CN108602818A - 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用 - Google Patents

吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与免疫相关等疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症，炎症和免疫性疾病上的应用 技术领域
本发明涉及一种新的吡唑稠环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。
背景技术
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是Tec酪氨酸激酶家族中的重要一员，存在于浆细胞，包括B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中，在B细胞受体(BCR)介导的信号通路中起了决定性的作用。当BTK被上游的Src家族激酶激活后，可以磷酸化下游的磷脂酶C(PLC)，从而激活PI3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。
BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，使BTK在与B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)等。目前市场上唯一的具有BTK特异性抑制的药物是Pharmacyclics/JNJ的Ibrutinib。Ibrutinib是一种非可逆的小分子BTK抑制剂，对治疗MCL、CLL、WM有非常明显的疗效，而且安全。其它进入临床针对细胞淋巴瘤的BTK抑制剂还有Celgene公司的CC-292、Acerta公司的ACP-196、ONO公司的ONO-4059、Beigene公司的BGB-3111等等。
BTK抑制剂除了可以抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。BTK的突变会导致一种罕见的遗传疾病-性联无丙种球蛋白血症(XLA)，因为在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻，循环抗体很少，容易出现严重甚至致命的感染。临床前的动物模型研究显示短少BTK基因的小鼠可以抵抗胶原诱导的关节炎，而且临床结果也发现Rituxan，一种清除B细胞的抗体药物，对治疗免疫性疾病有很好的效果。因此，BTK抑制剂也可以用于治疗和自身免疫相关的 疾病，比如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、过敏性疾病(例如食道炎、eosoniphilic esophagitis)等。当前市场上还没有用于免疫性疾病的BTK特异抑制剂，但有几个正处于临床阶段，比如Celgene公司的CC-292、Hanmi的HM-71224、Principia的PRN-1008和Pharmacyclics的一个化合物。
由于BTK在多个信号通路中所起的重要作用，BTK抑制剂的开发吸引了众多生物制药公司的关注，目前已公开了一系列的BTK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007087068、WO2010126960、WO2011019780、WO2011090760、WO2012135801、WO2012158764、WO2013060098、WO2013081016、WO2013010869、WO2013113097、CN103113375、WO2014068527、WO2014125410、WO2014173289、WO2013118986、WO2015017502和WO2015048689等，但仍需要开发新的具有更好药效的化合物。经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A1、A2和A3各自独立地选自CR1或N；
B1独立地选自C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G1所取代；
B2独立地选自H、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G2所取代；
L1独立地选自-C0-2烷基-、-CR5R6-、-C1-2烷基(R5)(OH)-、-C(O)-、-CR5R6O-、-OCR5R6-、-SCR5R6-、-CR5R6S-、-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-NR5CONR6-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR5S(O)2-或-S(O)2NR5-；
L2独立地选自-C0-4烷基-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-NR7C(O)-或-NR7S(O)2-；
X独立地选自C0-4烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、 环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G3所取代；
Y独立地选自-C(O)-、-NR8C(O)-、-S(O)m-或-NR8S(O)m-；
R1独立地选自H、D、C0-4烷基、卤素或氰基；
键为双键或三键；
当键为双键，R2、R3和R4各自独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；当键为三键，R3和R4不存在，R2独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；其中R3和R2或R3和R4可与其连接的碳原子共同形成一可含有杂原子的环；
R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C0-8烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G5所取代；
G1、G2、G3、G4和G5各自独立地选自H、D、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR10R11、-S(O)mR10或-NR9S(O)mR10，其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自D、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR12、-OC(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR13R14、-S(O)mR12、-NR12S(O)mR13的取代基所取代；
R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-C6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且
m为1或2。
在本发明的一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A2和A3各自独立地选自CH或N；
B1独立地选自C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G1所取代；
B2独立地选自H、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G2所取代；
L1独立地选自-C0-2烷基-、-CR5R6-、-C1-2烷基(R5)(OH)-、-C(O)-、-CR5R6O-、-OCR5R6-、-SCR5R6-、-CR5R6S-、-NR5、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5CONR6、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR5S(O)2-或-S(O)2NR5-；
L2独立地选自-C0-4烷基-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-NR7C(O)-或-NR7S(O)2-；
X独立地选自C0-4烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G3所取代；
Y独立地选自-C(O)-、-NR8C(O)-、-S(O)m-或-NR8S(O)m-；
键为双键或三键；
当键为双键，R2、R3和R4各自独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；当键为三键，R3和R4不存在，R2独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；其中R3和R2或R3和R4可与其连接的碳原子共同形成一可含有杂原子的环；
R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C0-8烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G5所取代；
G1、G2、G3、G4和G5各自独立地选自H、D、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR10R11、-S(O)mR10或-NR9S(O)mR10，其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自D、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR12、-OC(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR13R14、-S(O)mR12、-NR12S(O)mR13的取代基所取代；
R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-C6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且
m为1或2。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
B1为苯环或六元杂芳环；
A2、A3、B2、L1、L2、X、Y、键R2、R3、R4和G1的定义如权利要求1-2中所述。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
Z1和Z2各自独立地选自C(Ra)或N；
Ra为H或烷基；
n和p各自独立地选自0、1或2；
A2、A3、B1、B2、L1、L2、Y、键R2、R3、R4和G1的定义如权利要求1-3中所述。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A2、A3、B1、B2、L1、Y、键R2、R3、R4、G1、Z1、Z2、n和p的定义如权利要求1-4中所述。
本发明的典型化合物包括，但并不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备Bruton酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本文中使用的表示方式“Cx-y”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如 C3-8环基表示具有3-8个碳原子的环基，-C0-2烷基表示具有0-2个碳原子的烷基，其中-C0烷基是指化学单键。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共扼的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
合成方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备，可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献(可从SciFinder上查询)常规合成或购买。
本发明通式(I)所述吡唑稠环类化合物可按照方法A所述路线合成：1)起始物A1与一带有硼酸或硼酸酯的前体(RO)2B-L～N-P(其中L～N-P为含有带保护氨基的功能团、P为氨基的保护基)通过Suzuki偶联反应得到A2，也可与一带有氨基的前体L～N-P(L含有一NH)通过Buchwald偶联反应得到A2；2)A2经溴化得到A3；3)A3与一(杂)芳基 硼酸或硼酸酯通过Suzuki偶联反应得到A4；4)A4中的氨基经乙酰化得到A5；5)A5进一步环化得到A6；6)A6中氨基去保护得到A7；7)A7中的氨基被含有和激酶配体结合域内半胱氨酸残基起反应的功能团的化学试剂(例如烯丙酰氯等)衍生化得到目标化合物A8。
