron hasta 150 °C con agitación durante 15 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se añadió agua (90 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (80 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un producto diana, 2-(4-bromofenoxi)piridina 13b (2,60 g, aceite de color amarillo pálido), rendimiento: 36 %.
MS m/z (ESI): 250, 252[M+1]
Etapa 2
2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina
Se mezclaron el compuesto 2-(4-bromofenoxi)piridina 13b (1,3 g, 5,24 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-di(1,3,2-dioxaborolanilo) (1,59 g, 6,28 mmol), acetato de potasio (1,03 g, 10,50 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (380 mg, 0,524 mmol) y 1,4-dioxano (70 mL), se desgasificaron y se calentaron a 90 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para producir un compuesto diana, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina 13c (1,30 g, aceite amarillo), rendimiento: 79 %.
MS m/z (ESI): 298[M+1]
Etapas 3 a 7
1 -(4-(7-(4-(piridin-2-oxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
El compuesto 13 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 4 a 8 del ejemplo 12, excepto que la 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenmetil)morfolina y el 3-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2 il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo fueron reemplazados por 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina y 4-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en la etapa 3.
MS m/z (ESI): 426[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,19 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 15,1, 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (dt, J = 19,0, 8,5 Hz, 4H), 6,24 (dd, J = 16,8, 1,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,93 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 2H), 1,91 (s, 2H).
Ejemplo 14: 1-(4-(7-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000023_0001
Etapa 1
1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenceno
Se mezclaron el compuesto 3-fluoro-4-bromofenol 14a (3,00 g, 15,7 mmol), ácido fenilborónico (3,82 g, 31,4 mmol), acetato cúprico (2,85 g, 15,7 mmol), trietilamina (4,8 g, 47,1 mmol), tamices moleculares (5 g) y diclorometano (120 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtró para retirar los tamices moleculares y se desolventizó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un producto diana, 1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenceno 14b (3,30 g, sólido blanco), rendimiento: 78 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 57,48 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H).
Etapa 2
2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Siguiendo los procedimientos sintéticos para 12c en el ejemplo 12, se usó 1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenceno (3,30 g, 12,3 mmol) como material de partida para producir 2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 13c (1,40 g, sólido de color amarillo pálido), rendimiento: 36 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 57,73-7,67 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H), 1,37 (s, 12H).
Etapas 3 a 7
1 -(4-(7-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
El compuesto 14 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 4 a 8 del ejemplo 12, excepto que la 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenmetil)morfolina y el 3-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo fueron reemplazados por 2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 4-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en la etapa 3.
MS m/z (ESI): 443[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,17 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 27,5, 14,2, 6,4 Hz, 2H), 6,23 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,7, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,13 (s, 2H), 1,89 (td, J = 12,2, 5,3 Hz, 2H).
Ejemplo 15: 1-(4-(7-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000024_0001
El compuesto 15 se preparó siguiendo los procedimientos del ejemplo 14, excepto que el 3-fluoro-4-bromofenol y el ácido fenilborónico fueron reemplazados por p-bromofenol y ácido m-fluorofenilborónico en la etapa 1.
MS m/z (ESI): 443[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,99-7,82 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 6,8, 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 16,8, 10,7 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,7, 2,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,18 (s, 2H), 1,99-1,84 (m, 2H).
Ejemplo 16: 1 -(4-(7-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000024_0002
El compuesto 16 se preparó siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 4 a 8 del ejemplo 13, excepto que la 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina fue reemplazada por 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina como material de partida.
MS m/z (ESI): 416[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,20 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69-7,57 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 16,8, 10,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,36 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,20 (ddd, J = 15,4, 7,7, 3,7 Hz, 1H), 3,00-2,80 (m, 5H), 2,13 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,04-1,81 (m, 6H).
Ejemplo 17: 1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)piperidin-1 -il)but-2-in-1 -ona
Figure imgf000024_0003
El compuesto 17 se preparó siguiendo los procedimientos del ejemplo 4, excepto que el ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-énico fue reemplazado por ácido but-2-inoico.