方法A：
A6也可以按照方法B所述路线合成，先由B2通过Buchwald偶联反应得到B3，然后乙酰化、环化和偶联反应从而得到中间体A6。
方法B：
A6还可以按照方法C所述路线合成，C1或C1’先分别经过碘化或溴化，再环化得到C3。根据合成所需，含碘的C3可与(杂)芳基硼酸(或酯)通过Suzuki偶联，然后再与((RO)2B-)L～N-P进行第二次偶联，从而得到A6；也可由含溴的C3先和((RO)2B-)L～N-P进行第一次偶联，再与(杂)芳基硼酸(或酯)进行第二次偶联得到A6。
方法C：
实施例
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6ppm作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6210)或Shimadzu SQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用北京佳维科创科技有限公司GCD-500G高纯氢气发生器和BLT-2000中压氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-SP型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯 甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
1-(3-(7-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
叔-丁基5-氨基-4-甲基-5′，6′-二氢-[2，3′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸酯
将化合物6-氯-4-甲基吡啶-3-胺1a(568mg，4.0mmol)、叔-丁基3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.22g，4.0mmol)、碳酸铯(3.8g，12mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷加合物(146mg，0.2mmol)、1，4-二氧六环(30mL)和水(7mL)混合，除氧，氮气保护下加热回流16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到2/1)得到目标产物叔-丁基5-氨基-4-甲基-5′，6′-二氢-[2，3′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸酯1b(401mg，黄色油状物)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：290[M+1]
第二步
叔-丁基3-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基5-氨基-4-甲基-5′，6′-二氢-[2，3′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸酯1b(401mg，0.45mmol)、钯炭(106mg)和乙醇(100mL)混合，除氧，氢气气氛下室温搅拌16小时。过滤，减压脱溶得到目标产物叔-丁基3-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1c(400mg， 黄色油状物)粗品，不经过其他纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：292[M+1]
第三步
叔-丁基3-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基3-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1c(400mg，粗品)、N-溴代丁二酰亚胺(244mg，1.4mmol)和二氯甲烷(5mL)在0℃混合后，0℃下搅拌1小时。加饱和碳酸氢钠(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到目标产物叔-丁基3-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1d(290mg，棕色油状物)，产率：两步57％。
MS m/z(ESI)：370[M+1]
第四步
叔-丁基3-(5-氨基-4-甲基-6-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基3-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1d(300mg，0.81mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)吗啉(295mg，0.97mmol)、碳酸铯(792mg，2.4mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷加合物(50mg，0.2mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和水(5mL)混合，除氧，氮气保护下加热回流16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)得到目标产物叔-丁基3-(5-氨基-4-甲基-6-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1e(300mg，黄色油状物)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：467[M+1]
第五步
叔-丁基3-(5-乙酰氨基-4-甲基-6-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基3-(5-氨基-4-甲基-6-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1e(300mg，0.64mmol)、乙酸酐(130mg，1.3mmol)和无水甲苯(20mL)混合，加热到100℃，搅拌14小时。冷却至室温，减压脱溶，得到目标产物叔-丁基3-(5-乙酰氨基-4-甲基-6-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1f(350mg，黄色粘稠油状物)粗品，不经过其他纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：509[M+1]
第六步
叔-丁基3-(7-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸酯
将混合物叔-丁基3-(5-乙酰氨基-4-甲基-6-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯1f(350mg，粗品)、乙酸酐(208mg，2.0mmol)、乙酸钾(87mg，0.88mmol)和苯(20mL)加热到78℃，趁热加入亚硝酸异戊酯(117mg，1.0mmol)搅拌18小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物溶于用水(5mL)和乙醇(15mL)的混合物，然后加入氢氧化锂一水合物(100mg)，常温搅拌2小时。减压脱溶，残余物分散于水(10mL)的混合物中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/2)，得到目标产物叔-丁基3-(7-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸酯1g(130mg，黄色固体)，产率：两步40％。
MS m/z(ESI)：478[M+1]
第七步
4-(4-(5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯甲基)吗啉
将化合物叔-丁基3-(7-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸酯1g(130mg，0.27mmol)、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)混合后，室温下搅拌14小时。加饱和碳酸氢钠(30mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目标产物4-(4-(5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯甲基)吗啉1h(100mg，黄色粘稠油状物)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：378[M+1]
第八步
1-(3-(7-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将化合物4-(4-(5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯甲基)吗啉1h(0.15g，0.40mmol)、烯丙酰氯(91mg，0.56mmol)、固体碳酸氢钠(86mg，0.86mmol)、水(5mL)和四氢呋喃(15mL)混合，在常温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目标产物1-(3-(7-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮1(20mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：432[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30-8.22(m，3H)，7.77(dd，J＝8.3，2.3Hz，2H)，7.73(d，J＝10.0Hz，1H)，4.79(m，0.5H)，4.52(m，2.5H)，4.17(m，1H)，4.01(m，2H)，3.84(m，2H)， 3.53(dd，J＝13.3，11.0Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.29-2.98(m，3H)，2.93-2.78(m，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，1H)，2.08(s，1H)，1.95(d，J＝3.3Hz，1H)，1.78-1.62(m，1H)。
实施例2
1-(3-(7-(4-(噁丁环-3-氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例1的操作步骤合成实施例2，但在第四步中用4，4，5，5-四甲基-2-(4-(噁丁环-3-氧基)苯基)-1，3，2-二噁硼戊环取代4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)吗啉。
MS m/z(ESI)：405[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.04(s，1H)，8.15(d，J＝6.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝12.8Hz，1H)，6.98-6.82(m，2H)，6.68(dd，J＝16.6，10.7Hz，1H)，6.31(t，J＝15.1Hz，1H)，5.69(dd，J＝27.8，10.4Hz，1H)，5.31(s，1H)，5.09-4.98(m，2H)，4.89-4.74(m，2.5H)，4.70(d，J＝11.4Hz，0.5H)，4.29(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.05(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.51(t，J＝12.1Hz，0.5H)，3.20(dd，J＝29.8，16.8Hz，2H)，2.83(t，J＝12.3Hz，0.5H)，2.22(d，J＝11.2Hz，1H)，2.14-1.97(m，1H)，1.89(s，1H)，1.71(s，1H)。
实施例3
1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例1中第一步至第七步的操作步骤合成3a，但在第四步中用(4-苯氧基苯基)硼酸取代4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)吗啉。
MS m/z(ESI)：371[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35-8.28(m，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝12.2Hz，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.23(dd，J＝7.8，4.2Hz，3H)，7.18-7.09(m，2H)，3.68(d，J ＝10.1Hz，1H)，3.47(d，J＝11.6Hz，3H)，3.22-3.09(m，1H)，2.26(d，J＝12.9Hz，1H)，2.17-1.92(m，3H)。
第一步
将化合物7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶3a(0.13g，0.40mmol)、烯丙酰氯(34mg，0.37mmol)、固体碳酸氢钠(63mg，0.75mmol)、水(5mL)和四氢呋喃(15mL)混合，在常温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目标产物1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮3(120mg，白色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：425[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.81(brs，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.21(t，J＝6.9Hz，3H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，6.68(d，J＝7.0Hz，1H)，6.38-6.26(m，1H)，5.69(dd，J＝25.2，10.5Hz，1H)，4.84(s，0.5H)，4.71(d，J＝11.9Hz，0.5H)，4.30(d，J＝13.5Hz，0.5H)，4.05(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.57-3.48(m，0.5H)，3.28-3.12(m，2H)，2.84-2.74(m，0.5H)，2.25-2.16(m，1H)，2.11-2.0(s，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)。
实施例4
(E)-4-(二甲氨基)-1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
将化合物7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶3a(100mg，0.28mmol)、(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(53mg，0.32mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg，0.41mmol)、三乙胺(82mg，0.81mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合，在常温下搅拌3小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1到10/1)，得到目标产物(E)-4-(二甲氨基)-1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮4(45mg，白色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：482[M+1]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.55(brs，1H)，8.26(s，3H)，7.60(s，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.06(m，5H)，6.59(s，2H)，4.48(s，1H)，4.23(s，1H)，3.13-2.97(m，5H)，2.21(s，7H)，2.08-1.96(m，1H)，1.88(d，J＝13.2Hz，1H)，1.70-1.50(m，1H)。
实施例5
7-(4-苯氧基苯基)-5-(1-(乙烯基磺酰)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
将化合物7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶3a(100mg，0.27mmol)、2-氯乙磺酰氯(52mg，0.32mmol)、三乙胺(82mg，0.81mmol)和二氯甲烷(3mL)混合，在常温下搅拌1小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/3)，得到目标产物7-(4-苯氧基苯基)-5-(1-(乙烯基磺酰)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶5(20mg，白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：461[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.43(dd，J＝8.4，7.5Hz，2H)，7.22(dd，J＝7.9，6.4Hz，3H)，7.17-7.09(m，2H)，6.51(dd，J＝16.7，9.9Hz，1H)，6.27(d，J＝16.6Hz，1H)，6.05(d，J＝9.9Hz，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.20-2.09(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)。
实施例6
1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺
将化合物6-氯-4-甲基吡啶-3-胺6a(6.75g，47.3mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(12.95g，57.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)在0℃混合后，室温下搅拌15小时。加水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺6b(6.5g，黄色固体)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：269[M+1]
第二步
6-氯-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-胺
利用6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺6b(3.0g，11.2mmol)为原料，参照实施例1中1e的合成方法合成，得到目标产物6-氯-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-胺6c(3.5g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
第三步
N-(6-氯-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-基)乙酰胺
利用6-氯-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-胺6c(3.5g，11.2mmol)为原料，参照实施例1中1f的合成方法合成，得到目标产物N-(6-氯-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-基)乙酰胺6d(4.0g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：353[M+1]
第四步
5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
利用N-(6-氯-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)吡啶-3-基)乙酰胺6d(3.4g，9.6mmol)为原料，参照实施例1中1g的合成方法合成，得到目标产物5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶6e(1.5g，黄色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：322[M+1]
第五步
叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
利用5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶6e(850mg，2.64mmol)和叔-丁基3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(1.95g，6.6mmol)为原料，参照实施例1中1b的合成方法合成，得到目标产物叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯6f(700mg，黄色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：455[M+1]
第六步
叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯
利用叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯6f(700mg，1.54mmol)为原料，参照实施例1中1c的合成方法合成，得到目标产物叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯6g(270mg，黄色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：457[M+1]
第七步
7-(4-苯氧基苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
利用叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯6g(250mg，0.327mmol)为原料，参照实施例1中1h的合成方法合成，得到目标产物叔-丁基7-(4-苯氧基苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶6h(95mg，黄色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：357[M+1]
第八步
1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
利用7-(4-苯氧基苯基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶6h(95mg，0.267mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到目标产物1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮6(45mg，黄色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：411[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.86(brs，1H)，8.18(s，1H)，7.99(t，J＝9.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.20(dd，J＝11.5，8.7Hz，3H)，7.15-7.09(m，2H)，6.58-6.36(m，2H)，5.71(ddd，J＝14.7，10.0，2.3Hz，1H)，4.20-4.07(m，1H)，4.00-3.60(m，4H)，2.58-2.30(m，2H)。
实施例7
1-(4-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例6的操作步骤合成实施例7，但在第五步中用叔-丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯取代叔-丁基3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