MS m/z (ESI): 416[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 3H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,54-4,41 (m, 1H), 3,61 -3,52 (m, 0,5H), 3,28 (s, 0,5H), 3,24-3,16 (m, 0,5H), 3,15-2,95 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 0,5H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,15­ 1,88 (m, 5H), 1,80-1,58 (m, 1H).
Ejemplo 18: 4-(5-(1 -acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Figure imgf000025_0001
Etapas 1 a 5
3-(7-(4-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
El compuesto 18f se preparó siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 2 a 6 del ejemplo 6, excepto que el ácido (4-fenoxifenil)bórico se reemplazó por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en la etapa 1.
MS m/z (ESI): 423[M+1]
Etapa 6
Ácido 4-(5-(1-(ferc-¿>ufox/carbonil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)benzoico
Se mezclaron el compuesto 3-(7-(4-(metoxicarbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de fercbutilo 18f (422 mg, 1,0 mmol), hidróxido de litio (52 mg, 10,0 mmol), agua (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 14 h. La disolución de reacción se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico diluido 1 M y se extrajo con diclorometano (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida para obtener un producto diana, ácido 4-(5-(1-(ferc-¿>ufox/carbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)benzoico 18g (300 mg, bruto), que se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación.
MS m/z (ESI): 409[M+1]
Etapa 7
3-(7-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto ácido 4-(5-(1-(ferc-¿>ufox/carbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)benzoico 18g (204 mg, 0,5 mmol), trietilamina (194 mg, 3,0 mmol) y diclorometano (20 mL), y después se añadió 2,4,6-trióxido del ácido 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxitrifosfórico (477 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, y después se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para producir un producto diana, 3-(7-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 18h (80 mg, sólido amarillo), rendimiento: 33 %.
MS m/z (ESI): 485[M+1]
Etapa 8
N-(piridin-2-il)-4-(5-(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)benzamida
Siguiendo el procedimiento sintético para 1h del ejemplo 1, se usó 3-(7-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 0,17 mmol) como material de partida para producir N-(piridin-2-il)-4-(5-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)benzamida 18i (50 mg, bruta).
MS m/z (ESI): 385[M+1]
Etapa 9
4-(5-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Siguiendo el procedimiento sintético para 1 del ejemplo 1, se usó N-(piridin-2-il)-4-(5-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)benzamida 18i (50 mg, 0,13 mmol) como material de partida para producir un producto diana, 4-(5-(1 -acriloilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-N-(piridin-2-il)benzamida 18 (12 mg, sólido amarillo), rendimiento: 12 %.
MS m/z (ESI): 439[M+1]
RMN de 1H (400 MHz,CDCla) 511,13 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,66-8,56 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30-8,14 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,93-6,79 (m, 1H), 6,51 (tdd, J = 16,8, 12,4, 8,0 Hz, 2H), 5,78­ 5,66 (m, 1H), 4,22-4,05 (m, 1H), 4,03-3,60 (m, 4H), 2,46 (dt, J = 32,0, 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 19: 4-(5-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
Figure imgf000026_0001
Se mezclaron el compuesto N-(piridin-2-il)-4-(5-(pirrolidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)benzamida 18i (384 mg, 1,0 mmol), cloruro de but-2-inoílo (113 mg, 1,1 mmol), bicarbonato de sodio sólido (232 mg, 3,0 mmol), agua (4 mL) y tetrahidrofurano (16 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para producir un producto diana, 4-(5-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-N-(piridin-2-il)benzamida 19 (72 mg, sólido blanco), rendimiento: 16 %.
MS m/z (ESI): 439[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,53 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,43-8,33 (m, 4H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 10,9, 7,4 Hz, 0,5H), 3,95 (m, 4H), 3,66-3,56 (m, 0,5H), 2,63-2,36 (m, 2H), 2,06 (d, J = 20,4 Hz, 3H).