MS m/z(ESI)：371[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，8.23(s，1H)，8.09-8.08(m，2H)，7.57-7.44(m，3H)，7.23-7.11(m，5H)，6.90-6.84(m，1H)，6.13(d，J＝12.8Hz，1H)，5.68(d，J＝10.4Hz，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.02-3.12(m，2H)，2.83-2.77(m，1H)，2.02-1.99(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)。
实施例8
N-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰基酰胺
第一步
3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)苯胺
利用5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(100mg，0.34mmol)和(3-氨基苯基)硼酸6e(51mg，0.37mmol)为原料，参照实施例1中1b的合成方法合成，得到目标产物3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)苯胺8b(80mg，灰色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：379[M+1]
第二步
N-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰基酰胺
利用3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)苯胺8b(80mg，0.21mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到N-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)苯基)丙烯酰基酰胺8(13mg，黄色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：433[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，10.28(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.23-8.19(m，3H)，7.89-7.79(m，2H)，7.49-7.43(m，3H)，7.25-7.15(m，5H)，6.50-6.46(m，1H)，6.31-6.27(m，1H)，5.79-5.77(m，1H)。
实施例9
1-(4-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
将化合物5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶9a(500mg，1.56mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(393mg，4.68mmol)和二氯甲烷(20mL)在0℃混合后加入对甲苯磺酸(50mg，0.29mmol)，室温下搅拌15小时。加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶9b(350mg，淡黄色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
第二步
叔-丁基4-(7-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯
将化合物5-氯-7-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶9b(350mg，0.864mmol)、叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(344mg，1.73mmol)、碳酸铯(562mg，1.73mmol）、(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)-甲基-叔-丁基醚加合物(68mg，0.09mmol)和1，4-二氧六环(20mL)混合，除氧，氮气保护下在150℃微波加热5小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到目标产物叔-丁基4-(7-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯9c(50mg，黄色油状物)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：556[M+1]
第三步
7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
将化合物叔-丁基4-(7-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯9c(50mg，0.0899mmol)和二氯甲烷(3mL)混合后加入氯化氢的乙醇溶液(4M，1mL，4mmol)，然后室温下搅拌14小时。减压脱溶，得到目标产物7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶9d(粗品，淡黄色固体)，该粗品未经其他纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
第四步
1-(4-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
利用7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶9d(粗品)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到1-(4-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基) 哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮9(10mg，近白色固体)，产率：两步26％。
MS m/z(ESI)：426[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，8.02(t，J＝18.6Hz，3H)，7.42(t，J＝7.9Hz，2H)，7.16(dd，J＝31.1，8.2Hz，5H)，6.89(s，1H)，6.66(dd，J＝16.8，10.5Hz，1H)，6.47-6.29(m，1H)，5.78(d，J＝10.6Hz，1H)，3.89(d，J＝51.8Hz，4H)，3.61(d，J＝30.3Hz，4H)。
实施例10
N-(1-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰基酰胺
参照实施例9的操作步骤合成实施例10，但在第二步中用叔-丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯取代叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：426[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，3H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(dt，J＝8.6，7.7Hz，4H)，6.57(s，1H)，6.35(dd，J＝16.9，1.2Hz，1H)，6.21-5.84(m，2H)，5.68(dd，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.92-3.56(m，4H)，2.43(dd，J＝13.5，6.5Hz，1H)，2.13(d，J＝4.8Hz，1H)。
实施例11
1-(3-((7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例9的操作步骤合成实施例11，但在第二步中用叔-丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯取代叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：426[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07-7.93(m，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.24-7.06(m，4H)，6.65(ddd，J＝27.4，24.5，16.1Hz，2H)，6.29(ddd，J＝16.9，7.6，2.0Hz，1H)，5.75(ddd，J＝16.4，10.4，1.9Hz，1H)，4.61-4.44(m，1H)，4.09(dd，J＝10.6，6.1Hz，1H)，3.99-3.85(m，1H)， 3.78(dt，J＝15.1，6.9Hz，1H)，3.63(ddd，J＝25.3，14.2，6.2Hz，2H)，2.25(m，3H)。
实施例12
1-(4-(7-(4-(吡啶-2-氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例1的操作步骤合成实施例12，但在第一步中用叔-丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯代替叔-丁基3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯，并在第四步中用4，4，5，5-四甲基-2-(4-(噁丁环-3-氧基)苯基)-1，3，2-二噁硼戊环取代4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)吗啉。
MS m/z(ESI)：417[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，J＝7.0Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(dd，J＝16.7，10.5Hz，1H)，6.13(dd，J＝16.7，2.5Hz，1H)，5.69(dd，J＝10.4，2.5Hz，1H)，4.93(dd，J＝7.1，4.5Hz，1H)，4.61(d，J＝12.4Hz，1H)，4.21(d，J＝12.6Hz，1H)，3.23(t，J＝12.2Hz，1H)，3.09(s，1H)，2.80(s，1H)，1.99(dd，J＝8.5，5.5Hz，4H)，1.83-1.55(m，8H)。
实施例13
1-(4-(7-(4-(吡啶-2-氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
2-(4-溴苯氧基)吡啶
将化合物4-溴苯酚13a(5.00g，28.9mmol)、2-溴吡啶(4.60g，28.9mmol)、铜粉(184mg，2.89mmol)、碘化亚铜(550mg，2.89mmol)、碳酸钾(11.9g，86.7mmol)和N-甲基哌啶-2-酮(30mL)混合，加热到150℃下搅拌15小时。冷却到室温后加水(90mL)，用二氧甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物2-(4-溴苯氧基)吡啶13b(2.60g，淡黄色油)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：250，252[M+1]
第二步
2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶
将化合物2-(4-溴苯氧基)吡啶13b(1.3g，5.24mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼戊环)(1.59g，6.28mmol)、乙酸钾(1.03g，10.50mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(380mg，0.524mmol)和1，4-二氧六环(70mL)混合，除氧，氮气保护下在90℃加热15小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目标产物2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶13c(1.30g，黄色油状物)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：298[M+1]