Ejemplo 20: 1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-indazol-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000027_0001
4- bromo-2-yodo-6-metilanilina
Se mezclaron el compuesto 4-bromo-2-metilanilina 20a (5 g, 26,87 mmol), N-yodosuccinimida (6,05 g, 26,87 mmol), ácido p-toluensulfónico (0,5 g, 2,91 mmol) y acetonitrilo (100 mL) a temperatura ambiente y se agitaron durante 3 h, y después se añadió bicarbonato de sodio saturado (50 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLx2). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un producto diana, 4-bromo-2-yodo-6-metilanilina 20b (3,5 g, sólido blanco), rendimiento: 42 %.
MS m/z (ESI): 312, 314[M+1]
Etapa 2
5- bromo-7-yodo-1 H-indazol
Se mezclaron el compuesto 4-bromo-2-yodo-6-metilanilina 20b (3,5 g, 11,2 mmol), ácido acético (45 mL) y agua (2,1 mL) a temperatura ambiente y después se añadió nitrito de sodio (851 mg, 12,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más y después se añadió agua (200 mL). La mezcla se ajustó a pH = 9 usando una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (200 mLx2). Las fases orgánicas se reunieron y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un producto diana, 5-bromo-7-yodo-1H-indazol 20c (2,5 g, sólido marrón), rendimiento: 69 %.
MS m/z (ESI): 323, 325[M+1]
Etapa 3
5-bromo-7-(4-fenoxifenil)-1 H-indazol
Se mezclaron el compuesto 5-bromo-7-yodo-1H-indazol 20c (2,0 g, 6,2 mmol), ácido (4-fenoxifen¡l)bórico (1,46 g, 6,8 mmol), carbonato de cesio (4,04 g, 12,4 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (453 mg, 0,62 mmol), 1,4-dioxano (50 mL) y agua (10 mL), se desgasificaron y se calentaron a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se añadió agua (100 mL). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mLx2). Las fases orgánicas se reunieron y se desolventizaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 30/1) para producir un compuesto diana, 5-bromo-7-(4-fenoxifenil)-1H-indazol 20d (1,6 g, sólido blanco), rendimiento: 71 %.
MS m/z(ESI): 365, 367[M+1]
Etapa 4
7-(4-fenoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol
Se mezclaron el compuesto 5-bromo-7-(4-fenoxifenil)-1H-indazol 20d (730 mg, 2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-di(1,3,2-dioxaborolanilo) (1,22 g, 4,0 mmol), acetato de potasio (589 mg, 6 mmol), dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (146 mg, 0,2 mmol) y 1,4-dioxano (20 mL), se desgasificaron y se calentaron a 90 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un compuesto diana, 7-(4-fenoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 20e (480 mg, sólido blanco), rendimiento: 34 %.
MS m/z (ESI): 413[M+1]
Etapa 5
5-(((trifluorometil)sulfonil)oxo)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvió el compuesto 3-carbonilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 20i (10 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) bajo protección de nitrógeno y se enfrió hasta -78 °C, y después se añadió una disolución de diisopropilamida litio en tetrahidrofurano (2 M, 30 mL). La mezcla se agitó a la temperatura mencionada durante 1 h y después se añadió N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida) (19,6 g, 55 mmol). Después, la mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h más. La reacción se extinguió con agua (5 mL). La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mLx2). Las fases orgánicas se reunieron y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida para obtener un producto diana, 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxo)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 20j (4,8 g, aceite marrón), rendimiento: 29 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 55,97-5,89 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,34- 2,26 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 6
5-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-indazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 7-(4-fenoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 20e (2,3 g, 5,58 mmol), 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxo)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 20j (2,8 g, 8,37 mmol), carbonato de cesio (3,6 g, 11,16 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (408 mg, 0,2 mmol), 1,4-dioxano (80 mL) y agua (16 mL), se desgasificaron y se calentaron a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente. El residuo se dispersó en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mLx2). Las fases orgánicas se reunieron y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para producir un compuesto diana, 5-(7-(4-fenoxifenil)-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo 20f (2,2 g, sólido blanco), rendimiento: 85 %.
MS m/z (ESI): 468[M+1]
Etapa 7
3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-indazol-5-il)-piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 5-(7-(4-fenoxifenil)-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 20f (1,4 g, 2,99 mmol), Pd-C (400 mg) y metanol (30 mL), se desgasificaron y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida para obtener un producto diana, 3-(7-(4-fenoxifenil)-1H-indazol-5-il)-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 20g (1,3 g, aceite marrón), rendimiento: 92 %.
MS m/z (ESI): 470[M+1]
Etapa 8
7-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-3-il)-1 H-indazol
El compuesto 3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-indazol-5-il)-piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 20g (1,1 g, 2,3 mmol) se disolvió en una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (1 M, 25 mL, 25 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró para retirar el disolvente a presión reducida para obtener un producto diana, 7-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-3-il)-1 H-indazol 20h (1,1 g, sólido amarillo), rendimiento: 100 %.
MS m/z (ESI): 370[M+1]
Etapa 9
1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-indazol-5-il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Se mezclaron el compuesto 7-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-3-il)-1 H-indazol 20h (500 mg, 1,23 mmol), cloruro de acriloílo (111 mg, 1,23 mmol), bicarbonato de sodio sólido (210 mg, 2,46 mmol), agua (12,5 mL) y tetrahidrofurano (12,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para producir un producto diana, 1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-indazol-5-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 20 (20 mg, sólido blanco), rendimiento: 40 %.
MS m/z (ESI): 424[M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 58,10 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,13 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,77­ 5,64 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 45,3, 12,8 Hz, 1H), 4,22-4,06 (m, 1H), 3,27-3,11 (m, 1H), 2,91 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,80­ 2,68 (m, 1H), 2,21 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H).
Ejemplo 21: 1 -(2-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000030_0001
Etapa 1
3-carbonil-3-(4-fenoxifenil)propionato de etilo
Una mezcla de 1-(4-fenoxifenil)etanona 21a (4,24 g, 20 mmol), hidruro de sodio (al 60 %, 2,0 g, 50 mmol) y tolueno (30 mL) se calentó hasta 90 °C, y después se añadió el compuesto carbonato de dietilo (5,9 g, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 45 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se ajustó con una disolución saturada de cloruro de amonio hasta la neutralidad y se extrajo con acetato de etilo (100 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1) para producir un producto diana, 3-carbonil-3-(4-fenoxifenil)propionato de etilo 21b (4,0 g, sólido blanco), rendimiento: 50 %.
MS m/z (ESI): 283[M-1]
Etapa 2
Éster etílico del ácido (Z)-3-amino-3-(4-fenoxifenil)acriloílo
Se mezclaron el compuesto 3-carbonil-3-(4-fenox¡fen¡l)prop¡onato de etilo 21 b (2,84 g, 10,0 mmol), formiato de amonio (3,15 g, 50,0 mmol), tamices moleculares (2,0 g), y etanol (50 mL) y se calentaron a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/ 1) para producir un producto diana, éster etílico del ácido (Z^-amino^-^-fenoxifeniOacriloílo 21c (1,8 g, sólido blanco), rendimiento: 64%.
MS m/z (ESI): 284[M+1]
Etapa 3
2-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto (ferc-butoxicarbonil)prolina 21d (5 g, 23 mmol), clorhidrato de metoximetilamina (2.5 g, 25 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (9,7 g, 25 mmol), diisopropiletilamina (11,5 mL, 69 mmol) y diclorometano (100 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se desolventizó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con disolución salina saturada. La fase orgánica se desolventizó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = de 5/1 a 1/1) para producir un producto diana, 2­ (metox¡(met¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo 21e (5,7 g, aceite incoloro), rendimiento: 96 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 54,78-4,57 (m, 1H), 3,77 (d, J = 25,5 Hz, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,54-3,38 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,46 (d, J = 17,8 Hz, 9H).
Etapa 4
2-(but-2-¡nac¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se disolvió el compuesto 2-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo 21e (3,5 g, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL). La mezcla se enfrió hasta -78 °C, y después se añadió gota a gota una disolución de bromuro de propinilmagnesio (0,5 M, 54 mL, 27 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. Después de completar la reacción, se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio para extinguir la reacción. La mezcla se desolventizó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con disolución salina saturada. La fase orgánica se desolventizó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para producir un producto diana, 2-(but-2-¡nac¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo 21f (2,45 g, aceite incoloro), rendimiento: 78 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 54,33 (ddd, J = 13,9, 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,33-2,12 (m, 1H), 2,04 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,03-1,80 (m, 3H), 1,46 (d, J = 19,1 Hz, 9H).