第三步至第七步
1-(4-(7-(4-(吡啶-2-氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例1中第四步至第八步的操作步骤合成13，但在第三步中用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶和叔-丁基4-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯取代4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)吗啉和叔-丁基3-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：426[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.06(d，J＝7.0Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.41(dd，J＝15.1，8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(dt，J＝19.0，8.5Hz，4H)，6.24(dd，J＝16.8，1.4Hz，1H)，5.77(d，J＝10.7Hz，1H)，4.77(d，J＝13.0Hz，1H)，4.30(d，J＝13.1Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.21(s，1H)，2.93(t，J＝12.6Hz，1H)，2.14(s，2H)，1.91(s，2H)。
实施例14
1-(4-(7-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
1-溴-2-氟-4-苯氧基苯
将化合物3-氟-4-溴苯酚14a(3.00g，15.7mmol)、苯硼酸(3.82g，31.4mmol)、乙酸铜(2.85g，15.7mmol)、三乙胺(4.8g，47.1mmol)分子筛(5g)和二氯甲烷(120mL) 混合，室温下搅拌15小时。过滤除去分子筛，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物1-溴-2-氟-4-苯氧基苯14b(3.30g，白色固体)，产率：78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)。
第二步
2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环
利用1-溴-2-氟-4-苯氧基苯(3.30g，12.3mmol)为原料，参照实施例12中12c的合成方法合成，得到2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环13c(1.40g，淡黄色固体)，产率：36％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.67(m，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝10.7，2.2Hz，1H)，1.37(s，12H)。
第三步至第七步
1-(4-(7-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例1中第四步至第八步的操作步骤合成14，但在第三步中用2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环和叔-丁基4-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯取代4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)吗啉和叔-丁基3-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.75(t，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21-7.11(m，2H)，7.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.89(ddd，J＝27.5，14.2，6.4Hz，2H)，6.23(dd，J＝16.8，2.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.7，1.9Hz，1H)，4.76(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29(d，J＝14.0Hz，1H)，3.35(d，J＝11.0Hz，1H)，3.21(t，J＝11.8Hz，1H)，2.92(t，J＝12.7Hz，1H)，2.13(s，2H)，1.89(td，J＝12.2，5.3Hz，2H)。
实施例15
1-(4-(7-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例14的操作步骤合成实施例15，但在第一步中用对溴苯酚和间氟苯硼酸取代3-氟-4-溴苯酚和苯硼酸。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.22(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，8.13(d，J＝7.7Hz，2H)，7.99-7.82(m，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(dd，J＝6.8，5.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝16.8，10.7Hz，1H)，6.25(dd，J＝16.8，2.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.7，2.0Hz，1H)，4.81(d，J＝13.4Hz，1H)，4.35(d，J＝13.4Hz，1H)，3.38(d，J＝12.9Hz，2H)，2.94(s，1H)，2.18(s，2H)，1.99-1.84(m，2H)。
实施例16
1-(4-(7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
参照实施例13中第四步至第八步的操作步骤合成实施例16，但用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)吡咯烷代替2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶作为原料。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69-7.57(m，3H)，6.85(dd，J＝16.8，10.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.8，1.9Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.76(d，J＝12.9Hz，1H)，4.30(d，J＝13.5Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.36(d，J＝14.7Hz，1H)，3.20(ddd，J＝15.4，7.7，3.7Hz，1H)，3.00-2.80(m，5H)，2.13(t，J＝9.9Hz，2H)，2.04-1.81(m，6H)。
实施例17
1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮
参照实施例4的操作步骤合成实施例17，但用丁-2-炔酸代替(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝7.0Hz，1H)，8.07(t，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝10.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.2，4.1Hz，3H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，4.69(t，J＝9.3Hz，1H)，4.54-4.41(m，1H)，3.61-3.52(m，0.5H)，3.28(s，0.5H)，3.24-3.16(m，0.5H)，3.15-2.95(m，1H)，2.91-2.86(m，0.5H)，2.23-2.18(m，1H)，2.15-1.88(m，5H)，1.80-1.58(m，1H)。
实施例18
4-(5-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯酰胺
第一步至第五步
叔-丁基3-(7-(4-(甲酯基<甲氧羰基>)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯
参照实施例6中第二步至第六步的操作步骤合成18f，但在第一步中用甲基4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯酸酯取代(4-苯氧基苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：423[M+1]
第六步
4-(5-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯甲酸
将化合物叔-丁基3-(7-(4-(甲酯基<甲氧羰基>)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯18f(422mg，1.0mmol)、氢氧化锂(52mg，10.0mmol)、水(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合，室温下搅拌14小时。用1M的稀盐酸将反应液调节到pH＝6，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物4-(5-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯甲酸18g(300mg，粗品)，该产品未经其他纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：409[M+1]
第七步
叔-丁基3-(7-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯
将化合物4-(5-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯甲酸18g(204mg，0.5mmol)、三乙胺(194mg，3.0mmol)和二氯甲烷(20mL)混合后加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷酸-2，4，6-三氧化物(477mg，1.5mmol)并在常温下搅拌14小时。然后向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶后的残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物叔-丁基3-(7-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯18h(80mg，黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：485[M+1]
第八步
N-(吡啶-2-基)-4-(5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯酰胺
利用叔-丁基3-(7-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰)苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(80mg，0.17mmol)为原料，参照实施例1中1h的合成方法合成，得到N-(吡啶-2-基)-4-(5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯酰胺18i(50mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：385[M+1]
第九步
4-(5-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯酰胺
利用N-(吡啶-2-基)-4-(5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯酰胺18i(50mg，0.13mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到目标产物4-(5-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯酰胺18(12mg，黄色固体)，产率：12％。
MS m/z(ESI)：439[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.13(s，1H)，9.69(s，1H)，8.66-8.56(m，1H)，8.36(s，1H)，8.30-8.14(m，3H)，7.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(t，J＝10.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.93-6.79(m，1H)，6.51(tdd，J＝16.8，12.4，8.0Hz，2H)，5.78-5.66(m，1H)，4.22-4.05(m，1H)，4.03-3.60(m，4H)，2.46(dt，J＝32.0，7.5Hz，2H)。
实施例19
4-(5-(1-(丁-2-炔酰)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯酰胺
将化合物N-(吡啶-2-基)-4-(5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)苯酰胺18i(384mg，1.0mmol)、丁-2-炔酰氯(113mg，1.1mmol)、固体碳酸氢钠(232mg，3.0mmol)、水(4mL)和四氢呋喃(16mL)混合，在常温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物4-(5-(1-(丁-2-炔酰)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯酰胺19(72mg，白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：439[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(t，J＝7.4Hz，2H)，8.47(d，J＝5.8Hz，1H)，8.43-8.33(m，4H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(t，J＝6.9Hz，1H)，4.28(dd，J＝10.9，7.4Hz，0.5H)，3.95(m，4H)，3.66-3.56(m，0.5H)，2.63-2.36(m，2H)，2.06(d，J＝20.4Hz，3H)。
实施例20
1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
4-溴-2-碘-6-甲基苯胺
将化合物4-溴-2-甲基苯胺20a(5g，26.87mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(6.05g，26.87mmol)、对甲苯磺酸(0.5g，2.91mmol)和乙腈(100mL)在室温混合后，搅拌3小时。加饱和碳酸氢钠(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物4-溴-2-碘-6-甲基苯胺20b(3.5g，白色固体)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：312，314[M+1]
第二步
5-溴-7-碘-1H-吲唑
将化合物4-溴-2-碘-6-甲基苯胺20b(3.5g，11.2mmol)、乙酸(45mL)和水(2.1mL)在室温下混合后，加入亚硝酸钠(851mg，12.3mmol)。在室温下继续搅拌1小时后，加入水(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝9，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相合并后，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物5-溴-7-碘-1H-吲唑20c(2.5g，棕色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：323，325[M+1]
第三步
5-溴-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑
将化合物5-溴-7-碘-1H-吲唑20c(2.0g，6.2mmol)、(4-苯氧基苯基)硼酸(1.46g，6.8mmol)、碳酸铯(4.04g，12.4mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(453mg，0.62mmol)、1，4-二氧六环(50mL)和水(10mL)混合，除氧，氮气保护在100℃下加热12小时。冷却至室温，加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相合并后，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到目标产物5-溴-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑20d(1.6g，白色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：365，367[M+1]
第四步
7-(4-苯氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑
将化合物5-溴-7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑20d(730mg，2mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼戊环)(1.22g，4.0mmol)、乙酸钾(589mg，6mmol)\[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(146mg，0.2mmol)和1，4-二氧六环(20mL)混合，除氧，氮气保护在90℃下加热12小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到目标产物7-(4-苯氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑20e(480mg，白色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：413[M+1]
第五步
叔-丁基5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将化合物叔-丁基3-羰基哌啶-1-羧酸酯20i(10g，50mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气保护并冷却至-78℃，然后加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M，30mL)。在此温度下搅拌1小时后，加入N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(19.6g，55mmol)，然后逐渐升高到室温并继续搅拌3小时。用水(5mL)将反应淬灭，然后将反应混合物倒入水(300mL)中，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。有机相合并后，减压脱溶得到目标产物叔-丁基5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯20j(4.8g，棕色油状物)，产率：29％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.97-5.89(m，1H)，4.07-4.00(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，1.48(s，9H)。
第六步
叔-丁基5-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将化合物目标产物7-(4-苯氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑20e(2.3g，5.58mmol)、叔-丁基5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯20j(2.8g，8.37mmol)、碳酸铯(3.6g，11.16mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(408mg，0.2mmol)、1，4-二氧六环(80mL)和水(16mL)混合，除氧，氮气保护在100℃下加热12小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物分散到水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。有机相合并后，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到目标产物叔-丁基5-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯20f(2.2g，白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
第七步
叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基5-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯20f(1.4g，2.99mmol)、钯炭(400mg)和甲醇(30mL)混合，除氧，氢气气氛下室温搅拌16小时。过滤、减压、脱溶得到目标产物叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羧酸酯20g(1.3g，棕色油状物)，产率92％。
MS m/z(ESI)：470[M+1]
第八步
7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲唑
将化合物叔-丁基3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羧酸酯20g(1.1g，2.3mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(1M，25mL，25mmol)中，室温下搅拌12小时。减压、脱溶得到目标产物7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲唑20h(1.1g，黄色固体)，产率100％。
MS m/z(ESI)：370[M+1]
第九步
1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将化合物7-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-3-基)-1H-吲唑20h(500mg，1.23mmol)、烯丙酰氯(111mg，1.23mmol)、固体碳酸氢钠(210mg，2.46mmol)、水(12.5mL)和四氢呋喃(12.5mL)混合，在常温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲 醇＝20/1)，得到目标产物1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮20(20mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：424[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.60(s，1H)，7.42(dd，J＝8.3，7.6Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，3H)，7.13(dd，J＝8.6，0.9Hz，2H)，6.65(d，J＝10.6Hz，1H)，6.33(d，J＝16.9Hz，1H)，5.77-5.64(m，1H)，4.86(dd，J＝45.3，12.8Hz，1H)，4.22-4.06(m，1H)，3.27-3.11(m，1H)，2.91(d，J＝10.6Hz，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.21(d，J＝13.2Hz，1H)，1.98-1.81(m，2H)，1.75-1.63(m，1H)。