Etapa 5
Éster etílico del ácido 6-(1 -(ferc-butoxicarboniOpirrolidin^-il^-metil^-^-fenoxifeniOnicotina
Se mezclaron el compuesto éster etílico del ácido (Z^-amino^-^-fenoxifeniOacriloílo 21 c (980 mg, 3,5 mmol), 2-(but-2-¡nac¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo 21f (907 mg, 3,8 mmol), acetato de amonio (267 mg, 3,5 mmol) y etanol (30 mL) y se calentaron con agitación a 100 °C durante 15 h. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un producto diana, éster etílico del ácido 6-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-2-(4-fenox¡fen¡l)n¡cot¡na 21g (540 mg, sólido amarillo), rendimiento: 31 %.
MS m/z (ESI): 503[M+1]
Etapa 6
Ácido 6-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-2-(4-fenox¡fen¡l)n¡cotín¡co
Se mezclaron el compuesto éster etílico del ácido 6-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-2-(4-fenoxifeniOnicotina 21g (140 mg, 0,28 mmol), hidróxido de sodio (1,1 g, 28 mmol), agua (5 mL) y etanol (8 mL), se calentaron hasta 88 °C y se agitaron durante 15 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se ajustó mediante ácido clorhídrico a pH = 3 y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se concentró para retirar el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para producir un producto diana, ácido 6-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-2-(4-fenox¡fen¡l)n¡cotín¡co 21 h (130 mg, aceite incoloro), rendimiento: 90 %.
MS m/z (ESI):475[M+1]
Etapa 7
2-(5-amino-4-metil-6-(4-(fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto ácido 6-(1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-4-metil-2-(4-fenoxifenil)nicotínico 21 h (130 mg, 0,27 mmol), difenilfosforil azida (98 mg, 0,324 mmol), trietilamina (36 mg, 0,324 mmol) y acetonitrilo (10 mL) y se calentaron con agitación a 90 °C bajo una atmósfera de Ar durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se añadió agua (2 mL). La mezcla se calentó durante 1 h a 90 °C bajo una atmósfera de Ar. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para producir un producto diana, 2-(5-amino-4-metil-6-(4-(fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 21 i (60 mg, aceite incoloro), rendimiento: 60 %.
MS m/z (ESI): 446[M+1]
Etapa 8
2-(5-acetamido-4-metil-6-(4-(fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se mezclaron el compuesto 2-(5-amino-4-metil-6-(4-(fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 21 i (80 mg, 0,18 mmol), anhídrido acético (37 mg, 0,36 mmol) y tolueno (10 mL) y se calentaron con agitación a 90 °C durante 15 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir un producto diana, 2-(5-acetamido-4-metil-6-(4-(fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo 21j (44 mg, aceite incoloro), rendimiento: 50 %.
MS m/z (ESI): 488[M+1]
Etapa 9
2-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 2-(5-acetamido-4-metil-6-(4-(fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo 21j (44 mg, 0,09 mmol), anhídrido acético (28 mg, 0,27 mmol), acetato de potasio (12 mg, 0,12 mmol) y benceno (20 mL) se calentó hasta 78 °C, y se añadió inmediatamente nitrito de isoamilo (17 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se desolventizó a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de agua (5 mL) y etanol (15 mL) y después se añadió hidróxido de litio monohidratado (100 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró para retirar el disolvente a presión reducida y el residuo se dispersó en agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = de 1/1 a 1/2) para producir un producto diana, 2-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 21k (10 mg, sólido amarillo), rendimiento: 24 %.
MS m/z (ESI): 457[M+1]
Etapa 10
7-(4-fenoxifenil)-5-(pirrolidin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina
Se mezclaron el compuesto 2-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo 20k (10 mg, 0,02 mmol), diclorometano (5 mL) y una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (4 M, 1 mL, 4 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se desolventizó a presión reducida para obtener un producto diana, 7-(4-fenoxifenil)-5-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 211 (5 mg, bruta). El producto se usó directamente en la siguiente reacción son más purificación.
MS m/z (ESI): 357[M+1]
Etapa 11
1 -(2-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Se mezclaron el compuesto 7-(4-fenoxifenil)-5-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 20l (5 mg, bruta), cloruro de acriloílo (2 mg, 0,02 mmol), bicarbonato de sodio sólido (20 mg, 0,24 mmol), agua (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mLx3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para retirar el secante y se concentraron para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para producir un producto diana, 1-(2-(7-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona 21 (1 mg, sólido blanco), rendimiento: 17 %.
MS m/z (ESI): 411 [M+1]
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 12,4, 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz,1,5H), 6,80 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 0,5H), 6,39 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 0,5H), 6,24 (m, 1H), 5,79 (dd, J = 10,4, 1,9 Hz, 0,5H), 5,53 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 0,5H), 5,46 (s, 1H), 5,36 (t, J = 4,7 Hz, 0,5H), 4,09 (d, J = 6,3 Hz, 0,5H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 0,5H), 2,49 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,11­ 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 22: (S)-1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirroMdin-1 -il)prop-2-en-1 -ona 22a y (R)-1-(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona 22b
Figure imgf000033_0001
La 1 -(3-(7-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona 6 (1,34 g) se resolvió mediante una cromatografía líquida preparativa quiral (columna quiral: CHIRALCEL OD-H; calibre: 0,46 cm D.I. x 15 cm L; fase móvil: n-hexano/etanol = 70/30; caudal: 1,0 mL/min; temperatura: 35 °C) para obtener dos isómeros ópticos (un componente con un tiempo de retención de 7,428 min, 0,61 g; y el otro componente con un tiempo de retención de 10,601 min, 0,70 g). Los dos isómeros ópticos se corresponden con 22a y 22b, respectivamente, pero sus configuraciones absolutas aún no se han identificado.
Ensayo de la actividad de la enzima BTK
Se usó un ensayo de quinasa in vitro para evaluar el efecto de los compuestos de la invención sobre la actividad tirosina quinasa de Bruton ("Bruton tyrosine kinase", BTK).
El método experimental se describe en general como sigue:
La actividad in vitro de BTK se mide detectando el ADP producido en una reacción de quinasa con un kit de ensayo de quinasa ADP-Glo™ de Promega Company. En el ensayo de quinasa, la quinasa consume ATP para fosforilar el sustrato, produciendo ADP. Después el reactivo ADP-Glo termina la reacción de quinasa y consume completamente el ATP remanente. Por último, se añade un reactivo de detección de quinasa para convertir el ADP generado en nuevo ATP. La luciferasa en el reactivo de detección es capaz de catalizar la fluoresceína con la participación de ATP y O2 para producir fluoresceína oxidada, AMP, y generar un cuanto de luz, convirtiendo con ello una señal química en una señal óptica (luminiscencia). La intensidad de la señal óptica se correlaciona positivamente con la producción de ADP en la reacción de quinasa, de modo que, con ello, la actividad de la quinasa BTK puede determinarse cuantitativamente.
Todos los ensayos se realizaron a una temperatura constante de 23 °C, usando una placa de 384 pocillos blanca de tipo Corning 3674; la quinasa BTK (de longitud completa con marcador de His) es expresada y purificada internamente por la empresa; el sustrato de la quinasa es un polipéptido (4:1 Glu,Tyr) (de SignalChem) y ATP (de Sigma); y se usa un lector de microplacas EnVision (Perkin Elmer) para leer una señal óptica. El tampón de ensayo incluye T ris-HCl 40 mM (pH 7,5), MgCl210 mM (Sigma), MnCl22 mM (Sigma), DTT 0,05 mM (Sigma) y BSA al 0,01 % (Sigma); la quinasa BTK se diluye con el tampón de ensayo hasta una concentración de 1,6 ng/uL como disolución de reacción de quinasa; y la disolución de reacción de sustrato comprende sustrato de polipéptido 0,2 mg/mL y ATP 50 uM.