实施例21
1-(2-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步
3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯
将混合物1-(4-苯氧基苯基)乙酮21a(4.24g，20mmol)、氢化钠(60％，2.0g，50mmol)和甲苯(30mL)加热到90℃，然后加入化合物碳酸二乙酯(5.9g，50mmol，将上述反应混合物回流搅拌45分钟。冷却至室温，用饱和氯化铵溶液将反应物调至中性并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得到目标产物3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯21b(4.0g，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：283[M-1]
第二步
乙基(Z)-3-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰酸酯
将化合物3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯21b(2.84g，10.0mmol)、甲酸铵(3.15g，50.0mmol)、分子筛(2.0g)和乙醇(50mL)混合后，加热回流16小时。冷却至室温后，过滤，滤液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物乙基(Z)-3-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰酸酯21c(1.8g，白色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：284[M+1]
第三步
叔-丁基2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯
将化合物(叔-丁氧基羰基)脯氨酸21d(5g，23mmol)、甲氧基甲氨盐酸盐(2.5g，25mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(9.7g，25mmol)、二异丙基乙基胺(11.5mL，69mmol)和二氯甲烷(100mL)混合，在常温下搅拌15小时。减压脱溶，残余物溶于乙酸乙酯(200mL)后用饱和食盐水洗涤。有机相减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)，得到目标产物叔-丁基2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯21e(5.7g，无色油状物)，产率：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.78-4.57(m，1H)，3.77(d，J＝25.5Hz，3H)，3.59(m，1H)，3.54-3.38(m，1H)，3.22(s，3H)，2.20(m，1H)，1.93(m，3H)，1.46(d，J＝17.8Hz，9H)。
第四步
叔-丁基2-(丁-2-炔酰)吡咯烷-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯21e(3.5g，13.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中。冷却到-78℃后，逐滴加入丙炔溴化镁溶液(0.5M，54mL，27mmol)。滴加完成后，逐渐升温到室温并继续搅拌15小时。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，减压脱溶。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用饱和食盐水洗涤。有 机相减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物叔-丁基2-(丁-2-炔酰)吡咯烷-1-羧酸酯21f(2.45g，无色油状物)，产率：78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33(ddd，J＝13.9，8.7，4.8Hz，1H)，3.55(d，J＝6.7Hz，2H)，2.33-2.12(m，1H)，2.04(d，J＝2.2Hz，3H)，2.03-1.80(m，3H)，1.46(d，J＝19.1Hz，9H)。
第五步
乙基6-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)尼古丁酸酯
将化合物乙基(Z)-3-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰酸酯21c(980mg，3.5mmol)、叔-丁基2-(丁-2-炔酰)吡咯烷-1-羧酸酯21f(907mg，3.8mmol)、乙酸铵(267mg，3.5mmol)和乙醇(30mL)混合，在100℃下加热搅拌15小时。反应完成后，冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物乙基6-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)尼古丁酸酯21g(540mg，黄色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：503[M+1]
第六步
6-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)尼古丁酸
将化合物乙基6-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)尼古丁酸酯21g(140mg，0.28mmol)、氢氧化钠(1.1g，28mmol)、水(5mL)和乙醇(8mL)混合后，加热到88℃并继续搅拌15小时。反应完成后，用盐酸调节至pH＝3，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物6-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)尼古丁酸21h(130mg，无色油状物)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：475[M+1]
第七步
叔-丁基2-(5-氨基-4-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯
将化合物6-(1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)尼古丁酸21h(130mg，0.27mmol)、叠氮磷酸二苯酯(98mg，0.324mmol)、三乙胺(36mg，0.324mmol)和乙腈(10mL)混合，在氩气气氛下90℃加热搅拌5小时。冷却至室温后，加入水(2mL)，然后再次在氩气气氛下90℃加热1小时。反应完成后，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标产物叔-丁基2-(5-氨基-4-甲基-6-(4-苯氧基苯基) 吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯21i(60mg，无色油状物)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：446[M+1]
第八步
叔-丁基2-(5-乙酰氨基-4-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基2-(5-氨基-4-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯21i(80mg，0.18mmol)、乙酸酐(37mg，0.36mmol)和甲苯(10mL)混合，在90℃下加热搅拌15小时。冷却到室温后，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物叔-丁基2-(5-乙酰氨基-4-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯21j(44mg，无色油状物)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：488[M+1]
第九步
叔-丁基2-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯
将混合物叔-丁基2-(5-乙酰氨基-4-甲基-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯21j(44mg，0.09mmol)、乙酸酐(28mg，0.27mmol)、乙酸钾(12mg，0.12mmol)和苯(20mL)加热到78℃，趁热加入亚硝酸异戊酯(17mg，0.14mmol)搅拌18小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物溶于用水(5mL)和乙醇(15mL)的混合物，然后加入氢氧化锂-水合物(100mg)，常温搅拌2小时。减压脱溶，残余物分散于水(10mL)的混合物中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/2)，得到目标产物叔-丁基2-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯21k(10mg，黄色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：457[M+1]
第十步
7-(4-苯氧基苯基)-5-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
将化合物叔-丁基2-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯20k(10mg，0.02mmol)、二氯甲烷(5mL)和氯化氢的乙醇溶液(4M，1mL，4mmol)混合。室温下搅拌2小时。减压脱溶，得到目标产物7-(4-苯氧基苯基)-5-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶21l(5mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：357[M+1]
第十一步
1-(2-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
将化合物7-(4-苯氧基苯基)-5-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶20l(5mg，粗品)、烯丙酰氯(2mg，0.02mmol)、固体碳酸氢钠(20mg，0.24mmol)、水(10mL)和四氢呋喃(20mL)混合，在常温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物1-(2-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮21(1mg，白色固体)，产率：17％。
MS m/z(ESI)：411[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝12.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝12.4，8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝4.5Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1.5H)，6.80(dd，J＝16.8，10.5Hz，0.5H)，6.39(dd，J＝16.9，10.1Hz，0.5H)，6.24(m，1H)，5.79(dd，J＝10.4，1.9Hz，0.5H)，5.53(dd，J＝10.3，2.0Hz，0.5H)，5.46(s，1H)，5.36(t，J＝4.7Hz，0.5H)，4.09(d，J＝6.3Hz，0.5H)，4.00-3.85(m，1H)，3.82-3.74(m，0.5H)，2.49(m，1H)，2.23(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)。
实施例22