Se calcula la CI50 del compuesto a partir de 10 puntos de concentración mediante el siguiente método. El compuesto se disuelve y se diluye en DMSO al 100 % hasta una concentración de 1 mM, seguido de una dilución en serie 3X con DMSO hasta una concentración mínima de 0,05 uM. Cada disolución madre de concentración se vuelve a diluir 40X con el tampón de ensayo. A una placa de ensayo de 384 pocillos se le añade 1 uL de una serie de disoluciones del compuesto y 2 uL de la disolución de reacción de quinasa, seguido de un mezclado homogéneo y de una incubación en la oscuridad a temperatura ambiente. Después de mantenerse en la oscuridad durante 30 min, se añaden 2 uL de la disolución de reacción de sustrato para lograr un volumen total de reacción de 5 uL. La mezcla de reacción se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente durante 60 min más. Después se añade un volumen equivalente de 5 uL de reactivo ADP-Glo™ para terminar la reacción. La mezcla resultante se mezcla de modo homogéneo y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 40 min. Por último, se añaden 10 uL del reactivo de detección de quinasa, se deja en reposo a temperatura ambiente durante 30 min, y después se lee un valor en Envision.
Se calcula el porcentaje de inhibición basándose en la siguiente ecuación:
% de inhibición = [1 -(RLUcompuesto - RLUmin)/( RLUmax - RLUmin)] x 100
en la que RLUcompuesto es la lectura de luminiscencia a una concentración dada de compuesto, RLUmin es la lectura de luminiscencia en ausencia de quinasa, y RLUmax es la lectura de luminiscencia en ausencia de compuesto. La CI50 del compuesto se calcula usando un programa XLfit en Excel.
Figure imgf000034_0001
A<100nM; B = de 100 a 500nM; C>500nM
Conclusión: Los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibidor significativo sobre la actividad de la tirosina quinasa de Bruton.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (V),
    Figure imgf000035_0001
    o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
    en las que:
    A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR1 y N;
    B1 es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros;
    B2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo cíclico C3-8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en los que el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más G2;
    L1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-2-, -CR5R6-, -(alquil C1-2)(R5)(OH)-, -C(O)-, -NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -CF2-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR5S(O)2- y -S(O)2NR5-;
    L2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C0-4-, -C(O)-, -O-, -NR7-, -NR7C(O)- y -NR7S(O)2-;
    Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)-, -NR8C(O)-, -S(O)m- y -NR8S(O)m-;
    R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, D, alquilo C0-4, halógeno y ciano;
    el enlace
    es un doble enlace o un triple enlace;
    cuando el enlace
    es un doble enlace, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y D; y cuando el enlace
    ^
    es un triple enlace, R3 y R4 están ausentes, y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, D, y alquilo C1-4;
    R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, D, alquilo C0-8, un grupo cíclico C3-8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo, en los que el alquilo, el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más G5;
    G1, G2 y G5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo cíclico, un grupo heterocíclico, arilo, heteroarilo, -OR9, -OC(O)NR9R10, -C(O)OR10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, -NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR10R11, -S(O)mR10 y -NR9S(O)mR10, en los que el alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el grupo cíclico, el grupo heterocíclico, el arilo o el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en D, halógeno, ciano, alquilo C1-8, cicloalquilo C3 8, un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, -OR12, -OC(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -C(O)R12, -NR12R13, -NR12C(O)R13, -NR12C(O)NR13R14, -S(O)mR12, y -NR12S(O)mR13;
    R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-8, un grupo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros, heteroarilo monocíclico y arilo monocíclico;
    n y p se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1 y 2 ; y
    Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C(Ra) y N;
    Ra es H o alquilo;
    m es 1 o 2.
  2. 2.- El compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (V), o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000037_0001
  3. 3.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (V), o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  4. 4.- El uso del compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (V), o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 o 2, o la composición farmacéutica de la reivindicación 3 en la preparación de un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).
  5. 5.- Un compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (V), o sus tautómeros, mesómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 o 2, o la composición farmacéutica de la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de tumores y enfermedades inflamatorias.
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