(S)-1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮22a和(R)-1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮22b
将化合物1-(3-(7-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮6(1.34g)用手性制备液相色谱(手性柱：CHIRALCEL OD-H；规格：0.46cm I.D.×15cmL；流动相：正己烷/乙醇＝70/30；流速：1.0mL/min；温度：35℃)，得到两个旋光异构体(保留时间为7.428分钟的组分，0.61g；保留时间为10.601分钟的组分，0.70g)。这两个旋光异构体分别对应22a和22b，但其绝对构型尚未确定。
BTK的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对Bruton酪氨酸激酶(BTK)活性的影响
实验方法概述如下：
使用Promega公司的ADP-GloTM激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定BTK的体外活性。在激酶检测实验中，激酶消耗ATP将底物磷酸化，同时产成ADP。ADP-Glo试剂将终止激酶反应并且将剩余的ATP完全消耗，最后加入激酶检测试剂，将ADP转化为新的ATP。检测试剂中的萤光素酶在ATP和O2参与下能够催化荧光素，产生氧化型的荧光素、AMP并且产生光量子，从而将化学信号转为光信号(Luminecence)。光信号的强度与激酶反应中ADP产生量呈正相关，从而能够定量检测激酶BTK的活性。
所有检测实验均在23℃恒温进行，使用Corning 3674白色384孔检测板，激酶BTK(全长His-Tag)由公司内部表达纯化，激酶底物为多肽(4∶1 Glu，Tyr)(购自SignalChem)和ATP(Sigma)，使用酶标仪EnVision(Perkin Elmer)读取光信号。检测缓冲液包括40mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2(Sigma)、2mM MnCl2(Sigma)、0.05mM DTT(Sigma)和0.01％BSA(Sigma)；将激酶BTK使用检测缓冲液配制为1.6ng/uL浓度的激酶反应溶液；底物反应溶液包括0.2mg/mL多肽底物和50uM ATP。
化合物IC50由10个浓度点通过以下公式计算。先将化合物在100％DMSO中溶解稀释至1mM，然后用DMSO进行3倍的系列稀释至最低浓度为0.05uM，每个浓度点再使用检测缓冲液稀释40倍。向384孔检测板中先添加1uL系列浓度的化合物溶液和2uL激酶反应溶液，混合均匀后室温避光孵育30分钟；随后加入2uL底物反应溶液，反应总体积为5uL，将反应混合物在室温避光反应60分钟；随后加入与反应等体积的5uLADP-GloTM试剂终止反应，混合均匀后室温放置40分钟；最后加入10uL激酶检测试剂，室温避光放置30分钟，然后在Envision上读取数值。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制％＝[1-(RLU化合物-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin)]X100
其中RLU化合物为给定化合物浓度下的冷光读数，RLUmin为不加入激酶的情况下的冷光读数，RLUmax为不加入化合物的情况下的冷光读数。通过使用Excel中XLfit程序来计算化合物的IC50。
化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM)
1 B 2 B
3 A 4 A
5 A 6 A
7 A 8 A
9 A 10 A
11 A 12 A
13 A 14 A
15 A 16 C
17 B 18 A
19 B 20 A
21 A 22a A
22b A    
A＜100nM；B＝100至500nM；C＞500nM
结论：本发明的化合物对Bruton酪氨酸激酶(BTK)的活性具有明显的抑制效应。

Claims (9)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
    其中：
    A1、A2和A3各自独立地选自CR1或N；
    B1独立地选自C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G1所取代；
    B2独立地选自H、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G2所取代；
    L1独立地选自-C0-2烷基-、-CR5R6-、-C1-2烷基(R5)(OH)-、-C(O)-、-CR5R6O-、-OCR5R6-、-SCR5R6-、-CR5R6S-、-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-NR5CONR6-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR5S(O)2-或-S(O)2NR5-；
    L2独立地选自-C0-4烷基-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-NR7C(O)-或-NR7S(O)2-；
    X独立地选自C0-4烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G3所取代；
    Y独立地选自-C(O)-、-NR8C(O)-、-S(O)m-或-NR8S(O)m-；
    R1独立地选自H、D、C0-4烷基、卤素或氰基；
    键为双键或三键；
    当键为双键，R2、R3和R4各自独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；当键为三键，R3和R4不存在，R2独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；其中R3和R2或R3和R4可与其连接的碳原子共同形成一可含有杂原子的环；
    R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C0-8烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G5所取代；
    G1、G2、G3、G4和G5各自独立地选自H、D、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR10R11、-S(O)mR10或-NR9S(O)mR10，其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自D、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR12、-OC(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(O)R12、 -NR12R13、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR13R14、-S(O)mR12、-NR12S(O)mR13的取代基所取代；
    R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-C6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且
    m为1或2。
  2. 根据权利要求1所述的一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
    其中：
    A2和A3各自独立地选自CH或N；
    B1独立地选自C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G1所取代；
    B2独立地选自H、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G2所取代；
    L1独立地选自-C0-2烷基-、-CR5R6-、-C1-2烷基(R5)(OH)-、-C(O)-、-CR5R6O-、-OCR5R6-、-SCR5R6-、-CR5R6S-、-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-NR5CONR6-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR5S(O)2-或-S(O)2NR5-；
    L2独立地选自-C0-4烷基-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-NR7C(O)-或-NR7S(O)2-；
    X独立地选自C0-4烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G3所取代；
    Y独立地选自-C(O)-、-NR8C(O)-、-S(O)m-或-NR8S(O)m-；
    键为双键或三键；
    当键为双键，R2、R3和R4各自独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；当键为三键，R3和R4不存在，R2独立地选自H、D、氰基、卤素、烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G4所取代；其中R3和R2或R3和R4可与其连接的碳原子共同形成一可含有杂原子的环；
    R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、D、C0-8烷基、C3-8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个G5所取代；
    G1、G2、G3、G4和G5各自独立地选自H、D、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环 基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR10R11、-S(O)mR10或-NR9S(O)mR10，其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自D、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-OR12、-OC(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR13R14、-S(O)mR12、-NR12S(O)mR13的取代基所取代；
    R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-C6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且
    m为1或2。
  3. 根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
    其中：
    B1为苯环或六元杂芳环；
    A2、A3、B2、L1、L2、X、Y、键R2、R3、R4和G1的定义如权利要求1-2中所述。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
    其中：
    Z1和Z2各自独立地选自C(Ra)或N；
    Ra为H或烷基；
    n和p各自独立地选自0、1或2；
    A2、A3、B1、B2、L1、L2、Y、键R2、R3、R4和G1的定义如权利要求1-3中所 述。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
    其中：
    A2、A3、B1、B2、L1、Y、键R2、R3、R4、G1、Z1、Z2、n和p的定义如权利要求1-4中所述。
  6. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中该化合物为：
  7. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
  8. 根据权利要求1任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求7所述的药物组合物在制备Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂中的用途。
  9. 根据权利要求1任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。
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